專利名稱：：膦過渡金屬配位化合物、其制造方法和含有其的抗癌劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新的膦過渡金屬配位化合物、其制造方法和含有其的抗癌劑。
背景技術(shù)：
：順鉑(順-雙氯雙氨絡(luò)鉑(n))、卡鉑(順-i,i-環(huán)丁烷二羧酸二氨合鉑ui))、奈達鉑(順-o,o'-乙醇酸二氨合鉑(ii))等的鉑配位化合物具有強烈的抗癌活性，現(xiàn)在作為主要的抗癌劑被利用。另外，己知下述通式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>中，r1'r8'相同或不同，為苯基、取代苯基或吡啶基，a'為直鏈狀的亞垸基或順式亞乙烯基，m'為金、銀或銅原子，b'為陰離子種的膦過渡金屬配位化合物(參照專利文獻1)，r1'r8'相同，為苯基、取代苯基或乙基，或r"、r2，、r7'禾nr8'為苯基，r3，r6'為乙基，a為直鏈狀的亞垸基或順式亞乙烯基，m'為金、銀或銅原子，b'為陰離子種的膦過渡金屬配位化合物(參照專利文獻2)，具有與順鉑相同的抗癌作用。專利文獻1:特表平10—509957號公報專利文獻2:特開昭61—10594號公報
發(fā)明內(nèi)容但是，一般地已知化合物的抗癌活性和抗癌譜很大地依存于化學結(jié)構(gòu)，結(jié)構(gòu)上有少許的不同，但在這些的特性中會帶來較大的差異?？拱﹦┑男Ч€因人而異，例如，即使是作為最高的抗癌劑的泰素，有效率也是30%左右。因此，希望開發(fā)化學結(jié)構(gòu)不同的各種新的抗癌劑。本發(fā)明是鑒于這樣的實際情況而形成的，作為其目的，提供具有優(yōu)異抗癌性的新的膦過渡金屬配位化合物、其制造方法和含有其的抗癌劑。本發(fā)明人等反復(fù)深入研討具有抗癌作用的新的膦過渡金屬配位化合物的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，具有特定結(jié)構(gòu)的膦過渡金屬配位化合物具有優(yōu)異的抗癌性，至此完成了本發(fā)明。艮i]，本發(fā)明提供一種下述通式(1)所示的膦過渡金屬配位化合物，R<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(1)式中，R'和RS分別表示烷基、環(huán)烷基、芳基、芳垸基、吡啶基或嘧啶基，！^和R"分別表示烷基或環(huán)烷基，其中，R'與R2、113與114不是相同的基，A表示直鏈狀的亞垸基或順式亞乙烯基，M表示金、銀、銅或鉑原子，B表示陰離子種。另外，本發(fā)明還提供R1和R3為吡啶基或嘧啶基的上述膦過渡金屬配位化合物。另外，本發(fā)明還提供M為金原子的上述膦過渡金屬配位化合物。另外，本發(fā)明的上述膦過渡金屬配位化合物為雙(l，2-雙(叔丁基(2-吡啶基)膦基)乙烷)金(I)氯化物、雙(l,2-雙(叔丁基(2-嘧啶基)膦基)乙烷)金(I)氯化物、雙(l,2-雙(叔丁基(甲基)膦基)乙烷)金(I)氯化物、雙(l,2-雙(甲基(苯基)膦基)乙垸)金(I)氯化物、雙(l，2-雙(叔丁基(2-吡啶基)膦基)乙垸)金(I)溴化物、雙(l,2-雙(叔丁基(2-嘧啶基)膦基)乙烷)金(I)溴化物、雙(l,2-雙(叔丁基(甲基)膦基)乙垸)金(I)溴化物、雙(l,2-雙(甲基(苯基)膦基)乙垸)金(I)溴化物、雙(l,2-雙(叔丁基(2-吡啶基)膦基)乙垸)金(I)碘化物、雙(l,2-雙(叔丁基(2-嘧啶基)膦基)乙烷)金(I)碘化物、雙(l,2-雙(叔丁基(甲基)膦基)乙烷)金(I)碘化物或雙(l,2-雙(甲基(苯基)膦基)乙垸)金(I)碘化物。本發(fā)明還提供一種上述膦過渡金屬配位化合物的光學活性體。另外，本發(fā)明提供一種下述通式(1)所示的膦過渡金屬配位化合物的制造方法，其特征在于，使下述通式(2)所示的雙膦衍生物與金、銀、銅或鉑的金屬鹽反應(yīng)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(2)式中，W和Fe分別表示烷基、環(huán)垸基、芳基、芳垸基、吡啶基或嘧啶基，W和I^分別表示烷基或環(huán)烷基，其中，W與R2、R與W不是相同的基，A表示直鏈狀的亞垸基或順式亞乙烯基，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(i)式屮，R'R"和A與上述相同，M表示金、銀、銅或鉑原子，B表示陰離子種。另外，本發(fā)明提供一種抗癌劑，其特征在于，含有下述通式(O所示的膦過渡金屬配位化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(1)式中，F(xiàn)^和W分別表不垸基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、吡啶基或嘧啶基，F(xiàn)e和R"分別表示垸基或環(huán)垸基，其中，R'與R2、113與114不是相同的基，A表示直鏈狀的亞烷基或順式亞乙烯基，M表示金、銀、銅或鉑原子，B表示陰離子種。具體實施方式以下，根據(jù)其優(yōu)選的實施方式詳細說明本發(fā)明。本發(fā)明的膦過渡金屬配位化合物為上述通式(1)所示的膦過渡金屬配位化合物。通式(1)的R'和R為垸基、環(huán)垸基、芳基、芳烷基、吡啶基或嘧啶基。作為烷基，優(yōu)選碳原子數(shù)120、優(yōu)選為110的直鏈狀或支鏈狀的烷基，例如，可以列舉甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基等。作為環(huán)垸基，可以列舉環(huán)戊基、環(huán)己基等。作為芳基，可以列舉苯基、甲苯基、二甲苯基、萘基等，作為芳烷基，可以列舉芐基、苯乙基等。