專利名稱：苯并咪唑化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作胃酸分泌抑制劑的苯并咪唑化合物或其鹽或它們的溶劑化物。
本發(fā)明還涉及用作與酸有關(guān)的疾病或癥狀(特別是胃食管返流疾病、有癥狀的胃食管返流疾病、胃潰瘍和十二指腸潰瘍)的治療劑或預(yù)防劑的苯并咪唑化合物或其鹽或它們的溶劑化物。

背景技術(shù)：
消化性潰瘍諸如胃潰瘍和十二指腸潰瘍是由于攻擊因子諸如酸和胃蛋白酶以及防御因子諸如粘液和血流之間的平衡受到破壞而引起的，其導(dǎo)致了自身消化。
消化性潰瘍主要通過(guò)內(nèi)科的方法來(lái)治療，因此嘗試了各種藥物療法來(lái)進(jìn)行內(nèi)科治療。特別是，近年來(lái)開發(fā)了一種能夠特異性地抑制H+/K+-ATP酶(一種存在于壁細(xì)胞并且負(fù)責(zé)胃酸分泌的最后階段的酶)從而抑制胃酸分泌并抑制自身消化的藥物并且該藥物已經(jīng)進(jìn)入了臨床應(yīng)用。所述藥物的實(shí)例包括奧美拉唑、esomeprazole、泮托拉唑、蘭索拉唑和雷貝拉唑。
這些藥物具有優(yōu)良的治療效果；然而，仍需要開發(fā)能更持久地抑制胃酸分泌、安全的并且具有適當(dāng)?shù)奈锢砘瘜W(xué)穩(wěn)定性的藥物。尤其是，還有人提出胃食管返流疾病的治愈率可通過(guò)長(zhǎng)時(shí)間地保持胃內(nèi)的高pH值來(lái)提高(非專利文獻(xiàn)1)。
與本發(fā)明特別相關(guān)的化合物在專利文獻(xiàn)1和2中有所描述。然而，公開于這些專利文獻(xiàn)中的化合物在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與本發(fā)明具體公開的化合物不同。
專利文獻(xiàn)1WO 91/19712
專利文獻(xiàn)2JP-A-59-181277
非專利文獻(xiàn)1Digestion 1992；51(suppl 1)59-67 發(fā)明公開 本發(fā)明要解決的問(wèn)題 本發(fā)明的目的是提供一種新化合物，該新化合物對(duì)胃酸分泌具有優(yōu)良的抑制效果、可用作與酸有關(guān)的疾病或癥狀的治療或預(yù)防劑并且在保持對(duì)胃酸分泌的抑制效果上非常出色，由此可長(zhǎng)時(shí)間地保持胃內(nèi)的高pH。
解決問(wèn)題的方法 本發(fā)明的發(fā)明人進(jìn)行了深入仔細(xì)的研究以達(dá)到上述目的。結(jié)果，他們發(fā)現(xiàn)一類具有新化學(xué)結(jié)構(gòu)的苯并咪唑化合物對(duì)胃酸分泌具有優(yōu)良的抑制效果，在保持對(duì)胃酸分泌的抑制效果上非常出色，由此可長(zhǎng)時(shí)間地保持胃內(nèi)的高pH值，并且尤其可用作胃食管返流疾病、有癥狀的胃食管返流疾病、胃潰瘍和十二指腸潰瘍的治療或預(yù)防劑。在這些發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上完成了本發(fā)明。
更確切地說(shuō)，本發(fā)明提供了具有下式(1)的化合物或其鹽或它們的溶劑化物。
[式1]
此外，本發(fā)明還提供了含有上式(1)化合物或其鹽、或它們的溶劑化物的藥物。
本發(fā)明還提供了含有上式(1)化合物或其鹽、或它們的溶劑化物的胃酸分泌抑制劑。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了含有上式(1)化合物或其鹽、或它們的溶劑化物的藥物組合物，或上式(1)化合物或其鹽、或它們的溶劑化物用于制備藥物組合物的用途。
另外，本發(fā)明還涉及用于與酸有關(guān)的疾病或癥狀諸如胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合處潰瘍、胃食管返流疾病(包括反復(fù)發(fā)作和出現(xiàn)的胃食管返流疾病)、Zollinger-Ellison綜合征、有癥狀的胃食管返流疾病、內(nèi)窺鏡檢查陰性的胃食管返流疾病、非腐蝕性胃食管返流疾病、胃食管返流、NUD(非潰瘍性消化不良)、咽喉感覺(jué)異常、巴雷特食管、NSAID-誘發(fā)的潰瘍、胃炎、胃出血、出血性胃炎、胃腸道出血、消化性潰瘍、出血性潰瘍、應(yīng)激性潰瘍、胃酸過(guò)多、消化不良、胃輕癱、老年性潰瘍、頑固性潰瘍、急性胃粘膜損害、胃灼熱、睡眠呼吸暫停綜合征的胃灼熱、夜間磨牙、胃痛、胃部沉重感、嘔吐、惡心、顳下頜關(guān)節(jié)炎或腐蝕性胃炎的治療劑或預(yù)防劑，其含有以上通式(1)的化合物或其鹽或它們的溶劑化物。
優(yōu)選的與酸有關(guān)的疾病或癥狀的實(shí)例包括胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合處潰瘍、胃食管返流疾病、Zollinger-Ellison綜合征、有癥狀的胃食管返流疾病、內(nèi)窺鏡檢查陰性的胃食管返流疾病、非腐蝕性胃食管返流疾病和急性胃粘膜損害。更優(yōu)選的實(shí)例包括胃食管返流疾病、有癥狀的胃食管返流疾病、胃潰瘍和十二指腸潰瘍。進(jìn)一步更優(yōu)選的實(shí)例包括(1)胃食管返流疾病或有癥狀的胃食管返流疾病和(2)胃潰瘍或十二指腸潰瘍。
另一方面，本發(fā)明涉及對(duì)抗幽門螺旋桿菌的殺菌劑或輔助殺菌劑，其含有上式(1)的化合物或其鹽或它們的溶劑化物。
應(yīng)當(dāng)注意，以上所述的“預(yù)防劑”除了用于在疾病或癥狀發(fā)作或出現(xiàn)前施用的預(yù)防劑外，還包括疾病治愈后的維持治療劑和防復(fù)發(fā)劑。
此外，以上所述的“輔助殺菌劑”是指控制在酸性條件下難以發(fā)揮作用的殺菌劑的工作環(huán)境以便產(chǎn)生效力的物質(zhì)。
在式(1)中，R1和R3可以相同或不同并且表示氫原子或C1至C6烷基；R2用[式2]表示，它具有1至4個(gè)選自以下A1組的基團(tuán)。
[式2]

A1組選自鹵原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基和羥基。
R4、R5、R6和R7可以相同或不同并且各自表示氫原子、羥基、鹵原子、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6鹵代烷氧基，或R5和R6的組合表示亞甲基二氧基或亞乙基二氧基，并且W1表示單鍵或C1至C8直鏈或支鏈亞烷基。
W2表示氫原子、C1-C6烷基或鹵原子(條件是W2可以在苯環(huán)上出現(xiàn)1至3次，并且可以相同或不同)； n1表示1至5，n2表示1至4并且n3表示1至6。
本文所用的“C1-C6烷基”是指含有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、異己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、1-乙基丁基或2-乙基丁基。
本文所用的“鹵原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
本文所用的“C1-C6烷氧基”是指含有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，諸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、2-甲基丁氧基、新戊氧基、己氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3，3-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基或2，3-二甲基丁氧基。
本文所用的“C1-C6鹵代烷基”是指具有1至5個(gè)以上所述的鹵素取代基的C1-C6烷基，例如包括單氟甲基、單氯甲基、單溴甲基、單碘甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、二碘甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、三碘甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2，2，2-三氟乙基、1-氯乙基、2-氯乙基、2，2，2-三氯乙基、1-氟丙基、2-溴丙基、1-溴丁基、1-氯戊基和1-氟己基。
本文所用的“C1-C6鹵代烷氧基”是指具有1至5個(gè)以上所述的鹵素取代基的C1-C6烷氧基，例如包括單氟甲氧基、單氯甲氧基、單溴甲氧基、單碘甲氧基、二氟甲氧基、二氯甲氧基、二溴甲氧基、二碘甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、三溴甲氧基、三碘甲氧基、1-氟乙氧基、2-氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、1-氯乙氧基、2-氯乙氧基、2，2，2-三氯乙氧基、1-氟丙氧基、2-溴丙氧基、1-溴丁氧基、1-氯戊氧基和1-氟己氧基。
本文所用的“C1-C6烷氧基-C1-C6烷基”是指具有單一的以上所述的C1-C6烷氧基取代基的C1-C6烷基，例如包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、1-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、3-乙氧基丙基、4-甲氧基丁基、4-乙氧基丁基、4-丙氧基丁基、5-甲氧基戊基、5-乙氧基戊基、5-丙氧基戊基、6-甲氧基己基和6-乙氧基己基。
本文所用的“C1-C8直鏈和支鏈亞烷基鏈”是指亞甲基、亞乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基、亞丙基(1-甲基亞乙基)、1-甲基三亞甲基或2-甲基三亞甲基。
以上所述的R1的“C1-C6烷基”優(yōu)選是甲基。
以上所述的R3的“C1-C6烷基”優(yōu)選是甲基。
以上所述的R4、R5、R6和R7的“鹵原子”優(yōu)選是氟或氯原子，更優(yōu)選氟原子。
以上所述的R4、R5、R6和R7的“C1-C6烷基”優(yōu)選是甲基或乙基，更優(yōu)選甲基。
以上所述的R4、R5、R6和R7的“C1-C6鹵代烷基”優(yōu)選是單氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，更優(yōu)選單氟甲基。
以上所述的R4、R5、R6和R7的“C1-C6烷氧基”優(yōu)選是甲氧基或乙氧基，更優(yōu)選甲氧基。
以上所述的R4、R5、R6和R7的“C1-C6鹵代烷氧基”優(yōu)選是單氟甲氧基、單氯甲氧基、二氟甲氧基、二氯甲氧基、三氟甲氧基或三氯甲氧基，更優(yōu)選單氟甲氧基或二氟甲氧基。
A1組的“鹵原子”優(yōu)選是氟原子。
以上所述的A1組的“C1-C6烷基”優(yōu)選是甲基、乙基或丙基，更優(yōu)選甲基或乙基，最優(yōu)選甲基。
以上所述的A1組的“C1-C6烷氧基”優(yōu)選是甲氧基或乙氧基，更優(yōu)選甲氧基。
以上所述的A1組的“C1-C6鹵代烷基”優(yōu)選是氟甲基或二氟甲基，更優(yōu)選氟甲基。
以上所述的A1組的“C1-C6烷氧基-C1-C6烷基”優(yōu)選是甲氧基甲基或乙氧基甲基。
以上所述的W1優(yōu)選是單鍵、亞甲基或亞乙基，更優(yōu)選亞甲基。
以上所述的W2的“C1-C6烷基”優(yōu)選是甲基。
以上所述的W2的“鹵原子”優(yōu)選是氟原子或氯原子，更優(yōu)選氟原子。
在以上所述的W2的苯環(huán)上存在的取代基的數(shù)目?jī)?yōu)選是一個(gè)。
以上所述的W2優(yōu)選是氫原子。
以上所述的n1優(yōu)選是1至3，更優(yōu)選1或2。
以上所述的n2優(yōu)選是1或2，更優(yōu)選1。
以上所述的n3優(yōu)選是1至4，更優(yōu)選1或2。
在說(shuō)明書中，為了方便起見，化合物的結(jié)構(gòu)式有時(shí)候表示特定的異構(gòu)體；然而，本發(fā)明包括在結(jié)構(gòu)上產(chǎn)生的所有異構(gòu)體諸如幾何異構(gòu)體、旋光異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體及其混合物，因此不受所示的示例性結(jié)構(gòu)式的限制。任何一種異構(gòu)體或異構(gòu)體的混合物都是可接受的。因此，本發(fā)明化合物可以以旋光性物質(zhì)或外消旋的形式存在，它們不會(huì)限制本發(fā)明并且均包括在本發(fā)明內(nèi)?；衔镉袝r(shí)可具有結(jié)晶多晶型，但本發(fā)明不受此限制。單晶物質(zhì)以及結(jié)晶物質(zhì)的混合物也是可接受的。此外，本發(fā)明化合物的實(shí)例可包括無(wú)水物和溶劑化物(尤其是水合物)。而且，通過(guò)本發(fā)明化合物(1)的體內(nèi)降解產(chǎn)生的所謂的代謝物也包括在本發(fā)明內(nèi)。另外，本發(fā)明還包括可在體內(nèi)通過(guò)氧化、還原、水解和結(jié)合等代謝產(chǎn)生本發(fā)明化合物(1)的化合物(所謂的前藥)。
在以上所述的式(1)所示的本發(fā)明化合物中，鹽在苯并咪唑骨架的第一或第三位的NH基團(tuán)上形成。
對(duì)“鹽”沒(méi)有特別的限制，只要它是可藥用的即可。所述鹽的實(shí)例包括無(wú)機(jī)堿的鹽和有機(jī)堿的鹽。
優(yōu)選的無(wú)機(jī)堿的鹽的實(shí)例包括堿金屬鹽諸如鈉鹽、鉀鹽和鋰鹽；堿土金屬鹽諸如鈣鹽和鎂鹽；過(guò)渡金屬鹽諸如鋅鹽；鋁鹽；和銨鹽。優(yōu)選的有機(jī)鹽的實(shí)例包括二乙胺鹽、二乙醇胺鹽、葡甲胺鹽和N，N′-二芐基乙二胺鹽。
對(duì)本發(fā)明的“溶劑化物”沒(méi)有特別的限制，只要它是可藥用的即可。所述的溶劑化物的實(shí)例包括水合物、乙醇溶劑化物和丙酮溶劑化物。優(yōu)選的實(shí)例是水合物。
在本發(fā)明的式(1)所示的化合物中，優(yōu)選的化合物包括 (2)其中的R1是氫原子或甲基的化合物或其鹽、或它們的溶劑化物； (3)其中的R1是甲基的化合物、或其鹽、或它們的溶劑化物； (4)其中的R2是式3表示的基團(tuán)的化合物或其鹽、或它們的溶劑化物 [式3]
其中W2表示氫原子、C1-C6烷基或鹵原子(條件是W2可以在苯環(huán)上出現(xiàn)1至3次，并且可以相同或不同)；n1表示1至5，n2表示1至4；并且n3表示1至6，所述基團(tuán)任選地具有1或2個(gè)選自A2組的基團(tuán)，所述的A2組由氟原子、甲基、乙基、丙基、甲氧基和單氟甲基組成； (5)其中的R2如式4所示的化合物或其鹽、或它們的溶劑化物 [式4]


或
(6)其中的R2如式5所示的化合物或其鹽或它們的溶劑化物 [式5]

或
(7)其中的R3是氫原子或甲基的化合物、或其鹽或它們的溶劑化物； (8)其中的R3是甲基的化合物、或其鹽或它們的溶劑化物； (9)其中的R4是氫原子、羥基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或氟原子的化合物、或其鹽、或它們的溶劑化物； (10)其中的R4是氫原子、甲基或氟原子的化合物、或其鹽、或它們的溶劑化物； (11)其中的R4是氫原子的化合物、或其鹽、或它們的溶劑化物； (12)其中的R5是氫原子、羥基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或氟原子的化合物、或其鹽、或它們的溶劑化物； (13)其中的R5是氫原子、甲基或氟原子的化合物、或其鹽、或它們的溶劑化物； (14)其中的R5是氫原子的化合物、或其鹽、或它們的溶劑化物； (15)其中的R6是氫原子、羥基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或氟原子的化合物、或其鹽、或它們的溶劑化物； (16)其中的R6是氫原子、甲基或氟原子的化合物、或其鹽、或它們的溶劑化物； (17)其中的R6是氫原子的化合物、或其鹽、或它們的溶劑化物； (18)其中的R7是氫原子、羥基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或氟原子的化合物、或其鹽、或它們的溶劑化物； (19)其中的R7是氫原子、甲基或氟原子的化合物、或其鹽、或它們的溶劑化物； (20)其中的R7是氫原子的化合物、或其鹽、或它們的溶劑化物； (21)其中的W1是單鍵、亞甲基或亞乙基的化合物、或其鹽、或它們的溶劑化物； (22)其中的W1是亞甲基的化合物、或其鹽、或它們的溶劑化物； (23)其中的W2是氫原子的化合物、或其鹽、或它們的溶劑化物； (24)其中的n1是1至3的化合物、或其鹽、或它們的溶劑化物； (25)其中的n1是1或2的化合物、或其鹽、或它們的溶劑化物； (26)其中的n2是1或2的化合物、或其鹽、或它們的溶劑化物； (27)其中的n3是1至4的化合物、或其鹽、或它們的溶劑化物；和 (28)其中的n3是1或2的化合物、或其鹽、或它們的溶劑化物。
