專(zhuān)利名稱(chēng)：：用于治療哮喘和慢性阻塞性肺病的新5,6-二氫吡唑并[3,4-e][1,4]二氮雜-4(1H)-酮衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及具有藥物活性的5，6-二氫吡唑并[3，4《][1,4]二氮雜蕈-40//)-酮衍生物、制備這些衍生物的方法、包括這些衍生物的藥物組合物和這些衍生物作為活性治療劑的用途。
背景技術(shù)：
：磷酸二酯酶(PDEs)通過(guò)將cAMP或cGMP轉(zhuǎn)化成AMP和GMP或不能活化下游信號(hào)傳導(dǎo)路徑的非活性核香酸形式而發(fā)揮作用。對(duì)PDEs的抑制引起了cAMP或cGMP的積聚，隨后引起下游路徑的活化。PDEs包括一大系列的第二信使，包括11個(gè)家族和50個(gè)以上的同工型。另外，已就每個(gè)同工型描述了剪接變體(splicevariant)。PDEs可以是cAMP特異性的(PDE4、7、8、10)或cGMP特異性的(PDE5、6、9)，或具有雙重特異性(PDEl,2，3,11)。由于GPCR調(diào)節(jié)的腺苷酸環(huán)化酶的作用，在質(zhì)膜的內(nèi)葉(innerleaflet)由ATP生成cAMP。一旦生成cAMP,終止信號(hào)的唯一途徑就是通過(guò)磷酸二酯酶作用，將cAMP降解成5，-AMP。濃度增加的cAMP主要通過(guò)cAMP依賴(lài)性的蛋白激酶(PKA)的活化來(lái)引起細(xì)胞的響應(yīng)。PKA的特異性活性由PKA的亞細(xì)胞定位部分地調(diào)節(jié)，這限制了PKA對(duì)其附近底物的磷酸化。很難闡明由PKA活化所引起的下游事件，并且這些事件牽涉在信號(hào)級(jí)聯(lián)放大(signallingcascade)開(kāi)始時(shí)的多種組分。已顯示的是，PDE4s在調(diào)節(jié)細(xì)胞脫壽文、適應(yīng)、4言號(hào)溝通(cross-talk)、cAMP區(qū)劃(compartmentalization)和反々赍回路時(shí)發(fā)揮大量的作用，并且是cAMP穩(wěn)態(tài)的主要調(diào)節(jié)劑。cAMP水平提高所牽涉的生理作用包括l)廣泛抑制多種免疫組成細(xì)胞的活性；2)誘使氣道平滑肌松弛；3)抑制平滑肌有絲分裂；和4)對(duì)肺神經(jīng)活性具有有益的調(diào)節(jié)作用。已發(fā)現(xiàn)的是，PDE4在免疫和炎癥細(xì)胞中是主要的cAMP代謝同工酶家族，并且氣道平滑肌中的cAMP代謝主要?dú)w結(jié)于PDE4家族及PDE3家族。在過(guò)去的二十年中，已將很大的注意力集中于開(kāi)發(fā)用于治療炎癥和免疫疾病的PDE4選擇性抑制劑，所迷疾病包括嗜喘、鼻炎、支氣管炎、COPD、關(guān)節(jié)炎和牛皮癬。已報(bào)道的是，多種化合物(例如咯利普蘭(rolipram)、硫苯司特(tibenelast)和登布茶堿(denbufylline))在炎癥動(dòng)物模型(尤其是肺炎動(dòng)物模型)中具有令人驚嘆的作用。OEtOO咯利普蘭疏苯司特登布茶堿不幸的是，這些抑制劑的臨床用途受限于PDE4相關(guān)的副作用，包括惡心、嘔吐和胃酸分泌。近來(lái)已描述的是，第二代PDE4抑制劑(例如西洛司特(cilomilast)、羅氟司特(roflumilast)和AWD12-281)在嘔吐動(dòng)物模型中顯著降低出現(xiàn)催吐副作用的風(fēng)險(xiǎn)，因而具有提高治療比的潛力。西洛司特羅氟司特AWD12-281本發(fā)明披露了新穎的氨基吡啶磺酰胺衍生物，所述氨基吡啶磺酰胺衍生物為人PDE4的抑制劑，由此可用于治療?？捎米鱌DE4抑制劑的吡唑并[4，3-e]二氮雜蕈(diazepine)衍生物披露在WO01/49689中、，
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供式(I)化合物或其N(xiāo)-氧化物或其可藥用鹽其中W為飽和或不飽和的5或6元碳環(huán)或雜環(huán)；當(dāng)r'為芳基或雜芳基時(shí)，所述芳基或雜芳基如下所述任選被取代；當(dāng)W為非芳族碳環(huán)或非芳族雜環(huán)基時(shí)，所述環(huán)任選取代有CL6烷基；R2為d-4烷基、CM烷氧基或C,-4烷硫基；R3為氫或c卜4烷基；114為c^烷基(任選取代有(302尺26或c(0)nr"r,、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；R25為氫或任選取代的苯基；上述芳基環(huán)、雜芳基環(huán)和苯基環(huán)獨(dú)立地任選取代有卣素、氰基、硝基、羥基、s(oyi5、oc(o)nr6r7、nr8r9、nr10c(o)r''、nr12c(o)nr13r14、S(0)2NR15Rl6、NR17S(0)2R'8、C(0)NR'V0、C(O)R21、c02R22、NR23c02R2l、c,-6烷基、c,-6卣代烷基、CL6烷氧基(c,-6)烷基、c，,6烷氧基、c,—6卣代烷氧基、Cw烷氧基(C,-6)烷氧基、Cw烷硫基、0(CH2)nO、笨基(Q,6)烷基、苯氧基(C,'6)烷基或苯基(CL6)烷氧基；最后三個(gè)取代碁中的苯基環(huán)任逸取代有鹵素、C,4烷基、Cw烷氧基、CF3或OCF3;n為1、2或3;q為0、1或2;R6和R7、R'3和R14、R"和R"或R"和R2G及它們所連接的氮可結(jié)合形成5或6元環(huán);R5、R6、R7、R8、R9、R10、R"、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、1124和1126獨(dú)立為C,—6烷基(任選取代有卣素、羥基或C,-6烷氧基)或笨基(本身任選取代有卣素、CM烷基、C卜4烷氧基、CF3或OCF3);R6、R7、Rx、R9、Rl0、R1!、R'2、R'3、R14、R15、R16、Rl7、R'"、R20、R21、R22、&23和1126也可以是氫；R"為氫或C^烷基；R28為氫或C！.6烷基(任選取代有NH2、NH(d.6烷基)或N(C^烷基)2)。本發(fā)明的某些化合物可按不同的異構(gòu)形式存在(例如對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體或互變異構(gòu)體)。本發(fā)明涵蓋所有這些異構(gòu)體和它們所有比例的混合物。合適的鹽包括酸加成鹽，例如鹽酸鹽、二鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、乙酸鹽、二乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、曱磺酸鹽或?qū)醣交撬猁}。本發(fā)明的化合物可按溶劑化物(例如水合物)的形式存在，并且本發(fā)明涵蓋所有這些溶劑化物。本發(fā)明的化合物優(yōu)于已知的PDE4抑制劑，這是由于本發(fā)明的化合物具有令人驚訝的高水平的溶解度(例如在水中)；本發(fā)明的化合物具有低的hERG通道活性；并且本發(fā)明的化合物為PDE4的選擇性抑制劑而不是其它PDEs的抑制劑(即在本發(fā)明化合物對(duì)PDE4和其它PDEs的活性方面具有103或更大的差異)。鹵素包括氟、氯、溴和;典。鹵素例如為氟或氯。烷基為直鏈或支鏈，例如為甲基、乙基、正丙基、異丙基或叔丁基。卣代烷基例如為C2F5、CF3或CHF2。烷氧基例如為甲氧基或乙氧基；鹵代烷氧基例如為OCF3或OCHF2。烯基例如為乙烯基或丙-2-烯基。炔基例如為炔丙基。芳基例如為苯基或萘基(例如苯基)。苯基(C,—6)烷基例如為芐基、l-苯基乙-l-基或2-苯基乙-l-基。苯氧基(CL6)烷基例如為苯氧基甲基或2-苯氧基乙-1-基》苯基(C,_6)烷氧基例如為芐氧基或2-苯基乙-1-氧基。當(dāng)取代基0(CH2)nO例如在苯基上時(shí)，所述取代基當(dāng)n例如為1時(shí)可以是亞曱基二氧基。雜芳基例如為芳族5或6元環(huán)，包括至少一個(gè)選自氮、氧和硫中的雜原子，任選與一個(gè)或多個(gè)其它環(huán)裯合；或?yàn)槠銷(xiāo)-氧化物或其S-氧化物或S-二氧化物。雜芳基例如為呋喃基、噻吩基(也已知為噻吩基)、吡咯基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、碌.唑基、異。惡唑基、咪唑基、[1,2,4]-三唑基、[1，2，3]-三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、巧l哚基、苯并[b]呋喃基(也已知為苯并呋喃基)、苯并[b]噻吩基(也已知為苯并噻吩基或苯并噻吩基)、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并p塞唑基、1，2，3-苯并嚷二唑基、咪唑并吡啶基(例如咪唑并[l,2a]吡啶基)、噻吩并[3，2-b]吡啶-6-基、1,2,3-苯并。惡二唑基(也已知為苯并[1,2,3]噻二唑基)、1,2，3-苯并噻二唑基、2,1,3-苯并噻二唑基、苯并呋咱(也已知為2，1，3-苯并碌二唑基)、會(huì)喔啉基、吡唑并吡啶(例如1H-吡唑并[3，4-b]吡啶基)、喹啉基、異喹啉基或萘啶基(例如[1，6]萘啶基或[1，8]萘啶基)；或?yàn)槠銷(xiāo)-氧化物或其S-氧化物或S-二氧化物。雜環(huán)基例如為包括l、2或3個(gè)(例如1或2個(gè))氮原子、氧原子或硫原子的5或6元環(huán)。例如，雜環(huán)基為吡咯烷基、嗎啉基、硫嗎啉基(thiomorpholinyl)、哌啶基、噥喚基、四氫吡喃基或四氬瘙喃基。雜環(huán)基的其它實(shí)例為四氪噻吩基、1-氧四氫"塞吩基(1-oxidotetrahydrothienyl)、1,1-二氧四氬p塞吟基(l，l-dioxidotetrahydrothienyl)、1-氧四氫？塞喃基(l-oxidotetrahydrothiopyranyl)和1,1-二氧四氫。塞喃基(1,1-dioxidotetrahydrothiopyranyl)。飽和或不飽和的5或6元碳環(huán)或雜環(huán)例如為雜環(huán)基、雜芳基、笨基、環(huán)戊基或環(huán)己基。在一個(gè)具體的方面，本發(fā)明提供式(I)化合物，其中R'為飽和或不飽和的5或6元碳環(huán)或雜環(huán)；尺2為CM烷基；W為氫或C^烷基；W為芳基或雜芳基；R"為氫；W中的芳基和雜芳基部分獨(dú)立地任選取代有囟素、氰基、竭基、羥基、s(o)qr5、oc(o)nr6r7、nr8r9、nr'。c(o)r'1、NR12C(0)NR13R14、S(0)2NR"R16、NR17S(0)2R18、C(O)NR19R20、C(O)R21、C02R22、NR23C02R24、Cw烷基、d-6鹵代烷基、Q-6烷氧基(C,—6)烷基、C,.6烷氧基、Q-6鹵代烷氧基、CL6烷氧基(d—6)烷氧基或C^烷硫基；q和r獨(dú)立為0、l或2;W和r7、rB和R14、1115和1116或1119和112()及它們所連接的氮可結(jié)合形成5或6元環(huán)；R5、R6、R7、R8、R9、R1Q、R11、R12、R13、R"、R'5、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、1123和1124獨(dú)立為氫、C"烷基(任選取代有卣素、羥基或C,.6烷氧基)或苯基(本身任選取代有卣素、Cm烷基、C,—4烷氧基、CF3或OCF3);R6、R7、R8、R9、R1。、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R19、R加、R21、尺22和1123也可以是氫；或其N(xiāo)-氧化物；或其可藥用在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供式(I)化合物，其中R'為環(huán)戊基或苯基(如以上或以下就R4中的芳基所描述的那樣是任選取代的)。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供式(I)化合物，其中R為環(huán)戊基或苯基(任選取代有鹵素(例如氟)、N02或S(0)2(Cm坑基)(例如S(0)2CH3))。在另一個(gè)方面，RJ為環(huán)戊基。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供式(I)化合物，其中W為CM烷基(例如乙基)。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供式(I)化合物，其中w為氫。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供式(I)化合物，其中R"中的芳基(例如苯基)和雜芳基獨(dú)立地任選取代有鹵素、氰基、硝基、S(0)qR5、NHC(O)R11、S(0)2NR15R16、C02R22、Cw烷基、d—6鹵代烷基、Cw烷氣基、C,.6鹵代烷氧基、C3.k)環(huán)烷基(本身任選取代有d-4烷基或氧代)、雜環(huán)基(例如嗎啉基；雜環(huán)基任選取代有CM烷基)、苯基或雜芳基(例如吡唑基、吡啶基或嘧啶基)；其中剛剛上述的苯基和雜芳基中的任意一個(gè)都任選取代有卣素、S(0》(Cm烷基)、d-4烷基、CF3或OCF3;其中q和r獨(dú)立為0、1或2;R5為C,.6烷基；Ru、R15、R'6和R22獨(dú)立為氫或d—6烷基。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供式(I)化合物，其中W中的芳基(例如苯基)和雜芳基獨(dú)立地任選取代有卣素、氰基、硝基、S(0)qR5、NHC(O)R11、S(0)2NR15R16、C02R22、Cw烷基、d-6鹵代烷基、CL6烷氧基或Cw鹵代烷氧基；其中q為0、l或2;R5為C"烷基；R11、R15、1116和1122獨(dú)立為氫或C卜6^^<&。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供式(i)化合物，其中W為任選取代有以下基團(tuán)的笨基鹵素、氰基、硝基、S(0)qR5、NHC(O)R"、S(0)2NR15R16、C02R22、C,—6烷基、C卜6囟代烷基、Cw烷氧基、C"卣代烷氧基、Cwo環(huán)烷基(本身任選取代有d，4烷基或氧代)、雜環(huán)基(例如嗎啉基；雜環(huán)基任選取代有C,-4烷基)、苯基或雜芳基(例如吡唑基、吡啶基或嘧啶基)；其中剛剛上述的苯基和雜芳基中的任意一個(gè)都任選取代有鹵素、S(0)r(C卜4烷基)、CM烷基、CF3或OCF3;其中q和r獨(dú)立為0、1或2;R5為C^烷基；R11、R15、R16和R"獨(dú)立為氬或C,—6烷基。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供式(I)化合物，其中W為任選取代有以下基團(tuán)的苯基鹵素、氰基、硝基、S(O)qR5、NHC(O)R"、S(0)2NR15R16、C02R22、C,—6烷基、C^鹵代烷基、C"烷氧基或C,-6鹵代烷氧基；其中q為0、l或2;R5為Cw烷基；R11、R15、R"和1122獨(dú)立為氬或C^烷基。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供式(I)化合物，其中R"為任選取代有以下基團(tuán)的苯基鹵素(例如氟、氯或溴)、C,4烷基(例如曱基)、CM烷氧基(例如曱氧基)、羥基、C02H、C02(Cm坑基)(例如C02CH3)、苯基(cm)烷氧基(例如OCH2苯基)或0(CH2)nO(例如0(CH2)30)。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供式(I)化合物，其中W為任選取代有以下基團(tuán)的苯基鹵素、C,4烷基、CF3、C,，4烷氧基或OCF3。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供式(I)化合物，其中R"為C^烷基(例如叔丁基)。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供式(I)化合物，其中R"為氫。本發(fā)明的化合物描述于實(shí)施例中。每個(gè)實(shí)施例化合物(形式為游離石咸或鹽)都是本發(fā)明的另一個(gè)方面。因而，本發(fā)明提供以下化合物或其可藥用鹽l-環(huán)戊基-3-乙基-7-苯基-5,6-二氫吡唑并[3，4-e][l，4]二氮雜蕈-4(17/)-酮；l-環(huán)戊基-3-乙基-7-(4-甲氣基苯基)-5，6-二氫吡唑并[3,4-e][l，4]二氮雜蕈-4同-酮；3-乙基，1-(4-氟苯基)-7-苯基-5，6-二氫吡唑并[3，4-￡][1，4]二氮雜蕈-4(1/7>酮；3-乙基-1-(3-硝基苯基)-7-苯基-5，6-二氫吡唑并[3,"][1，4]二氮雜蕈-4(l切-酮；3-乙基-1-[4-(甲磺?；?