另外，吡啶基為2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，嘧啶基為2-嘧啶基、4-嘧啶基或5-嘧啶基。其中，優(yōu)選吡啶基，特別優(yōu)選2-吡啶基。通式(1)的112和114為烷基或環(huán)烷基。作為烷基，優(yōu)選碳原子數(shù)120、優(yōu)選為110的直鏈狀或支鏈狀的烷基，例如，可以列舉甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基等。作為環(huán)垸基，可以列舉環(huán)戊基、環(huán)己基等。其中，優(yōu)選直鏈狀或支鏈狀的烷基，特別優(yōu)選叔丁基。另外，在通式(1)中，R1與R2、113與114不是相同的基。通式(1)的A為直鏈狀的亞烷基或順式亞乙烯基。作為直鏈狀的亞烷基，優(yōu)選為碳原子數(shù)15的亞烷基，具體為亞甲基、亞乙基、三亞甲基、四亞甲基或五亞甲基，優(yōu)選為亞乙基。另外，通式(1)的M為金、銀、銅或鉑原子。其中，特別優(yōu)選為金原子。通式(1)的B為陰離子種，具體地可以列舉氯、溴、碘等鹵原子、四氟化硼、六氟磷酸、過氯酸等。其中，特別優(yōu)選氯、溴、碘等鹵原子。作為本發(fā)明的膦過渡金屬配位化合物的優(yōu)選化合物的例子，可以列舉雙(l,2-雙(叔丁基(2-吡啶基)膦基)乙垸)金(I)氯化物、雙(l,2-雙(叔丁基(2-嘧啶基)膦基)乙烷)金(I)氯化物、雙(l，2-雙(叔丁基(甲基)膦基)乙烷)金(I)氯化物、雙(l,2-雙(甲基(苯基)膦基)乙烷)金(I)氯化物、雙(1,2-雙(叔丁基(2-吡啶基)膦基)乙垸)金(I)溴化物、雙(1，2-雙(叔丁基(2-嘧啶基)膦基)乙烷)金(I)溴化物、雙(l，2-雙(叔丁基(甲200680012966.0說明書第5/22頁基)膦基)乙烷)金(I)溴化物、雙(l，2-雙(甲基(苯基)膦基)乙烷)金(I)溴化物、雙(l,2-雙(叔丁基(2-吡啶基)膦基)乙烷)金(I)碘化物、雙(1，2-雙(叔丁基(2-嘧啶基)膦基)乙烷)金(I)碘化物、雙(l,2-雙(叔丁基(甲基)膦基)乙垸)金(I)碘化物、雙(l，2-雙(甲基(苯基)膦基)乙烷)金(I)另外，在本發(fā)明中，通式(1)的膦過渡金屬配位化合物也可以是光學活性體。光學活性體的具體例子是在下述通式(4)所示的磷原子上具有不對稱中心的膦過渡金屬配位化合物，式中，R'R4、A、B和M與上述相同，磷原子上的*表示不對稱屮心。通式(4)的光學活性的膦過渡金屬配位化合物既可以是(S,S)-體或(R，R)-體中的任意1種，也可以是內(nèi)消旋體。作為優(yōu)選的光學活性體的例子，可以列舉作為上述本發(fā)明的膦過渡金屬配位化合物的優(yōu)選化合物而例示的(S，S)-體、(R，R)-體、內(nèi)消旋體。接著，說明本發(fā)明的膦過渡金屬配位化合物的制造方法。本發(fā)明的膦過渡金屬配位化合物，可以通過使下述通式(2)所示的雙膦衍生物與金、銅、鉑或銀的過渡金屬鹽反應(yīng)而制造。R1、^R3式中，R'R"和A與上述相同。原料的通式(2)所示的雙膦衍生物可以由公知的方法制造。如果表示其一個例子，有下述的方法按照下述反應(yīng)式(I)8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>科爾伯電解偶合<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(工)(式中，R'F^與上述相同，八'和八2表示亞烷基)，科爾伯電解偶合反應(yīng)后，使用三氯硅烷、苯基硅垸等還原劑，進行還原反應(yīng)的方法(參照特開平11一228586號公報和國際公開公報WO01/046098號公報)，按照下述反應(yīng)式(II)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(式中，R'F^和A與上述相同)，在堿存在下，使仲膦硼垸(化合物(8)和(9))與二氯化合物(化合物(10))反應(yīng)，接著，使用乙胺、二乙胺、吡咯烷等堿，進行脫硼垸的方法(參照特開2003—300988號公報和.Org.Chem.,Vol.65,No.6,2000,18771880頁)，或按照下述反應(yīng)式(III)200680012966.0說明書第7/22頁R2'V14義3-p—ch<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(式屮，R1R4與上述相同)，用正丁基鋰等堿處理甲基膦硼垸(化合物(12)和(13))，接著，以氯化銅進行處理后，使用乙胺、二乙胺、吡咯烷等堿進行脫硼烷的方法(參照特開平11一80179號公報)等。另外，為了通過反應(yīng)式(I)的反應(yīng)得到光學活性體，可以利用如下方法使用光學活性的1-苯基乙胺等胺形成非對映異構(gòu)體鹽，利用對溶劑的溶解度差，將膦氧羧酸(化合物(5)或(6))的外消旋體分割為光學活性體的方法(參照WO01/046098號公報和特開平11一228587號)。另外，為了通過反應(yīng)式(II)或反應(yīng)式(III)的反應(yīng)得到光學活性體，使用光學活性的仲膦硼烷(化合物(8)和(9))或光學活性的甲基膦硼烷(化合物(12)禾n(13))為原料，同樣操作，可以進行反應(yīng)式(n)或反應(yīng)式(III)的反應(yīng)。作為得到光學活性的仲膦硼烷(化合物(8)和(9))或光學活性的甲基膦硼烷(化合物(12)和(13))的方法，可以使用由通常方法的高速色譜等光學分割仲膦硼烷(化合物(8)和(9))或甲基膦硼烷(化合物(12)和(13))的外消旋體，得到相當于仲膦硼烷(化合物(8)和(9))或甲基膦硼烷(化合物(12)禾B(13))的光學活性體的方法。