此外，優(yōu)選使用以任意組合滿足下列條件的化合物或其鹽、或它們的溶劑化物R1選自(2)或(3)；R2選自(4)或(6)；R3選自(7)或(8)；R4選自(9)至(11)；R5選自(12)至(14)；R6選自(15)至(17)；R7選自(18)至(20)；和W1選自(21)或(22)、W2選自(23)、n1選自(24)或(25)、n2選自(26)、n3選自(27)或(28)。
在具體化合物或其鹽或它們的溶劑化物中，適當(dāng)?shù)谋景l(fā)明化合物包括2-(((4-((5，5-二甲基-1，3-二烷-2-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑； 2-(((4-(5，7-二氧雜螺[2.5]辛-6-基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑； 2-(((3-甲基-4-(1，5，9-三氧雜螺[5.5]十一烷-3-基甲氧基)吡啶-2-基)甲基)亞磺酰基)-1H-苯并咪唑； 2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺酰基)-1H-苯并咪唑； 2-(((3-甲基-4-(2-(8-甲基-1，4，7，9-四氧雜螺[4.5]癸-8-基)乙氧基)吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑； 2-(((4-(5，9-二氧雜螺[3.5]壬-7-基氧基)吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑； 2-(((4-(2-(8-乙基-1，4，7，9-四氧雜螺[4.5]癸-8-基)乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺酰基)-1H-苯并咪唑； 2-(((4-(1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺酰基)-1H-苯并咪唑； 2-(((4-((2，2-二(氟甲基)-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑； 2-(((4-(5，9-二氧雜螺[3.5]壬-7-基氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑； 2-(((4-((2-甲氧基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑； 2-(((3-甲基-4-((8-甲基-1，4，7，9-四氧雜螺[4.5]癸-8-基)甲氧基)吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑； 2-(((4-(5，9-二氧雜螺[3.5]壬-7-基甲氧基)吡啶-2-基)甲基)亞磺酰基-1H-苯并咪唑；或 2-(((4-((5，5-二氟-1，3-二烷-2-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑；或其鹽，或它們的溶劑化物(尤其是它們的鈉鹽無(wú)水物或它們的鈉鹽的水合物)。
本發(fā)明的進(jìn)一步優(yōu)選的化合物包括 2-(((4-((5，5-二甲基-1，3-二烷-2-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺酰基)-1H-苯并咪唑； 2-(((4-(5，7-二氧雜螺[2.5]辛-6-基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑； 2-(((3-甲基-4-(1，5，9-三氧雜螺[5.5]十一烷-3-基甲氧基)吡啶-2-基)甲基)亞磺酰基)-1H-苯并咪唑；或 2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺酰基)-1H-苯并咪唑；或其鹽，或它們的溶劑化物(尤其是它們的鈉鹽的無(wú)水物或水合物)。
在以上所述化合物的旋光異構(gòu)體(目前存在的)中，更優(yōu)選使用對(duì)胃酸分泌表現(xiàn)出更優(yōu)良的抑制效果的化合物或?qū)ξ杆岱置诘囊种菩Ч哂懈鼉?yōu)良的持久性的化合物。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn) 本發(fā)明化合物對(duì)胃酸分泌具有優(yōu)良的抑制效果、對(duì)胃酸分泌的抑制效果具有更優(yōu)良的持久性，可長(zhǎng)時(shí)間地保持胃內(nèi)的高pH并且具有安全性和適當(dāng)?shù)奈锢砘瘜W(xué)穩(wěn)定性。因此，該化合物可用作藥物，尤其是用作與酸有關(guān)的疾病或癥狀的治療劑或預(yù)防劑，以及用作對(duì)抗幽門螺旋桿菌的殺菌劑或輔助殺菌劑。
實(shí)施本發(fā)明的最佳方式 本發(fā)明化合物可通過(guò)以下所述方法中的任何一種來(lái)制得；然而，本發(fā)明的制備方法不限于這些方法。
本發(fā)明的化合物(1)可通過(guò)以下的方法A制得。
[式6] 方法A
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和W1與以上所定義的相同，X2表示離去基團(tuán)。
X2的離去基團(tuán)的實(shí)例包括磺酰氧基諸如甲磺酰氧基、對(duì)甲苯磺酰氧基和三氟甲磺酰氧基；鹵素基團(tuán)諸如氯、溴和碘；酰氧基諸如乙酰氧基、三氟乙酰氧基和丙酰氧基，優(yōu)選使用甲磺酰氧基和對(duì)甲苯磺酰氧基、氯或乙酰氧基。
下面將解釋說(shuō)明方法A的各個(gè)步驟。
(A-1步驟)離去基團(tuán)的引入或鹵化 (1)引入離去基團(tuán)的反應(yīng) 在該步驟中，將化合物(3)與離去基團(tuán)引入劑在不存在溶劑的條件下或在惰性溶劑中并且在堿的存在下反應(yīng)以制得化合物(3a)或其鹽。
對(duì)于該步驟所用的溶劑沒(méi)有特別的限制，只要它能夠溶解原料至某種程度并且不會(huì)抑制反應(yīng)即可。所述溶劑的實(shí)例包括鹵代烴諸如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和四氯化碳；芳烴諸如苯、甲苯和三氟甲苯；醚諸如二乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二烷、二甲氧基乙烷和二乙二醇二甲醚；酰胺類諸如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺；和吡啶；以及這些溶劑的溶劑混合物。優(yōu)選的溶劑是鹵代烴、醚或醚和芳烴的溶劑混合物，最優(yōu)選二氯甲烷、四氫呋喃或四氫呋喃和甲苯的溶劑混合物。
這里所用的離去基團(tuán)引入劑的實(shí)例包括磺化劑諸如甲磺酰氯、對(duì)甲苯磺酰氯、三氟甲磺酰氯、N-苯基-二(三氟甲磺酰亞胺)。優(yōu)選甲磺酰氯或?qū)妆交酋Ｂ?，最?yōu)選使用甲磺酰氯。
這里所用的堿的實(shí)例包括叔烷基胺諸如三甲胺和三乙胺；吡啶、碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉和氫氧化鉀。優(yōu)選三乙胺或氫氧化鈉，最優(yōu)選使用三乙胺。
反應(yīng)溫度隨著原料、溶劑、離去基團(tuán)引入劑和堿而變化。反應(yīng)溫度通常是-50℃至100℃，優(yōu)選-20℃至40℃。
反應(yīng)時(shí)間隨著原料、溶劑、離去基團(tuán)引入劑、堿和反應(yīng)溫度而變化。反應(yīng)時(shí)間通常是15分鐘至12小時(shí)，更優(yōu)選30分鐘至2小時(shí)。
該步驟得到的化合物不需要特別的分離并且可直接進(jìn)行下一步驟。
(2)鹵化(以氯化作為代表性的例子) 在該步驟中，將化合物(3)與氯化劑在不存在溶劑的條件下或在惰性溶劑中并且在存在或不存在堿的條件下反應(yīng)以制得化合物(3a)。
對(duì)這里所用的溶劑沒(méi)有特別的限制，只要它能夠溶解原料至某種程度并且不會(huì)抑制反應(yīng)即可。所述溶劑的實(shí)例包括鹵代烴諸如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和四氯化碳；芳烴諸如苯、甲苯和三氟甲苯；醚諸如二乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二烷、二甲氧基乙烷和二乙二醇二甲醚。優(yōu)選鹵代烴或芳烴，最優(yōu)選使用二氯甲烷、氯仿或甲苯。
這里所用的氯化劑的實(shí)例包括甲磺酰氯、草酰氯、亞硫酰氯、磷酰氯、三氯化磷、五氯化磷和鹽酸；優(yōu)選使用亞硫酰氯或鹽酸。
這里所用的堿的實(shí)例包括叔烷基胺諸如三甲胺和三乙胺；和吡啶等。優(yōu)選使用三乙胺。
反應(yīng)溫度隨著原料、溶劑和氯化劑而變化。反應(yīng)溫度通常是-20℃至30℃，優(yōu)選0℃至10℃。
反應(yīng)時(shí)間隨著原料、溶劑、氯化劑和反應(yīng)溫度而變化。反應(yīng)時(shí)間通常是10分鐘至6小時(shí)，優(yōu)選10分鐘至2小時(shí)。
該步驟得到的化合物不需要特別的分離并且可直接進(jìn)行下一步驟。
溴化利用試劑諸如溴/紅磷、三溴化磷和五溴化磷進(jìn)行。碘化利用試劑諸如碘/紅磷進(jìn)行?；蛘?，溴化物和碘化物可通過(guò)將試劑諸如溴化鈉和碘化鈉分別與A-1步驟中合成的離去基團(tuán)反應(yīng)來(lái)得到。
(A-2步驟)硫醚化 在該步驟中，將化合物(2)與化合物(3a)或其鹽(尤其是鹽酸鹽)在不存在溶劑的條件下或在惰性溶劑中并且在存在或不存在堿的條件下反應(yīng)以制得化合物(4)。
對(duì)這里所用的溶劑沒(méi)有特別的限制，只要它能夠溶解原料至某種程度并且不會(huì)抑制反應(yīng)即可。所述溶劑的實(shí)例包括醇諸如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、異戊醇、二乙二醇、丙三醇、辛醇、環(huán)己醇和甲基溶纖劑；鹵代烴諸如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和四氯化碳；醚諸如二乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二烷、二甲氧基乙烷和二乙二醇二甲醚；芳烴諸如苯和甲苯；N，N-二甲基甲酰胺；二甲基亞砜；水；和這些溶劑的溶劑混合物。優(yōu)選二氯甲烷、醇、醚或醚和甲苯的溶劑混合物，最優(yōu)選使用甲醇、四氫呋喃或四氫呋喃和甲苯的溶劑混合物。
這里所用的堿的實(shí)例包括無(wú)機(jī)堿諸如氫化鈉、氫化鉀、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈉和氫氧化鉀；有機(jī)堿諸如N-甲基嗎啉、三乙胺、三丙基胺、三丁基胺、二異丙基乙基胺、二環(huán)己基胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-吡咯烷基吡啶、甲基吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、2，6-二(叔丁基)-4-甲基吡啶、喹啉、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)和1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一烷-7-烯(DBU)。優(yōu)選無(wú)機(jī)堿諸如氫化鈉、氫化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀或三乙胺，最優(yōu)選使用氫氧化鈉或三乙胺。
反應(yīng)溫度隨著原料、溶劑和堿而變化；通常是0℃至100℃，優(yōu)選10℃至50℃。
反應(yīng)時(shí)間隨著原料、溶劑、堿和反應(yīng)溫度而變化；通常是30分鐘至3天。
(A-3步驟)氧化 在該步驟中，將化合物(4)與氧化劑在存在或不存在溶劑的條件下反應(yīng)以制得化合物(1)。
對(duì)這里所用的溶劑沒(méi)有特別的限制，只要它能夠溶解原料至某種程度并且不會(huì)抑制反應(yīng)即可。所述溶劑的實(shí)例包括醇諸如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、異戊醇、二乙二醇、丙三醇、辛醇、環(huán)己醇和甲基溶纖劑；芳烴諸如苯和甲苯；鹵代烴諸如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和四氯化碳；酰胺類諸如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和六甲基磷酰胺；腈諸如乙腈。優(yōu)選芳烴、醇、鹵代烴或這些溶劑的溶劑混合物，最優(yōu)選使用甲苯、甲苯和甲醇的溶劑混合物或二氯甲烷。
這里所用的氧化劑的實(shí)例包括過(guò)氧化氫、叔丁基過(guò)氧化氫、氫過(guò)氧化枯烯、高碘酸鈉、過(guò)乙酸、過(guò)苯甲酸、3-氯過(guò)苯甲酸、氫過(guò)氧化脲加成化合物((NH2)2CO·H2O2)。優(yōu)選使用3-氯過(guò)苯甲酸或氫過(guò)氧化枯烯。
應(yīng)當(dāng)注意，不對(duì)稱氧化可按照以下文獻(xiàn)所述的方法進(jìn)行WO96/02535、WO2001/83473、WO2004/087702、WO2004/052881、WO2004/052882、Adv.Synth.Catal.2005，347，19-31.，Chem.Rev.2003，103，3651-3705.，Tetrahedron Lett.2004，45，9249-9252.，Angew.Chem.Int.Ed.2004，43，4225-4228.和Tetrahedron Asymmetry 2003，14，407-410。
更具體地講，不對(duì)稱氧化通過(guò)將化合物(4)與氧化劑在不對(duì)稱誘導(dǎo)劑或不對(duì)稱誘導(dǎo)催化劑的存在下反應(yīng)來(lái)進(jìn)行。
氧化劑的實(shí)例包括過(guò)氧化物諸如過(guò)氧化氫、叔丁基過(guò)氧化氫、氫過(guò)氧化脲和氫過(guò)氧化枯烯。尤其是當(dāng)不對(duì)稱誘導(dǎo)劑或不對(duì)稱誘導(dǎo)催化劑中含有鈦、鋯或鉿時(shí)，使用羥基過(guò)氧化枯烯。當(dāng)其含有釩時(shí)，使用過(guò)氧化氫。
這里所用的氧化劑可以超過(guò)化合物(4)的量存在，優(yōu)選在1.01至10摩爾當(dāng)量的范圍內(nèi)。尤其是當(dāng)不對(duì)稱誘導(dǎo)劑或不對(duì)稱誘導(dǎo)催化劑含有鈦時(shí)，使用1.05當(dāng)量的氧化劑。當(dāng)不對(duì)稱誘導(dǎo)劑或不對(duì)稱誘導(dǎo)催化劑含有鋯或鉿時(shí)，使用1.2當(dāng)量的氧化劑。當(dāng)其含有釩時(shí)，通常使用1.1當(dāng)量的氧化劑。
所述的不對(duì)稱誘導(dǎo)劑或不對(duì)稱誘導(dǎo)催化劑的實(shí)例包括 (1)旋光性鈦復(fù)合物諸如旋光性的二醇和醇鈦(IV)和水或醇的復(fù)合物； (2)旋光性鋯復(fù)合物諸如旋光性的二醇和醇鋯(IV)的復(fù)合物(可存在或不存在水)； (3)旋光性鉿復(fù)合物諸如旋光性的二醇和醇鉿(IV)的復(fù)合物； (4)旋光性釩復(fù)合物諸如旋光性的Schiff和氧釩基乙酰丙酮的復(fù)合物； (5)旋光性鐵復(fù)合物諸如旋光性的Schiff堿和乙酰丙酮鐵(III)的復(fù)合物； (6)旋光性錳復(fù)合物(例如salen-錳復(fù)合物)諸如旋光性的Schiff堿和錳的復(fù)合物；和 (7)旋光性鎢復(fù)合物諸如旋光性的Cinchona生物堿和鎢(III)的復(fù)合物。
旋光性的二醇的實(shí)例包括 (1)烷基二醇諸如酒石酸酯、例如(+)或(-)酒石酸二甲酯、酒石酸二乙酯、酒石酸二異丙酯和酒石酸二丁酯；和酒石酰胺諸如四甲基酒石酰胺；和 (2)芳香族的二醇諸如(R)-或(S)-聯(lián)萘酚。
旋光性的Schiff堿的實(shí)例包括衍生自取代的水楊醛的Schiff堿諸如(S)-(-)-2-(3，5-二-叔丁基亞水楊基氨基)-3，3-二甲基-1-丁醇和(1R，2S)-1-((2-羥基-3，5-二-叔丁基亞芐基)氨基)茚滿-2-醇和salen型Schiff堿。