苯基]-7-苯基-5，6-二氫吡唑并[3,4-e][l，司二氮雜蕈-4(1歷-酮，1-環(huán)戊基-7'(3，4-二曱氧基苯基)-3-乙基-5,6-二氫吡唑并[3，4-e][l，4]二氮雜蕈-4(1H)-酮；7-(4-溴苯基)-1-環(huán)戊基-3-乙基-5,6-二氫吡唑并[3，4-e][1，4]二氮雜蕈-4(lH)-酮；1-環(huán)戊基-3-乙基-7-(4-甲基笨基)-5，6-二氮吡唑并[3,4-e][1,4]二氮雜萆-4(lH)-酮；l-環(huán)戊基-3-乙基-7-(2-曱氧基苯基)-5,6-二氫吡唑并[3,4-e][l,4]二氮雜蕈-4(lH)-酮；5-(1-環(huán)戊基-3-乙基-4-氧代-1,4，5，6-四氫吡唑并[3，4-e][i^]二氮雜苯-7-基)-2-羥基苯甲酸曱酯；7-(4-氯苯基)-l-環(huán)戊基-3-乙基-5,6-二氫吡唑并[3,4-e][l，4]二氮雜蕈-4(lH)-酮；7-(3,4-二氟苯基)-1-環(huán)戊基-3-乙基-5,6-二氫吡唑并[3，4-e][l，4]二氮雜苯-4(lH)-酮；l-環(huán)戊基-7-(2，5-二曱氣基苯基)-3-乙基-5，6-二氫吡唑并[3，4-e][l,4]二氮雜蕈-4(lH)-酮；7-[4-(千氣基)苯基]-l-環(huán)戊基-3-乙基-5,6-二氫吡唑并[3，4-e][l,4]二氮雜蕈-4(lH)-酮；l-環(huán)戊基-7-(3，4-二氫-2H-l,5-苯并二氧雜萆-7-基)-3-乙基-5,6-二氫吡唑并[3，4-e][1,4]二氮雜萆-4(1H)-酮；1-環(huán)戊基-3-乙基-7-(2-呋喃基)-5，6-二氫吡唑并[3，4-e][l，4]二氮雜蕈-4(lH)-酮；7-叔丁基-1-環(huán)戊基-3-乙基-5，6-二氪吡唑并[3，4《][1，4]二氮雜蕈-4(舊)-酮；l-環(huán)戊基-3-乙基-7-(3-曱氧基苯基)-5,6-二氫吡唑并[3，4-e][l,4]二氮雜萆-4(lH)-酮；3-(l-環(huán)戊基-3-乙基-4-氧代-l,4,5，6-四氫吡唑并[3,4-e][l，4]二氮雜蕈-7-基)丙酸曱酯；1-環(huán)戊基-3-乙基-7-(4-氟苯基)-5，6-二氫吡唑并[3,4-e][l,4]二氮雜蕈-4(lH)-酮；1-環(huán)戊基-3-乙基-7-[4-(三氟曱氧基)苯基]-5,6-二氫吡唑并[3，4《][1,4]二氮雜萆—4(lH)-酮；4-(1-環(huán)戊基-3-乙基-4-氧代-l，4,5,6-四氫吡唑并[3+e][l，4]二氮雜蕈-7-基)苯甲腈；l-環(huán)戊基，3-乙基-7-[4-(甲磺?；?苯基]-5;6-二氫吡唑并[3,4-e][l，4]二氮雜萆-4(1H)-酮；1-環(huán)戊基-3-乙基-7-曱基-6-笨基-5，6-二氫吡唑并[3，4-e][1，4]二氮雜蕈-4(lH)-酮；l-環(huán)戊基-3-乙基-5-曱基-7-苯基-5，6-二氫吡唑并[3，4-e][l，4]二氮雜萆-4(lH)-酮；5-(1-環(huán)戊基-3-乙基-4-氧代-1,4，5,6-四氫吡唑并[3,4-e][l,4]二氮雜蕈-7-基)-2-羥基苯甲酸；3-(1-環(huán)戊基-3-乙基-4-氧代-l，4，5，6-四氫吡唑并[3，4-e][W]二氮雜罩-"7-基)丙酸;3-(1-環(huán)戊基-3-乙基-4-氧代-1,4,5，6-四氫吡唑并[3，4《][1,4]二氮雜蕈-7-基)-N-口-(二甲基氨基)乙基]丙酰胺；l-環(huán)戊基-3-乙基-7-苯基-5，6,7，8-四氫吡唑并[3，4-e][l，4]二氮雜萆-4(lH)-酮；3-(甲硫基)-l，7-二苯基-5，6-二氫吡唑并[3,4-e][l，4]二氮雜苯-4(lH)-酮；l-(l,l-二氧四氫噻吩-3-基)-3-乙基-7-苯基-5，6-二氫吡唑并[3，4-e][l,4]二氮雜萆-4(lH)-酮；3-乙基-7-苯基-l-四氫-2H-p塞喃-4-基-5,6-二氫吡唑并[3，4-e][l，4]二氮雜蕈-4(lH)-酮；3-乙基-l-(l-氧四氫-2H-噻喃-4-基)-7-苯基-5，6-二氫吡唑并[3，4-e][l，4]二氮雜萆-4(lH)-酮；l-(l,l-二氧四氫-2H-噻喃-4-基)-3-乙基-7-苯基-5，6-二氫吡唑并[3，4-e][1,4]二氮雜萆-4(1H)-酮；1-環(huán)戊基-3-甲基-7-苯基-5，6-二氫吡唑并[3,4-e][l,4]二氮雜蕈-4(lH)-酮；或3-乙基-l，7-二苯基-5,6-二氫吡唑并[3，4-e][l,4]二氮雜萆-4(lH)-酮。本發(fā)明的化合物可如下所述來(lái)制備，或通過(guò)調(diào)整本領(lǐng)域已知的方法來(lái)制備。式(i)化合物可通過(guò)以下方法來(lái)制備使式(n)化合物與式(m)胺反應(yīng)，所述方法在以下條件下進(jìn)行在合適的溫度，通常為25。C至50。C，在合適的溶劑例如THF中，在合適的堿例如三烷基胺例如NEt3的存在下，進(jìn)行所述反應(yīng)；當(dāng)X為OH時(shí)，所述方法在合適的偶聯(lián)劑(例如DCC或HATU)的存在下進(jìn)行；式(II)化合物如下w、N/、NH2(||)R1其中X為Cl或OH，并且R1和R"-如在式(l)中所限定;式(III)胺如下:其中R3、R"和R"如在式(I)中所限定。式(II)化合物(其中X為Cl或OH并且R1和W如在式(I)中所限定)可通過(guò)使式(IV)化合物發(fā)生反應(yīng)來(lái)制備，所述方法在以下條件下進(jìn)行在合適的溫度，通常為50°C至80°C，在合適的溶劑混合物例如乙醇/水中，在合適的i威例如NaOH的存在下，進(jìn)行所述反應(yīng)；式(IV)化合物如下其中R'和W如在式(I)中所限定，并且R"為C卜6烷基。所得到的產(chǎn)物(其中X符合式(II)為OH)可通過(guò)以下方法來(lái)進(jìn)一步反應(yīng)從而得到式(II)化合物(其中X為C1):在合適的溶劑例如二氯甲烷中，在合適的溫度，通常為溶劑的回流溫度，用亞硫酰氯處理式(II)化合物(其中X為OH)?？商鎿Q地，所得到的產(chǎn)物(其中X符合式(II)為OH)可通過(guò)以下方法來(lái)進(jìn)一步反應(yīng)從而得到式(II)化合物(其中X為[l,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇)在合適的溶劑例如二氯曱烷中，在合適的溫度，例如為20。C至90。C，用合適的偶聯(lián)劑例如O-(7-氮雜苯并三唑-l-基)-N,N,N，,N，-四曱基銀六氟磷酸鹽(HATU)來(lái)處理式(n)化合物(其中x為oh)。式(iv)化合物(其中r"和rs如在式(i)中所限定)可通過(guò)以下方法來(lái)制備使式(V)化合物與式(VI)肼反應(yīng)，所迷方法在以下條件下進(jìn)行在合適的溫度，通常為50。C至65。C,在合適的溶劑例如甲醇中，在合適的^4例如NEt3的存在下,進(jìn)行所述反應(yīng);式(V)化合物如下cn其中W如在式(I)中所限定，并且R^和R"獨(dú)立為d-6烷基；式(VI)肼如下M(VI)R其中R1如在式(I)中所限定。式(I)化合物(游離形式或鹽形式)可按常規(guī)方式從反應(yīng)混合物分離并且純化。式(m)化合物是商購(gòu)的，或可通過(guò)已知的方法來(lái)制備。式(V)化合物可通過(guò)在HeterocyclicChemistry,15(1)，2004，67中所描述的方法來(lái)制備，或類(lèi)似地來(lái)制備。式(VI)化合物是商購(gòu)的，或可通過(guò)已知的方法來(lái)制備。各種中間體的制備描述在文獻(xiàn)中，或可通過(guò)對(duì)在文獻(xiàn)中所描述的方法進(jìn)行路線調(diào)整來(lái)制備。在以上方法中可能期望或必需的是，保護(hù)酸基團(tuán)或羥基或其它具有潛在反應(yīng)性的基團(tuán)。合適的保護(hù)基和用于添加和除去這些保護(hù)基的方法細(xì)節(jié)可參見(jiàn)Greene和Wuts所著的"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",3rdEdition(1999)。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供制備式(I)化合物的方法。本發(fā)明還提供制備式(Ia)化合物的方法RNNQR3/NNR1其中R25(la)RR1為任選取代的Cwo烷基或任選取代的飽和或不飽和的5或6元碳環(huán)或雜環(huán)；1《2為任選取代的CYu,烷基、任選取代的Cwo烷氧基或任選取代的Cwo坑石克基;W為氫、任選取代的Cw。烷基或任選取代的芳基；R"為任選取代的Cw。烷基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；R"為氫、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；'法'EL扭仗5^(Vll)m《、柳與A(UJLaj應(yīng)任選在合適的堿(例如三d-6烷基胺例如三乙基胺)的存在下，在合適的溶劑(例如醚例如四氫呔喃)中，在合適的溫度(例如50-150。c例如90-140°c),在密封的容器中，任選在微波(例如100-200w例如150w)的存在下，進(jìn)行所述反應(yīng)；式(vii)化合物如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>式(vii)化合物可通過(guò)以下方法來(lái)制備使式(ii)化合物(其中x為oh)與l-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAT)在以下條件下反應(yīng)在合適的偶聯(lián)劑(例如hatu)的存在下，在合適的堿(例如c,—6烷基叔胺例如n,n-二異丙基乙基胺)的存在下，在合適的溶劑(例如二氯曱烷)中，在環(huán)境溫度(即5至35。c)，進(jìn)4亍所述反應(yīng)。從式(VII)化合物制備式(Ia)化合物的方法的優(yōu)點(diǎn)是，可將式(vn)化合物(其為反應(yīng)性中間體)分離和純化，由此減少在制備或隨后的環(huán)化期間在雜質(zhì)或強(qiáng)酸(例如鹽酸)的存在下可能發(fā)生的廣泛的脫羧化作用(extensivedecarboxylation).與傳統(tǒng)的加熱比較，使用微波進(jìn)一步提高得率。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供制備式(Ia)化合物的方法，其中當(dāng)R1為芳基或雜芳基時(shí)，所述芳基或雜芳基如下所述任選被取代；當(dāng)r"為非芳族碳環(huán)或雜環(huán)基時(shí)，所述環(huán)任選取代有c^烷基。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供制備式(Ia)化合物的方法，其中r1、r2、r3、r"和r"中的烷基和芳基環(huán)、雜芳基環(huán)和笨基環(huán)獨(dú)立地任選取代有鹵素、氰基、硝基、羥基、s(o)qr5、oc(o)nr6r7、nr8r9、nr'"c(o)h11、nr12c(0)nr13r14、s(0)2nrl5r16、nr17s(0)2rl8、c(o)nr19r20、c(o)r21、c02R22、NR23c02R24、C卜6烷基、d—6卣代烷基、CL6烷氧基(d-6)烷基、C,.6烷氧基、C^鹵代烷氧基、C，-6烷氧基(CL6)烷氧基、6烷疏基、0(CH2)nO、苯基(C,，6)烷基、苯氧基(d.6)烷基或苯基(C,.6)烷氧基；最后三個(gè)取代基中的苯基環(huán)任選取代有鹵素、CM烷基、CM烷氣基、CFs或OCF3;n為1、2或3;q為0、l或2;R6和R7、R"和R"、R15和R16或R19和112()及它們所連接的氮可結(jié)合形成5或6元環(huán)；R5、R6、R7、R8、R9、R1Q、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、尺23和1124獨(dú)立為d.6烷基(任選取代有囟素、羥基或C卜6烷氧基)或苯基(本身任選取代有囟素、C，-4烷基、d—4烷氧基、CF3或OCF3);R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R19、R20、R21、R22和R23也可以是氬。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供制備式(Ia)化合物的方法，其中R1、R2、R3、R4和R25如以上就式(I)化合物所定義。式(I)化合物具有作為藥物具體是作為PDE4受體活性調(diào)節(jié)劑的活性，因而可用于治療炎癥疾病、哮喘或COPD。可用本發(fā)明化合物治療的病癥的實(shí)例有1.呼吸道氣道阻塞性疾病，包括哮喘，包括支氣管哮喘、過(guò)敏性哮喘、內(nèi)源性哞喘、外源性哞喘、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性嗜喘、藥物誘發(fā)性(包括阿司匹林和NSAID誘發(fā)的)哞喘和粉塵誘發(fā)性譯喘，間歇性哮喘和持續(xù)性哮喘，以及各種嚴(yán)重度的哮喘，及其它原因引起的氣道高反應(yīng)性；慢性阻塞性肺病(COPD);支氣管炎，包括傳染性支氣管炎和嗜酸性支氣管炎；肺氣腫；支氣管擴(kuò)張；嚢性纖維化；結(jié)節(jié)?。晦r(nóng)民肺及相關(guān)疾??；超敏感性肺炎；肺纖維化，包括隱原性纖維化肺泡炎、特發(fā)性間質(zhì)性肺炎、抗腫瘤治療和慢性感染(包括結(jié)核病和曲霉病及其它真菌感染)并發(fā)的纖維化；肺移植的并發(fā)癥；肺血管的血管炎和血栓形成疾病及肺動(dòng)脈高壓；鎮(zhèn)咳活性，包括治療與氣道炎癥和分泌情況相關(guān)的慢性咳嗽及醫(yī)源性咳嗽；急性鼻炎和慢性鼻炎，包括藥物性鼻炎和血管運(yùn)動(dòng)性鼻炎；常年性(perennial)過(guò)敏性鼻炎和季節(jié)性過(guò)敏性鼻炎，包括神經(jīng)性鼻炎(花粉癥)；鼻息肉??；急性病毒感染，包括普通感冒和由呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠狀病毒(包括SARS)或腺病毒引起的感染；或嗜酸性食管炎(eosinophilicesophagitis);2.骨和關(guān)節(jié)與骨關(guān)節(jié)炎/骨關(guān)節(jié)病相關(guān)或包括骨關(guān)節(jié)炎/骨關(guān)節(jié)病的關(guān)節(jié)炎，包括原發(fā)性和繼發(fā)性關(guān)節(jié)炎，例如先天性髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良；頸和腰脊推炎及腰背痛和頸部疼痛；骨質(zhì)疏松；類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和斯蒂爾病(Still，sdisease);血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病，包括強(qiáng)直性脊柱炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎和未分化脊柱關(guān)節(jié)??；膿毒性關(guān)節(jié)炎和其它感染相關(guān)的關(guān)節(jié)病和骨疾病，例如結(jié)核病，包括波特病(Potts，disease)和蓬塞綜合征(Poncet，ssyndrome);晶體誘發(fā)的急性和慢性滑膜炎，包括尿酸鹽沉積病、焦磷酸4丐沉積病和鈣磷灰石相關(guān)的腱、粘液嚢和滑膜炎癥；貝切特病(Behcet，sdisease);原發(fā)性和繼發(fā)性斯耶格倫綜合征(Sjogren，ssyndrome);全身性硬化和局限性硬皮??；系統(tǒng)性紅斑狼瘠、混合性結(jié)締組織病和未分化結(jié)締組織?。谎仔约〔?，包括皮肌炎和多肌炎；風(fēng)濕性多肌痛；幼年型關(guān)節(jié)炎，包括分布在任何關(guān)節(jié)的特發(fā)性炎性關(guān)節(jié)炎及相關(guān)綜合征和風(fēng)濕熱及其全身性并發(fā)癥；血管炎(vasculitis)，包括巨細(xì)胞性動(dòng)脈炎、高安動(dòng)脈炎(Takayasu，sarteritis)、丘-施綜合征(Churg-Strausssyndrome)、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、顯孩史鏡性多動(dòng)脈炎和與病毒感染、超敏反應(yīng)、冷球蛋白和異蛋白相關(guān)的血管炎；腰背痛；家族性地中海熱、穆-韋綜合征(Muckle-Wellssyndrome)和家族性愛(ài)爾蘭熱(FamilialHibernianFever)、菊池病(Kikuchidisease);藥物誘發(fā)性關(guān)節(jié)痛、腱炎和肌??；3.