作為得到光學活性的仲膦硼垸(化合物(8)和(9))的方法，也可以使用使(一)一金雀花堿一(S)—丁基鋰配位化合物作用于仲膦硼烷(化合物(8)和(9))的外消旋體，氧化得到光學活性的膦硼烷的醇類后，氧化、脫碳酸而得到相當于仲膦硼垸(化合物(8)和(9))的光學活性體的方法(參照J.Org.Chem.,Vol.65,No.6，2000,41854188頁)，在減的存在下，使光學活性碳酸酯鹵化物與仲膦硼垸(化合物(8)和(9))的外消旋體反應(yīng)，得到烷氧基羰基膦硼烷的非對映異構(gòu)體混合物后，由再結(jié)晶法光學分割該烷氧基羰基膦硼烷，接著使堿劑作用，得到相當于仲膦硼烷(化合物(8)和(9))的光學活性體的方法(參照特開2003—300988號公報)等，但得到光學活性體的方法不限定于這些。作為另一個原料的過渡金屬鹽，例如，可以使用金、銀、銅或鉑的鹵化物和硝酸鹽、過氯酸鹽、四氟化硼酸鹽、六氟化磷酸鹽等。作為優(yōu)選的金的金屬鹽，可以列舉氯化金(I)酸、氯化金(I)、四丁基銨氯化物氯化金(I)等(參照"第5版實驗化學講座21"、編者社團法人日本化學會、發(fā)行所丸善、發(fā)行日平成16年3月30曰、p366380;Aust.J.Chemm.，1997,50,775—778頁)。作為優(yōu)選的銅的金屬鹽，可以列舉氯化銅(I)、溴化銅(I)、鵬化銅(I)等(參照"第5版實驗化學講座21"、編者社團法人日本化學會、發(fā)行所丸善、發(fā)行日平成16年3月30閂、p349361)。作為優(yōu)選的鉑的過渡金屬鹽，可以列舉氯化鉑(n)、四氯鉑(II)酸鈉、四氯鉑(II)酸鉀等(參照"第5版實驗化學講座21"、編者社團法人日本化學會、發(fā)行所丸善、發(fā)行日平成16年3月30日、p327348)等。另外，作為優(yōu)選的銀的過渡金屬鹽，可以列舉氯化銀(I)、溴化銀(I)、碘化銀(I)等(參照"第5版實驗化學講座21"、編者社團法人曰本化學會、發(fā)行所丸善、發(fā)行日平成16年3月30日、p361366)。另外，上述過渡金屬鹽既可以是無水物，也可以是含水物。通常，通式(2)所示的雙膦衍生物與過渡金屬鹽的反應(yīng)，可以以反應(yīng)溫度一206(TC、優(yōu)選025°C、反應(yīng)時間0.548小時、優(yōu)選l3小時，在例如丙酮、乙腈、甲醇、乙醇等溶劑中，使過渡金屬鹽與相對過渡金屬鹽的摩爾比為15倍摩爾、優(yōu)選1.82.2倍摩爾量的雙膦衍生物反應(yīng)而制造。反應(yīng)結(jié)束后，根據(jù)需要，進行通常方法的精制而得到制品。另外，本發(fā)明的膦過渡金屬配位化合物，由合成通式(1)的B為鹵原子的物質(zhì)，接著在溶劑中使所希望的無機酸、有機酸或這些的堿金屬鹽反應(yīng)，可以將B衍生為其它陰離子(參照特開平10—147590號公報、特開平10—114782號公報、特開昭61—10594號公報等)。本發(fā)明的膦過渡金屬配位化合物，如后述具有優(yōu)異的抗癌作用，可以作為抗癌劑利用。艮P，本發(fā)明的抗癌劑含有上述通式(1)所示的膦過渡金屬配位化合物，或其的光學活性體的1種或2種以上。本發(fā)明的抗癌劑適用的癌的種類沒有特定的限定，例如，可以列舉惡性黑色腫瘤、惡性淋巴腫瘤、消化器官癌、肺癌、食道癌、胃癌、大腸癌、直腸癌、結(jié)腸癌、尿管腫瘤、膽囊癌、膽管癌、膽道癌、乳腺癌、肝臟癌、胰腺癌、睪丸腫瘤、上顎癌、舌癌、嘴唇癌、口腔癌、咽喉癌、喉頭癌、卵巢癌、子宮癌、前列腺癌、甲狀腺癌、腦腫瘤、卡波西肉瘤、血管腫瘤、白血病、真性多血癥、神經(jīng)芽腫瘤、網(wǎng)膜芽腫瘤、骨髓腫瘤、膀胱腫瘤、肉腫瘤、骨腫瘤、肌肉腫瘤、皮膚癌、基底細胞癌、皮膚附屬器官癌、皮膚轉(zhuǎn)移癌、皮膚黑色腫瘤等，不僅適用惡性腫瘤，還適用良性腫瘤。另外，本發(fā)明的抗癌劑也可以用于抑制癌轉(zhuǎn)移，特別是作為手術(shù)后的癌轉(zhuǎn)移抑制劑有用。本發(fā)明的抗癌劑，可以以各種形態(tài)給藥人或動物，既可以經(jīng)口給藥，也nj以向靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下或皮內(nèi)等注射，也可以直腸內(nèi)給藥，經(jīng)粘膜給藥等非經(jīng)口給藥。作為適合于經(jīng)口給藥的制劑形態(tài)，例如，可以列舉片劑、丸劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑、液劑、懸濁劑、乳劑、糖漿劑等，作為適合于非經(jīng)口給藥的醫(yī)藥組合物，例如，可以列舉注射劑、點滴劑、滴鼻劑、噴霧劑、吸入劑、栓劑或軟膏、乳狀物、粉狀涂布劑、液狀涂布劑、貼劑等經(jīng)皮吸收劑等。還可以由埋入用顆粒和公知的技術(shù)制成持續(xù)性制劑。上述中，優(yōu)選的給藥形態(tài)和制劑形態(tài)，根據(jù)患者的年齡、性別、體質(zhì)、癥狀、處理時期等，由醫(yī)生適當選擇。在將本劑制成片劑、丸劑、散劑、粉劑、顆粒劑等固體制劑時，可以根據(jù)通常的方法，將上述膦過渡金屬配位化合物和適當?shù)奶砑觿?，乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、玉米淀粉、合成或天然橡膠、結(jié)晶纖維素等賦形劑，淀粉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、阿拉伯樹膠、明膠、聚乙烯吡咯烷酮等粘合劑，羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、淀粉、玉米淀粉、藻酸鈉等崩解劑，滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉等潤滑劑，碳酸鈣、碳酸鈉、磷酸鈣、磷酸鈉等填充劑或稀釋劑等適當混合而制造。