當(dāng)進(jìn)行不對(duì)稱氧化時(shí)，如果需要的話，可加入堿。所用的堿的實(shí)例沒(méi)有特別的限制，只要它不會(huì)抑制反應(yīng)即可，并且包括無(wú)機(jī)堿和有機(jī)堿，優(yōu)選叔胺諸如二異丙基乙基胺和三乙胺，最優(yōu)選二異丙基乙基胺。相對(duì)于化合物(4)，堿的加入量通常是0.1至1當(dāng)量。
應(yīng)當(dāng)注意，當(dāng)使用含釩的不對(duì)稱誘導(dǎo)劑或不對(duì)稱誘導(dǎo)催化劑時(shí)，通常不使用堿。
不對(duì)稱氧化所用的溶劑的實(shí)例包括芳烴諸如甲苯、苯和二甲苯；鹵代烴諸如二氯甲烷和氯仿；和酯諸如乙酸乙酯。尤其是，當(dāng)使用含鈦、鋯或鉿的不對(duì)稱誘導(dǎo)劑或不對(duì)稱誘導(dǎo)催化劑時(shí)，優(yōu)選使用甲苯或叔丁基甲基醚。當(dāng)使用含釩的不對(duì)稱誘導(dǎo)劑或不對(duì)稱誘導(dǎo)催化劑時(shí)，優(yōu)選使用乙腈或二氯甲烷。當(dāng)使用含鈦的不對(duì)稱誘導(dǎo)催化劑時(shí)，水的加入是有效的。水，包括溶劑、反應(yīng)試劑(不包括氧化劑)和底物中含的水的量相對(duì)于化合物(4)優(yōu)選在0.1至0.33當(dāng)量的范圍內(nèi)，最優(yōu)選0.13至0.25當(dāng)量。含水量可通過(guò)分子篩3A控制。
當(dāng)合成醇鈦(IV)和醇的復(fù)合物時(shí)，異丙醇通常被有效地用作醇，通常以相對(duì)于鈦的1.2當(dāng)量的量使用。
反應(yīng)溫度隨著原料、溶劑和氧化劑而變化；通常是-100℃至100℃，優(yōu)選-70℃至70℃。
反應(yīng)時(shí)間隨著原料、溶劑、氧化劑和反應(yīng)溫度而變化；通常是15分鐘至72小時(shí)，更優(yōu)選30分鐘至24小時(shí)。
以上得到的化合物可通過(guò)常規(guī)方法轉(zhuǎn)化成鹽。更具體地將，將化合物(1)與堿在存在或不存在溶劑的條件下反應(yīng)。關(guān)于溶劑，可使用乙腈；醇諸如甲醇或乙醇；水或這些溶劑的溶劑混合物，優(yōu)選乙醇和水的溶劑混合物。關(guān)于堿，可使用堿金屬氫氧化物諸如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀；堿土金屬氫氧化物諸如氫氧化鎂；和醇鹽諸如甲醇鈉、叔丁醇鈉、叔戊醇鈉或甲醇鎂。優(yōu)選使用氫氧化鈉的水溶液。反應(yīng)溫度通常是-50至50℃，選10至40℃。反應(yīng)時(shí)間通常是1分鐘至2小時(shí)，優(yōu)選1分鐘至1小時(shí)。
或者，堿金屬鹽諸如鈉鹽和鉀鹽可與金屬氯化物或金屬硫酸鹽諸如氯化鋇、氯化鎂、硫酸鎂或硫酸鋅在存在或不存在溶劑的條件下進(jìn)行鹽交換反應(yīng)以轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的金屬鹽諸如鋇鹽、鎂鹽和鋅鹽。
將化合物(4)氧化后，可在不進(jìn)行分離操作的條件下將化合物(1)轉(zhuǎn)化成鹽而得到金屬鹽。
關(guān)于方法A中的中間體，即化合物(2)和化合物(3)，可使用可購(gòu)買的化合物或易于從可購(gòu)買的化合物按照本領(lǐng)域技術(shù)人員通常進(jìn)行的常規(guī)方法制得的化合物。特別是，化合物(3)可按照以下所述的方法B制得。
[式7]
在式中，R1、R2、R3和W1與以上所定義的相同；并且X1表示鹵素，優(yōu)選氯原子、溴原子或碘原子，更優(yōu)選氯原子。
下面將解釋方法B的各個(gè)步驟。
(B-1步驟)鹵化(以氯化作為代表性的反應(yīng)) 在該步驟中，將化合物(5)與氯化劑在不存在溶劑的條件下或在惰性溶劑中反應(yīng)以制得化合物(6)。
在該步驟中，反應(yīng)需要在氯化劑中進(jìn)行，通常不使用溶劑。然而，當(dāng)使用溶劑時(shí)，對(duì)溶劑沒(méi)有特別的限制，只要它能夠溶解原料至某種程度并且不會(huì)抑制反應(yīng)即可。所述溶劑的實(shí)例包括鹵代烴諸如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和四氯化碳；和醚諸如二乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二烷和二甲氧基乙烷和二乙二醇二甲醚。
本文所用的氯化劑的實(shí)例包括乙酰氯、草酰氯、亞硫酰氯、磷酰氯、三氯化磷和五氯化磷，優(yōu)選使用乙酰氯。
反應(yīng)溫度隨著原料、溶劑和氯化劑而變化；通常是-50℃至30℃，優(yōu)選-30℃至10℃。
反應(yīng)時(shí)間隨著原料、溶劑、氯化劑和反應(yīng)溫度而變化；通常是30分鐘至8小時(shí)，更優(yōu)選1至5小時(shí)。
當(dāng)進(jìn)行溴化時(shí)，使用試劑諸如乙酰溴、溴化氫、溴/紅磷、三溴化磷和五溴化磷。當(dāng)進(jìn)行碘化時(shí)，使用試劑諸如碘/紅磷，或者進(jìn)行溴化，然后與碘化鈉反應(yīng)。
(B-2步驟)R2-W1-O基團(tuán)引入反應(yīng) 在該步驟中，將化合物(6)與醇(7)、即R2-W1-OH基團(tuán)(其中R2和W1與以上所定義的相同)在不存在溶劑的條件下或在惰性溶劑中并且在堿的存在下反應(yīng)以制得化合物(8)。
對(duì)這里所用的溶劑沒(méi)有特別的限制，只要它能夠溶解原料至某種程度并且不會(huì)抑制反應(yīng)即可。所述溶劑的實(shí)例包括脂肪烴諸如己烷、庚烷、石油英和石油醚；鹵代烴諸如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和四氯化碳；芳烴諸如苯和甲苯；醚諸如二乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二烷、二甲氧基乙烷和二乙二醇二甲醚；酰胺類諸如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺和N-甲基吡咯烷酮；二甲基亞砜；水；以及這些溶劑的溶劑混合物。優(yōu)選二甲基亞砜、醚或酰胺，最優(yōu)選使用二甲基亞砜。
這里所用的堿的實(shí)例包括堿金屬碳酸鹽諸如碳酸鋰、碳酸鈉和碳酸鉀；堿金屬氫氧化物諸如氫氧化鋰、氫氧化鈉和氫氧化鉀；金屬醇鹽諸如甲醇鋰、甲醇鈉、乙醇鈉和叔丁醇鉀；堿金屬氫化物諸如氫化鋰、氫化鈉和氫化鉀；由堿金屬制得的堿金屬醇鹽；正丁基鋰和二異丙基氨化鋰。優(yōu)選使用堿金屬氫化物，最優(yōu)選使用氫化鈉。
反應(yīng)溫度隨著原料、溶劑和堿而變化；在其中的醇(7)、即R2-W1-OH是伯醇的情況下，通常是0℃至100℃，優(yōu)選10℃至100℃；在其中的醇是仲醇的情況下，反應(yīng)溫度為50至100℃。
反應(yīng)時(shí)間隨著原料、溶劑、堿和反應(yīng)溫度而變化；通常是15分鐘至48小時(shí)，更優(yōu)選30分鐘至12小時(shí)。
(B-3步驟)重排生成乙酸酯 在該步驟中，將化合物(8)與乙酸酐在不存在溶劑并且在存在或不存在堿的條件下反應(yīng)以制得化合物(3)的乙酸酯。
這里所用的堿的實(shí)例包括叔胺諸如三甲基胺、二異丙基乙基胺和三乙胺；和吡啶等。優(yōu)選使用三乙胺。
反應(yīng)溫度隨著原料和溶劑而變化；在堿的存在下通常是20℃至150℃，優(yōu)選20℃至60℃，在不存在堿的條件下通常是50至100℃。
反應(yīng)時(shí)間隨著原料、溶劑和反應(yīng)溫度而變化；通常是10分鐘至6小時(shí)，優(yōu)選30分鐘至5小時(shí)。
反應(yīng)后，通常將通過(guò)蒸餾乙酸酐得到的殘余物直接進(jìn)行下一步驟。或者，將乙酸酯進(jìn)行方法A的步驟A-2以得到化合物(4)。
(B-4步驟)水解反應(yīng) 在該步驟中，將B-3步驟得到的化合物與堿在存在或不存在溶劑的條件下反應(yīng)以制得化合物(3)。
對(duì)該步驟所用的溶劑沒(méi)有特別的限制，只要它能夠溶解原料至某種程度并且不會(huì)抑制反應(yīng)即可。所述溶劑的實(shí)例包括水；醇諸如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、異戊醇、二乙二醇、丙三醇、辛醇、環(huán)己醇和甲基溶纖劑；脂肪烴諸如己烷、庚烷、石油英和石油醚；醚諸如二乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二烷、二甲氧基乙烷和二乙二醇二甲醚；鹵代烴諸如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和四氯化碳；酰胺類諸如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺；N，N-二甲基乙酰胺和六甲基磷酰胺；和這些溶劑的溶劑混合物。優(yōu)選使用醇或醇和水的溶劑混合物，最優(yōu)選使用甲醇和水的溶劑混合物。
這里所用的堿的實(shí)例包括堿金屬碳酸鹽諸如碳酸鋰、碳酸鈉和碳酸鉀；堿金屬氫氧化物諸如氫氧化鋰、氫氧化鈉和氫氧化鉀；金屬醇鹽諸如甲醇鋰、甲醇鈉、乙醇鈉和叔丁醇鉀；和氨諸如氨水和濃氨-甲醇等。優(yōu)選使用堿金屬氫氧化物，最優(yōu)選使用氫氧化鈉。
反應(yīng)溫度隨著原料、溶劑和堿而變化；通常是0℃至60℃，優(yōu)選10℃至40℃。
反應(yīng)時(shí)間隨著原料、溶劑、堿和反應(yīng)溫度而變化；通常是10分鐘至6小時(shí)。
在各種方法中，在各個(gè)步驟的反應(yīng)完成后，目標(biāo)化合物可以從反應(yīng)混合物按照常規(guī)方法得到。
例如，在整個(gè)反應(yīng)混合物是溶液的情況下，目標(biāo)化合物通過(guò)以下方法來(lái)得到將反應(yīng)混合物的溫度返回到室溫(如果需要的話)或?qū)⒎磻?yīng)混合物在冰上冷卻、中和酸、堿、氧化劑或還原劑、然后加入水和有機(jī)溶劑諸如與水不混溶并且不與目標(biāo)化合物反應(yīng)的乙酸乙酯，由此分離含有目標(biāo)化合物的層，然后加入與得到的層不混溶并且不與目標(biāo)化合物反應(yīng)的溶劑，洗滌含有目標(biāo)化合物的層，然后分層。另外，如果得到的層是有機(jī)層，則所需化合物可通過(guò)用脫水劑諸如碳酸鉀、無(wú)水硫酸鎂或無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層、然后蒸除溶劑來(lái)得到。另一方面，如果得到的層是水層，則所需化合物可通過(guò)將該層進(jìn)行電脫鹽并冷凍干燥來(lái)得到。
或者，當(dāng)整個(gè)反應(yīng)混合物是溶液時(shí)，如果可能的話，目標(biāo)化合物可通過(guò)常壓或減壓蒸除其它化合物(例如溶劑、試劑)來(lái)得到。
此外，當(dāng)只有目標(biāo)化合物以固體形式沉淀析出或者整個(gè)反應(yīng)混合物是液體并且只有目標(biāo)化合物在回收過(guò)程中沉淀析出時(shí)，目標(biāo)化合物可通過(guò)過(guò)濾、用適當(dāng)?shù)娜軇┫礈爝^(guò)濾后的目標(biāo)化合物然后干燥來(lái)得到。此外，目標(biāo)化合物還可從濾液按照與整個(gè)反應(yīng)混合物是溶液的情況相同的方式來(lái)得到。
此外，當(dāng)試劑或催化劑單獨(dú)以固體形式存在于反應(yīng)混合物中，或者在整個(gè)反應(yīng)混合物是溶液的情況下，只有試劑或催化劑在回收過(guò)程中以固體形式沉淀析出并且目標(biāo)化合物溶于溶劑中時(shí)，目標(biāo)化合物可通過(guò)以下方法得到濾出試劑或催化劑，用適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)或無(wú)機(jī)溶劑洗滌過(guò)濾后的試劑或催化劑，合并洗滌液和濾液，按照與整個(gè)反應(yīng)混合物是溶液的情況相同的方式處理混合物。
特別是，在反應(yīng)混合物中含有的除目標(biāo)化合物之外的其它化合物不會(huì)抑制下一步驟的反應(yīng)的情況下，該混合物可直接用于下一步驟而不分離目標(biāo)化合物。
為了提高上述步驟得到的目標(biāo)化合物的純度，可適當(dāng)?shù)貞?yīng)用重結(jié)晶方法、各種色譜方法和蒸餾方法。
當(dāng)?shù)玫降哪繕?biāo)化合物是固體時(shí)，目標(biāo)化合物的純度通常通過(guò)重結(jié)晶方法來(lái)提高。在重結(jié)晶方法中，可使用不與目標(biāo)化合物反應(yīng)的單一溶劑或許多溶劑的溶劑混合物。更具體地說(shuō)，目標(biāo)化合物可通過(guò)以下方法進(jìn)行結(jié)晶首先將目標(biāo)化合物在室溫下或在加熱下溶于單一溶劑或許多溶劑的溶劑混合物，然后將形成的溶液通過(guò)冰水等冷卻，攪拌或在室溫下靜置，或者加入目標(biāo)化合物在其中的溶解度低的溶劑，由此從溶液中回收結(jié)晶的目標(biāo)化合物。
目標(biāo)化合物的純度可通過(guò)各種色譜方法來(lái)提高。通常使用利用弱酸性硅膠的硅膠柱色譜諸如Merck Ltd.生產(chǎn)的硅膠60(70至230目或340至400目)、Fuji Silysia Chemical Ltd.生產(chǎn)的BW-300(300目)或YamazenCorporation生產(chǎn)的用于中壓液相色譜的一次性硅膠柱筒(High Frash柱)。當(dāng)目標(biāo)化合物是堿性的并且被以上所述的硅膠過(guò)度吸附時(shí)，可使用FujiSilysia Chemical Ltd.生產(chǎn)的涂有丙胺的硅膠(200至350目)或YamazenCorporation生產(chǎn)的用于中壓液相色譜的一次性硅膠柱筒所用的NH硅膠(High Frash，氨基)?；蛘?，當(dāng)目標(biāo)化合物具有雙極性或必須通過(guò)高極性溶劑諸如甲醇洗脫時(shí)，可使用NAM-200H或NAM-300H(由NAM Laboratory生產(chǎn))。當(dāng)將目標(biāo)化合物通過(guò)利用這些硅膠中的任何一種和不與目標(biāo)化合物反應(yīng)的單一溶劑或許多溶劑的溶劑混合物進(jìn)行洗脫并且除去溶劑時(shí)，可得到純度提高的目標(biāo)化合物。
當(dāng)?shù)玫降哪繕?biāo)化合物是液體時(shí)，目標(biāo)化合物的純度可通過(guò)蒸餾方法來(lái)提高。在蒸餾方法中，將目標(biāo)化合物在常壓或減壓下在室溫或加熱下進(jìn)行蒸餾。
前面描述了化合物(1)的代表性的制備方法。用于制備本發(fā)明化合物的起始化合物和試劑可以是鹽或溶劑化物諸如水合物，其隨著所用的原料和溶劑而變化，并且沒(méi)有具體的限制，只要它們不會(huì)抑制反應(yīng)即可。當(dāng)然，所用的溶劑隨著原料和試劑而變化，并且沒(méi)有具體的限制，只要它不會(huì)抑制反應(yīng)并且可溶解原料至某種程度即可。當(dāng)本發(fā)明化合物(1)以游離形式得到時(shí)，它可按照常規(guī)方法轉(zhuǎn)化成化合物(1)可轉(zhuǎn)化成的鹽或溶劑化物。
當(dāng)本發(fā)明化合物(1)以化合物(1)的鹽或溶劑化物的形式存在時(shí)，所述的鹽或溶劑化物可按照常規(guī)方法轉(zhuǎn)化成游離形式的化合物(1)。
此外，本發(fā)明化合物(1)的各種異構(gòu)體(諸如幾何異構(gòu)體、旋光異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、立體異構(gòu)體和互變異構(gòu)體)可通過(guò)常規(guī)分離方法純化和分離，例如重結(jié)晶方法、非對(duì)映體鹽的方法、酶分離方法、各種色譜方法(諸如薄層色譜、柱色譜和氣相色譜)。
當(dāng)本發(fā)明化合物用作藥物時(shí)，通過(guò)將該化合物與適當(dāng)?shù)奶砑觿┫嗷旌弦灾频每墒褂玫闹苿?。然而，也不排出將本發(fā)明化合物直接用作藥物的情況。
所述添加劑的實(shí)例包括賦形劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、著色劑、矯味劑和氣味改良劑、乳化劑、表面活性劑、增溶劑、助懸劑、等張劑、緩沖劑、防腐劑、抗氧化劑、穩(wěn)定劑和通常用于藥物的吸收促進(jìn)劑。如果需要的話，它們可組合使用。
賦形劑的例子包括乳糖、白糖、葡萄糖、玉米淀粉、甘露醇、山梨醇、淀粉、α-淀粉、糊精、結(jié)晶纖維素、輕質(zhì)無(wú)水硅酸、硅酸鋁、硅酸鈣、硅酸鋁鎂和磷酸氫鈣。
粘合劑的例子包括聚乙烯醇、甲基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯膠、黃蓍膠、明膠、蟲膠、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇。