由損傷(例如運(yùn)動(dòng)損傷)或疾病引起的疼痛和結(jié)締組織再造的肌肉骨骼疾病關(guān)節(jié)炎(例如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)或晶體性關(guān)節(jié)病)、其它關(guān)節(jié)疾病(例如推間盤(pán)變性或顳下頜關(guān)節(jié)變性)、骨再造疾病(例如骨質(zhì)疏松、佩吉特病(Paget，sdisease)或骨壞死)、多軟骨炎、硬皮病、混合性結(jié)締組織病、脊推關(guān)節(jié)病或牙周病(例如牙周炎)；4.皮膚牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎或其它濕疹性皮膚病及遲發(fā)型超敏反應(yīng)；植物性和光照性皮炎；脂溢性皮炎、皰疹樣皮炎、扁平苔癬、萎縮性硬化性莒癬、壞疽性膿皮癥、皮膚結(jié)節(jié)病、盤(pán)狀紅斑狼瘡、天皰瘡、類(lèi)天皰瘡、大皰性表皮松解、蕁麻疹、血管性水腫、血管炎、中毒性紅斑、皮膚嗜酸粒細(xì)胞增多、斑殼、男性型脫發(fā)、斯威特綜合征(Sweet'ssyndrome)、韋-克綜合征(Weber-Christiansyndrome)、多形性紅斑；蜂窩組織炎，包括傳染性和非傳染性蜂窩組織炎；脂膜炎；皮膚淋巴瘤、非黑素瘤皮膚癌和其它發(fā)育不良性損傷；藥物誘發(fā)的疾病，包括固定性藥疹；5.目艮瞼炎；結(jié)膜炎，包括常年性過(guò)敏性結(jié)膜炎或春季過(guò)敏性結(jié)膜炎；虹膜炎；前色素層炎和后色素層炎；脈絡(luò)膜炎；自身免疫；影響視網(wǎng)膜的變性或炎性疾病；眼炎，包括交感性眼炎；結(jié)節(jié)??；感染，包括病毒、真菌和細(xì)菌感染；6.胃腸道舌炎、齦炎、牙周炎；食管炎，包括返流；嗜酸性胃腸炎、肥大細(xì)胞增多、克羅恩病(Crohn，sdisease)、結(jié)腸炎包括潰瘍性結(jié)腸炎、直腸炎、肛門(mén)瘙癢；腹部疾病、腸應(yīng)激綜合征，以及具有遠(yuǎn)離腸作用的食物相關(guān)的變態(tài)反應(yīng)(例如偏頭痛、鼻炎或濕療)；7.腹部肝炎，包括自身免疫性、酒精性和病毒性肝炎；肝纖維化和硬化；膽嚢炎；胰腺炎，包括急性和慢性胰腺炎；8.生殖泌尿系統(tǒng)腎炎，包括間質(zhì)性腎炎和腎小球性腎炎；腎病綜合征；膀胱炎，包括急性和慢性(間質(zhì)性)膀胱炎和杭納潰瘍(Hunner，sulcer);急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睪炎、卵巢炎和輸卵管炎；女陰陰道炎；佩倫涅病(Peyronie，sdisease);勃起機(jī)能障礙(男性和女性)；9.同種異體移植物排斥在例如腎臟、心臟、肝臟、肺臟、骨髓、皮膚或角膜移植后或在輸血后出現(xiàn)的急性和慢性同種異體移植物排斥；或慢性移纟直物抗宿主病；10.CNS:阿耳茨海默病(Alzheimer，sdisease)和其它癡呆疾病包括CJD和nvCJD;淀粉樣變性病；多發(fā)性硬化和其它脫髓鞘綜合征；腦動(dòng)脈粥樣硬化和血管炎；顳動(dòng)脈炎；重癥肌無(wú)力；急性和慢性疼痛(急性、間歇性或持續(xù)性疼痛，無(wú)論是中樞源性的還是外周源性的)，包括內(nèi)臟痛、頭痛、偏頭痛、三叉神經(jīng)痛、不典型面痛、關(guān)節(jié)和骨痛、由癌癥和腫瘤侵入引起的疼痛、神經(jīng)性疼痛綜合征包括糖尿病性、皰疹后和HIV相關(guān)的神經(jīng)??；神經(jīng)性肉樣瘤?。粣盒浴⒏腥拘曰蜃陨砻庖咝赃^(guò)程的中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥；11.其它自身免疫性和變態(tài)反應(yīng)性疾病，包括橋本曱狀腺炎(Hashimoto'sthyroiditis),格雷夫斯病(Graves，disease)、阿《火森病(Addison'sdisease)、糖尿病、特發(fā)性血小板減少性紫癜、嗜酸性筋膜炎、高IgE綜合征、抗磷脂綜合征；12.其它帶有炎性或免疫性組成的疾病，包括獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、麻風(fēng)病、塞扎里綜合征(Sezarysyndrome)和瘤外綜合征；13.心血管影響冠脈和外周循環(huán)的動(dòng)脈粥樣硬化；心包炎；心肌炎；炎性和自身免疫性心肌病，包括心肌結(jié)節(jié)??；缺血性再灌注損傷；心內(nèi)膜炎、心瓣炎和主動(dòng)脈炎，包括傳染性(例如梅毒性)的；血管炎；近端和外周靜脈的疾病，包括靜脈炎和血栓形成包括深靜脈血栓形成及靜脈曲張的并發(fā)癥；14.腫瘤對(duì)一般癌癥的治療，包括前列腺、乳腺、肺、卵巢、胰腺、腸和結(jié)腸、胃、皮膚和腦腫瘤及影響骨髓(包括白血病)和淋巴增生系統(tǒng)(例如何杰金(Hodgkin，s)和非何杰金淋巴瘤)的惡性腫瘤；包括對(duì)轉(zhuǎn)移性疾病和腫瘤復(fù)發(fā)及瘤外綜合征的預(yù)防和治療；或15.胃腸道腹部疾病、直腸炎、嗜酸性胃腸炎、肥大細(xì)胞增生、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、顯微鏡性結(jié)腸炎、不確定性結(jié)腸炎、腸應(yīng)激病、腸應(yīng)激綜合征、非炎性腹瀉、具有遠(yuǎn)離腸作用的食物相關(guān)的變態(tài)反應(yīng)(例如偏頭痛、鼻炎或濕疹)。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供用于治療患有PDE4介導(dǎo)的病癥或面臨所述病癥風(fēng)險(xiǎn)的哺乳動(dòng)物(例如人)的所迷病癥的方法，所述方法包括將治療有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽給予需要這種治療的哺乳動(dòng)物。本發(fā)明也提供式(I)化合物或其可藥用鹽，其用于治療。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供式(I)化合物或其可藥用鹽在制備用于治療(例如調(diào)節(jié)PDE4酶活性)的藥物中的用途。本發(fā)明還提供式(I)化合物或其可藥用鹽在制備用于治療哺乳動(dòng)物(例如人)中下述疾病的藥物中的用途1.呼吸道氣道阻塞性疾病，包括哞喘，包括支氣管哮喘、過(guò)敏性哮喘、內(nèi)源性哮喘、外源性哞喘、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性嗜喘、藥物誘發(fā)性(包括阿司匹林和NSAID誘發(fā)的)津喘和粉塵誘發(fā)性譯喘，間歇性譯喘和持續(xù)性哮喘，以及各種嚴(yán)重度的哮喘，及其它原因引起的氣道高反應(yīng)性；慢性阻塞性肺病(COPD);支氣管炎，包括傳染性支氣管炎和嗜酸性支氣管炎；肺氣腫；支氣管擴(kuò)張；嚢性纖維化；結(jié)節(jié)??；農(nóng)民肺及相關(guān)疾??；超敏感性肺炎；肺纖維化，包括隱原性纖維化肺泡炎、特發(fā)性間質(zhì)性肺炎、抗腫瘤治療和慢性感染(包括結(jié)核病和曲霉病及其它真菌感染)并發(fā)的纖維化；肺移植的并發(fā)癥；肺血管的血管炎和血栓形成疾病及肺動(dòng)脈高壓；鎮(zhèn)咳活性，包括治療與氣道炎癥和分泌情況相關(guān)的慢性咳嗽及醫(yī)源性咳嗽；急性鼻炎和慢性鼻炎，包括藥物性鼻炎和血管運(yùn)動(dòng)性鼻炎；常年性過(guò)敏性鼻炎和季節(jié)性過(guò)敏性鼻炎，包括神經(jīng)性鼻炎(花粉癥)；鼻息肉病；急性病毒感染，包括普通感冒和由呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠狀病毒(包括SARS)或腺病毒引起的感染；或嗜酸性食管炎；2.骨和關(guān)節(jié)與骨關(guān)節(jié)炎/骨關(guān)節(jié)病相關(guān)或包括骨關(guān)節(jié)炎/骨關(guān)節(jié)病的關(guān)節(jié)炎，包括原發(fā)性和繼發(fā)性關(guān)節(jié)炎，例如先天性髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良；頸和腰脊推炎及腰背痛和頸部疼痛；骨質(zhì)疏松；類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和斯蒂爾??；血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病，包括強(qiáng)直性脊柱炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎和未分化脊柱關(guān)節(jié)?。荒摱拘躁P(guān)節(jié)炎和其它感染相關(guān)的關(guān)節(jié)病和骨疾病，例如結(jié)核病，包括波特病和蓬塞綜合征；晶體誘發(fā)的急性和慢性滑膜炎，包括尿酸鹽沉積病、焦磷酸鉤沉積病和釣磷灰石相關(guān)的腱、粘液嚢和滑膜炎癥；貝切特病；原發(fā)性和繼發(fā)性斯耶格倫綜合征；全身性硬化和局限性硬皮?。幌到y(tǒng)性紅斑狼瘡、混合性結(jié)締組織病和未分化結(jié)締組織病；炎性肌病，包括皮肌炎和多肌炎；風(fēng)濕性多肌痛；幼年型關(guān)節(jié)炎，包括分布在任何關(guān)節(jié)的特發(fā)性炎性關(guān)節(jié)炎及相關(guān)綜合征和風(fēng)濕熱及其全身性并發(fā)癥；血管炎，包括巨細(xì)胞性動(dòng)脈炎、高安動(dòng)脈炎、丘-施綜合征、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、顯微鏡性多動(dòng)脈炎和與病毒感染、超敏反應(yīng)、冷球蛋白和異蛋白相關(guān)的血管炎；腰背痛；家族性地中海熱、穆-韋綜合征和家族性愛(ài)爾蘭熱、菊池病；藥物誘發(fā)性關(guān)節(jié)痛、腱炎和肌??；3.由損傷(例如運(yùn)動(dòng)損傷)或疾病引起的疼痛和結(jié)締組織再造的肌肉骨骼疾病關(guān)節(jié)炎(例如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)或晶體性關(guān)節(jié)病)、其它關(guān)節(jié)疾病(例如推間盤(pán)變性或顳下頜關(guān)節(jié)變性)、骨再造疾病(例如骨質(zhì)疏松、佩吉特病或骨壞死)、多軟骨炎、硬皮病、混合性結(jié)締組織病、脊推關(guān)節(jié)病或牙周病(例如牙周炎)；4.皮膚牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎或其它濕疹性皮膚病及遲發(fā)型超敏反應(yīng)；植物性和光照性皮炎；脂溢性皮炎、皰疹樣皮炎、扁平苔癬、萎縮性硬化性苔癬、壞疽性膿皮癥、皮膚結(jié)節(jié)病、盤(pán)狀紅斑狼瘡、天皰瘡、類(lèi)天皰瘡、大皰性表皮松解、蕁麻疹、血管性水腫、血管炎、中毒性紅斑、皮膚嗜酸粒細(xì)胞增多、斑先、男性型脫發(fā)、斯威特綜合征、韋-克綜合征、多形性紅斑；蜂窩組織炎，包括傳染性和非傳染性蜂窩組織炎；脂膜炎；皮膚淋巴瘤、非黑素瘤皮膚癌和其它發(fā)育不良性損傷；藥物誘發(fā)的疾病，包括固定性藥疹；5.目艮瞼炎；結(jié)膜炎，包括常年性過(guò)敏性結(jié)膜炎或春季過(guò)敏性結(jié)膜炎；虹膜炎；前色素層炎和后色素層炎；脈絡(luò)膜炎；自身免疫；影響視網(wǎng)膜的變性或炎性疾??；眼炎，包括交感性眼炎；結(jié)節(jié)病；感染，包括病毒、真菌和細(xì)菌感染；6.胃腸道舌炎、齦炎、牙周炎；食管炎，包括返流；嗜脧性胃腸炎、肥大細(xì)胞增多、克羅恩病、結(jié)腸炎包括潰瘍性結(jié)腸炎、直腸炎、肛門(mén)瘙癢；腹部疾病、腸應(yīng)激綜合征，以及具有遠(yuǎn)離腸作用的食物相關(guān)的變態(tài)反應(yīng)(例如偏頭痛、鼻炎或濕滲)；7.腹部肝炎，包括自身免疫性、酒精性和病毒性肝炎；肝纖維化和硬化；膽嚢炎；胰腺炎，包括急性和慢性胰腺炎；8.生殖泌尿系統(tǒng)腎炎，包括間質(zhì)性腎炎和腎小^U生腎炎；腎病綜合征；膀胱炎，包括急性和慢性(間質(zhì)性)膀胱炎和杭納潰瘍；急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睪炎、卵巢炎和輸卵管炎；女陰陰道炎；佩倫涅??；勃起機(jī)能障礙(男性和女性)；9.同種異體移植物排斥在例如腎臟、心臟、肝臟、肺臟、骨髓、皮膚或角膜移植后或在輸血后出現(xiàn)的急性和慢性同種異體移植物排斥；或慢性移一直物抗宿主病；10.CNS:阿耳茨海默病和其它癡呆疾病包括CJD和nvCJD;淀粉樣變性病；多發(fā)性硬化和其它脫髓鞘綜合征；腦動(dòng)脈粥樣硬化和血管炎；顳動(dòng)脈炎；重癥肌無(wú)力；急性和慢性疼痛(急性、間歇性或持續(xù)性疼痛，無(wú)論是中樞源性的還是外周源性的)，包括內(nèi)臟痛、頭痛、偏頭痛、三叉神經(jīng)痛、不典型面痛、關(guān)節(jié)和骨痛、由癌癥和腫瘤侵入引起的疼痛、神經(jīng)性疼痛綜合征包括糖尿病性、皰疹后和H1V相關(guān)的神經(jīng)?。簧窠?jīng)性肉樣瘤??；惡性、感染性或自身免疫性過(guò)程的中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥；11.其它自身免疫性和變態(tài)反應(yīng)性疾病，包括橋本曱狀腺炎、格雷夫斯病、阿狄森病、糖尿病、特發(fā)性血小板減少性紫癜、嗜酸性筋膜炎、高IgE綜合征、抗磷脂綜合征；12.其它帶有炎性或免疫性組成的疾病，包括獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、麻風(fēng)病、塞扎里綜合征和瘤外綜合征；13.心血管影響冠脈和外周循環(huán)的動(dòng)脈粥樣硬化；心包炎；心肌炎；炎性和自身免疫性心肌病，包括心肌結(jié)節(jié)病；缺血性再灌注損傷；心內(nèi)膜炎、心瓣炎和主動(dòng)脈炎，包括傳染性(例如梅毒性)的；血管炎；近端和外周靜脈的疾病，包括靜脈炎和血栓形成包括深靜脈血栓形成及靜脈曲張的并發(fā)癥；14.腫瘤對(duì)一般癌癥的治療，包括前列腺、乳腺、肺、卵巢、胰腺、腸和結(jié)腸、胃、皮膚和腦腫瘤及影響骨髓(包括白血病)和淋巴增生系統(tǒng)(例如何杰金和非何杰金淋巴瘤)的惡性腫瘤；包括對(duì)轉(zhuǎn)移性疾病和腫瘤復(fù)發(fā)及瘤外綜合征的預(yù)防和治療；或15.胃腸道腹部疾病、直腸炎、嗜酸性胃腸炎、肥大細(xì)胞增生、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、顯微鏡性結(jié)腸炎、不確定性結(jié)腸炎、腸應(yīng)激病、腸應(yīng)激綜合征、非炎性腹瀉、具有遠(yuǎn)離腸作用的食物相關(guān)的變態(tài)反應(yīng)(例如偏頭痛、鼻炎或濕瘆)。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供式(I)化合物或其可藥用鹽，用于治療以下疾病嗜喘{例如支氣管哞喘、過(guò)敏性哞喘、內(nèi)源性哮喘、外源性哞喘或粉塵性哮喘，尤其是慢性或頑固性哮喘(例如遲發(fā)性哮喘或氣道高反應(yīng)性)〉；或COPD。在另一個(gè)方面，式(I)化合物或其可藥用鹽可用于治療COPD。本發(fā)明也提供式(I)化合物或其可藥用鹽在制備用于治療以下疾病的藥物中的用途。孝喘{例如支氣管譯喘、過(guò)敏性哮喘、內(nèi)源性譯喘、外源性哞喘或粉塵性哞喘，尤其是慢性或頑固性哞喘(例如遲發(fā)性嗜喘或氣道高反應(yīng)性)};或COPD。為了將本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽用于治療哺乳動(dòng)物(例如人)，通常按照標(biāo)準(zhǔn)的藥學(xué)操作將所述成分配制成藥物組合物。因此，在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供包括式(I)化合物或其可藥用鹽(活性成分)及可藥用輔料、稀釋劑或載體的藥物組合物。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供制備所述組合物的方法，所述方法包括混合活性成分與可藥用輔料、稀釋劑或載體。取決于給藥模式，藥物組合物例如包括0.05至99Q/。w(重量百分比)、例如0.05至80%w、例如0.10至70%w、例如0.10至50%w的活性成分，所有重量百分比都基于總組合物。對(duì)于期望治療的病癥，本發(fā)明的藥物組合物可按標(biāo)準(zhǔn)的方式例如通過(guò)局部(例如給藥到肺和/或氣道或給藥到皮膚)、吸入、口服、直腸或非經(jīng)腸給藥來(lái)給予。為了這些目的，本發(fā)明的化合物可通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法來(lái)配制。