根據(jù)需要，片劑等使用羥丙基甲基纖維素、白糖、聚乙二醇、氧化鈦等包衣劑，可以施加糖衣、明膠、腸溶包覆、膜包衣等。在將本劑制成注射劑、滴眼劑、滴鼻劑、吸入劑、噴霧劑、洗發(fā)劑、糖漿劑、液劑、懸濁劑、乳劑等液狀制劑時，將上述膦過渡金屬配位化合物溶解在精制水、磷酸緩沖液等適當?shù)木彌_液、生理食鹽水、磷凝膠溶液、固定溶液等生理鹽類溶液、可可脂、胡麻油、橄欖油等植物油、礦物油、高級醇、高級脂肪酸、乙醇等有機溶劑等，根據(jù)需要，添加膽甾醇等乳化劑、阿拉伯樹膠等懸濁劑、分散助劑、浸潤劑、聚氧乙烯硬化蓖麻子油類、聚乙二醇類等表面活性劑、磷酸鈉等助溶劑、糖、糖醇、白蛋白等穩(wěn)定劑、對羥基苯甲酸酯等保存劑、氯化鈉、葡萄糖、甘油等的等滲劑、緩沖劑、無痛劑、防吸附劑、保濕劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑、調(diào)味劑、芳香物質(zhì)等，可以調(diào)整成為滅菌的水溶液、非水溶液、懸濁液、脂質(zhì)體或乳化液等。此時，注射劑具有生理學的pH、優(yōu)選具有68范圍內(nèi)的pH。在將本劑制成洗發(fā)劑、乳劑、軟膏等半固體制劑時，可以通過將上述膦過渡金屬配位化合物與脂肪、脂肪油、羊毛脂、凡士林、石蠟、蠟、硬膏劑、樹脂、塑料、二醇類、高級醇、甘油、水、乳化劑、懸濁化劑等適當混合而制造。本發(fā)明的抗癌劑所含有的上述膦過渡金屬配位化合物的含量，根據(jù)給藥形態(tài)、嚴重度和作為目的的給藥量等而不同，但一般地，相對制劑的全部重量為0.00180重量％、優(yōu)選為0.150重量％。本發(fā)明的抗癌劑的給藥量，例如，根據(jù)患者的年齡、性別、體重、癥狀和給藥途徑等的條件，由醫(yī)生適當決定，但一般地作為成人每日的有效成分量為l昭/kg至1000mg/kg左右的范圍，優(yōu)選為10嗎/kg至10mg/kg左右的范圍。上述給藥量的藥劑既可以1日1次給藥，也可以分為兒次(例如24次左右)給藥。本發(fā)明的抗癌劑，可以組合已知的化學療法、外科的治療方法、放射線療法、溫熱療法和免疫療法等使用。實施例1以下，通過實施例更詳細地說明本發(fā)明，但本發(fā)明不被這些限定。[參考例1](R，R)-1,2-雙(硼烷基叔丁基(2-吡啶基)膦基)乙垸和外消旋(或內(nèi)消旋)-l,2-雙(硼烷基叔丁基(2-吡啶基)膦基)乙垸的合成(R,R)-l,2-雙(硼烷基叔丁基(2-吡啶基)膦基)乙烷的合成在充分除去水分、以氮氣置換的50ml二口燒瓶中，加入0.94g(4mmo1)的根據(jù)公知的方法(Tet.Lett.，2002，43,7735)得到的(R，R)-l,2-雙(硼烷基叔丁基膦基)乙垸、24ml脫水THF。以冰浴將其冷卻至U(TC，一次性地加入0.48g(12mmo1)的60%石蠟溶液氫化鈉。攪拌IO分鐘后，加入1.82g(16mmo1)2-氯吡啶，攪拌30分鐘后，撤去冰浴，在室溫下反應(yīng)21小時。加入12ml水，結(jié)束反應(yīng)，聚集有機層后，再用10ml醋酸乙酯從水層進行提取。將這些有機層脫水后，通過使用硅膠的柱色譜法(己垸醋酸乙酯=9:1)，得到0.70g(收率44%、89%e.e.)白色固體的(R,R)-l,2-雙(硼垸基叔丁基(2-吡啶基)膦基)乙烷。(鑒定數(shù)據(jù))NMR(300.4MHz，CDC13);5=1.09(s，18H)，2.07-2.16(m，2H)，2.36-2.43(m，2H)，7.32-7.37(m，2H)，7.73-7.79(m，2H)，7.98-8.00(m，2H)，8.54-8.55(m，2H)31PNMR(121.5MHz，CDC13);5=37.9IR(KBr、cm");3045、2965、2931、2901、2869、2368、1573、1456、1425、1065、766Mass(FAB，POS);m/z389.(M++H)(手性HPLC的E.e.分析條件)柱DaicelAD-H，UV波長254nm，流動L0ml/min，35°C移動相己焼2-丙醇=99:i(R,R)體14.8min，(S，S)體26.0min外消旋-1，2-雙(硼烷基叔丁基(2-吡啶基)膦基)乙烷和內(nèi)消旋-1,2-雙(硼烷基叔丁基(2-吡啶基)膦基)乙烷的合成在充分除去水分、以氮氣置換的50ml二口燒瓶中，加入0.71g(6.1mmo1)四甲基乙二胺、13ml脫水二乙醚，冷卻到一78。C。在其中，以10分鐘滴加6.3ml(6.1mmo1)s-BuLi，攪拌1小時。加入叔丁基甲基(2-吡啶基)膦硼烷l.Og(5.1mmo1)的脫水二乙醚溶液5ml，攪拌3小時。在其中加入1.03g(7.7mmol)經(jīng)減壓干燥得到的氯化銅，攪拌30分鐘。再升溫到0。C，攪拌2小時。加入7ml的29X氨水，終止反應(yīng)，聚集有機層后，再以10ml醋酸乙酯從水層提取2次。以7ml的5%氨水，7ml的2N鹽酸洗凈這些有機層后脫水。由使用硅膠的柱色譜(己垸醋酸乙酯二9:1)將這些分離，得到0.15g(收率15%)白色固體的外消旋-l,2-雙(硼烷基叔丁基(2-吡啶基)膦基)乙垸和0.19g(收率19%)內(nèi)消旋-l,2-雙(硼垸基叔丁基(2-吡啶基)膦基)乙垸。(鑒定數(shù)據(jù))；內(nèi)消旋-l，2-雙(硼垸基叔丁基(2-吡啶基)膦基)乙垸。'