潤(rùn)滑劑的例子包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂?；获R酸鈉、滑石、聚乙二醇和膠態(tài)二氧化硅。
崩解劑的例子包括結(jié)晶纖維素、瓊脂、明膠、碳酸鈣、碳酸氫鈉、檸檬酸鈣、糊精、果膠、低取代程度的羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉、羧甲基淀粉鈉。
著色劑的例子包括可藥用的著色劑諸如三氧化二鐵、黃色三氧化二鐵、胭脂紅、焦糖、β-胡蘿卜素、氧化鈦、滑石、核黃素磷酸鈉和黃色鋁色淀。
矯味劑和氣味改良劑的例子包括可可粉、薄荷醇、empasm、薄荷醇油、Borneo樟腦和肉桂粉。
乳化劑或表面活性劑的例子包括硬脂?；掖及?、月桂基硫酸鈉、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、甘油單硬脂酸酯、蔗糖脂肪酸酯和甘油脂肪酸酯。
增溶劑的例子包括聚乙二醇、丙二醇、苯甲酸芐酯、乙醇、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉、聚山梨醇酯80和煙酰胺。
助懸劑的例子除了上述表面活性劑之外還包括親水性聚合物諸如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素和羥丙基纖維素。
等張劑的例子包括葡萄糖、氯化鈉、甘露醇和山梨醇。
緩沖劑的實(shí)例包括磷酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽和檸檬酸鹽緩沖溶液。
防腐劑的例子包括對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、氯丁醇、芐醇、苯乙醇、脫氫乙酸和山梨酸。
抗氧化劑的例子包括亞硫酸鹽、抗壞血酸鹽和α-生育酚。
作為穩(wěn)定劑的例子，可提到的是通常用于藥物的那些。
作為吸收促進(jìn)劑的例子，可提到的是通常用于藥物的那些。
制劑的例子包括經(jīng)口制劑諸如片劑、粉劑、粒劑、膠囊、糖漿劑、錠劑和吸入劑；外用制劑諸如栓劑、軟膏、眼用軟膏、膠帶劑、滴眼劑、滴鼻劑、滴耳劑、泥敷劑和洗劑；以及注射劑。
以上所述的經(jīng)口制劑可通過(guò)將本發(fā)明化合物適當(dāng)?shù)嘏c以上所述的添加劑相混合來(lái)制得。應(yīng)當(dāng)注意，如果需要的話，制劑的表面可被包衣。
外用制劑可通過(guò)將本發(fā)明化合物適當(dāng)?shù)嘏c上述添加劑、尤其是賦形劑、粘合劑、矯味劑和氣味改良劑、乳化劑、表面活性劑、增溶劑、助懸劑、等張劑、防腐劑、抗氧化劑、穩(wěn)定劑和吸收促進(jìn)劑相混合來(lái)制得。
注射劑可通過(guò)將本發(fā)明化合物適當(dāng)?shù)嘏c上述添加劑、尤其是乳化劑、表面活性劑、增溶劑、助懸劑、等張劑、緩沖劑、防腐劑、抗氧化劑、穩(wěn)定劑和吸收促進(jìn)劑相混合來(lái)制得。
當(dāng)將本發(fā)明化合物用作藥物時(shí)，劑量將根據(jù)癥狀和年齡而變化；然而，在經(jīng)口制劑的情況下通常是0.15至5000mg(優(yōu)選0.5至1500mg)，在外用制劑的情況下通常是0.5至1500mg(優(yōu)選1.5至500mg)，在注射劑的情況下通常是0.3至5000mg(優(yōu)選1至500mg)。所述劑量可以單次給藥或每天分成2至6次給藥。應(yīng)當(dāng)注意，在經(jīng)口制劑和注射劑的情況下，劑量是實(shí)際給藥量，然而在外用制劑的情況下，劑量表示實(shí)際吸收到生物體內(nèi)的量。
本發(fā)明化合物(1)可通過(guò)以下實(shí)施例所示的方法制得。該化合物的效果可通過(guò)試驗(yàn)實(shí)施例(以下)所述的方法進(jìn)行確認(rèn)。將這些實(shí)施例通過(guò)舉例的方式進(jìn)行描述，但不會(huì)以任何方式限制本發(fā)明。
實(shí)施例所用的可購(gòu)買的原料和試劑的名稱及其生產(chǎn)商如以下所示。文獻(xiàn)的名稱如可用生產(chǎn)商一欄所示，這是指該化合物按照文獻(xiàn)中所述的方法形成。
芐氧基乙醛(Aldrich)， 2，2-二甲基-1，3-丙二醇(Kanto Chemical Co.，Inc.)， 對(duì)甲苯磺酸一水合物(Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.)， 20％氫氧化鈀(Aldrich)， 氫化鈉的油溶液(Wako Pure Chemical Industries Ltd.)， 丙酮(Wako Pure Chemical Industries Ltd.) 4-氯-2，3-二甲基吡啶1-氧化物(得自Sanyo Fine Co.，Ltd.；然而，它是公開于J.Med.Chem.1998，41，1777-1788的已知化合物)， 乙酸酐(Kanto Chemical Co.，Inc.)， 5N氫氧化鈉水溶液(Wako Pure Chemical Industries Ltd.)， 1N氫氧化鈉水溶液(Wako Pure Chemical Industries Ltd.)， 三乙胺(Kanto Chemical Co.，Inc.，或Wako Pure Chemical Industries Ltd.)， 甲磺酰氯(Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.)， 2-巰基苯并咪唑(Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.)， 3-氯過(guò)苯甲酸(Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.)， 1，1-二(羥甲基)環(huán)丙烷(Aldrich) 3-氧代己酸乙酯(ACROS) 乙二醇(Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.)， 氫化鋁鋰(Wako Pure Chemical Industries Ltd.)， 1，3-二芐氧基-2-丙醇(Aldrich) 三氧化硫吡啶復(fù)合物(Aldrich) 原甲酸三乙酯(Wako Pure Chemical Industries Ltd.)， 原甲酸三甲酯(Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.)， 丙?；宜峒柞?Aldrich) 羥基丙酮(Wako Pure Chemical Industries Ltd.)， 苯甲酰氯(Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.)， D-(-)-酒石酸二乙酯(Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.)， 甲苯(無(wú)水的)(Kanto Chemical Co.，Inc.)， 異丙醇鈦(IV)(Kanto Chemical Co.，Inc.或Aldrich)， N，N-二異丙基乙基胺(Aldrich或Nakarai Tesque) 氫過(guò)氧化枯烯(Nakarai Tesque，Inc.或Aldrich) L-(+)-酒石酸二乙酯(Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.或Aldrich)， 2-(羥甲基)-1，3-丙二醇(E-MERCK或Aldrich)， 四氫呋喃(無(wú)水的)(Kanto Chemical Co.，Inc.)， 1，3-二氟丙酮(SYNQUEST) 1，3-丙二醇(Wako Pure Chemical Industries Ltd.)， ((4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基)甲醇(Aldrich)2，2-二甲基-1，3-二烷-5-酮(Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.)， 芐基溴(E-MERCK) 四丁基碘化銨(Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.)， DOWEX(R)50W-X8(Muromachi Kagaku Kogyo Kaisha，Ltd.) 環(huán)丁酮(AVOCADO) 四氫-4H-吡喃-4-酮(Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.)， 二氯甲烷(無(wú)水的)(Kanto Chemical Co.，Inc.)， 70％高氯酸(Wako Pure Chemical Industries Ltd.)， 2，3，5-可力丁(ACROS)， 硫酸(Junsei Chemical Co.，Ltd.)， 發(fā)煙硝酸(Wako Pure Chemical Industries Ltd.)， 乙酰氯(Junsei Chemical Co.，Ltd.)， N，N-二甲基甲酰胺(Wako Pure Chemical Industries Ltd.)， 0.1N氫氧化鈉水溶液(Wako Pure Chemical Industries Ltd.)， 氫氧化鈉(Wako Pure Chemical Industries Ltd.)， 對(duì)甲苯磺酰氯(Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.)， 亞硫酰氯(Wako Pure Chemical Industries Ltd.)， 叔丁醇鉀(Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.)， 季戊四醇(Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.)， 原乙酸三乙酯(Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.)， 原丙酸三乙酯(Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.)， 3-戊酮(Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.)， 環(huán)戊酮(Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.)， 環(huán)己酮(Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.)， 1，4-環(huán)己二酮單亞乙基縮酮(Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.)， 環(huán)丙烷甲腈(Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.)， 環(huán)丁烷甲腈(AVOCADO)， 芐氧基乙醛(Aldrich)， 1-芐氧基-2-丙酮(Aldrich)， 吡啶甲酸(Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.)， 1，3-戊二醇(Wako Pure Chemical Industries Ltd.)， 2，2-二甲基-1，3-丙二醇(Kanto Chemical Co.，Inc.) 乙酰乙酸乙酯(Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.)， 4-甲氧基乙酰乙酸甲酯(Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.)， 乙基碘(Wako Pure Chemical Industries Ltd.) 亞硫酰氯(Wako Pure ChemicalIndustries Ltd.)， 二異丙基胺(Aldrich)， 正丁基鋰(Kanto Chemical Co.，Inc.)， 氫化鋁鋰(Wako Pure Chemical Industries Ltd.)， 硼氫化鈉(Kanto Chemical Co.，Inc.)， 2N氫氧化鈉水溶液(Wako Pure Chemical Industries Ltd.)， 氫氣(TOMOE SHOKAI Co.，LTD)， 鹽酸氣體(TOMOE SHOKAI Co.，LTD)， 3-氧代戊酸乙酯(Aldrich)， 1-溴丁-2-酮(Trans World Chemicals，Inc.)， 乙酸鉀(Wako Pure Chemical Industries Ltd.)， 碳酸鉀(Kanto Chemical Co.，Inc.)， 4-甲氧基乙酰乙酸甲酯(Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.) 二羥基丙酮(E-MERCK)， 吡啶(Wako Pure Chemical Industries Ltd.)， 苯甲酰氯(Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.)， 1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一烷-7-烯(Aldrich)， 九氟-1-丁烷磺酰氟(Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.)， 苯甲酸鈉(Kanto Chemical Co.，Inc.)， (二乙基氨基)三氟化硫(FLUKA)， 28％甲醇鈉的甲醇溶液(Wako Pure Chemical Industries Ltd.)， 芐氧基乙醛(Aldrich)， 3-羥基-2-甲基吡啶(Aldrich) N-苯基三氟甲磺酰胺(Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.)， (三甲基甲硅烷基)乙炔(Aldrich)， 二(三苯基膦)氯化鈀(II)(N.E.CHEMCAT)， 碘化亞銅(I)(Kanto Chemical Co.，Inc.)， 四丁基氟化銨(1N四氫呋喃溶液)(Aldrich)， 10％鈀/碳(N.E.CHEMCAT)， 3，4-二氨基-1-氟苯(Lancaster)， 二硫化碳(Wako Pure Chemical Industries Ltd.)， 甲醛二甲縮醛(Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.)， 溴化鋰(Aldrich) 對(duì)甲苯磺酸一水合物(Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.)， 2-甲基-6-硝基苯胺(Wako Pure Chemical Industries Ltd.)， 4-硝基-2-甲基吡啶N-氧化物(Lancaster)， 0.1N氫氧化鈉水溶液(Wako Pure Chemical Industries Ltd.)， 氫氧化鈉(Wako Pure Chemical Industries Ltd.)， 對(duì)甲苯磺酰氯(Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.)， 叔丁醇鉀(Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.)， 5，5-二甲基-1，3-二烷-2-乙醇(Aldrich)， 甘油縮甲醛(Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.)， 2-羥甲基-1，4-苯并二烷(Aldrich)， 2-(烯丙氧基)乙醇(Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.)， 碘(Wako Pure Chemical Industries Ltd.)， 18-冠-6(Wako Pure Chemical Industries Ltd.)， 異丙醇鋯(IV)/異丙醇復(fù)合物(Aldrich)， (-)-四甲基-(D)-酒石酰胺(Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.)， 四丁醇鉿(Aldrich)， 氧釩基乙?；?Aldrich)， (S)-(-)-2-(3，5-二-叔丁基亞水楊基氨基)-3，3-二甲基-1-丁醇(Aldrich)， 30％過(guò)氧化氫(Kanto Chemical Co.，Inc.)， 3-氨基-4-硝基甲苯(Aldrich)， 2-甲氧基-6-硝基苯胺(J.of Chem.Soc.(1954)2977-2978)， 4-氨基-3-硝基三氟甲苯(ACROS)， 4-(2-羥基乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷(Aldrich)， DL-α-0-芐基甘油(SIGMA)， 3-戊酮(Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.)， 1-芐氧基-2-丙酮(Aldrich)， (+)-1，4-二氧雜螺[4，5]癸烷-2-甲醇(Aldrich) 4-芐氧基-2-丁酮(FLUKA)， (R)-(+)-1，2，4-丁三醇(Wako Pure Chemical Industries Ltd.)， (S)-(-)-1，2，4-丁三醇(Wako Pure Chemical Industries Ltd.)， 乙酰乙酸甲酯(Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.) 6，7-二氫-1H-[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2′，3′4，5]苯并[D]咪唑-2-硫醇(MAYBRIDGE)， 5-硝基-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯(Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.)， 四甲基硝酸銨(Aldrich)， 三氟甲磺酸酐(Aldrich)， 2-環(huán)戊酮甲酸甲酯(Aldrich)， 1，4-環(huán)己二酮單-2，2-二甲基三亞甲基縮酮(Aldrich)。