合適的本發(fā)明藥物組合物為適于口服給藥的單位劑型(例如片劑或膠嚢劑)，所述單位劑型包含O.lmg至1g的活性成分。每位患者可按例如1至4次/天來(lái)接受所給予的劑量例如為0.001mgkg-1至100mgkg"的范圍例如為0,1mgkg'1至20mgkg"的活性成分。本發(fā)明還涉及組合治療，其中本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽或包含本發(fā)明化合物的藥物組合物或制劑與另一種治療劑或多種治療劑同時(shí)或先后給予，或與另一種治療劑或多種治療劑一起作為組合制劑來(lái)給予，用于治療所列出病癥中的一種或多種。具體地，為了治療炎癥疾病，例如(但不局限于)類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、哞喘、過(guò)敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、牛皮癬和炎性腸病，可將本發(fā)明的化合物與以下藥物組合。非甾類(lèi)抗炎藥(在下文中為NSAIDs)，包括無(wú)論局部應(yīng)用還是全身應(yīng)用的非選擇性環(huán)氧化酶COX-l/COX-2抑制劑(例如吡羅昔康；雙氯芬酸；丙酸類(lèi)，例如萘普生、氟比洛芬、非諾洛芬、酮洛芬和布洛芬；芬那酸類(lèi)，例如曱芬那酸、吲哚美辛、舒林酸、阿扎丙宗(azapropazone);吡唑酮類(lèi)，例如保泰松；水楊酸鹽(酯)，例如阿司匹林)；選擇性COX-2抑制劑(例如美洛昔康、塞來(lái)考昔、羅非考昔、伐地考昔、魯馬考昔(lumarocoxib)、帕瑞考昔和艾托考昔)；抑制環(huán)氧化酶的一氧化氮供體(CINODs);糖皮質(zhì)激素(無(wú)論通過(guò)局部、口服、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)途徑還是通過(guò)關(guān)節(jié)內(nèi)途徑來(lái)給藥)；曱氨蝶呤；來(lái)氟米特；羥氯喹；d-青霉胺；金諾芬或其它非經(jīng)腸或口服金制劑；鎮(zhèn)痛藥；雙醋瑞因(diacerein);關(guān)節(jié)內(nèi)治療劑，例如透明質(zhì)酸衍生物；和營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)劑，例如氨基葡萄糖。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合細(xì)胞因子或細(xì)胞因子功能的激動(dòng)劑或拮抗劑(包括作用于細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)路徑的藥物，例如SOCS系統(tǒng)的調(diào)節(jié)劑)，包括a-、p-和丫-干擾素；I型胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF-1);白介素(IL)，包括IL1至17和白介素拮抗劑或抑制劑(例如阿那白滯素)；a腫瘤壞死因子(TNF-a)抑制劑，例如抗TNF單克隆抗體(例如英夫利昔單抗(infliximab)、阿達(dá)木單抗(adalimumab)和CDP-870)和TNF受體拮抗劑(包括免疫球蛋白分子(例如依那西普)和低分子量藥物(例如己酮可可減(pentoxyfylline)))。另外，本發(fā)明涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合靶向于B淋巴細(xì)胞的單克隆抗體(例如CD20(利妥昔單抗(rituximab))、MRA-alL16R)和靶向于T淋巴細(xì)胞的單克隆抗體(CTLA4-Ig、HuMax11-15)。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合趨化因子受體功能調(diào)節(jié)劑，例如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(C-C家族)的拮抗劑；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5(C-X-C家族)的拮抗劑；和CX3CRl(C-XrC家族)的拮抗劑，本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)即溶基質(zhì)蛋白酶(stromelysin)、膠原酶和明膠酶及蛋白聚糖酶(aggrecanase)(例如膠原酶-1(MMP-1)、膠原酶-2(MMP-8)、膠原酶-3(MMP-13)、溶基質(zhì)蛋白酶-l(MMP-3)、溶基質(zhì)蛋白酶-2(MMP-10)和溶基質(zhì)蛋白酶-3(MMP-ll)及MMP-9和MMP-12)的抑制劑，包括藥物，例如多西環(huán)素。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合白三烯生物合成抑制劑、5-脂肪氧化酶(5-LO)抑制劑或5-脂肪氧化酶活化蛋白(FLAP)拮抗劑，例如齊留通；ABT-761;芬留頓；替泊沙林；Abbott-79175;Abbott-85761;N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺；2,6-二-叔丁基苯酚腙；甲氧基四氬吡喃，例如ZenecaZD-2138;化合物SB-210661;吡。定基取代的2-氰基萘化合物，例如L-739,010;2-氰基喹啉化合物，例如L-746,530;或吲哚或喹啉化合物，例如MK-591、MK-886和BAYx1005。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合白三烯(LT)B4、LTC4、LTD4和LTE4的受體拮抗劑，選自吩噻嗪-3-基化合物，例如L-651，392;脒基化合物，例如CGS-25019c;苯并。惡胺(benzoxalamine)，例如昂唑司特；苯甲脒(benzenecarboximidamide),例如BIIL284/260;和化合物，例如扎魯司特、阿魯司特、孟魯司特、普侖司特、維魯司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP45715A)和BAYx7195。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合磷酸二酯酶(PDE)抑制劑，例如甲基黃噪呤(methykanthanine)，包括茶堿和氨茶堿；選擇性PDE同工酶抑制劑，包括另一種PDE4抑制劑或同工型PDE4D抑制劑，或PDE5抑制劑。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合組胺1型受體拮抗劑，例如西替利。秦、左西替利嗪(levocetirizine)、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿伐斯汀、特非那定、阿司咪唑、氮蕈斯汀、左卡巴斯汀、氯苯那敏、異丙嗪、賽克力嗪(cyclizine)或咪唑斯??；口服、局部或非經(jīng)腸給藥。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合質(zhì)子泵抑制劑(例如奧美拉唑)或胃保護(hù)性組胺2型受體拮抗劑。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合組胺4型受體拮抗劑。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合od/a2腎上腺素受體激動(dòng)劑、血管收縮藥、擬交感神經(jīng)藥，例如丙己君(propylhexedrine),笨福林、苯丙醇胺、麻黃堿、偽麻黃堿、鹽酸萘甲唑啉、鹽酸羥曱唑啉、鹽酸四氫唑啉、鹽酸木曱唑啉、鹽酸曲馬唑啉或鹽酸乙基去甲腎上腺素。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合抗膽堿能藥，包括毒蕈堿受體(M1、M2和M3)拮抗劑，例如阿托品、東莨菪石威、才各隆4妄(glycopyrrrolate)、異丙4乇溴銨(ipratropiumbromide)、"塞4乇淡4妄(tiotropiumbromide)、氧4乇溴確安(oxitropiumbromide)、艱侖西平(pirenzepine)或替侖西平(telenzepine)。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合(3-腎上腺素受體激動(dòng)劑(包括(3受體亞型l-4)，例如異丙去曱腎上腺素(isoprenaline)、沙丁胺醇(salbutamol)、福莫特羅(formoterol)、沙美特羅(sahneterol)、特布他林(terbutaline)、奧西那林(orciprenaline)、甲磺酸比托特羅(bitolterolmesylate)或吡布特羅(pirbuterol)或其手性對(duì)映異構(gòu)體。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合色原酮，例如色甘酸鈉或奈多羅米鈉。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合糖皮質(zhì)激素，例如氟尼縮松、曲安奈德、二丙酸倍氯美松、布地奈德、丙酸氟替卡松、環(huán)索奈德或糠酸莫米松。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合調(diào)節(jié)核激素受體(例如PPARs)的藥物。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合免疫球蛋白(Ig)或Ig制品；或調(diào)節(jié)Ig功能的拮抗劑或抗體，例如抗IgE(例如奧馬珠單抗(omalizumab))。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合另一種全身或局部應(yīng)用的抗炎藥，例如沙利度胺(thalidomide)或其衍生物、類(lèi)維生素A、地蔥酚(dithmnol)或卡泊三醇(calcipotriol)。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合氨基水楊酸鹽(酯)和磺胺吡啶(例如柳氮磺吡啶、美沙拉。秦、巴柳氮和奧沙拉。秦)的組合；和免疫調(diào)節(jié)藥，例如硫代嘌呤和皮質(zhì)類(lèi)固醇(例如布地奈德)。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合抗菌藥，例如青霉素衍生物、四環(huán)素、大環(huán)內(nèi)酯、p-內(nèi)酰胺、氟喹諾酮、甲硝唑、吸入性氨基糖苷；抗病毒藥，包括阿昔洛韋、泛昔洛韋、伐昔洛韋、更昔洛韋、西多福韋、金剛烷胺、金剛乙胺、利巴韋林、扎那米韋(zanamavir)和特敏服(oseltamavir);蛋白酶抑制劑，例如茚地那韋、奈非那韋、利托那韋和沙查那韋；核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，例如去羥肌苦、拉米夫定、司他夫定(stavudine)、扎西他賓或齊多夫定；或非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，例如奈韋拉平(nevirapine)或依法韋侖(efavirenz)。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合心血管藥，例如鉤通道阻斷劑、P-腎上腺素受體阻斷劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑、血管緊張素2受體拮抗劑；降脂藥，例如抑制素或貝特類(lèi)；血細(xì)胞形態(tài)學(xué)調(diào)節(jié)劑，例如配妥西菲林(pentoxyfylline);溶栓藥或抗凝藥，例如血小板聚集抑制劑。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合CNS藥，例如抗抑郁藥(例如舍曲林)、抗帕金森藥(例如丙炔苯丙胺、L-多巴、羅匹尼羅、普拉克索、MAOB抑制劑(例如司來(lái)吉蘭和雷沙吉蘭)、comP抑制劑(例如托卡朋(tasmar))、A-2抑制劑、多巴胺重?cái)z取抑制劑、NMDA拮抗劑、尼古丁激動(dòng)劑、多巴胺激動(dòng)劑或神經(jīng)元一氧化氮合酶抑制劑)或抗阿耳茨海默藥(例如多奈哌齊(donepezil)、利伐斯的明、他克林、COX-2抑制劑、丙戊茶堿或美曲磷酯)。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合用于治療急性或慢性疼痛的藥物，例如在中樞或外周發(fā)揮作用的止痛藥(例如阿片樣物質(zhì)或其衍生物)、卡馬西平、苯妥英、丙戊酸鈉、阿米替林(amitryptiline)或其它抗抑郁藥、對(duì)乙酰氨基酚或非甾類(lèi)抗炎藥。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合非經(jīng)腸或局部應(yīng)用的(包括吸入的)局麻藥，例如利諾卡因或其衍生物。本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽也可與以下物質(zhì)聯(lián)用抗骨質(zhì)疏松藥，包括激素藥物(例如雷洛昔芬(raloxifene))或二膦酸鹽(例如阿倫膦酸鹽(alendronate))。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合(i)類(lèi)胰蛋白酶(tryptase)抑制劑；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗劑；(iii)白介素轉(zhuǎn)化酶(ICE)抑制劑；(iv)IMPDH抑制劑；(v)粘附分子抑制劑，包括VLA-4拮抗劑；(vi)組織蛋白酶；(vii)激酶抑制劑，例如酪氨酸激酶(例如Btk、Itk、Jak3或MAP)抑制劑(例如吉非替尼(gefitinib)或曱磺酸伊馬替尼(imatinib))、絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑(例如MAP激酶(例如p38，JNK，蛋白激酶A、B或C，或IKK)抑制劑)或在細(xì)胞周期調(diào)節(jié)中牽涉的激酶(例如細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶)的抑制劑；(viii)葡萄糖-6磷酸脫氫酶抑制劑；(ix)激肽B,受體或激肽B2受體拮抗劑；(x)抗痛風(fēng)藥，例如秋水仙堿；(xi)黃嘌呤氧化酶抑制劑，例如別。票醇；(xii)排尿酸藥，例如丙磺舒、磺吡酮或苯溴馬?。?xiii)生長(zhǎng)激素促分泌劑；(xiv)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGFp);(xv)血小板源性生長(zhǎng)因子(PDGF);(xvi)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子，例如基本的成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF);(xvii)粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF);(xviii)辣椒素油(capsaicincream);(xix)速激肽NK,受體或速激肽NK3受體拮抗劑，例如NKP-608C、SB-233412(他奈坦(talnetant))或D-4418;(xx)彈性酶抑制劑，例如UT-77或ZD-0892;(xxi)TNF-oc轉(zhuǎn)化酶抑制劑(TACE);(xxii)誘導(dǎo)的一氧化氮合酶(iNOS)抑制劑；(xxiii)TH2細(xì)胞上表達(dá)的化學(xué)引誘物受體同源分子(例如CRTH2拮抗劑)；(xxiv)P38的抑制劑；(xxv)調(diào)節(jié)Toll樣受體(TLR)功能的藥物；(xxvi)調(diào)節(jié)嘌呤能受體活性的藥物，例如P2X7;(xxvii)轉(zhuǎn)錄因子活化抑制劑，例如NFkB、API或STATS;或(xxviii)非甾類(lèi)糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑。在這種組合通過(guò)吸入來(lái)給予的情況下，除式(I)化合物之外的一或多種藥物可從以下所列出的藥物來(lái)選擇:(32腎上腺素受體激動(dòng)劑，例如間羥異丙腎上腺素(metaproterenol)、異丙腎上腺素(isoproterenol),異丙去甲腎上腺素、舒喘靈(albuterol)、沙丁胺醇、福莫特羅、沙美特羅、特布他林、奧西那林、曱磺酸比托特羅、吡布特羅或茚達(dá)特羅(indacaterol);糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑{例如非甾類(lèi)糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑或甾類(lèi)糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑(例如布地奈德))；毒蕈堿性受體拮抗劑(例如Ml、M2或M3拮抗劑，例如選擇性M3拮抗劑)，例如異丙托溴銨、噻托溴銨、氧托溴銨、哌倉(cāng)西平、替侖西平或格隆溴銨(glycopyrromiumbromide)(例如R,R-格隆溴按或R,S-和S，R-格隆溴銨的混合物)；趨化因子受體功能的調(diào)節(jié)劑(例如CCR1受體拮抗劑)；或p38激酶功能的抑制劑。