H麗R(300.4MHz，CDC13);S二i.06(s，18H)，1.71-1.74(m，2H)，2.77-2.80(m，2H)，7.32-7.36(m，2H)，7.71-7.77(m，2H)，7.93-7.95(m，2H)，8.73-8.74(m，2H)31PNMR(121.5MHz,CDC13);5=38.4IR(KBr、cm-1);3054、2971、2930、2903、2869、2382、2351、1571、1425、1067、756Mass(FAB，POS);m/z389.(M++H)[實施例1]雙(外消旋-l，2-雙(叔丁基(2-吡啶基)膦基)乙烷)金(I)氯化物的合成在以氮氣置換的25ml二口燒瓶屮，加入l.llg(2.9mmo1)在參考例1中配制的外消旋-l,2-雙(硼烷基叔丁基(2-吡啶基)膦基)乙烷和8.2g(115mmo1)脫氣的吡咯烷，以4(TC攪拌8小時。蒸出吡咯烷，在氮氣氣流下使用氧化鋁凝膠，由柱色譜(己垸丙酮二15:1)得到0.94g(收率92%)白色固體的外消旋-l，2-雙(叔丁基(2-吡啶基)膦基)乙烷。在以氮氣置換的25ml二口燒瓶上，連接20ml滴加漏斗，加入0.20g(0.5mmo1)氯金酸鈉二水合物、0.8ml脫氣丙酮、2.0ml脫氣水，再力口入0.12g(lmmol)卩-硫二甘醇。攪拌15分鐘后，冷卻到一5'C，由滴加漏斗以30分鐘滴加外消旋-l,2-雙(叔丁基(2-吡啶基)膦基)乙烷0.36g(l.Ommol)的丙酮溶液12ml。干燥得到的溶液，加入5ml甲醇、15ml二乙醚，以0。C靜置一晚。過濾得到的白色固體，減壓下干燥后，得到0.37g(收率81%)雙(外消旋-1,2-雙(叔丁基(2-吡啶基)膦基)乙烷)氯金(以下稱為"化合物(l)")。(鑒定數(shù)據(jù))[外消旋-1,2-雙(叔丁基(2-吡啶基)膦基)乙垸]NMR(300.4MHz，CDC13);S=0.92(s，18H)，1.61-1.80(m，2H)，2.32-2.44(m，2H)，7.25-8.78(m，8H)31PNMR(121.5MHz，CDC13);S=12.9Mass(GC-EI，POS);m/z303.(M+—tBu)(鑒定數(shù)據(jù))[雙(外消旋-l，2-雙(叔丁基(2-吡啶基)膦基)乙烷)金(I)氯化物]'HNMR(300.4MHz，CDC13);S=1.20(s，36H)，2.6-3.2(m，8H)，7.6(m，4H)，8.3(m，4H)，8.5(m，4H)，8.8(m，4H)3IPNMR(121.5MHz，CDC13);5=67.3Mass(FAB，POS);m/z917.(M+—C門[實施例2]雙(內(nèi)消旋-1,2-雙(叔丁基(2-吡啶基)膦基)乙烷)金(I)氯化物的合成除使用在參考例1中配制的內(nèi)消旋-1，2-雙(硼烷基叔丁基(2-吡啶基)膦基)乙烷以外，與實施例1同樣進行反應(yīng)，得到0.53g(收率90%)的雙(內(nèi)消旋-l，2-雙(叔丁基(2-吡啶基)膦基)乙垸)氯金(以下稱為"化合物(2)")。(鑒定數(shù)據(jù))'HNMR(300.4MHz，CDC13);S=1.20(s，36H),3.10-3.20(m，4H)，3.40-3.50(m，4H)，7.30-7.34(m，4H)，7.76-7.81(m，4H)，8.14-8.17(m，4H)，8.31-8.34(m，4H)31PNMR(121.5MHz，CDC13);5=55.3Mass(FAB，POS);m/z917.(M+—C1)[實施例3]雙((R,R)-1，2-雙(叔丁基(2-吡啶基)膦基)乙烷)金(I)氯化物的合成除使用在參考例1中配制的外消旋-1，2-雙(硼烷基叔丁基(2-吡啶基)膦基)乙烷以外，與實施例1同樣進行反應(yīng)，得到0.53g(收率90%)的雙(內(nèi)消旋-l,2-雙(叔丁基(2-吡啶基)膦基)乙垸)氯金(以下稱為"化合物(3)")。(鑒定數(shù)據(jù))NMR(300.4MHz，CDC13);S=1.20(s，36H)，3.10-3.20(m，4H)，3.40-3.50(m，4H)，7.30-7.34(m，4H)，7.76-7.81(m，4H)，8.14-8.17(m，4H)，8.31-8.34(m，4H)31PNMR(121.5MHz，CDC13);S=55.3Mass(FAB，POS);m/z917.(M+—Cl一)[參考例2](R，R)-l,2-雙(硼烷基叔丁基(2-嘧啶基)膦基)乙烷的合成在充分除去水分、以氮氣置換的50ml二口燒瓶中，加入0.94g(4mmo1)的(R,R)-1,2-雙(硼烷基叔丁基膦基)乙垸、12ml脫水THF。以冰浴將其冷卻到0°C，一次性加入0.48g(12mmol)的60%石蠟溶液氫化鈉。攪拌IO分鐘后，加入1.83g(16mmol)2-氯嘧啶，攪拌10分鐘后，撤去冰浴，加熱到4(TC，進行6小時反應(yīng)。加入5ml水，結(jié)束反應(yīng)，聚集有機層后，再以10ml醋酸乙酯從水層進行提取2次。將這些有機層脫水后，由使用硅膠的柱色譜法(己烷醋酸乙酯=4:1)，得到0.62g(收率40%)白色固體的(R,R)-l,2-雙(硼烷基叔丁基(2-嘧啶基)膦基)乙烷c(鑒定數(shù)據(jù))'H麗R(300.4MHz，CDC13)S=1.20(s，18H),2.25-2.35(m，2H)，2.66-2.73(m，2H)，7.35-7.39(m，2H)，8.82-8.85(m，4H)31PNMR(121.5MHz，CDC13);5=45.5IR(KBr);2963、2901、2868、2370、2339、1553、1460、1386、1060、767Mass(FAB，POS);m/z391.(M++H)[實施例4]雙((R,R)-l，2-雙(叔丁基(2-嘧啶基)膦基)乙烷)金(I)氯化物的合成在以氮氣置換的25ml二口燒瓶中，加入0.20g(0.5mmo1)在參考例2中配制的(R,R)-l,2-雙(硼烷基叔丁基(2-嘧啶基)膦基)乙烷、1.7g(20mmo1)脫氣的1-甲基吡咯烷、5ml脫氣的氯仿，以70。C攪拌4小吋。