4-環(huán)己酮甲酸乙酯(Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.) 乙醇醛二乙縮醛(Lancaster)， 1，1-環(huán)丁烷二甲酸二乙酯(Lancaster) 實(shí)施例 在實(shí)施例所述的化學(xué)式中，用參考符號(hào)*標(biāo)記的原子表示不對(duì)稱原子。
(實(shí)施例1)2-(((4-((5，5-一甲基-1，3-二烷-2-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式8]
(1a)2-((芐氧基)甲基)-5，5-二甲基-1，3-二烷 [式9]
向芐氧基乙醛(5g，33.3mmol)、2，2-二甲基-1，3-丙二醇(4.16g，40mmol)和甲苯(70ml)的混合物中加入對(duì)甲苯磺酸一水合物(287mg，1.51mmol)并回流4小時(shí)，同時(shí)通過(guò)Dean-Stark裝置除去水。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，將三乙胺(4ml)加入到反應(yīng)混合物中并通過(guò)蒸發(fā)除去溶劑。將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(硅膠200g，洗脫溶劑乙酸乙酯/庚烷＝1/9)得到標(biāo)題化合物(7.6g，收率96.6％)，為無(wú)色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；0.73(3H，s)，1.19(3H，s)，3.46(2H，d，J＝10Hz)，3.55(2H，d，J＝4Hz)，3.64(2H，d，J＝10Hz)，4.60(2H，s)，4.66(1H，t，J＝4Hz)，7.26-7.35(5H，m)。
(1b)(5，5-二甲基-1，3-二烷-2-基)甲醇 [式10]
將步驟(1a)得到的2-((芐氧基)甲基)-5，5-二甲基-1，3-二烷(7.6g，32.2mmol)與20％氫氧化鈀(700mg)和乙酸乙酯(70ml)相混合。將混合物在氫氣氛下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物在相同的氫氣氛下繼續(xù)靜置5天。將反應(yīng)容器用氮?dú)鈨艋?，濾出催化劑，蒸出溶劑得到標(biāo)題化合物(4g，收率85％)，為白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm；0.75(3H，s)，1.20(3H，s)，1.88-1.95(1H，br)，3.47(2H，d，J＝10Hz)，3.63-3.66(4H，m)，4.54(1H，t，J＝4Hz)。
(1c)4-((5，5-二甲基-1，3-二烷-2-基)甲氧基)-2，3-二甲基吡啶1-氧化物 [式11]
將步驟(1b)得到的(5，5-二甲基-1，3-二烷-2-基)甲醇(2g，13.7mmol)與氫化鈉的油溶液(822mg，20.6mmol，含量按60％計(jì))和二甲基亞砜(20ml)相混合。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。向反應(yīng)混合物中加入4-氯-2，3-二甲基吡啶1-氧化物(2.16g，13.7mmol)并在50℃下攪拌過(guò)夜，然后在室溫下繼續(xù)靜置1天。蒸出二甲基亞砜后，將甲醇和NH硅膠加入到殘余物中，然后蒸出甲醇。將反應(yīng)混合物和NH硅膠的混合物通過(guò)硅膠柱色譜純化(NH硅膠200g，洗脫溶劑乙酸乙酯/庚烷＝1/1至4/1→甲醇/乙酸乙酯＝1/9)得到標(biāo)題化合物(3.1g，收率84.6％)，為淺黃色油。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；0.70(3H，s)，1.12(3H，s)，2.12(3H，s)，2.34(3H，s)，3.49(2H，d，J＝11Hz)，3.59(2H，d，J＝11Hz)，4.06(2H，d，J＝4Hz)，4.82(1H，t，J＝4Hz)，6.96(1H，d，J＝7Hz)，8.05(1H，d，J＝7Hz)。
(1d)(4-((5，5-二甲基-1，3-二烷-2-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲醇 [式12]
將步驟(1c)得到的4-((5，5-二甲基-1，3-二烷-2-基)甲氧基)-2，3-二甲基吡啶1-氧化物(3.1g，11.6mmol)與乙酸酐(9.87ml，104mmol)相混合。將混合物在85℃下攪拌45分鐘后除去乙酸酐。將殘余物溶于甲醇(40ml)，將5N氫氧化鈉水溶液(5.1ml，25.5mmol)加入到混合物中，同時(shí)在冰上冷卻。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。蒸出甲醇并將冰水加入到殘余物中，然后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥。蒸出溶劑后，將形成的混合物通過(guò)硅膠柱色譜純化(硅膠120g，洗脫溶劑乙酸乙酯/庚烷＝1/4至4/1)得到標(biāo)題化合物(1.23g，收率39.7％)，為淺黃色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；0.77(3H，s)，1.23(3H，s)，2.07(3H，s)，3.52(2H，d，J＝12Hz)，3.69(2H，d，J＝12Hz)，4.12(2H，d，J＝4Hz)，4.65(2H，s)，4.85(1H，t，J＝4Hz)，6.73(1H，d，J＝6Hz)，8.30(1H，d，J＝6Hz)。
(1e)2-(((4-((5，5-二甲基-1，3-二烷-2-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑 [式13]
將步驟(1d)得到的(4-((5，5-二甲基-1，3--二烷-2-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲醇(500mg，1.87mmol)與三乙胺(1.04ml，7.48mmol)和四氫呋喃(15ml)相混合。將該混合物冷卻至-19℃并向其中加入甲磺酰氯(217μl，2.81mmol)，然后在-19℃下攪拌30分鐘。在相同的條件下，將2-巰基苯并咪唑(309mg，2.06mmol)加入到反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜后，將甲醇和NH硅膠加入到混合物中，然后蒸出溶劑。將反應(yīng)混合物和NH硅膠的混合物通過(guò)硅膠柱色譜純化(硅膠80g，洗脫溶劑乙酸乙酯/庚烷＝1/1至4/1→甲醇/乙酸乙酯＝1/9)得到標(biāo)題化合物(599mg，收率80.2％)，為淺紅色泡沫。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；0.71(3H，s)，1.13(3H，s)，2.21(3H，s)，3.50(2H，d，J＝11Hz)，3.59(2H，d，J＝11Hz)，4.09(2H，d，J＝4Hz)，4.69(2H，s)，4.84(1H，t，J＝4Hz)，6.98(1H，d，J＝6Hz)，7.11(2H，dd，J＝3，6Hz)，7.36-7.51(2H，br)，8.22(1H，d，J＝6Hz)。
(1f)2-(((4-((5，5-二甲基-1，3-二烷-2-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺酰基)-1H-苯并咪唑 [式14]
將步驟(1e)得到的2-(((4-((5，5-二甲基-1，3-二烷-2-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑(599mg，1.5mmol)與甲醇(5ml)和甲苯(15ml)相混合，然后將混合物冷卻至-50℃。將溶于甲醇和甲苯的溶劑混合物的3-氯過(guò)苯甲酸(358mg，1.35mmol，含量按65％計(jì))緩慢滴加到混合物中并在-47℃至-70℃下攪拌3小時(shí)。將飽和碳酸氫鈉水溶液加入到反應(yīng)混合物中，然后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水溶液洗滌，用碳酸鉀干燥并蒸出溶劑。將殘余物用硅膠柱色譜純化(NH硅膠40g，洗脫溶劑二氯甲烷/庚烷＝7/3→甲醇/二氯甲烷＝3/97至1/9)。向得到的產(chǎn)物中加入庚烷(20ml)和二乙醚(2ml)，通過(guò)過(guò)濾得到沉淀物。按照該方式得到標(biāo)題化合物(475mg，收率76.2％)，為淺橙色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；0.71(3H，s)，1.12(3H，s)，2.14(3H，s)，3.49(2H，d，J＝11Hz)，3.59(2H，d，J＝11Hz)，4.09(2H，d，J＝4Hz)，4.70(1H，d，J＝13Hz)，4.78(1H，d，J＝13Hz)，4.84(1H，t，J＝4Hz)，6.98(1H，d，J＝6Hz)，7.25-7.32(2H，m)，7.60-7.66(2H，m)，8.20(1H，d，J＝6Hz)。
(1g)2-(((4-((5，5-二甲基-1，3-二烷-2-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式15]
將步驟(1f)得到的2-(((4-((5，5-二甲基-1，3-二烷-2-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑(475mg，1.14mmol)與乙醇(15ml)相混合。向混合物中加入1N氫氧化鈉水溶液(1.14ml，1.14mmol)并蒸出溶劑。將乙醇加入到殘余物中，溶解并蒸出。將該操作重復(fù)2次。將二乙醚加入到殘余物中并將形成的混合物進(jìn)行超聲處理。通過(guò)過(guò)濾得到沉淀物，抽干得到標(biāo)題化合物(445mg，收率89.2％)，為淺黃色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；0.70(3H，s)，1.13(3H，s)，2.18(3H，s)，3.50(2H，d，J＝11Hz)，3.59(2H，d，J＝11Hz)，4.08(2H，d，J＝4Hz)，4.39(1H，d，J＝13Hz)，4.76(1H，d，J＝13Hz)，4.84(1H，t，J＝4Hz)，6.85(2H，dd，J＝3，6Hz)，6.95(1H，d，J＝6Hz)，7.43(2H，dd，J＝3，6Hz)，8.27(1H，d，J＝6Hz)。
(實(shí)施例2)2-(((4-(5，7-二氧雜螺[2.5]辛-6-基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺酰基)-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式16]
(2a)6-((芐氧基)甲基)-5，7-二氧雜螺[2.5]辛烷 [式17]
將芐氧基乙醛(5g，33.3mmol)、1，1-二(羥基甲基)環(huán)丙烷(4.08g，40mmol)、對(duì)甲苯磺酸一水合物(287mg，1.51mmol)和甲苯(70ml)的混合物回流2小時(shí)，同時(shí)通過(guò)Dean-Stark裝置除去水。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，將三乙胺(4ml)加入到反應(yīng)混合物中并蒸出溶劑。將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(硅膠200g，洗脫溶劑乙酸乙酯/庚烷＝5/95至1/9)得到標(biāo)題化合物(6.1g，收率78.2％)，為淺黃色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；0.31-0.35(2H，m)，0.67-0.71(2H，m)，3.26(2H，d，J＝12Hz)，3.57(2H，d，J＝4Hz)，4.14(2H，d，J＝12Hz)，4.60(2H，s)，4.82(1H，t，J＝4Hz)，7.27-7.34(5H，m)。
(2b)5，7-二氧雜螺[2.5]辛-6-基甲醇 [式18]
將步驟(2a)得到的6-((芐氧基)甲基)-5，7-二氧雜螺[2.5]辛烷(6.1g，26mmol)與20％氫氧化鈀(800mg)和乙酸乙酯(70ml)相混合并將混合物在氫氣氛下攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)容器用氮?dú)鈨艋V出催化劑，然后蒸出溶劑得到標(biāo)題化合物(3.7g，收率98.7％)，為無(wú)色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；0.33-0.37(2H，m)，0.68-0.72(2H，m)，3.28(2H，d，J＝12Hz)，3.68(2H，d，J＝4Hz)，4.16(2H，d，J＝12Hz)，4.73(1H，t，J＝4Hz)。
(2c)4-(5，7-二氧雜螺[2.5]辛-6-基甲氧基)-2，3-二甲基吡啶1-氧化物 [式19]
將步驟(2b)得到的5，7-二氧雜螺[2.5]辛-6-基甲醇(1.7g，11.8mmol)與氫化鈉的油溶液(708mg，17.7mmol，含量按60％計(jì))和二甲基亞砜(20ml)相混合并將混合物在室溫下攪拌30分鐘。向反應(yīng)混合物中加入4-氯-2，3-二甲基吡啶1-氧化物(1.86g，11.8mmol)并在50℃下攪拌過(guò)夜。蒸出二甲基亞砜后，將甲醇和NH硅膠加入到殘余物中并蒸出甲醇。將反應(yīng)混合物和NH硅膠的混合物通過(guò)硅膠柱色譜純化(NH硅膠200g，洗脫溶劑乙酸乙酯/庚烷＝1/1至4/1→甲醇/乙酸乙酯＝1/9至1/4)得到標(biāo)題化合物(1.8g，收率57.5％)，為紅色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；0.36-0.40(2H，m)，0.69-0.74(2H，m)，2.22(3H，s)，2.53(3H，s)，3.30(2H，d，J＝12Hz)，4.11(2H，d，J＝4Hz)，4.19(2H，d，J＝12Hz)，5.00(1H，t，J＝4Hz)，6.68(1H，d，J＝7Hz)，8.13(1H，d，J＝7Hz)。
(2d)(4-(5，7-二氧雜螺[2.5]辛-6-基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲醇 [式20]
將步驟(2c)得到的4-(5，7-二氧雜螺[2.5]辛-6-基甲氧基)-2，3-二甲基吡啶1-氧化物(1.8g，6.78mmol)與乙酸酐(5.77ml，61mmol)相混合。將混合物在85℃下攪拌45分鐘，然后蒸出乙酸酐。將殘余物在冰上冷卻并溶于甲醇。在冰的冷卻下向其中加入5N氫氧化鈉水溶液(2.98ml，14.9mmol)并將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。蒸出甲醇并將水加入到殘余物中，然后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，然后蒸出溶劑。通過(guò)硅膠柱色譜進(jìn)行純化(硅膠100g，洗脫溶劑乙酸乙酯/庚烷＝1/4至4/1)。向純化后的產(chǎn)物中加入庚烷(15ml)并將混合物回流。證實(shí)溶液達(dá)到勻態(tài)后，將其逐漸冷卻。通過(guò)過(guò)濾得到沉淀析出的產(chǎn)物。按照該方式得到標(biāo)題化合物(520mg，收率28.9％)，為白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；0.36-0.40(2H，m)，0.70-0.74(2H，m)，2.07(3H，s)，3.30(2H，d，J＝11Hz)，4.14(2H，d，J＝4Hz)，4.20(2H，d，J＝11Hz)，4.64(2H，s)，4.86(1H，brs)，5.02(1H，t，J＝4Hz)，6.73(1H，d，J＝6Hz)，8.29(1H，d，J＝6Hz)。