也可將本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽與現(xiàn)有的治療藥物聯(lián)用,用于治療癌癥，合適的藥物例如包括:(i)在醫(yī)用肺瘤學(xué)中使用的抗增殖/抗腫瘤藥或其組合，例如烷基化劑(例如順鉑、卡鉑、環(huán)磷酰胺、氮芥、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安或亞硝基脲)；抗代謝劑(例如抗葉酸劑，例如氟嘧。定樣5-氟尿嗜咬或替加氟、雷替曲塞、曱氨蝶呤、阿糖胞苦、羥基脲、吉西他濱或紫杉醇)；抗胂瘤抗生素(例如蒽環(huán)類(lèi)抗生素，例如阿霉素、博來(lái)霉素、多柔比星、柔紅霉素、表柔比星、伊達(dá)比星、絲裂霉素C、更生霉素或光輝霉素)；抗有絲分裂劑(例如長(zhǎng)春花屬生物堿，例如長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春;成、長(zhǎng)春地辛或長(zhǎng)春瑞濱；或紫杉烷，例如泰素(taxol)或泰索帝(taxotere));或拓樸同工酶抑制劑(例如表鬼臼毒素，例如依托泊苷、替尼泊苷、安沙可林、托泊替康或喜樹(shù)堿)；(ii)細(xì)胞生長(zhǎng)抑制藥，例如抗雌激素藥(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬或iodoxyfene);雌激素受體下調(diào)劑(例如氟維司群)；抗雄激素藥(例如比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特或乙酸環(huán)丙孕酮)；LHRH拮抗劑或LHRH激動(dòng)劑(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林或布舍瑞林);孕激素(例如乙酸甲地孕酮)；芳構(gòu)酶(aromatase)抑制劑(例如為阿那曲唑、來(lái)曲唑、伏氯唑(vorazole)或依西美坦)；或5ct-還原酶抑制劑(例如非那雄胺)；(iii)抑制癌細(xì)胞侵入的藥物(例如金屬蛋白酶抑制劑(例如馬立馬司他)或尿激酶纖維蛋白溶酶原激活劑受體功能抑制劑)；(iv)生長(zhǎng)因子功能抑制劑，例如生長(zhǎng)因子抗體(例如抗erbb2抗體曲妥單抗或抗erbbl抗體西妥昔單抗[C225]);法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑；酪氨酸激酶抑制劑或絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑；表皮生長(zhǎng)因子家族抑制劑(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制劑，例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-曱氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉4-胺(埃羅替尼(erlotinib),OSI-774)或6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉代丙氧基)喻唑啉-4-胺(CI1033));血小板源性生長(zhǎng)因子家族抑制劑;或肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子家族抑制劑；(v)抗血管生成藥，例如抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子作用的抗血管生成藥(例如抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子抗體貝伐單抗、在WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856或WO98/13354中披露的化合物)；或通過(guò)另一種機(jī)制發(fā)揮作用的化合物(例如利諾胺、整聯(lián)蛋白avP3功能抑制劑或血管生長(zhǎng)抑素)；(vi)血管損傷劑，例如考布他汀A4或在WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434或WO02/08213中4皮露的化合物；(vii)在反義治療中使用的藥物，例如指向以上所列靶標(biāo)之一的反義治療藥物，例如ISIS2503、抗ras反義物；(viii)在例如以下基因治療方法中使用的藥物置換異?；?例如異常的p53或異常的BRCA1或BRCA2)的方法；GDEPT(基因介導(dǎo)的酶前藥治療)方法，例如使用胞嘧啶脫氨酶、胸苷激酶或細(xì)菌硝基還原酶的GDEPT方法；和提高患者化療或放療耐受的方法，例如多種藥物抵抗基因治療；或(ix)在例如以下免疫治療方法中使用的藥物提高患者腫瘤細(xì)胞免疫原性的離體和在體方法，例如用細(xì)胞因子(例如白介素2、白介素4或粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子)轉(zhuǎn)染；降低T細(xì)胞無(wú)反應(yīng)性的方法；使用轉(zhuǎn)染的免疫細(xì)胞(例如細(xì)胞因子轉(zhuǎn)染的樹(shù)突細(xì)胞)的方法；使用細(xì)胞因子轉(zhuǎn)染的腫瘤細(xì)胞系的方法；和使用抗個(gè)體基因型抗體的方法。具體實(shí)施例方式現(xiàn)通過(guò)以下實(shí)施例來(lái)解釋本發(fā)明。'HNMR和l3C畫(huà)R語(yǔ)在Varian/"ova400MHz或VarianMercw,;y-VX300MHz儀器上記錄。將氯仿-45H7.27ppm)、二曱基亞砜-^(5H2.50ppm)、乙猜-^(Sh1.95ppm)或曱醇-力(Sh3.31ppm)的中間峰用作內(nèi)標(biāo)。柱色譜利用硅膠(0.040-0.063mm,Merck)來(lái)進(jìn)行。除非另有說(shuō)明，起始原料是商購(gòu)的，或通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法從已知的起始原料來(lái)容易地制備。所有溶劑和商購(gòu)試劑都是實(shí)驗(yàn)室級(jí)別的，并且按原樣使用。在使用微波的實(shí)施例中，反應(yīng)在密封的容器中進(jìn)行。以下方法用于LC/MS分析儀器Agilentll00;色譜柱WatersSymmetry2.1x30mm;質(zhì)譜APCI;流速0.7ml/min;波長(zhǎng)254nm;溶劑A:水+0.1。/oTFA;溶劑B:乙腈+0.1。/。TFA;梯度15-95Q/o/B8min，95%Blmin。以下方法用于LC分析方法A:儀器為Agilent1100，色鐠柱為KromasilC18100x3mm(粒度為5p)，溶劑A為0.1。/。TFA/水，溶劑B為0.08。/。TFA/乙精，流速為1mL/min,梯度為10-100%/B20min,100%B1min,測(cè)量在220、254和280nm的吸收值。方法B:儀器為Agilent1100，色鐠柱為XTerraC8100x3mm(粒度為5n)，溶劑A為15mMNIV水，溶劑B為乙腈，流速為1mL/min,梯度為10-100%/B20min,100%B1min，測(cè)量在220、254和280nm的吸收值。使用以下縮寫(xiě)HATU-CK7-氮雜苯并三唑-l-基)-iV,A^V，，7V，-四甲基銀六氟磷酸鹽HOAT4-羥基-7-氮雜苯并三唑DIEA-AW-二異丙基乙基胺THF:四氬吹喃NMP=1-W-甲基-2-吡咯烷酮實(shí)施例1本實(shí)施例解釋1-環(huán)戊基-3-乙基-7-苯基-5，6-二氫吡唑并[3,4-e][l，4]二氮雜萆-4(l/"/)-酮的制備。a)1-環(huán)戊基-3-乙基-5-甲基-l樂(lè)吡唑-4-羧酸乙酯將2-氰基-3-乙氣基戊-2-烯酸乙酯(5g，25.3mmol)、環(huán)戊基肼鹽酸鹽(4.16g，30.4mmol)和三乙基胺(17.7ml，0.128mol)溶于曱醇(100mL)中，回流16h。真空除去溶劑，此后將殘余物重新溶于二氯甲烷中，然后用水洗滌。有機(jī)層用Na2S04干燥，過(guò)濾，然后真空除去有機(jī)溶劑。殘余物經(jīng)快速色譜(Si02,己烷/EtOAc1/1)純化，得到標(biāo)題化合物(4.92g,77%)。'HNMR(CDC}3):55.09(2H，brs);4,28(2H，q);4,29(1H，五重峰);2'76(2H,q);2.15-1.85(6H，m);1.73-1.60(2H,m);U5(3H，t);1.21(3H，t)。APCI'MSm/z:252[MH+]。b)5-氨基-l-環(huán)戊基-3-乙基-l/7-吡唑-4-羧酸將1-環(huán)戊基-3-乙基-5-曱基'1//-吡唑-4-羧酸乙酯(0.2g，0.8mmol)溶于乙醇(95%，2mL)中，然后添加3.5MNaOH水溶液(0，8mL)。將溶液回流18h。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，小心地酸化(乙酸(AcOH))。添加乙酸乙酯和水，將有機(jī)層分離，然后水層用乙酸乙酯萃取兩次。有機(jī)層用Na2S04千燥，過(guò)濾，然后真空除去有機(jī)溶劑。將粗產(chǎn)物直接使用。APCI-MSm/z:224[MH+]。c)l-環(huán)戊基-3-乙基-7-笨基-5，6-二氫吡唑并[3，4-e][l,4]二氮雜萆-4(17/)-西同將吡唑，即5-氨基-1-環(huán)戊基-3-乙基-17/-吡唑-4-羧酸(0.21g，0,96mmol)溶于二氯曱烷(5mL)中，然后添加SOCl2(lmL)。將混合物回流1h，在此之后，真空除去過(guò)量的試劑。將固體殘余物溶于THF(5mL)中，添加2-氨基-l-苯基乙酮鹽酸鹽(l，38g，8mmol)和三乙基胺(U5mL,15.7mmo1)，將混合物在室溫?cái)嚢?4h。真空除去溶劑，將殘余物重新溶于乙酸乙酯中，然后用0.5M枸櫞酸水溶液洗滌兩次。有機(jī)層用Na2S04干燥，過(guò)濾，然后真空除去有機(jī)溶劑。殘余物經(jīng)制備性HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(27mg,8。/。)。&畫(huà)R(DMSO-似58.13-8.09(2H，m);7.69(1H，t);7.62-7.53(3H,m);5.09(H，五重峰)；4.08(2H,d);2.82(2H,q);2.10-1.80(6H，m)1.72-1.59;(2H,m);1.20(3H，t)。APCI-MSm/z:323[MH+]。LC(方法A)rt-11.4min。實(shí)施例2本實(shí)施例解釋1-環(huán)戊基-3-乙基-7-(4-曱氧基苯基)-5,6-二氫吡唑并[3，4-e][1,4]二氮雜$-4(1//)-酮的制備。按照與實(shí)施例1類(lèi)似的方法，使5-氨基-1-環(huán)戊基-3-乙基-1//-吡唑-4-羧酸(0.19g，0.84mmol)與2-氨基-1-(4-曱氧基苯基)乙酮鹽酸鹽(1.71g,8.5mmol)反應(yīng)合成，由此制備所述標(biāo)題化合物。接著經(jīng)制備性HPLC純化，分離出標(biāo)題化合物(15mg，5%)。'HNMR(DMSO-^):38.09(2H，d);7.63(1H,t);7.11(2H,d);5.07(1H，五重峰)；4.05(2H,d);3.86(3H，s);2,81(2H，q);2.07-1.80(6H，m)l,70-1.59;(2H，m);1.19(3H，t)。APCI-MSm/z:353[MH+]。LC(方法A)rt=11.4min。實(shí)施例3本實(shí)施例解釋3-乙基-1-(4-氟苯基)-7-苯基-5，6-二氫吡唑并[3，4-e][l,4]二氮雜萆-4(1//)-酮的制備。&)5-氨基-3-乙基-1-(4-氟苯基)-1//-吡唑-4-羧酸乙酯將2-氰基-3-乙氧基戊-2-烯酸乙酯(1.02g，5.2mmol)、4-氟苯肼鹽酸鹽(0.99g，6.1mmol)和三乙基胺(3.55ml,25.5mmol)溶于曱醇(20mL)中，回流16h。真空除去溶劑，此后將殘余物重新溶于二氯曱烷中，然后用水洗滌。有機(jī)層用Na2S04千燥，過(guò)濾，然后真空除去有機(jī)溶劑。殘余物經(jīng)快速色譜(Si02,己烷/EtOAc1/1)純化，得到標(biāo)題化合物(0.49g,34%)。'HNMR(CDC13):S7.56-7.50(2H，m);7.24-7.18(2H,m);5.38(2H,brs);4.34(2H，q);2.87(2H，q);1.39(3H，t);U0(3H,t)。APCI-MSm/z:278[MH+]。LC(方法A)rt;10.3min。b)5-氨基-3-乙基-l-(4-氟苯基)-l/f-吡唑-4-羧酸將5-氨基-3-乙基-1-(4-氟笨基)-1//-吡唑-4-羧酸乙酯(0.46g,1.7mmol)溶于乙醇(95%,10mL)中，然后添加3.5MNaOH水溶液(1.6mL)。將溶液回流18h。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，小心地酸化(AcOH)。添加乙酸乙酯和水，將有機(jī)層分離，然后水層用乙酸乙酯萃取兩次。有機(jī)層用1MNaHCCb水溶液萃取兩次。堿性水相用乙酸酸化，然后用乙酸乙酯萃取兩次。有機(jī)層用嵐2804千燥，過(guò)濾，然后真空除去有機(jī)溶劑，得到純標(biāo)題化合物(0.35g,85%)。'HNMR(DMSO-^):S7.55(2H,dd);7.34(2H，dd);6.27(2H，brs);2.68(2H,q);1.16(3H,t)。APCI-MSm/z:250[MH+]。LC(方法A)rt=6.2min。c)3-乙基-1-(4-氟苯基)-7-苯基-5,6-二氫吡唑并[3，4-e][1，4]二氮雜將吡唑，即5-氨基-3-乙基-1-(4-氟苯基)-1//-吡唑-4-羧酸(0.15g，0.60mmol)溶于二氯曱烷(5mL)中，然后添加S0C12(1mL)。將混合物回流1h，在此之后，真空除去過(guò)量的試劑。將固體殘余物溶于THF(5mL)中，添加2-氨基-l-苯基乙酮鹽酸鹽(1.00g,5.9mmol)和三乙基胺(0.84mL,6mmol)，將混合物在40。C攪拌19h。真空除去溶劑，將殘余物重新溶于乙酸乙酯中，然后用0.5M枸櫞酸水溶液洗滌兩次。有機(jī)層用Na2S04干燥，過(guò)濾，然后真空除去有機(jī)溶劑。殘余物經(jīng)制備性HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(100mg，48%)。'H麗R(DMSOO:58.02(2H，d);7.92(1H，t);7.74(2H,dd);7.63-7.52(3H,m);7.39(2H，t);4.22(2H，d);2.93(2H，q);1.27(3H，t)。APCI-MSm/z:349[MH+]。LC(方法A)rt=10.8min。實(shí)施例4本實(shí)施例解釋3-乙基-l-(3-硝基苯基)-7-苯基-5，6-二氫吡唑并[3，4-e][1，4]二氮雜萆-4(li/)-酮的制備。a)5-氨基-3-乙基-l-(3-硝基苯基)-l/f-吡唑-4-羧酸乙酯將2-氰基-3-乙氧基戊-2-烯酸乙酯(0.52g，2.64mmol)、(3-硝基苯基)肼鹽酸鹽(0.59g,3.1mmol)和三乙基胺(1.8ml，12.9mmol)溶于甲醇(10mL)中，回流16h。真空除去溶劑，此后將殘余物重新溶于二氯甲垸中，然后用水洗滌。有機(jī)層用Na2S04干燥，過(guò)濾，然后真空除去有機(jī)溶劑。殘余物經(jīng)快速色譜(Si02，己烷/EtOAc1/1)純化，得到標(biāo)題化合物(0.25g，31。A)。'HNMR(丙酮-^):S8,47(1H，s);8.22(1H，d);8.10(1H,d);7.83(1H，t);6,35(2H，brs);4,30(2H,q);2.80(2H,q);U5(3H，t);1.24(3H,t)。APCI-MSm/z:305[MH+]。LC(方法A)rt二ll.lmin。b)5-氨基-3-乙基-l-(3-硝基苯基)-l樂(lè)吡唑-4-羧酸將5-氨基-3-乙基-1-(3-硝基苯基)-1//-吡唑-4-羧酸乙酯(0.25g,0.82mmol)溶于乙醇(95%,7mL)中，添加3.5MNaOH水溶液(0.82mL)。將溶液回流18h。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，小心地酸化(AcOH)。