蒸出1-甲基吡咯垸和氯仿，在氮氣氣流下使用氧化鋁凝膠，由柱色譜(二氯甲垸)得到0.15g(收率84%)白色固體的(R,R)-l，2-雙(叔丁基(2-嘧啶基)膦基)乙烷。在以氮氣置換的25ml二UI燒瓶中，加入4ml脫氣的氯仿、0.15g(R，R)-l,2-雙(叔丁基(2-嘧啶基)膦基)乙烷，成為無色透明的溶液。在其中加入O.lOg(0.2mmo1)四丁基銨金(I)二氯化物，室溫攪拌17小時。蒸出溶劑后，以乙醇-二乙醚再結(jié)晶，得到0.04g(收率21%)雙(外消旋-l,2-雙(叔丁基(2-嘧啶基)膦基)乙烷)氯金(以下稱為"化合物(4)")。(鑒定數(shù)據(jù))'HNMR(300.4MHz，CDC13);S二U7(s，36H)，2.07-2.20(m，4H)，2.92-2.95(m，4H)，7.40-7.42(m，4H)，8.82-8.92(m，8H)3'P雇R(121.5MHz，CDC13);5=49.9Mass(FAB，POS);m/z922.(M+—C廠)[參考例3]1，2-雙(苯基(2-吡啶基)膦基)乙烷的合成甲基苯基P-吡啶基)膦硼烷的合成在氮氣氣流下，在1L四口燒瓶中，加入10g(90mmo1)的苯基膦和400ml脫水THF，冷卻到一2(TC、攪拌。使用滴加漏斗，在其中加入58mL(1.60M、93mmol)n-BuLi，攪拌1小吋。接著，用注入器(syringe)加入13.28g(93mmo1)碘甲烷。添加時間是3分鐘。將該反應(yīng)液升溫到室溫，使之反應(yīng)1小時。此后，將反應(yīng)燒瓶再冷卻到一2(TC，用滴加漏斗加入60mL(1.60M、95mmo1)n-BuLi，攪拌1小時。接著，用注入器加入10.83g(95mmo1)2-氯吡啶。添加時間為3分鐘。在該溫度下攪拌10分鐘后，將反應(yīng)燒瓶升溫到5(TC，再攪拌1小時使之反應(yīng)。將反應(yīng)燒瓶再冷卻到0'C，再用注入器在其中加入132mL(1.02M、135mmo1)硼烷THF配位化合物的THF溶液，使之反應(yīng)1小時。此后，將反應(yīng)液謹慎地注入碎冰(200g)中，停止反應(yīng)。攪拌該溶液到發(fā)泡平息后，使用分液漏斗分離有機層。以50mL的醋酸乙酯提取水層3次，聚集有機層，以200mL的純水洗凈2次有機層，接著以400mL的飽和食鹽水洗凈，再以無水硫酸鈉脫水，蒸出溶劑，得到20.3g粗制品。將其由二氧化硅凝膠柱色譜(己垸醋酸乙酯=9:14:i)分離冃的物，蒸出溶劑，得到油狀的16.7g的標題化合物。收率為86%。1,2-雙(硼烷基苯基(2-吡啶基)膦基)乙烷的合成在氮氣氣流下，在750mL四口燒瓶中，加入16.3g(76mmo1)在上述中合成的甲基苯基(2-吡啶基)膦硼烷和脫水THF，將其冷卻到一78。C。在該燒瓶中，使用滴加漏斗加入84mL(l.OM、84mmo1)s-BuLi。添加時間為20分鐘。將反應(yīng)液的溫度保持在一78"C，攪拌2小時。接著，一次性加入充分干燥的15.33g(114mmo1)氯化銅(11)，再在該溫度下攪拌30分鐘后，以2小時將反應(yīng)燒瓶升溫到0"C。在該反應(yīng)燒瓶中加入150mL濃氨水，停止反應(yīng)，使用分液漏斗分離有機層。以100mL醋酸乙酯提取水層3次，以150mL的5%氨水溶液2次洗凈提取的有機層，再以100mL純水、100mL飽和食鹽水洗凈，以無水硫酸鈉脫水。蒸出溶劑，將得到的粗制品以二氧化硅凝膠柱色譜(氯仿)粗精制，從氯仿/己垸的混合溶劑再結(jié)晶，得到11.3g外消旋體和內(nèi)消旋體的比率大致為1:1的白色結(jié)晶的標題化合物。收率為69%。(鑒定數(shù)據(jù))融點130°C(分解)'HNMR(CDC13);5=1.23(d，JHB=12.2Hz，18H)，1.83(m,2H)，1.07(m，2H)，2.21(m，4H)，2.43(m，2H)，2.77(m，2H)，4.26(s，2H)，5.74(d，J=25.1Hz，2H)，5.75(d，J=4.6Hz，2H)"PNMR('Hdecoupled,CDCL3);5二114.8(d，JP.Rh=148Hz)，143.7(h，Jp-K=711Hz)IR(KBr):2940、1465、1310、1180、840、560cm—1.1，2-雙(苯基(2-吡啶基)膦基)乙烷的合成在氮氣氣流下，在50mL二口燒瓶中，加入4.28g(lOmmol)在上述中合成的1,2-雙(硼烷基苯基(2-吡啶基)膦基)乙烷和13mL吡咯垸，用油浴將其加熱到70°C，攪拌3小時。反應(yīng)結(jié)束后，使用蒸發(fā)器蒸出過剩的吡咯垸，以堿性氧化鋁柱色譜(己烷醋酸乙酯=5:1)粗精制殘渣，從充分脫氣的乙醇再結(jié)晶得到的粗制品，得到3.0g外消旋體和內(nèi)消旋體的比率大致為1:1的白色結(jié)晶的標題化合物。收率是74/b。(鑒定數(shù)據(jù))3IPNMRdecoupled,CDCL3);S=—9.2(s)，一9.0(s).[比較例1]雙[1,2-雙(苯基(2-吡啶基)膦基)乙烷]金(I)氯化物的合成在氮氣氣流下，在100ml二口燒瓶中，在25mL充分脫氣的氯仿中溶解2.40g(6mmo1)在參考例3中合成的1,2-雙(苯基(2-吡啶基)膦基)乙烷。邊攪拌反應(yīng)液邊使用滴加漏斗，加入氯化金(I)的四丁基銨氯化物加成物1.53g(6mmo1)的氯仿(25mL)溶液。添加時間為1小時。將反應(yīng)液再攪拌2小時后，轉(zhuǎn)移到分液漏斗，以20mL的脫氣純水洗凈3次，再用20mL飽和食鹽水洗凈，以無水硫酸鈉脫水。用蒸發(fā)器蒸出氯仿，得到3.13g的淺黃綠色固體的標題化合物的3水鹽(以下稱為"化合物(5)")。收率是96%。(鑒定數(shù)據(jù))1HNMR(CDC13);5=2.2-3.4(m，8H)，6.4-7.6(m，32H)，8.4-8.6(m，4H)31PNMR。