(2e)2-(((4-(5，7-二氧雜螺[2.5]辛-6-基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑 [式21]
將步驟(2d)得到的(4-(5，7-二氧雜螺[2.5]辛-6-基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲醇(520mg，1.96mmol)與三乙胺(1.09ml，7.84mmol)和四氫呋喃(10ml)相混合并將形成的混合物冷卻至-19℃。將甲磺酰氯(228μl，2.94mmol)加入到混合物中，然后在-19℃下攪拌30分鐘。在相同的條件下，將2-巰基苯并咪唑(324mg，2.16mmol)加入到反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2天后，將甲醇和NH硅膠加入到混合物中并蒸出溶劑。將反應(yīng)混合物和NH硅膠的混合物通過(guò)硅膠柱色譜純化(硅膠80g，洗脫溶劑∶乙酸乙酯/庚烷＝4/6至7/3→甲醇/乙酸乙酯＝1/9)得到標(biāo)題化合物(629mg，收率80.7％)，為無(wú)色泡沫。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；0.31-0.36(2H，m)，0.56-0.61(2H，m)，2.21(3H，s)，3.26(2H，d，J＝12Hz)，4.10-4.13(4H，m)，4.69(2H，s)，5.02(1H，t，J＝5Hz)，6.99(1H，d，J＝6Hz)，7.11(2H，dd，J＝3，6Hz)，7.39-7.49(2H，br)，8.23(1H，d，J＝6Hz)。
(2f)2-(((4-(5，7-二氧雜螺[2.5]辛-6-基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑 [式22]
將步驟(2e)得到的2-(((4-(5，7-二氧雜螺[2.5]辛-6-基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑(629mg，1.58mmol)與甲醇(5ml)和甲苯(15ml)相混合并將混合物冷卻至-50℃。然后將溶于甲醇和甲苯的溶劑混合物的3-氯過(guò)苯甲酸(378mg，1.42mmol，含量按65％計(jì))緩慢滴加到混合物中并在-47℃至-70℃下攪拌4小時(shí)。將飽和碳酸氫鈉水溶液加入到反應(yīng)混合物中，然后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水溶液洗滌，用碳酸鉀干燥并蒸出溶劑。將殘余物用硅膠柱色譜純化(NH硅膠40g，洗脫溶劑∶二氯甲烷/庚烷＝7/3→甲醇/二氯甲烷＝3/97至1/9)得到標(biāo)題化合物(623mg，收率95.4％)，為無(wú)色泡沫。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；0.31-0.36(2H，m)，0.56-0.61(2H，m)，2.14(3H，s)，3.26(2H，d，J＝11Hz)，4.11-4.13(4H，m)，4.70(1H，d，J＝14Hz)，4.79(1H，d，J＝14Hz)，5.02(1H，t，J＝4Hz)，6.99(1H，d，J＝6Hz)，7.29(2H，dd，J＝3，6Hz)，7.59-7.67(2H，br)，8.21(1H，d，J＝6Hz)。
(2g)2-(((4-(5，7-二氧雜螺[2.5]辛-6-基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式23]
將步驟(2f)得到的2-(((4-(5，7-二氧雜螺[2.5]辛-6-基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑(623mg，1.51mmol)與乙醇(15ml)相混合。向混合物中加入1N氫氧化鈉水溶液(1.51ml，1.51mmol)并蒸出溶劑。將乙醇加入到殘余物中并蒸出。將該操作重復(fù)2次。將二乙醚加入到殘余物中并將形成的混合物進(jìn)行超聲處理。通過(guò)過(guò)濾得到沉淀物，抽干得到標(biāo)題化合物(553mg，收率84.1％)，為白色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；0.31-0.35(2H，m)，0.57-0.61(2H，m)，2.19(3H，s)，3.26(2H，d，J＝11Hz)，4.10(2H，d，J＝5Hz)，4.12(2H，d，J＝11Hz)，4.37(1H，d，J＝13Hz)，4.82(1H，d，J＝13Hz)，5.02(1H，t，J＝5Hz)，6.84(2H，dd，J＝3，6Hz)，6.95(1H，d，J＝6Hz)，7.42(2H，dd，J＝3，6Hz)，8.27(1H，d，J＝6Hz)。
(實(shí)施例3)2-(((3-甲基-4-(2-(2-丙基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)乙氧基)吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式24]
(3a)(2-丙基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)乙酸乙酯 [式25]
將3-氧代己酸乙酯(5g，31.6mmol)、乙二醇(3.92g，63.2mmol)、原甲酸三乙酯(4.68g，31.6mmol)和對(duì)甲苯磺酸一水合物(544mg，2.86mmol)的混合物在室溫下攪拌29小時(shí)10分鐘。向反應(yīng)混合物中加入水并將混合物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并過(guò)濾。將濾液減壓濃縮得到標(biāo)題化合物(6.2g，97％)，為無(wú)色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；0.93(3H，t，J＝7Hz)，1.27(3H，t，J＝7Hz)，1.39-1.48(2H，m)，1.78(2H，t，J＝8Hz)，2.64(2H，s)，3.94-4.02(4H，m)，4.15(2H，q，J＝7H)。
(3b)2-(2-丙基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)乙醇 [式26]
向氫化鋁鋰(1.17g，30.7mmol)的四氫呋喃(100ml)懸浮液中在冰的冷卻下加入步驟(3a)得到的(2-丙基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)乙酸乙酯(6.2g，30.7mmol)的四氫呋喃(20ml)溶液。將混合物在冰的冷卻下攪拌30分鐘，然后依次加入水(1.17ml)和15％氫氧化鈉水溶液(1.17ml)和水(3.51ml)并攪拌10分鐘。將硫酸鈉加入到混合物中，攪拌并進(jìn)行硅膠過(guò)濾。將濾液減壓濃縮，將殘余物溶于以2∶1的比率含有正庚烷/乙酸乙酯的溶液混合物，然后進(jìn)行硅膠柱色譜(洗脫溶劑正庚烷/乙酸乙酯＝2/1)得到標(biāo)題化合物(3.82 g，77.7％)，為無(wú)色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；0.93(3H，t，J＝8Hz)，1.33-1.43(2H，m)，1.60-1.65(2H，m)，1.92(2H，t，J＝6Hz)，2.83(1H，t，J＝6Hz)，3.74(2H，q，J＝6Hz)，3.95-4.03(4H，m)。
(3c)2，3-二甲基-4-(2-(2-丙基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)乙氧基)吡啶1-氧化物 [式27]
向步驟(3b)得到的2-(2-丙基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)乙醇(1.5g，9.35mmol)的二甲基亞砜(22.5ml)溶液中在氮?dú)饬飨录尤霘浠c的油溶液(561mg，14mmol，含量按60％計(jì))和4-氯-2，3-二甲基吡啶1-氧化物(1.33g，8.42mmol)并在60℃下攪拌2小時(shí)。將混合物在室溫下靜置3天并減壓濃縮。將殘余物懸浮在四氫呋喃中。將NH硅膠加入到形成的混合物中，然后濃縮至干，進(jìn)行NH硅膠柱色譜(洗脫溶劑∶正庚烷/乙酸乙酯/甲醇＝1/1/0→0/1/0→0/10/1)得到標(biāo)題化合物(1.53g，收率58.2％)，為淺棕色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；0.94(3H，t，J＝7Hz)，1.38-1.49(2H，m)，1.62-1.67(2H，m)，2.14-2.20(2H，m)，2.19(3H，s)，2.53(3H，s)，3.92-4.01(4H，m)，4.10(2H，t，J＝7Hz)，6.64(1H，d，J＝7Hz)，8.13(1H，d，J＝7Hz)。
(3d)乙酸(3-甲基-4-(2-(2-丙基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)乙氧基)吡啶-2-基)甲基酯 [式28]
將步驟(3c)得到的2，3-二甲基-4-(2-(2-丙基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)乙氧基)吡啶1-氧化物(1.53g，5.44mmol)與乙酸酐(30ml)相混合并將混合物在80℃下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物減壓濃縮并將殘余物溶于乙酸乙酯，然后進(jìn)行硅膠柱色譜(洗脫溶劑∶正庚烷/乙酸乙酯＝1/1)得到標(biāo)題化合物(1.19g，67.6％)，為淺黃色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；0.94(3H，t，J＝7Hz)，1.39-1.49(2H，m)，1.64-1.69(2H，m)，2.12(3H，s)，2.16-2.20(2H，m)，2.18(3H，s)，3.93-4.00(4H，m)，4.12(2H，t，J＝7Hz)，5.20(2H，s)，6.73(1H，d，J＝6Hz)，8.31(1H，d，J＝6Hz)。
(3e)(3-甲基-4-(2-(2-丙基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)乙氧基)吡啶-2-基)甲醇 [式29]
將步驟(3d)得到的乙酸(3-甲基-4-(2-(2-丙基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)乙氧基)吡啶-2-基)甲基酯(1.19g，3.68mmol)與1N氫氧化鈉水溶液(5ml)和甲醇(10ml)相混合。將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)并減壓濃縮。將殘余物懸浮在四氫呋喃中，將硫酸鈉加入到懸浮液中并過(guò)濾。將濾液減壓濃縮。將殘余物溶于以2∶1的比率含有庚烷和乙酸乙酯的溶液混合物，進(jìn)行硅膠柱色譜(洗脫溶劑正庚烷/乙酸乙酯＝2/1)得到標(biāo)題化合物(0.88g，85％)，為無(wú)色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；0.94(3H，t，J＝7Hz)，1.39-1.49(2H，m)，1.64-1.69(2H，m)，2.03(3H，s)，2.18(2H，t，J＝7Hz)，3.93-4.01(4H，m)，4.14(2H，t，J＝7Hz)，4.65(2H，s)，4.89(1H，brs)，6.73(1H，d，J＝6Hz)，8.29(1H，d，J＝6Hz)。
(3f)2-(((3-甲基-4-(2-(2-丙基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)乙氧基)吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑 [式30]
將步驟(3e)得到的(3-甲基-4-(2-(2-丙基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)乙氧基)吡啶-2-基)甲醇(450mg，1.6mmol)與四氫呋喃(10ml)相混合。將混合物在氮?dú)饬飨略诒侠鋮s。向其中加入三乙胺(0.446ml，3.2mmol)和甲磺酰氯(0.186ml，2.4mmol)并在冰的冷卻下攪拌50分鐘。向反應(yīng)混合物中加入2-巰基苯并咪唑(240mg，1.6mmol)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)混合物中加入碳酸氫鈉水溶液并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并過(guò)濾。將濾液減壓濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯。將硅膠加入到溶液中后，將溶液濃縮。將干燥的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(洗脫溶劑∶正庚烷/乙酸乙酯＝1/1→0/1)得到標(biāo)題化合物(528mg，79.8％)，為無(wú)色粘稠狀油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；0.94(3H，t，J＝7Hz)，1.39-1.50(2H，m)，1.63-1.68(2H，m)，2.20(2H，t，J＝7Hz)，2.26(3H，s)，3.93-4.01(4H，m)，4.16(2H，t，J＝7Hz)，4.37(2H，s)，6.78(1H，d，J＝6Hz)，7.16-7.20(2H，m)，7.50-7.59(2H，m)，8.35(1H，d，J＝6Hz)。
(3g)2-(((3-甲基-4-(2-(2-丙基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)乙氧基)吡啶-2-基)甲基)亞磺酰基)-1H-苯并咪唑 [式31]
將步驟(3f)得到的2-(((3-甲基-4-(2-(2-丙基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)乙氧基)吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑(482mg，1.17mmol)溶于甲苯(30ml)和甲醇(3ml)的溶劑混合物。將混合物在氮?dú)夥障吕鋮s。在內(nèi)部溫度低于-70℃下向該混合物中加入3-氯過(guò)苯甲酸(311mg，1.17mmol，含量按65％計(jì))的甲醇溶液(1.3ml)并在-60℃以下攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯。分離出有機(jī)層，用飽和鹽水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥并過(guò)濾。將濾液減壓濃縮。將殘余物溶于二氯甲烷并用NH硅膠進(jìn)行硅膠柱色譜(洗脫溶劑∶二氯甲烷/甲醇＝1/0→100/1→100/5)得到標(biāo)題化合物(323mg，收率64.3％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；0.85(3H，t，J＝7Hz)，1.28-1.39(2H，m)，1.55-1.60(2H，m)，2.04(2H，t，J＝7Hz)，2.10(3H，s)，3.89-3.90(4H，m)，4.08(2H，t，J＝7Hz)，4.68(1H，d，J＝13Hz)，4.77(1H，d，J＝13Hz)，6.95(1H，d，J＝6Hz)，7.26-7.32(2H，m)，7.59-7.67(2H，m)，8.20(1H，d，J＝6Hz)。
(3h)2-(((3-甲基-4-(2-(2-丙基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)乙氧基)吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式32]