添加乙酸乙酯和水，將有機(jī)層分離，然后水層用乙酸乙酯萃取兩次。有機(jī)層用lMNaHC03水溶液萃取兩次。堿性水相用乙酸酸化，然后用乙酸乙酯萃取兩次。有機(jī)層用Na2S04干燥，過(guò)濾，然后真空除去有機(jī)溶劑，得到純標(biāo)題化合物(0.15g，67%)。'HNMR(DMSO-^):S8.38(1H，t);8.15(1H，d);8.07(1H，d);7.77(1H，t);2.74(2H，q);1.17(3H，t)。APCI掘m/z:277[MH+〗。LC(方法A)rt=7.1min。c)3-乙基-1-(3-硝基苯基)-7-苯基-5,6-二氫吡唑并[3，4-e][1，4]二氮雜萆-4(l/7)-酮將吡唑，即5-氨基-3-乙基-l-(3-硝基苯基)-l/f-吡唑-4-羧酸(0.15g，0.54mmol)溶于二氯曱烷(5mL)中，然后添加SOCl2(lmL)。將混合物回流1h，在此之后，真空除去過(guò)量的試劑。將固體殘余物溶于THF(5mL)中，添加2-氨基-1-苯基乙酮鹽酸鹽(0.97g,5.7mmol)和三乙基胺(2mL，14.3mmol)，將混合物在40。C攪拌19h。真空除去溶劑，將殘余物重新溶于乙酸乙酯中，然后用0.5M枸櫞酸水溶液洗滌兩次。有機(jī)層用Na2S04千燥，過(guò)濾，然后真空除去有機(jī)溶劑。殘余物經(jīng)制備性HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(6mg,3%).'HNMR(DMSO-^):S8.66(1H,t);8.22(2H，t);8.07(2H，d);7.97(1H，t);7.81(1H,t);7.62畫(huà)7.50(3H,m);4.23(2H，d);2,92(2H,q);1.26(3H，t)。APCI-MSm/z:376[MH+]。LC(方法A)rt=10.9min。實(shí)施例5本實(shí)施例解釋3-乙基-1-[4-(曱磺酰基)苯基]-7-苯基-5，6-二氫吡唑并13,4-e][1,4]二氮雜蕈-4(1//)-酉同的制備。a)5-氨基-3-乙基-1-[4-(曱磺?；?苯基]-1//-吡唑-4-羧酸乙酯將2-氰基-3-乙氧基戊-2-烯酸乙酯(0.51g,2.6mmo1)、[4-(曱磺?；?苯基]肼鹽酸鹽(0.68g，3.1mmol)和三乙基胺(1.8ml，12.9mmol)溶于甲醇(10mL)中，回流16h。真空除去溶劑，此后將殘余物重新溶于二氯曱烷中，然后用水洗滌。有機(jī)層用Na2S04干燥，過(guò)濾，然后真空除去有機(jī)溶劑。殘余物經(jīng)快速色"i普(Si02,己烷/EtOAc1/3)純化，得到標(biāo)題化合物(0.21g，24%)。NMR(DMS04):58.05(2H，d);7.84(2H,d);4.23(2H,q);3.26(3H,s);2.72(2H，q);1.29(3H，t);l.即H，t)。APCI-MSm/z:338[MH+]。LC(方法A)rt=8.8min。b)5-氨基-3-乙基-l-[4-(甲磺?；?苯基]-l樂(lè)吡唑-4-羧酸將5-氨基-3-乙基-1-[4-(曱磺酰基)苯基]-1//-吡唑-4-羧酸乙酯(0.203g,0.6mmol)溶于乙醇(950/。，5mL)中，然后添加3.5MNaOH水溶液(0.6mL)。將溶液回流18h。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，小心地酸化(AcOH)。添加乙酸乙酯和水，將有機(jī)層分離，然后水層用乙酸乙酯萃取兩次。有機(jī)層用1MNaHC03水溶液萃取兩次。堿性水相用乙酸酸化，然后用乙酸乙酯萃取兩次。有機(jī)層用Na2S04千燥，過(guò)濾，然后真空除去有機(jī)溶劑，得到純標(biāo)題化合物(0.18g，97%)。'HNMR(DMSO-c^):58.01(2H,dd);7.88(2H，dd);2.73(2H，q);1.88(3H，s);U6(3H,t)。APCI-MSm/z:310[MH+]。LC(方法A)rt=5.3min。c)3-乙基-l-[4-(甲磺?；?苯基]-7-苯基-5，6-二氫吡唑并[3,4-e][l,4]二氮雜蕈-4(用-酉同將吡唑，即5-氨基-3-乙基-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1樂(lè)吡唑-4-羧酸(0.200g，0.65mmol)溶于二氯曱烷(5mL)中，然后添加SOCl2(lmL)。將混合物回流1h，在此之后，真空除去過(guò)量的試劑。將固體殘余物溶于THF(5mL)中，添加2-氨基-1-苯基乙酮鹽酸鹽(1.1g，6.4mmol)和三乙基胺(0.90mL，6.5mmol)，將混合物在40。C攪拌19h。真空除去溶劑，將殘余物重新溶于乙酸乙酯中，然后用0.5M枸櫞酸水溶液洗滌兩次。有機(jī)層用Na2S04干燥，過(guò)濾，然后真空除去有機(jī)溶劑。殘余物經(jīng)制備性HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(68mg,26%)。'HNMR(丙酮-c4):S8.20(2H,d);8.17(2H，d);8.12-8.09(2H,m);7.65-7.50(3H,m);7.19(1H,t);4,47(2H,d);3.19(3H,s);3.02(2H,q);1,34(3H,t)。APCI-MSm/z:410[MH+]。LC(方法A)rt=8.2min。實(shí)施例6本實(shí)施例解釋3-乙基-l,7-二苯基-5，6-二氫吡唑并[3，4-e][l,4]二氮雜萆-4(lH)-酮的制備。a)5-氨基-3-乙基-l-苯基-lH-吡唑-4-羧酸乙酯將2-氰基-3-乙氧基戊-2-烯酸乙酯(1.0g，5.1mmol)、苯肼(383jxl，5.9mmol)和三乙基胺(3.5ml，25.4mmol)溶于曱醇(30ml)中，回流2h。真空除去溶劑，此后將殘余物重新溶于二氯曱烷中，然后用水和0.1MHCl溶液洗滌。有機(jī)層用MgS04干燥，過(guò)濾，然后真空除去有機(jī)溶劑，得到粗產(chǎn)物(800mg),所述粗產(chǎn)物沒(méi)有進(jìn)一步純化，就用于下一個(gè)步驟。APCI-MSm/z:260.3[MH+]。b)5-氨基-3-乙基-l-苯基-lH-吡唑-4-羧酸將5-氨基-3-乙基-l-苯基-lH-吡唑-4-羧酸乙酯(800mg粗產(chǎn)物)溶于乙醇(95%,30ml)中，然后添加3.5MNaOH水溶液(9ml)。將溶液回流4h。添加水，然后用乙酸乙酯萃取。^喊性水相用乙酸中和，然后用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用MgS04千燥，過(guò)濾，然后真空除去有機(jī)溶劑，得到純標(biāo)題化合物(398mg)。APCI-MSm/z:274.0[MH+]。c)3-乙基-l-笨基-4-[(3H-[l，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基氧基)羰基]-lH-吡哇-5-胺將5-氨基-3-乙基-1，苯基-lH-吡唑-4-羧酸(50mg,0,22)、HATU(125mg，0.33)、HOAT(45mg,0.33mmol)和DIEA(1130.66mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液攪拌lh。經(jīng)硅膠填料(己烷/EtOAc1:1)純化，得到標(biāo)題化合物(68mg，88%)。APCI-MSm/z:350.3[MH+]。d)3-乙基-l，7-二苯基-5，6-二氫吡唑并[3，4-e][l，4]二氮雜蕈-4(lH)-酉同將3-乙基-l-苯基-4-[(3H-[l,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)羰基]-1H-吡唑-5-胺(34mg,0.10mmol)、2-氨基-1-苯基-乙酮鹽酸鹽(27mg,0.16mmol)和Et3N(52卩il，0.39mmol)在THF(lml)中在微波中在130。C攪拌30min。經(jīng)制備性HPLC純化，得到純標(biāo)題化合物(6mg,19%)。'H麗R(400MHz,DMSOO8,03(2H,d);7.92(m，t);7.71(2H,d);7.62-7.51(5H，m);7.41(1H，t);4.22(2H,d);2.93(2H，q);1'27(3H,t)。APCI掘m/z:331.2〖MH"]。LC(方法A)rt10.4min。實(shí)施例7本實(shí)施例解釋l-環(huán)戊基-7-(3,4-二曱氧基苯基)-3-乙基-5，6-二氫吡唑并[3，4-e][1，4]二氮雜蕈-4(1H)-酮的制備。a)5-氨基-l-環(huán)戊基-3-乙基-lH-吡唑-4-羧酸乙酯將2-氰基-3-乙氧基戊-2-烯酸乙酯(3.79g,0.019mmol)、環(huán)戊基肼鹽酸鹽(3.05g，0.022mol)和三乙基胺(13.4ml,0.096mol)溶于甲醇(IOOml)中，回流5h。真空除去溶劑，此后將殘余物重新溶于二氯曱烷中，然后用水洗滌。有機(jī)層用MgS04干燥，過(guò)濾，然后真空除去有機(jī)溶劑。殘余物經(jīng)快速色譜(Si02,己烷/EtOAc8:l)純化，得到標(biāo)題化合物(3.17g,66%)。'HNMR(CDC13):S5.09(2H,brs);4.28(2H,q);4.29(1H，五重峰);2.76(2H,q);2.15-1.85(6H，m);1.73-1.60(2H，m);1.35(3H，t);1.21(3H，t)。APCI-MSm/z:252[MH+]。b)S-氨基-1-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吡唑-4-羧酸將1-環(huán)戊基-3-乙基-5-曱基-1//-吡唑-4-羧酸乙酯(3.17g,0.013mol)溶于乙醇(95%，28ml)中，添加3.5MNaOH水溶液(14ml)。將溶液回流18h。添加水，然后混合物用EtOAc萃取兩次。堿性水相小心地用乙酸中和，然后用EtOAc萃取兩次。有機(jī)層用MgS04干燥，過(guò)濾，然后真空除去有機(jī)溶劑，得到純標(biāo)題化合物(2.61g,93%)。APCI-MSm/z:224[MH+]。c)l-環(huán)戊基-3-乙基-4-[(3H-[l,2，3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)羰基]-1H-p比口坐-5-胺將5-氨基-l-環(huán)戊基-3-乙基-lH-吡唑-4-羧酸(2.61g,0.012mol)、HATU(6.80g,0.018mol)、HOAT(2.45g，0.018)和DIEA(IOml)的二氯甲烷(60ml)溶液攪拌lh。添加更多的二氯曱烷，然后有機(jī)相用水洗滌兩次。將有機(jī)溶劑蒸發(fā)，然后粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠填料(己烷/EtOAc1:1)純化，得到標(biāo)題化合物(2.40g,59%)。APCI掘m/z:342.1[MH〗。"2-氨基-1-(3,4-二甲氣基-苯基)-乙酮鹽酸鹽將2-溴-1'(3，4-二甲氣基苯基)乙酮(518mg,2mmol)及二甲酰氨基鈉(diformylamidesodiumsalt)(200mg，2.1mmol)溶于乙腈(5ml)中。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。NaBr鹽(NaBr-salt)通過(guò)過(guò)濾來(lái)除去，然后添加HCl/二鳴烷(5ml，4M)，將混合物在50。C攪拌過(guò)夜，之后使其冷卻至室溫。沉淀產(chǎn)物通過(guò)過(guò)濾來(lái)收集，用二氯甲烷洗滌三次，得到標(biāo)題化合物(291mg,630/。)。APCI-MSra/z:196.1[MH+]。e)5-氨基-l-環(huán)戊基-N-[2-(3,4-二曱氧基苯基)-2-氧代乙基]-3-乙基-lH-吡唑-4-曱酰胺將1-環(huán)戊基-3-乙基-4-[(3H-[1，2,3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基氣基)羰基]-1H-吡唑-5-胺(115mg,0.34mmol)、2-氨基-1-(3，4-二甲氣基-苯基)-乙酮鹽酸鹽(125mg,0,54mmol)和DIEA(2911.7mmol)的THF(lml)溶液在70。C攪拌4h。經(jīng)制備性HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(66mg,48%)。APCI-MSm/z:401.2[MH""]。f)l-環(huán)戊基-7-(3，4-二甲氧基苯基)-3-乙基-5，6-二氫吡唑并[3,4-e][l，4]二氮雜萆-4(lH)-酮將5-氨基-l-環(huán)戊基-N-[2-(3，4-二甲氣基苯基)，2-氧代乙基]-3，乙基-lH-吡唑-4-甲酰胺(66mg,0.16mmol)的二甲苯溶液加熱至160。C，攪拌1h。經(jīng)制備性HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(38mg,60%)。'H顧R(400MHz,DMSO-57.70-7，67(2H，m);7.63(1H,t);7.13(1H，d);5.06(1H,q);4.06(2H,d);3.87-3.84(6H，m);2.81(2H,q);2.08-1.93(4H,m);1.91-1.81(2H，m);1.69-1.61(2H,m);1.19(3H,t)。APCI-MSm/z:383.3[MH+]。LC(方法A)rti0.2min。實(shí)施例8至18以下化合物按照類(lèi)似于實(shí)施例7的方法來(lái)合成。<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>實(shí)施例19本實(shí)施例解釋l-環(huán)戊基，3-乙基-7-(3-甲氧基苯基)-5，6-二氫吡唑并[3，4-e][1，4]二氮雜萆-4(1H)-酮的制備。將1-環(huán)戊基-3-乙基-4-[(3H-[1，2，3]三唑并[4,5-b]吡咬-3-基氧基)羰基]-lH-吡唑-5-胺(124mg,0.36mmol)、2-氨基-l-(3-甲氧基-苯基)-乙酮鹽酸鹽(117mg,0.58mmol)和Et3N(2511.8畫(huà)ol)的THF(lml)溶液在微波中在120。C攪拌20min。經(jīng)制備性HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(40mg,32%)。'HNMR(400MHz，DMSO-^)57.70-7.66(2H,m);7.63-7.61(lH，m);7.49(1H，t);7.19(1H，dd);5.08(1H,q);4.06(2H,d);3.85(3H，s);2.82(2H，q);2.08-1.92(4H，m);1.卯-1.81(2H，m);1.69-l，61(2H，m);1.19(3H,t);.91-1.81(2H,m);1.69-1.61(2H,m);1.19(3H,t)。APCI-MSm/z:353.1[MH+]。LC(方法A)rt11.4min。實(shí)施例20至26以下化合物按照類(lèi)似于實(shí)施例19的方法來(lái)合成。<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>實(shí)施例26本實(shí)施例解釋1-環(huán)戊基-3-乙基-5-曱基-7-苯基-5,6-二氫吡唑并[3，4-e][1,4]二氮雜萆-4(1H)-酮的制備。將l-環(huán)戊基-3-乙基-7-苯基-5，6-二氫喊唑并[3，4-e][l,4]二氮雜蕈-4(1H)-酮(IOmg，0.031mmol)、甲基碘(24mg，0.074mmol)和NaH(50。/o的油溶液，3.6mg，0.074ml)的THF(0.5ml)溶液在室溫?cái)嚢?h。經(jīng)制備性HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(12mg，48%)。'H畫(huà)R(400MHzCD3OD)38.22(2H，dd);7.63-7.55(3H，m);5.17(1H,q);4.37(2H,s);3.17(3H，s);2.93(2H,q);2.16-1.90(6H，m);1.78-1.68(2H,m);1.28(3H，t)。APCI掘m/z:337.3[MH+]。LC(方法A)rt12.3min。實(shí)施例27本實(shí)施例解釋5-(l-環(huán)戊基-3-乙基-4-氧代-l，4，5，6-四氫吡唑并[3，4-e][1,4]二氮雜萆_7_基)-2_輕基苯曱酸的制備。將5-(l-環(huán)戊基-3-乙基-4-氧代-l,4，5，6-四氫吡唑并[3，4-e][l,4]二氮雜蕈_7-基)-2-羥基苯甲酸曱酯(7mg，0.018mmol)和氫氧化鋰(2mg,0.087mmol)的THF/水4:1(2.5ml)溶液在60°C攪拌過(guò)夜。經(jīng)制備性HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(1.7mg,25%)。'