Hdecoupled,CDCL3);5=21.8-23.4(m);MS(FAB)(M一Cl)+997.[表1]<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>水溶性評價對實施例14中得到的化合物(1)(4)、在比較例1中得到的化合物(5)和順鉑評價水溶性。加純水，使化合物(1)(5)和順鉑成為1X10^M/L的濃度，再將其稀釋為10倍，以非?？扇?O)、不太溶解(A)、完全不溶(X)的3個階段，目測評價其水溶性。在表2中表示該結(jié)果。[表2]<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>從表2的結(jié)果可知，本發(fā)明的膦過渡金屬配位化合物相比于順鉑,具有非常高的水溶性。[實施例6]抗癌性評價1對實施例13中得到的化合物(1)(3)、在比較例1中得到的化合物(5)和順鉑，按以下的方法評價抗癌性。作為癌細胞，使用HL-60(人急性骨髓性白血病細胞)，在10%牛胎兒血清和1%抗生物質(zhì)、補充抗真菌劑的RosewellParkMemorialInstitute培養(yǎng)基(RPMI1640)中，在5%二氧化碳氣氛下，在濕潤恒溫箱巾，以37。C培養(yǎng)。細胞以PBS洗凈，算出細胞數(shù)后，使用同樣的培養(yǎng)基，配制1X106細胞/1111懸濁液。在滅菌的96孔的微孔板中以50000細胞/孔的密度加入上述懸濁液。接著，加入使之在水或二甲基亞砜中完全溶解的實施例13和比較例1中配制的膦金配位化合物溶液或順鉑溶液(比較例2)，繼續(xù)在恒溫箱屮培養(yǎng)24小吋。jl七后，由Mosmann(T.Mosmann，J.Immunnol.Method(1983)65，55—63)變法評價生存的細胞數(shù)。艮口，加入四唑鹽(3,[4,5-dimethylthiazole-2-yl]-2,5-diphenyltetrazoliumbromide,MTT)溶液，再以同樣的條件培養(yǎng)3小時。由細胞內(nèi)的線粒體的酶活性生成的甲臢結(jié)晶用0.04mol/HCl/異丙醇溶解，使用微孔板讀數(shù)儀(Bio-Rad550)，測定595nm的吸光度。為了排除環(huán)境影響，測定630nm的吸光度，從實際測定值中減去。將此作為生存細胞數(shù)評價，算出50%細胞發(fā)育抑制濃度(IC5。)。在表2表示該結(jié)果。另外，關(guān)于表2中的值，對化合物13進行3次試驗，表示其平均值。另外，對順鉑進行2次試驗，表示其平均值。[表3]<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>從表3的結(jié)果可知，本發(fā)明的膦過渡金屬配位化合物具有比順鉑更優(yōu)異的抗癌作用。[實施例7]抗癌性評價2對在實施例2和3中得到的化合物(2)和(3)，再使用HCS-4(來自人舌癌的細胞，培養(yǎng)基RPMI1640+10%FBS)、COLO205(來自人結(jié)腸的細胞，培養(yǎng)基RPMI—1640+10%FBS)和SH-10-TC(來自人胃癌的細胞，培養(yǎng)基RPMI—1640+10%FBS.)，與評價1同樣試驗，算出50%細胞發(fā)育抑制濃度(IC5。)。在表4表示該結(jié)果。[表4]<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>從表4的結(jié)果可知，本發(fā)明的膦過渡金屬配位化合物即使對來自人舌癌的細胞、來自人結(jié)腸的細胞和來自人胃癌的細胞也具有抗癌作用。[實施例8]毒性試驗對于化合物(1)、(2)、(3)和(5)，進行與大鼠的單次經(jīng)口給藥的由順鉑引起的毒性比較試驗。將Sprauge-Dawley系SPF雌大鼠(CrJ:CD(SD))檢疫馴化飼養(yǎng)約1周后，選出健康的8周齡大鼠，將5只選出的大鼠作為1組。200680012966.0說明書第20/22頁給藥前一晚使之絕食的大鼠，使用玉米油作為溶劑，單次經(jīng)口給藥20、50、100和300mg/kg化合物(1)(4)、單次經(jīng)口給藥10、20、50和100mg/kg順鉑，觀察給藥后、IO分鐘、30分鐘、l小時、2小時、4小時和以后每日、到第14日，從大鼠的生存率求出50%致死量(LD5())。在表5中表示結(jié)果。[表5]<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>由表5的結(jié)果可知，給藥本發(fā)明的膦金配位化合物(化合物(1)(3))的大鼠，經(jīng)過14日后也沒有發(fā)現(xiàn)死亡，另外，此期間，在一般狀態(tài)體重推移和內(nèi)臟可見，也沒有應(yīng)該特別記載的變化，所以，暗示本發(fā)明的膦金配位化合物是低毒性的。另一方面，化合物(5)在20和50mg/kg組中沒有發(fā)現(xiàn)死亡，但在100mg/kg組中，在給藥后第5日、l例死亡。剩余4例生存到試驗期結(jié)朿。在300mg/kg組中，到給藥后第2日、3例死亡。剩余2例生存到試驗期結(jié)束。由此，化合物(5)相比于本發(fā)明的膦金配位化合物(化合物(1)(3))，其結(jié)果暗示毒性強。[實施例9]散劑的制造對分別與實施例14同樣操作而得到的化合物(1)(4)，以混合機混合50g試樣、400g乳糖和50g玉米淀粉，得到散劑。[實施例10]顆粒劑的制造對分別與實施例14同樣操作而得到的化合物(1)(4)，混合50g試樣、250g乳糖和50g低置換度羥丙基纖維素后，加入150g的10%羥丙基纖維素水溶液、混煉。將其擠出，使用造粒機造粒、干燥，得到顆粒劑。