將步驟(3g)得到的2-(((3-甲基-4-(2-(2-丙基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)乙氧基)吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑(323mg，0.752mmol)與乙醇(15ml)和1N氫氧化鈉水溶液(0.752ml，0.752mmol)相混合并將混合物在室溫下攪拌10分鐘。蒸出溶劑并將形成的殘余物溶于乙醇，然后再次蒸出溶劑。將二乙醚-乙醇-正庚烷加入到殘余物中，在室溫下攪拌，然后過(guò)濾得到固體。按照該方式得到標(biāo)題化合物(315mg，92.8％)，為淺黃色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；0.85(3H，t，J＝7Hz)，1.29-1.39(2H，m)，1.56-1.63(2H，m)，2.05(2H，t，J＝7Hz)，2.15(3H，s)，3.83-3.91(4H，m)，4.07(2H，t，J＝7Hz)，4.40(1H，d，J＝13Hz)，4.76(1H，d，J＝13Hz)，6.84-6.90(2H，m)，6.92(1H，d，J＝5Hz)，7.41-7.47(2H，m)，8.25(1H，d，J＝5Hz)。
(實(shí)施例4)2-(((4-(2-(8-乙基-1，4，7，9-四氧雜螺[4.5]癸-8-基)乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑鈉鹽. [式33]
(4a)1，3-二(芐氧基)丙酮 [式34]
向1，3-二芐氧基-2-丙醇(52g，191mmol)、三乙胺(130ml，933mmol)和二甲基亞砜(65ml，916mmol)的二氯甲烷(200ml)溶液中于0℃下加入三氧化硫吡啶復(fù)合物(131g，823mmol)，然后在0℃至室溫下攪拌2小時(shí)。向混合物中加入水和乙酸乙酯。將有機(jī)層用2N鹽酸、水和鹽水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥并濃縮。得到棕色油狀標(biāo)題化合物(52.01g，定量收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；4.26(4H，s)，4.49(4H，s)，7.25-7.38(10H，m)。
(4b)2，2-二((芐氧基)甲基)-1，3-二氧雜環(huán)戊烷 [式35]
將步驟(4a)得到的1，3-二(芐氧基)丙酮(30g，111mmol)與乙二醇(64ml，1，148mmol)、原甲酸三乙酯(19ml，114mmol)和對(duì)甲苯磺酸一水合物(591mg，3.11mmol)相混合。將混合物在50℃下攪拌14小時(shí)。向混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯。將有機(jī)層用水和鹽水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥并濃縮。將得到的粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫溶劑∶庚烷/乙酸乙酯＝1/0-4/1梯度)，將所需級(jí)分濃縮得到標(biāo)題化合物(28.46g，收率81.6％)，為無(wú)色油。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；3.45(4H，s)，3.88(4H，s)，4.50(4H，s)，7.22-7.35(10H，m)。
(4c)1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2，2-二基二甲醇 [式36]
向步驟(4b)得到的2，2-二((芐氧基)甲基)-1，3-二氧雜環(huán)戊烷(28.5g，90.7mmol)的乙酸乙酯(300ml)溶液中加入氫氧化鈀(20wt％Pd(基于干重)碳，濕的(最大含水量50％))(2.5g)并在氫氣氛下在室溫下攪拌39小時(shí)。將反應(yīng)混合物用氮?dú)鈨艋?，從反?yīng)混合物中濾出催化劑并用乙酸乙酯洗滌。將濾液濃縮。向得到的殘余物中加入乙酸乙酯(300ml)和氫氧化鈀(20wt％Pd(基于干重)碳，濕的(最大含水量50％))(2.5g)并在氫氣氛下在室溫下攪拌26小時(shí)。將反應(yīng)混合物用氮?dú)鈨艋?，濾出催化劑并用乙酸乙酯洗滌。將濾液濃縮得到標(biāo)題化合物(11.97g，收率98.4％)，為無(wú)色油。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；3.32(4H，d，J＝6Hz)，3.85(4H，s)，4.63(2H，t，J＝6Hz)。
(4d)(8-乙基-1，4，7，9-四氧雜螺[4.5]癸-8-基)乙酸甲酯 [式37]
將1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2，2-二基二甲醇(4g，29.8mmol)(其可按照與步驟(4a)-(4c)所述的相同的方法得到)與丙?；宜峒柞?5.6ml，44.6mmol)、原甲酸三乙酯(5.2ml，31.3mmol)和對(duì)甲苯磺酸一水合物(163mg，0.856mmol)相混合。將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。向混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯。將有機(jī)層用水洗滌水2次，然后用鹽水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥并濃縮。將得到的粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫溶劑∶庚烷/乙酸乙酯＝1/0-3/1-1/1梯度)并將所需級(jí)分濃縮得到標(biāo)題化合物(2.63g，收率35.8％)，為無(wú)色油。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；0.84(3H，t，J＝7Hz)，1.75(2H，q，J＝7Hz)，2.76(2H，s)，3.56(3H，s)，3.58(2H，d，J＝12Hz)，3.68(2H，d，J＝12Hz)，3.80-3.89(4H，m)。
(4e)2-(8-乙基-1，4，7，9-四氧雜螺[4.5]癸-8-基)乙醇 [式38]
向步驟(4d)得到的(8-乙基-1，4，7，9-四氧雜螺[4.5]癸-8-基)乙酸甲酯(2.63g，10.7mmol)的THF(40ml)溶液中于0℃下加入氫化鋁鋰(487mg，12.8mmol)并在0℃至室溫下攪拌4小時(shí)。依次加入水(0.5ml)、2N氫氧化鈉水溶液(0.5ml)、水(1.5ml)以終止反應(yīng)。然后將無(wú)水硫酸鈉和硅藻土加入到混合物中，將形成的混合物通過(guò)玻璃過(guò)濾器過(guò)濾并用乙酸乙酯洗滌。將濾液濃縮得到標(biāo)題化合物(2.34g，定量收率)，為無(wú)色油。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；0.79(3H，t，J＝7Hz)，1.62(2H，q，J＝7Hz)，1.81(2H，t，J＝8Hz)，3.41(2H，dt，J＝6，8Hz)，3.57(4H，s)，3.83(4H，s)，4.29(1H，t，J＝6Hz)。
(4f) 4-(2-(8-乙基-1，4，7，9-四氧雜螺[4.5]癸-8-基)乙氧基)-2，3-二甲基吡啶1-氧化物 [式39]
向步驟(4e)得到的2-(8-乙基-1，4，7，9-四氧雜螺[4.5]癸-8-基)乙醇(1.34g，6.14mmol)的二甲基亞砜(20ml)溶液中在室溫下在氮?dú)夥障录尤霘浠c的油溶液(295mg，7.37mmol，含量按60％計(jì))。將混合物在相同的條件下攪拌30分鐘。向反應(yīng)混合物中于室溫下加入4-氯-2，3-二甲基吡啶1-氧化物(1.06g，6.75mmol)并將形成的混合物在60℃下攪拌5.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮并將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(NH硅膠，洗脫溶劑∶庚烷，乙酸乙酯/甲醇＝1/0-4/1梯度)，然后將所需級(jí)分濃縮得到標(biāo)題化合物(948mg，收率45.5％)，為淺黃色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；0.83(3H，t，J＝7Hz)，1.73(2H，q，J＝7Hz)，2.09(3H，s)，2.12(2H，t，J＝6Hz)，2.32(3H，s)，3.62(4H，s)，3.80-3.88(4H，m)，4.06(2H，t，J＝6Hz)，6.89(1H，d，J＝8Hz)，8.05(1H，d，J＝8Hz)。
(4g)(4-(2-(8-乙基-1，4，7，9-四氧雜螺[4.5]癸-8-基)乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲醇 [式40]
將步驟(4f)得到的4-(2-(8-乙基-1，4，7，9-四氧雜螺[4.5]癸-8-基)乙氧基)-2，3-二甲基吡啶1-氧化物(947mg，2.79mmol)與乙酸酐(10ml)相混合。向混合物中加入三乙胺(0.6ml，4.3mmol)并在50℃下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮并將甲醇(10ml)加入到殘余物中，然后加入5N氫氧化鈉水溶液(7ml)并在室溫下攪拌1小時(shí)。向混合物中加入飽和氯化銨水溶液(7ml)，將形成的溶液的pH調(diào)節(jié)至約為10。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋并將有機(jī)層用2N氫氧化鈉水溶液、水和鹽水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥并濃縮。將得到的粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫溶劑∶乙酸乙酯/甲醇＝1/0-4/1梯度)并將所需級(jí)分濃縮得到標(biāo)題化合物(564mg，收率59.6％)，為淺黃色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；0.84(3H，t，J＝7Hz)，1.74(2H，q，J＝7Hz)，2.08(3H，s)，2.14(2H，t，J＝6Hz)，3.63(4H，s)，3.78-3.89(4H，m)，4.08(2H，t，J＝6Hz)，4.50(2H，d，J＝6Hz)，4.96(1H，t，J＝6Hz)，6.90(1H，d，J＝6Hz)，8.20(1H，d，J＝6Hz)。
(4h)2-(((4-(2-(8-乙基-1，4，7，9-四氧雜螺[4.5]癸-8-基)乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑 [式41]
向步驟(4g)得到的(4-(2-(8-乙基-1，4，7，9-四氧雜螺[4.5]癸-8-基)乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲醇(560mg，1.65mmol)的THF(10ml)溶液中于室溫下加入三乙胺(0.48ml，3.44mmol)，然后在冰鹽浴中冷卻的條件下加入甲磺酰氯(0.19ml，2.45mmol)，然后在相同的條件下攪拌30分鐘。除去冰鹽浴后，加入2-巰基苯并咪唑(248mg，1.65mmol)并在室溫下攪拌22小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮后，將NH硅膠加入到殘余物中并干燥。將粗物質(zhì)通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫溶劑∶庚烷/乙酸乙酯＝1/0，1/1-0/1梯度)并將所需的級(jí)分濃縮。將得到的泡沫狀產(chǎn)物溶于氯仿并向其中加入二乙醚。將形成的固體通過(guò)過(guò)濾收集得到標(biāo)題化合物(410 mg，收率52.7％)，為白色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；0.84(3H，t，J＝7Hz)，1.75(2H，q，J＝7Hz)，2.15(2H，t，J＝6Hz)，2.18(3H，s)，3.63(4H，s)，3.80-3.90(4H，m)，4.09(2H，t，J＝6Hz)，4.67(2H，s)，6.93(1H，d，J＝6Hz)，7.07-7.13(2H，m)，7.35-7.51(2H，m)，8.22(1H，d，J＝6Hz)，12.60(1H，brs)。
(4i)2-(((4-(2-(8-乙基-1，4，7，9-四氧雜螺[4.5]癸-8-基)乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺酰基)-1H-苯并咪唑 [式42]
向步驟(4h)得到的2-(((4-(2-(8-乙基-1，4，7，9-四氧雜螺[4.5]癸-8-基)乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑(380mg，0.81mmol)的甲苯(10.8ml)和甲醇(1.2ml)溶液中于-70至-60℃下在10分鐘內(nèi)在氮?dú)夥障碌渭?-氯過(guò)苯甲酸(192mg，0.73mmol，含量按65％計(jì))的甲苯(2.7ml)和甲醇(0.3ml)溶液。將混合物在相同的條件下攪拌1小時(shí)。通過(guò)在相同的溫度下加入碳酸氫鈉飽和水溶液(15ml)來(lái)終止反應(yīng)。將混合物用氯仿萃取(50ml)2次，將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥并濃縮。將得到的粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化(NH硅膠洗脫溶劑∶乙酸乙酯/甲醇＝1/0-4/1梯度)并將所需的級(jí)分濃縮。將得到的泡沫狀產(chǎn)物用氯仿和二乙醚重新沉淀析出，然后過(guò)濾。將該操作重復(fù)四次，將得到的固體用二乙醚洗滌，然后干燥得到標(biāo)題化合物(188mg，47.9％收率)，為白色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；0.83(3H，t，J＝7Hz)，1.74(2H，q，J＝7Hz)，2.10(3H，s)，2.14(2H，t，J＝6Hz)，3.63(4H，s)，3.79-3.90(4H，m)，4.09(2H，t，J＝6Hz)，4.68(1H，d，J＝13Hz)，4.77(1H，d，J＝13Hz)，6.93(1H，d，J＝6Hz)，7.23-7.32(2H，m)，7.54-7.68(2H，m)，8.20(1H，d，J＝6Hz)。
(4j)2-(((4-(2-(8-乙基-1，4，7，9-四氧雜螺[4.5]癸-8-基)乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式43]
向步驟(4i)得到的2-(((4-(2-(8-乙基-1，4，7，9-四氧雜螺[4.5]癸-8-基)乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺酰基)-1H-苯并咪唑(188mg，0.39mmol)的乙醇(2ml)溶液中于室溫下加入1N氫氧化鈉水溶液(386μl，0.39mmol)并將混合物攪拌10分鐘，然后濃縮。將甲醇加入到殘余物中并進(jìn)行濃縮。重復(fù)該操作后，將二乙醚加入到殘余物中并將得到的懸浮液靜置。除去上清液后，將殘余物通過(guò)真空泵干燥得到標(biāo)題化合物(190mg，96.6％收率)，為白色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；0.84(3H，t，J＝8Hz)，1.75(2H，q，J＝8Hz)，2.09-2.20(5H，m)，3.63(4H，s)，3.80-3.90(4H，m)，4.08(2H，t，J＝6Hz)，4.36(1H，d，J＝13Hz)，4.79(1H，d，J＝13Hz)，6.78-6.88(2H，m)，6.89(1H，d，J＝5Hz)，7.36-7.46(2H，m)，8.26(1H，d，J＝5Hz)。
(實(shí)施例5)2-(((3-甲基-4-((8-甲基-1，4，7，9-四氧雜螺[4.5]癸-8-基)甲氧基)吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式44]
(5a)2-氧代丙基苯甲酸酯 [式45]