HNMR(400MHz,DMSO-^)S8.40(1H,d);8.04(1H,dd);7稀H,t);6.72(1H，d);5.05(1H,q);4,00(2H，d);2.79(2H，q);2.06-1.82(6H，m);1.68-1.61(2H，m);U8(3H,t)。APCI-MSm/z:383,0[MH"]。LC(方法A)rt9.8min。實(shí)施例28本實(shí)施例解釋3-(l-環(huán)戊基-3-乙基-4-氧代-l，4，5,6-四氬吡唑并[3，4《][1,4]二氮雜蕈-7_基)丙酸的制備。將3-(l-環(huán)戊基-3-乙基-4-氧代-l,4，5，6-四氫吡唑并[3，4-e][l，4]二氮雜蕈—7—基)丙酸曱酯(62mg,0.19mmol)和氫氧化鋰(4.5mg，0.19mmol)的曱醇/水9:1(3.3ml)溶液在60。C攪拌2h。添加水，然后混合物用EtOAc萃取。水相用HC1中和，然后用EtOAc萃取。有機(jī)層用MgS04干燥，過(guò)濾，然后真空除去有機(jī)溶劑，得到純標(biāo)題化合物(36mg，60%)。APCI-MSm/z:319.1[MH""]。LC(方法A)rt6.0min。實(shí)施例29本實(shí)施例解釋3-(l-環(huán)戊基-3-乙基-4-氧代-l，4,5，6-四氬吡唑并[3，4-e][1，4]二氮雜萆-7-基)-N-[2-(二曱基氨基)乙基]丙酰胺的制備。將3-(1-環(huán)戊基-3-乙基-4-氧代-1，4,5，6-四氫吡唑并[3，4-e][l，4]二氮雜萆-7-基)丙酸(30mg,0.094mmol)、N，N-二曱基乙二胺(16pl，0.141mmol)、HATU(53mg，0.14mmol)、HOAT(19mg,0.14mmol)和DIEA(480.28mmol)的二氯曱烷溶液攪拌1h。經(jīng)制備性HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(IOmg，27%)。畫(huà)R(400MHz,DMSO-A)57.35(1H，t);6.81(1H，s);4.49(1H,q);3.43(1H，dd);3.20(2H，t);3.08(1H，dd);2.73-2.58(2H,m);2.45-2.19(5H,m);2.18-2.06(7H,m);1.97-1.74(6H，m);1.63-1.51(2H，m);1.08(3H，t)。APCI-MSm/z:389.2[MH+]。LC(方法A)rt4.6min。實(shí)施例30本實(shí)施例解釋1-環(huán)戊基-3-乙基，7-苯基-5，6,7,8-四氫吡唑并[3,4《][1，4]二氮雜萆-4(lH)-酮的制備。將1-環(huán)戊基-3-乙基-7-苯基-5，6-二氫吡唑并[3，4-e][l,4]二氮雜蕈-4(lH)-酮(62mg,0.19mmol)和NaCNBH"氰基硼氫化鈉；24mg,0.38mmol)在曱醇(2ml)和乙酸(2滴)的混合物中在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。經(jīng)制備性HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(44mg,71%)。'HNMR(400MHz,DMSO-^)57.37-7.32(2H,m);7.28-7,24(3H,m);6.98-6.88(lH,m);4.68(1H，d);4.51(1H,t);3.53-3.45(lH,m);、1H在溶劑峰中)；2.75-2.58(2H，m);1.99-1.73(6H，m);1.61曙1.51(2H，m);1.07(3H，t)。APCI-MSm/z:325.3[MH+]。LC(方'法A)rt7.6min。實(shí)施例31本實(shí)施例解釋3-(甲疏基)-1，7-二苯基-5，6-二氫吡唑并[3，4-e][l，4]二氮雜萆-4(lH)-酮的制備。a)5-氨基-3-(曱硫基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯將2-氰基-3，3-二曱疏基-丙烯酸乙酯(1g，4.6mmol)和苯肼(0,5g,4.6mmol)在異丙醇中回流4h。將異丙醇蒸發(fā)，然后粗產(chǎn)物在不進(jìn)一步純化的情況下在下一個(gè)步驟中直接使用。APCI-MSm/z:278.0[MH"]。b)5-氨基-3-(曱硫基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸將5-氨基-3-(曱硫基)-l-苯基-lH-吡唑-4-羧酸乙酯(700mg，2.5mmol)和氫氧化鋰(483mg，20.2mmol)在曱醇/水10:1(35ml)中回流攪拌過(guò)夜。將甲醇蒸發(fā)，添加水，然后混合物用乙酸酸化?；旌衔镉枚葧跬檩腿纱?。有機(jī)層用MgS04干燥，過(guò)濾，然后真空除去有機(jī)溶劑，得到純標(biāo)題化合物(380mg,60%)。APCI掘m/z:250.0[MH+]。c)3-(甲硫基)-1-苯基-4-[(3H-[1，2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)羰基]-lH-吡唑-5-胺將5-氨基-3-(曱硫基)-l-苯基-lH-吡唑-4-羧酸(151mg，0.61mmol)、HATU(346mg，0.91mmol)、HOAT(124mg，0.91mmol)和DIEA(314]ul,1.8mmol)的二氯曱烷(3ml)溶液攪拌1h。添加更多的二氯曱烷，然后有機(jī)相用水洗滌，千燥，然后真空除去有機(jī)溶劑，得到標(biāo)題化合物(217mg，960/0)。APCI-MSm/z:368.0[MH+]。d)5-氨基-3-(曱硫基)-N-(2-氧代-2-苯基乙基)-l-苯基-lH-吡唑-4-曱酰胺將3-(曱硫基)-l-苯基-4-[(3H-[l，2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)羰基]-lH-吡唑-5-胺(94mg,0.26mmol)、2-氨基-1-苯基-乙酮鹽酸鹽(70mg，0.41mmol)和Et3N(178)il，1.3mmol)的THF(lml)溶液在微波中在120。C攪拌40min。經(jīng)制備性HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(31mg,33%)。APCI-MSm/z:367.0[MH"]。e)3-(甲硫基)-l，7-二苯基-5,6-二氫吡唑并[3，4-e][l,4]二氮雜萆-4(1H)-酉同將5-氨基-3-(曱硫基)-N-(2-氧代-2-苯基乙基)-l-苯基-1H-吡唑-4-曱酰胺(31mg，0.08mmol)在二曱苯(1ml)中在160。C攪拌2h。經(jīng)制備性HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(5mg，18°/。)。'HNMR(400MHz，CD3OD)58.08(2H,m);7.74(2H，dd);7.60，7.50(5H，m);7.42(1H，t);4.33(2H，s);2.61(3H,s).APCI-MSm/z:349.3[MH^。LC(方法A)rt11.0min。實(shí)施例32本實(shí)施例解釋l-(l，l-二氧四氫噻吩-3-基)-3-乙基-7-苯基-5，6-二氫吡唑并[3，4-e][1,4]二氮雜萆-4(1H)-酮的制備。a)S-氨基-1-(1,1-二氧四氫噻吩-3-基)-3-乙基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯將2-氰基-3-乙氧基戊-2-烯酸乙酯(638mg，3.2mmol)、(l，卜二氧代-四氫噻吩-3-基)-肼鹽酸鹽(700mg，3.8mmol)和三乙基胺(2.3ml，16.2mmol)溶于曱醇(10ml)中，回流16h。真空除去溶劑，此后將殘余物重新溶于二氯甲烷中，然后用水洗滌。有機(jī)層用MgS04干燥，過(guò)濾，然后真空除去溶劑，得到粗產(chǎn)物(833mg,66。/。)，所述粗產(chǎn)物沒(méi)有進(jìn)一步純化，就用于下一個(gè)步驟。APCI-MSm/z:302.1[MH^。b)5-氨基，l-(l，l-二氧四氫噻吩-3-基)-3-乙基-lH-吡唑-4-羧酸將5-氨基-l-(l,l-二氧四氫噻吩-3-基)-3-乙基-lH-吡唑-4-羧酸乙酯(773mg，2,6mmol)和氬氧化鋰(490mg，20.5mmol)在甲醇/水10:1(35ml)中回流攪拌過(guò)夜。添加水，然后混合物用EtOAc萃取。水相用0.5M枸櫞酸中和，然后用EtOAc萃取。有機(jī)層用MgS04干燥，過(guò)濾，然后真空除去有機(jī)溶劑，得到標(biāo)題化合物(323mg，46%),純度為70%。APCI-MSm/z:274.0,+]。c)l-(1，1-二氧四氫噻吩-3-基)-3-乙基-4-[(3^[1,2,3]三唑并[4,5-!]吡啶-3-基氧基)羰基]-lH-吡唑-5-胺將5-氨基-1-(1，1-二氧四氫噻吩-3-基)-3-乙基-lH-吡唑-4-羧酸(60mg，0.22)、HATU(125mg,0.33)、HOAT(45mg,0.33m歸l)和D正A(113)il，0.66mmol)的二氯曱烷(4ml)溶液攪拌1h。添加額外的二氯曱烷，有機(jī)相用水洗滌，干燥，然后真空除去有機(jī)溶劑，得到粗產(chǎn)物(53mg)，所述粗產(chǎn)物沒(méi)有進(jìn)一步純化，就用于下一個(gè)步驟。APCI-MSm/z:392.0[MH+]。d)l-(l,l-二氧四氫噻吩-3-基)-3，乙基-7-苯基-5，6'二氬吡唑并[3,4-e][1,4]二氮雜蕈-4(1H)-酉同將l-(l,l-二氧四氫噻吩-3-基)-3-乙基，4-[(3H-[l，2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氣基)羰基]-11^吡唑-5-胺(53mg，0.14mmol)、2-氨基-1-苯基-乙酮鹽酸鹽(37mg，0.22mmol)和Et3N(940.68mmol)在THF(lml)中在微波中在120。C攪拌20min。經(jīng)制備性HPLC純化，得到純標(biāo)題化合物(6mg，12%)。NMR(400MHz,DMSO-t^)S8,17(2H,m);7.78(1H，t);7.65匿7.55(3H,m);5.64(1H,q);4.12(2H,d);3.71(1H,dd);3.53-3.41(2H,m);"2H在溶劑峰中)；2.85(2H,q);2.61-2.55(lH,m);1.22(3H,t)。APCI-MSm/z:373.1[Mtf]。LC(方法A)rt7.1min。實(shí)施例33本實(shí)施例解釋3-乙基-7-苯基-l-四氫-2H-噻喃-4-基-5，6-二氫吡唑并[3，4-e][l，4]二氮雜蕈-4(lH)-酮的制備。a)(四氫噻喃-4-基)-肼三氟乙酸鹽將四氫漆喃-4-酮(1.3g,0.011mmol)和肼基曱酸叔丁酯(tert-butylcarbazate)(1,5g，0.011mmol)的甲醇溶液在室溫?cái)嚢?.5h。真空除去溶劑。將剩余的固體溶于乙酸中，然后添加NaCNBH3(0.7g，0.011)。將混合物攪拌1h,用lMNaOH中和，然后用二氯甲烷萃取。有機(jī)相用飽和的NaHC03溶液洗滌，用MgS04千燥，然后蒸發(fā)。向所得到的固體粗產(chǎn)物添加二氯甲烷和TFA1:1(20ml)，將混合物攪拌。2h后最終真空除去溶劑，得到標(biāo)題化合物(2.3g,85%)。APCI-MSm/z:133.1[MIT"]。b)5-氨基-3-乙基-1-四氫-2H-噻喃-4-基-lH-吡唑-4-羧酸乙酯將2-氰基-3-乙氧基戊-2-烯酸乙酯(1.6g,8.0mmol)、(四氫噻喃-4-基)-肼三氟乙酸鹽(2.3g，9.3mmol)和Et3N(5.6ml,40mmol)在曱醇(50ml)中回流1h。將溶劑蒸發(fā)。添加二氯曱烷，然后混合物用水洗滌兩次。真空除去有機(jī)溶劑，得到標(biāo)題化合物(2.5g,94°/0)。APCI-MSm/z:284.1[MH+]。c)5-氨基-3-乙基-l-四氫-2H-漆喃-4-基-1H-吡唑-4-羧酸將5-氨基-3-乙基-l-四氫-2H-噻喃-4-基-lH-吡唑-4-羧酸乙酯(1,2g，4.23mmol)和氫氧化鋰(0.5g，21.1mmol)的曱醇/水8:1(28ml)溶液回流過(guò)夜。添加水，然后混合物用EtOAc萃取。水相用HC1中和，然后用EtOAc萃取。有機(jī)相用MgSO4干燥，然后蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(680mg，63%),純度為75°/0。APCI-MSm/z:256.1[MHT]。d)3-乙基-l-四氫-2H-噻喃-4-基-4-[(3H-[l，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基氧基)羰基]-lH-吡唑-5-胺將5-氨基-3-乙基-l-四氫-2H-噻喃-4-基-lH-吡唑-4-羧酸(0.68g,2.7mmol)、HATU(1.52g，4.0mmol)、HOAT(0.54g，4.0mmol)和DIEA(1.4ml，8.0mmol)的二氯曱烷溶液攪拌2h。將混合物在二氯曱烷和水之間分配，然后有機(jī)相用飽和的NaHC03溶液洗滌。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠填料(己烷/EtOAcl:l)純化，得到標(biāo)題化合物(0.87g，88。/。)。APCI-MSm/z:374.3[MH+]。e)3-乙基-7-苯基-l-四氫-2H-噻喃-4-基-5，6-二氫吡唑并[3,4-e][l，4]二氮雜萆-4(lH)-酮將3-乙基-l-四氫-2H-噻喃-4-基-4-[(3H-[l，2,3]三唑并[4，5-b]吡啶'3-基氧基)羰基]-lH-吡唑-5-胺(200mg,0.54mmol)、2-氨基-1-苯基-乙酮鹽酸鹽(148mg，0.86mmol)和Et3N(374pl，2.68mmol)在THF(2ml)中在微波中在120。C攪拌25min。經(jīng)制備性HPLC純化，得到純標(biāo)題化合物(77mg,40Q/o)。'H畫(huà)R(400MHz,DMSO-A)58.12(2H,m);7.71(1H，t);7.63-7.55(3H，m);4.60(1H,q);4.08(2H,d);2.94-2.79(4H,m);2.77-2.69(2H,m);2.19-2.13(4H,m);1.20(3H，t)。APCI-MSm/z:355.1[MH+]。LC(方法A)rt9.9min。實(shí)施例34和35本實(shí)施例解釋3-乙基-l，(l-氧四氫-2H-噻喃-4-基)-7-苯基-5,6-二氫吡唑并[3，4-e][l,4]二氮雜萆-4(lH)-酮和l-(l，l-二氧四氫-2H-噻喃-4-基)-3-乙基-7-苯基-5，6-二氫吡唑并[3,4-e][l，4]二氮雜萆-4(lH)-酮的制備。將3-乙基-7-苯基-l-四氫-2H-噻喃-4-基-5，6-二氫吡唑并[3,4-e][l，4]二氮雜蕈-4(lH)-酮(20mg,0.056mmol)溶于THF(2ml)中，在冰浴上冷卻。逐滴添加MCPBA(70%，22mg，0.089mmol)的THF溶液。將混合物攪拌3h。所述亞砜和所述砜按3:7的比例來(lái)形成。經(jīng)制備性HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(6mg，29%和9mg,42%)。3-乙基-l-(l-氧四氫-2H-噻喃-4-基)-7-苯基-5，6-二氫吡唑并[3，4-e][l，4]二氮雜萆-4(lH)-酮的數(shù)據(jù)'HNMR(400MHz，DMSO-^)S8.15(2H，m);7,74(1H，t);7.64-7.55(3H，m);4.93(1H,q);4,09(2H,d);*(2H在溶劑峰中)；2.97(2H,t);2.82(2H，q);2.34-2.10(4H，m);1.20(3H，t)。APCI-MSm/z:371.1[MH"〗。LC(方法A)rt5.0min。卜(U-二氧四氫-2H-噻喃-4-基)-3-乙基-7-苯基-5，6-二氫吡唑并[3，4-e][1,4]二氮雜蕈-4(1H)-酮的數(shù)據(jù)'HNMR(400MHz，DMSO-^)58.17(2H，m);7.74(1H，t);7.65-7.54(3H，m);5.03(1H，t);4.10(2H，d);3.52(2H，t);3.21(2H,d);2.84(2H,q);2.61畫(huà)2.53(2H，m);2.22(2H,d);1.21(3H,t)。APCI-MSm/z:387.1[MH+]。LC(方法A)rt6.6min。實(shí)施例36本實(shí)施例解釋l-環(huán)戊基-3-曱基-7-苯基，5，6-二氫吡唑并[3，4-e][l，4]二氮雜萆-4(lH)-酮的制備。a)(2E)-2-氰基-3-乙氧基丁-2-烯酸乙酯將氰基乙酸乙酯(15ml，0.14mol)和原乙酸三乙酯(25ml，0.14mol)的乙酸酐(IOOml)溶液在卯。C加熱過(guò)夜。真空除去溶劑，然后將剩余的液體放在冰箱中。將所形成的沉淀過(guò)濾出來(lái)，得到純標(biāo)題化合物(7.26g，28M)。