片劑的制造對分別與實施例14同樣操作而得到的化合物(1)(4)，以混合機混合50g試樣、250g乳糖、120g玉米淀粉、75g結(jié)晶纖維素和5g硬脂酸鎂后，以壓片機壓片得到片劑。膠囊劑的制造對分別與實施例14同樣操作而得到的化合物(1)(4)，以V型混合機混合25g試樣、300g乳糖、170g玉米淀粉和5g硬脂酸鎂后，在3號膠囊中分別填充180mg，得到膠囊劑。注射劑的制造對分別與實施例14同樣操作而得到的化合物(1)(4)，在2ml精制水巾溶解100mg試樣和100mg葡萄糖后，過濾，在2ml安瓿中注入濾液，封入后滅菌，得到注射劑。洗發(fā)劑的制造對分別與實施例14同樣操作而得到的化合物(1)(4)，在100ml精制水中混合溶解lg試樣、3g乙醇、0.2g羥乙基纖維素和0.1g對羥基苯甲酸甲酯，得到洗發(fā)劑。[實施例15]軟膏劑的制造對分別與實施例14同樣操作而得到的化合物(1)(4)，加熱溶解2g試樣、6g液體石蠟、2g蜜蠟、3g自乳化型單硬脂酸甘油酯和5g白凡士林、使之分散，得到軟膏劑。乳脂狀劑的制造對分別與實施例14同樣操作而得到的化合物(1)(4)，使2g試樣在2g單硬脂酸甘油酯、4g硬脂醇、2g辛基十二烷基醇和5g聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯中邊加溫分散，邊在其中加入加溫O.lg對羥基苯甲酸甲酯、5g甘油和60g精制水而使之溶解的溶解物，高速攪拌而乳化，冷卻得到乳狀劑。產(chǎn)業(yè)上的可利用性本發(fā)明的膦過渡金屬配位化合物具有優(yōu)異的抗癌活性，因為是低毒性，所以作為抗癌劑是有用的。另外，因為本發(fā)明的膦過渡金屬配位化合物水溶性高，所以，作為抗癌劑時，不用選擇給藥形態(tài)和制劑形態(tài)，以少量在患部就有效地發(fā)揮作用，因為可以降低用量，所以副作用也小。根據(jù)本發(fā)明的制造方法，可以以工業(yè)上有利的方法提供這樣的膦過渡金屬配位化合物。權(quán)利要求1.一種下述通式(1)所示的膦過渡金屬配位化合物，式中，R1和R3分別表示烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、吡啶基或嘧啶基，R2和R4分別表示烷基或環(huán)烷基，其中，R1與R2、R3與R4不是相同的基，A表示直鏈狀的亞烷基或順式亞乙烯基，M表示金、銀、銅或鉑原子，B表示陰離子種。2.如權(quán)利要求l所述的膦過渡金屬配位化合物，其特征在于，R1和W為吡啶基或嘧啶基。3.如權(quán)利要求1或2所述的膦過渡金屬配位化合物，其特征在于，M為金原子。4.如權(quán)利要求13中任一項所述的膦過渡金屬配位化合物，其特征在于，其為雙(l,2-雙(叔丁基(2-吡啶基)膦基)乙烷)金(I)氯化物、雙(l,2-雙(叔丁基(2-嘧啶基)膦基)乙烷)金(I)氯化物、雙(l,2-雙(叔丁基(甲基)膦基)乙烷)金(I)氯化物、雙(l,2-雙(甲基(苯基)膦基)乙烷)金(I)氯化物、雙(l，2-雙(叔丁基(2-吡啶基)膦基)乙烷)金(I)溴化物、雙(l,2-雙(叔丁基(2-嘧啶基)膦基)乙垸)金(I)溴化物、雙(l,2-雙(叔丁基(甲基)膦基)乙烷)金(I)溴化物、雙(l,2-雙(甲基(苯基)膦基)乙垸)金(I)溴化物、雙(l,2-雙(叔丁基(2-吡啶基)膦基)乙烷)金(I)碘化物、雙(1，2-雙(叔丁基(2-嘧啶基)膦基)乙垸)金(I)碘化物、雙(l,2-雙(叔丁基(甲基)膦基)乙烷)金(I)碘化物或雙(l,2-雙(甲基(苯基)膦基)乙烷)金(I)碘化物。5.—種權(quán)利要求14中任一項所述的膦過渡金屬配位化合物的光學活性體。6.—種下述通式(1)所示的膦過渡金屬配位化合物的制造方法，其特征在于，使下述通式(2)所示的雙膦衍生物與金、銀、銅或鉑的金屬鹽反應(yīng)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>式中，R'和RS分別表示烷基、環(huán)垸基、芳基、芳烷基、吡啶基或嘧啶基，W和l^分別表示烷基或環(huán)烷基，其中，R'與R2、113與114不是相同的基，A表示直鏈狀的亞烷基或順式亞乙烯基，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(1)式巾，R'W和A與上述相同，M表示金、銀、銅或鉑原子，B:陰離子種。7.—種抗癌劑，其特征在于，含有下述通式(1)所示的膦過渡金屬配位化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(1)式中，W和R分別表示烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、吡啶基或嘧啶基，F(xiàn)e和R"分別表示垸基或環(huán)垸基，其中，R'與R2、113與114不是相同的基，A表示直鏈狀的亞垸基或順式亞乙烯基，M表示金、銀、銅或鉑原子，B表示陰離子種。全文摘要本發(fā)明提供具有優(yōu)異抗癌性的新的膦過渡金屬配位化合物，其為下述通式(1)所示的膦過渡金屬配位化合物，式中，R¹和R³分別表示烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、吡啶基或嘧啶基，R²和R⁴分別表示烷基或環(huán)烷基，其中，R¹與R²、R³與R⁴不是相同的基，A表示直鏈狀的亞烷基或順式亞乙烯基，M表示金、銀、銅或鉑原子，B表示陰離子種。文檔編號C07F9/50GK101163710SQ20068001296公開日2008年4月16日申請日期2006年4月17日優(yōu)先權(quán)日2005年4月18日發(fā)明者中對一博,兒玉浩明,大原宣彥,大渡啟介,金田嘉郎申請人:日本化學工業(yè)株式會社