APCI-MSm/z:184.1[MH+]。b)5-氨基-1-環(huán)戊基-3-曱基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯將(2E)-2-氰基-3-乙氣基丁-2-烯酸乙酯(2.24g,0.012mol)、環(huán)戊基肼鹽酸鹽(1.94g,0.014mol)和Et3N(8.2ml,0.061mol)的曱醇(IOOml)溶液加熱回流2h。將曱醇真空除去，然后添加二氯甲烷?；旌衔镉盟礈靸纱?，然后用0.1。/。HC1溶液洗滌一次。有機(jī)層用MgS04干燥，過(guò)濾，然后將有機(jī)溶劑蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠(己烷/EtOAc)純化，得到標(biāo)題化合物(2.73g，940/。)。APCI-MSm/z:238.1[M《]。c)5-氨基-1-環(huán)戊基-3-曱基-1H-吡唑-4-羧酸將5-氨基-l-環(huán)戊基-3-曱基-lH-吡唑-4-羧酸乙酯(1,5g，6.3mmol)在3.5MNaOH溶液(6ml)和乙醇(12ml)的混合物中回流過(guò)夜。添加水，然后混合物用EtOAc萃取。水相用HC1中和，然后用EtOAc萃取。有機(jī)相用MgS04干燥，過(guò)濾，然后蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(0.9g,70%)，純度為20°/0。APCI掘m/z:210.1[MH^。(1)1-環(huán)戊基-3-曱基-4-[(311-[1，2，3]三唑并[4,5七]吡啶-3-基氧基)羰基]-1]^吡唑-5-胺將5-氨基-l-環(huán)戊基-3-曱基-lH-吡唑-4-羧酸(0.9g，4.4mmol)、HATU(2.5g，6.7mmol)、HOAT(0.9g,6.7mmol)和DIEA(2.3ml,13.3mmol)的二氯甲火克(40ml)溶液攪拌1h。經(jīng)硅膠填料(己烷/EtOAc3:2)純化，得到標(biāo)題化合物(i.2g，86%)。APCI陽(yáng)MSm/z:328.1[MH"]。e)l-環(huán)戊基-3-曱基-7-苯基-5，6-二氫吡唑并[3,4-e][l，4]二氮雜萆-4(lH)-酮將l-環(huán)戊基-3-曱基-4-[(3H-[l,2,3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基氧基)羰基]-lH-吡唑-5-胺(207mg，0.63mmol))、2-氨基-1-苯基-乙酮鹽酸鹽(174mg，1.01mmol)和Et3N(4403.16mmol)在THF(2ml)中在微波中在120°C攪拌30min。經(jīng)制備性HPLC純化，得到純標(biāo)題化合物(100mg，51%)。'H雨R(300MHz,DMSO《)58.13'8.09(2H,m);7.70(1H,t);7.64-7.53(3H,m);5.10(1H，q);4.09(2H,d);2.38(3H,s);2.09-1.59(8H,m)。APCI-MSm/z:309.1[MH+]。1X(方法A)rt9.7min。實(shí)施例37人磷酸二酯酶B2a篩選測(cè)定所述測(cè)定使用自制的貯存在-20。C的重組人磷酸二酯酶B2(PDE4B2)(PrAZL0133)。底物使用貯存在4。C的cAMP，所述cAMP為AlphaScreencAMP試劑盒(PerkinElmer,Cat#6760625M)的部分。AlphaScreen試劑盒還包括生物素化的cAMP、受體小珠(acceptorbead)和供體小珠(donorbead)。測(cè)定的添加過(guò)程如下將0.2pl試驗(yàn)化合物的100%DMSO溶液和0.2jal對(duì)照品的100°/。DMSO溶液加至白色384孔平底板(Greiner,Cat#781075)，接下來(lái)添加10nlPDE4B2的反應(yīng)緩沖液。所述反應(yīng)緩沖液的成分有50mMTris(pH7,5)、8.3mMMgCl2、1.7mMEGTA和0.01%(w/v)Brij35。將酶和化合物在室溫孵育15分鐘。然后，添加10nlcAMP的反應(yīng)緩沖液。在孵育60分鐘后，測(cè)定通過(guò)添加10nl受體小珠的測(cè)定緩沖液(含有40mMEDTA)來(lái)終止。所述測(cè)定緩沖液的成分有5mMTris(pH7.5)、0.1%(w/v)BSA和0.1%(v/v)Tween20。在這步添加之后，添加10pl供體小珠的測(cè)定緩沖液及生物素化的cAMP。然后，將板在室溫避光孵育5小時(shí)，接著在Fusion-a分析儀上進(jìn)行測(cè)定。ICso值(提供在表1中)利用通過(guò)模式205擬合的Xlfit曲線來(lái)確定。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table>權(quán)利要求1.式(I)化合物或其N(xiāo)-氧化物或其可藥用鹽其中R1為飽和或不飽和的5或6元碳環(huán)或雜環(huán)；當(dāng)R1為芳基或雜芳基時(shí)，所述芳基或雜芳基如下所述任選被取代；當(dāng)R1為非芳族碳環(huán)或非芳族雜環(huán)基時(shí)，所述環(huán)任選取代有C1-6烷基；R2為C1-4烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷硫基；R3為氫或C1-4烷基；R4為C1-6烷基(任選取代有CO2R26或C(O)NR27R28)、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；R25為氫或任選取代的苯基；上述芳基環(huán)、雜芳基環(huán)和苯基環(huán)獨(dú)立地任選取代有鹵素、氰基、硝基、羥基、S(O)qR5、OC(O)NR6R7、NR8R9、NR10C(O)R11、NR12C(O)NR13R14、S(O)2NR15R16、NR17S(O)2R18、C(O)NR19R20、C(O)R21、CO2R22、NR23CO2R24、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、C1-6烷氧基(C1-6)烷氧基、C1-6烷硫基、O(CH2)nO、苯基(C1-6)烷基、苯氧基(C1-6)烷基或苯基(C1-6)烷氧基；最后三個(gè)取代基中的苯基環(huán)任選取代有鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3或OCF3；n為1、2或3；q為0、1或2；R6和R7、R13和R14、R15和R16或R19和R20及它們所連接的氮任選結(jié)合形成5或6元環(huán)；R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24和R26獨(dú)立為C1-6烷基(任選取代有鹵素、羥基或C1-6烷氧基)或苯基(本身任選取代有鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3或OCF3)；R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R19、R20、R21、R22、R23和R26也可以是氫；R27為氫或C1-6烷基；R28為氫或C1-6烷基(任選取代有NH2、NH(C1-6烷基)或N(C1-6烷基)2)。2.權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中112為CM烷基。3.權(quán)利要求1或2的式(I)化合物，其中R為氫。4.權(quán)利要求1、2或3的式(I)化合物，其中R"為氫。5.權(quán)利要求1、2、3或4的式(I)化合物，其中W為環(huán)戊基或苯基(如權(quán)利要求1所述任選被取代)。6.上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的式(I)化合物，其中R"為任選取代有以下基團(tuán)的苯基卣素、氰基、硝基、S(0)qR5、麗C(0)R11、S(0)2NR15R16、C02R22、C,—6烷基、d.6鹵代烷基、C^烷氧基或d.6鹵代烷氧基；其中q為0、1或2;R5為C,—6烷基;R11、R15、R"和R"獨(dú)立為氫或C,.6烷基。7.式(I)化合物或其可藥用鹽，所述式(I)化合物為1-環(huán)戊基-3-乙基-7-苯基-5，6-二氫吡唑并[3,4-6][1,4]二氮雜萆-4(1//)-酮；1-環(huán)戊基-3-乙基-7-(4-甲氧基苯基)-5,6-二氫吡唑并[3,4-司[1,4]二氮雜蕈-4(l外酮；3-乙基-1-(4-氟苯基)-7-苯基-5,6-二氪吡唑并[3,4《][1,4]二氮雜萆'4(1//)-酮；3-乙基-1-(3-硝基苯基)-7-苯基-5,6-二氫吡唑并[3，4-eJ[l，4]二氮雜3—乙基—1_[4-(甲磺酰基)苯基]-7-苯基-5，6-二氫吡唑并[3，4-6][1，4]二氫雜蕈陽(yáng)4(LH)-酮，l-環(huán)戊基-7-(3,4-二曱氧基苯基)-3-乙基-5,6-二氫吡唑并[3，4-e][l,4]二氮雜罩-4(1H)-酮；7—(4-溴苯基)-1-環(huán)戊基-3-乙基-5，6-二氫吡唑并[3，4-e][1,4]二氮雜卓-4(lH)-酮；1-環(huán)戊基-3-乙基-7-(4-曱基苯基)-5,6-二氫吡唑并[3，4-e][1,4]二氮雜蕈-4(lH)-酮；環(huán)戊基-3-乙基-7-(2-曱氧基苯基)-5，6-二氫吡唑并[3，le][l，司二氮雜蕈-4(lH)-酮；(5-0環(huán)戊基-3-乙基-4-氧代-l，4，5，6-四氫吡唑并[3，4-e][l,4]二氮雜蕈-7-基)-2-羥基苯曱酸甲酯；(7-(4-氯笨基)-1-環(huán)戊基-3-乙基-5,6-二氮吡唑并[3，4《][1,4]二氮雜蕈-4(lH)-酮；(7-(3，4-二氟苯基)-l-環(huán)戊基-3-乙基-5，6-二氫吡唑并[3，4-e][l,4]二氮雜罩-4(lH)-酮；(l-環(huán)戊基-7-(2，5-二曱氧基苯基)-3-乙基-5,6-二氫吡唑并[3，4-e][l，4]二氮雜蕈-4(1H)-酮；(7-[4-(節(jié)氣基)苯基]-l-環(huán)戊基-3-乙基-5，6-二氫吡唑并[3，le][M]二氮雜萆-4(lH)-酮；(l-環(huán)戊基-7-(3，4-二氫-2H-l，5-苯并二氧雜萆-7-基)-3-乙基-5，6-二氫吡唑并[3，4-e][1，4]二氮雜萆-4(1H)-酮；(1-環(huán)戊基-3-乙基-7-(2-呋喃基)-5,6-二氫吡唑并[3，4-e][1，4]二氮雜萆-4(lH)-酮；(7-叔丁基-1-環(huán)戊基-3-乙基-5，6-二氫吡唑并[3，4-e][l,4]二氮雜萆，4(lH)-酮；(l-環(huán)戊基-3-乙基-7-(3-曱氧基笨基)-5,6-二氫吡唑并[3，4-e][l，4]二氮雜萆-4(lH)-酮；(3-(l-環(huán)戊基-3-乙基-4-氣代-l，4，5，6-四氫吡唑并[3，4-e][l,4]二氮雜苯-7-基)丙酸甲酯；1-環(huán)戊基-3-乙基-7-(4-氟苯基)-5，6，二氫吡唑并[3,4-e][1，4]二氮雜蕈-4(lH)-酮；l-環(huán)戊基-3-乙基-7-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5力-二氫吡唑并[3，"][l,4]二氮雜萆—4(lH)-酮；(4-(1-環(huán)戊基-3-乙基-4-氧代-1,4，5，6-四氫吡唑并[3，4《][1,4]二氮雜苯-7-基)苯曱腈；卜環(huán)戊基-3-乙基-7-[4-(曱磺酰基)苯基]-5,6-二氫吡唑并[3，4-e][l，引二氮雜簞-4(lH)-酮；1-環(huán)戊基-3-乙基-7-曱基-6-苯基-5，6-二氫吡唑并[3，4-e][1,4]二氮雜萆-4(lH)-酮；1-環(huán)戊基-3-乙基-5-曱基-7-苯基-5,6-二氫吡唑并[3,4-e][1，4]二氮雜萆-4(lH)-酮；5-(1-環(huán)戊基-3-乙基-4-氧代-1,4，5,6-四氫吡唑并[3,4-e][l，4]二氮雜蕈-7-基)-2-羥基苯曱酸；3-(1-環(huán)戊基-3-乙基-4-氧代-l，4，5，6-四氫吡唑并[3，4-e][l，4]二氳雜蕈-7-基)丙酸；3-(1-環(huán)戊基-3-乙基-4-氧代-1,4，5，6-四氫吡唑并[3,4《][1，4]二氛雜蕈-7-基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]丙酰胺；1-環(huán)戊基-3-乙基-7-苯基-5，6,7，8-四氫吡唑并[3,4-6][1,4]二氮雜萆-4(1印-酮；3-(甲硫基)-l，7-二苯基-5，6-二氬吡唑并[3，4-e][l,4]二氮雜萆-4(lH)-酮；l-(l，l-二氧四氫噻吩-3-基)-3-乙基-7-苯基-5，6-二氫吡唑并[3,4-e][l，4]二氮雜萆-4(lH)-酮；3-乙基-7-苯基-l-四氫-2H-噻喃-4-基-5，6-二氫吡唑并[3，4-e][l，4]二氮雜蕈-4(lH)-酮；3-乙基-1-(1-氧四氫-2H-噻喃-4-基)，7-苯基-5，6-二氫吡唑并[3,4-ej[l，4]二氮雜萆-4(lH)-酮；l-(l,1-二氧四氫-2H-噻喃-4-基)-3-乙基-7-苯基-5,6-二氫吡唑并[3，4-e][1，4]二氮雜萆-4(1H)-酮；l-環(huán)戊基-3-曱基-7-苯基-5，6-二氫吡唑并[3，4-e][l,4]二氮雜蕈-4(1H)-酮；或3-乙基-1,7-二苯基-5，6-二氫吡唑并[3,4-e][l，4]二氮雜蕈-4(lH)-酮。8.制備權(quán)利要求1的式(I)化合物的方法，所述方法包括使式(II)化合物與式(m)胺反應(yīng)，所述方法在以下條件下進(jìn)行在合適的溫度，在合適的溶劑中，并且在合適的堿的存在下，進(jìn)行所述反應(yīng)；當(dāng)X為OH時(shí)，所述方法在合適的偶聯(lián)劑的存在下進(jìn)行；所述式(II)化合物如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中X為Cl或OH,并且1^和112如在權(quán)利要求1中所限定；所述式8.<image>imageseeoriginaldocumentpage6</image>(in)胺如下其中R3、尺4和R"如在權(quán)利要求1中所限定。9.一種藥物組合物，所述藥物組合物包括權(quán)利要求1的式(I)化合物或其可藥用鹽及可藥用輔料、稀釋劑或載體。10.權(quán)利要求1的式(I)化合物或其可藥用鹽，用于治療。11.權(quán)利要求1的式(I)化合物或其可藥用鹽在制備用于治療的藥物中的用途。12.治療患有PDE4介導(dǎo)的病癥或面臨所述病癥風(fēng)險(xiǎn)的哺乳動(dòng)物的所述病癥的方法，所述方法包括將治療有效量的權(quán)利要求1的式(I)化合物或其可藥用鹽給予需要這種治療的哺乳動(dòng)物。13.—種組合，包括式(I)化合物或其可藥用鹽和一種或多種選自以下的活性藥物(32腎上腺素受體激動(dòng)劑；糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑；毒蕈堿性受體拮抗劑；趨化因子受體功能的調(diào)節(jié)劑；或p38激酶功能的抑制劑。14.制備式(Ia)化合物的方法其巾R1為任選取代的C^烷基或任選取代的飽和或不飽和的5或6元碳環(huán)或雜環(huán)；R2為任選取代的d眉烷基、任選取代的C卜n,烷氣基或任選取代的C1-10烷硫基;W為氫或任選取代的C卜,。烷基；R"為任選取代的Cwo烷基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基;R"為氫、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；所述方法包4舌寸吏式(vn)4b合物與式(niaM匕合物或其鹽在合適的溶;并且在合適的溫度發(fā)生反應(yīng)；所述式(VII)化合物如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(VII)所述式(IIIa)化合物如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>15.權(quán)利要求14的方法，所述方法在合適的堿的存在下進(jìn)行。16.權(quán)利要求14或15的方法，所述方法在微波的存在下進(jìn)行'全文摘要本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中各基團(tuán)如在本申請(qǐng)中所定義；涉及制備這種化合物的方法；并且涉及這種化合物在治療PDE4介導(dǎo)的病癥中的用途。文檔編號(hào)C07D487/04GK101321758SQ200680045407公開(kāi)日2008年12月10日申請(qǐng)日期2006年10月2日優(yōu)先權(quán)日2005年10月3日發(fā)明者克里斯特·亨里克森,安妮婭·利西厄斯,彼得·斯托姆,彼得·肖申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司