向羥基丙酮(5g，67.5mmol)的吡啶(25ml)和THF(10ml)溶液中于0℃下在氮?dú)夥障录尤氡郊柞Ｂ?12ml，103mmol)并將混合物在室溫下攪拌43小時(shí)。將冰加入到反應(yīng)混合物中，然后用乙酸乙酯稀釋。將有機(jī)層用1N鹽酸、水和鹽水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥并濃縮。將得到的粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫溶劑∶庚烷/乙酸乙酯＝1/0-1/1梯度)。將所需的級(jí)分濃縮得到標(biāo)題化合物(10.56g，87.8％收率)，為淺黃色油。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.14(3H，s)，5.01(2H，s)，7.51-7.58(2H，m)，7.65-7.70(1H，m)，7.95-8.00(2H，m)。
(5b)(8-甲基-1，4，7，9-四氧雜螺[4.5]癸-8-基)苯甲酸甲酯 [式46]
將步驟(5a)得到的2-氧代丙基苯甲酸酯(4g，22.4mmol)與步驟(4c)得到的1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2，2-二基二甲醇(3g，22.4mmol)、原甲酸三乙酯(3.8ml，22.8mmol)和對(duì)甲苯磺酸一水合物(200mg，1.05mmol)相混合。將混合物在室溫下攪拌13.5小時(shí)。向混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯。將有機(jī)層用水洗滌2次，然后用鹽水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥并濃縮。將得到的粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫溶劑∶庚烷/乙酸乙酯＝1/0-1/1梯度)并將所需的級(jí)分濃縮得到標(biāo)題化合物(1.92 g，29.1％收率)，為無(wú)色油。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.41(3H，s)，3.64-3.76(4H，m)，3.80-3.88(4H，m)，4.33(2H，s)，7.50-7.57(2H，m)，7.64-7.70(1H，m)，7.92-8.00(2H，m)。
(5c)(8-甲基-1，4，7，9-四氧雜螺[4.5]癸-8-基)甲醇 [式47]
向步驟(5b)得到的(8-甲基-1，4，7，9-四氧雜螺[4.5]癸-8-基)苯甲酸甲酯(1.92g，6.52mmol)的THF(10ml)和甲醇(5ml)溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液(10ml，10mmol)并在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷萃取(50ml)四次，用無(wú)水硫酸鈉干燥然后濃縮。將得到的粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫溶劑∶庚烷/乙酸乙酯＝1/1-0/1梯度)并將所需的級(jí)分濃縮得到標(biāo)題化合物(1.12g，90.0％收率)，為白色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.24(3H，s)，3.33(2H，d，J＝6Hz)，3.60(4H，s)，3.80-3.85(4H，m)，4.81(1H，t，J＝6Hz)。
(5d)2，3-二甲基-4-((8-甲基-1，4，7，9-四氧雜螺[4.5]癸-8-基)甲氧基)吡啶1-氧化物 [式48]
向步驟(5c)得到的(8-甲基-1，4，7，9-四氧雜螺[4.5]癸-8-基)甲醇(1.11g，5.82mmol)的二甲基亞砜(15ml)溶液中于室溫下在氮?dú)夥罩屑尤霘浠c的油溶液(326mg，8.15mmol，含量按60％計(jì))。將混合物在相同的條件下攪拌30分鐘。向反應(yīng)混合物中于室溫下加入4-氯-2，3-二甲基吡啶1-氧化物(917mg，5.82mmol)并將反應(yīng)混合物在70℃下攪拌4.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫溶劑∶乙酸乙酯/甲醇＝1/0-5/2梯度)并將所需的級(jí)分濃縮得到標(biāo)題化合物(1.20g，66.1％收率)，為棕色油。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.42(3H，s)，2.12(3H，s)，2.33(3H，s)，3.65-3.75(4H，m)，3.85(4H，s)，4.07(2H，s)，7.00(1H，d，J＝7Hz)，8.07(1H，d，J＝7Hz)。
(5e)(3-甲基-4-((8-甲基-1，4，7，9-四氧雜螺[4.5]癸-8-基)甲氧基)吡啶-2-基)甲醇 [式49]
將步驟(5d)得到的2，3-二甲基-4-((8-甲基-1，4，7，9-四氧雜螺[4.5]癸-8-基)甲氧基)吡啶1-氧化物(1.20g，3.84mmol)與乙酸酐(10ml)相混合。向混合物中加入三乙胺(0.8ml，5.74mmol)并將混合物在50℃下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮并將甲醇(10ml)加入到殘余物中。然后將5N氫氧化鈉水溶液(7ml)加入到混合物中并在室溫下攪拌30分鐘。向反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液(7ml)并將pH調(diào)節(jié)至約為10。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，并將有機(jī)層用2N氫氧化鈉水溶液、水和鹽水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥并濃縮。將得到的粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫溶劑∶乙酸乙酯/甲醇＝1/0-4/1梯度)并將所需的級(jí)分濃縮得到標(biāo)題化合物(312mg，26.1％收率)，為淺黃色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.44(3H，s)，2.11(3H，s)，3.65-3.75(4H，m)，3.85(4H，s)，4.08(2H，s)，4.51(2H，d，J＝5Hz)，4.97(1H，t，J＝5Hz)，6.99(1H，d，J＝6Hz)，8.20(1H，d，J＝6Hz)。
(5f) 2-(((3-甲基-4-((8-甲基-1，4，7，9-四氧雜螺[4.5]癸-8-基)甲氧基)吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑 [式50]
向步驟(5e)得到的(3-甲基-4-((8-甲基-1，4，7，9-四氧雜螺[4.5]癸-8-基)甲氧基)吡啶-2-基)甲醇(312mg，1.00mmol)的THF(7ml)溶液中于室溫下加入三乙胺(0.30ml，2.15mmol)，然后在冰鹽浴的冷卻下加入甲磺酰氯(0.12ml，1.55mmol)并在相同的條件下攪拌30分鐘。向反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯。將水層用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層合并，用水和鹽水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥并濃縮。將得到的殘余物溶于乙醇(6ml)。向形成的溶液中加入2-巰基苯并咪唑(150mg，1.00mmol)和氫氧化鈉(160mg，4.00mmol)并在室溫下攪拌16.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮后，將NH硅膠加入到殘余物中并將混合物干燥。將得到的粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫溶劑∶庚烷/乙酸乙酯＝1/0，1/1-0/1梯度)并將所需的級(jí)分濃縮得到標(biāo)題化合物(377mg，85.0％收率)，為白色泡沫。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.43(3H，s)，2.21(3H，s)，3.66-3.76(4H，m)，3.85(4H，s)，4.09(2H，s)，4.68(2H，s)，7.02(1H，d，J＝6Hz)，7.07-7.14(2H，m)，7.37-7.50(2H，m)，8.22(1H，d，J＝6Hz)，12.59(1H，brs)。
(5g)2-(((3-甲基-4-((8-甲基-1，4，7，9-四氧雜螺[4.5]癸-8-基)甲氧基)吡啶-2-基)甲基)亞磺酰基)-1H-苯并咪唑 [式51]
向步驟(5f)得到的2-(((3-甲基-4-((8-甲基-1，4，7，9-四氧雜螺[4.5]癸-8-基)甲氧基)吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑(372mg，0.84mmol)的甲苯(8.1ml)和甲醇(0.9ml)溶液中在-55℃至-50℃下于10分鐘內(nèi)在氮?dú)夥障碌渭?-氯過(guò)苯甲酸(200mg，0.76mmol，含量按65％計(jì))的甲苯(2.7ml)和甲醇(0.3ml)溶液。將混合物在-60℃至-50℃下攪拌1.5小時(shí)。通過(guò)在相同的溫度下加入12ml飽和碳酸氫鈉水溶液來(lái)終止反應(yīng)。將混合物用50ml氯仿萃取2次，然后將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥并濃縮。將得到的粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化(NH硅膠，洗脫溶劑∶乙酸乙酯/甲醇＝1/0-4/1梯度)并將所需的級(jí)分濃縮。將得到白色泡沫用氯仿和二乙醚重新沉淀，然后過(guò)濾。將該操作重復(fù)2次得到標(biāo)題化合物(148mg，38.4％收率)，為白色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.43(3H，s)，2.14(3H，s)，3.65-3.77(4H，m)，3.85(4H，s)，4.09(2H，s)，4.69(1H，d，J＝14Hz)，4.78(1H，d，J＝14Hz)，7.02(1H，d，J＝6Hz)，7.20-7.32(2H，m)，7.53-7.70(2H，m)，8.20(1H，d，J＝6Hz)。
(5h)2-(((3-甲基-4-((8-甲基-1，4，7，9-四氧雜螺[4.5]癸-8-基)甲氧基)吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式52]
向步驟(5g)得到的2-(((3-甲基-4-((8-甲基-1，4，7，9-四氧雜螺[4.5]癸-8-基)甲氧基)吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑(147mg，0.32mmol)的乙醇(4ml)溶液中于室溫下加入1N氫氧化鈉水溶液(320μl，0.32mmol)并攪拌10分鐘，然后將混合物濃縮。將甲醇加入到殘余物中并濃縮。重復(fù)該操作2次后加入二乙醚并將得到的懸浮液靜置。棄除上清液，將殘余物通過(guò)真空泵干燥得到標(biāo)題化合物(147mg，95.4％收率)，為白色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.43(3H，s)，2.18(3H，s)，3.66-3.76(4H，m)，3.85(4H，s)，4.07(2H，s)，4.36(1H，d，J＝13Hz)，4.81(1H，d，J＝13Hz)，6.78-6.88(2H，m)，6.99(1H，d，J＝6Hz)，7.38-7.46(2H，m)，8.27(1H，d，J＝6Hz)。
(實(shí)施例6)2-(((4-((2-甲氧基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式53]
(6a)(2-甲氧基-1，3-二烷-5-基)甲醇 [式54]
將2-(羥基甲基)-1，3-丙二醇(1.7g，16mmol)、原甲酸三甲酯(7ml，64.1mmol)和對(duì)甲苯磺酸一水合物(275mg，1.6mmol)的混合物在室溫下攪拌22小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入三乙胺(447μl)并將混合物濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫溶劑∶庚烷/乙酸乙酯)得到標(biāo)題化合物(1.4g，59.1％收率)，其為順式和反式(1∶1)混合物，為淺黃色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；1.85-1.92(0.5H，m)，1.93-2.04(0.5H，m)，3.34(1.5H，s)，3.41(1.5H，s)，3.62-3.84(3H，m)，3.90(1H，dd，J＝4，12Hz)，4.03(1H，dd，J＝6，12Hz)，4.27(1H，dd，J＝4，12Hz)，5.22(0.5H，s)，5.25(0.5H，s)。
(6b)4-((2-甲氧基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-2，3-二甲基吡啶1-氧化物 [式55]
向按照與步驟(6a)相同的方式得到的(2-甲氧基-1，3-二烷-5-基)甲醇(2.0g，13.5mmol)的二甲基亞砜(10ml)溶液中于室溫下加入氫化鈉的油溶液(770mg，14.9mmol，含量按55％計(jì))。向混合物中加入4-氯-2，3-二甲基吡啶1-氧化物(2.13g，13.5mmol)并將混合物在60℃下攪拌2.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫后濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(NH硅膠，洗脫溶劑∶乙酸乙酯/甲醇)得到標(biāo)題化合物(1.8g，49.5％收率)，其為順式和反式(1∶1)混合物，為黃色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；2.12-2.30(1H，m)，2.20(3H，s)，2.54(3H，s)，3.41(1.5H，s)，3.45(1.5H，s)，3.77(1H，dd，J＝4，12Hz)，4.01(1H，dd，J＝4，12Hz)，4.08-4.26(3H，m)，4.39(1H，dd，J＝4，12Hz)，5.28(0.5H，s)，5.29(0.5H，s)，6.65(0.5H，d，J＝8Hz)，6.69(0.5H，d，J＝8Hz)，8.15(0.5H，d，J＝8Hz)，8.16(0.5H，d，J＝8Hz)。
(6c)(4-((2-甲氧基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲醇 [式56]
將步驟(6b)得到的4-((2-甲氧基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-2，3-二甲基吡啶1-氧化物(1.8g，6.68ml)與乙酸酐(8ml)相混合。將混合物在100℃下攪拌2小時(shí)。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物減壓濃縮。向殘余物中加入甲醇(10ml)和5N氫氧化鈉水溶液(5ml)并將混合物在室溫下攪拌15小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮并將殘余物用飽和鹽水溶液和乙酸乙酯分離。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮并將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫溶劑∶庚烷/乙酸乙酯，乙酸乙酯/甲醇)得到標(biāo)題化合物(0.41g，收率22.8％)，其為順式和反式(1∶1)混合物，為黃色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；2.04(3H，s)，2.12-2.22(0.5H，m)，2.24-2.32(0.5H，m)，3.41(1.5H，s)，3.44(1.5H，s)，3.79(1H，dd，J＝4，12Hz)，4.01(1H，dd，J＝4，12Hz)，4.10-4.20(2H，m)，4.23(1H，d，J＝8Hz)，4.38(1H，dd，J＝4，12Hz)，4.66(2H，s)，4.86(1H，bs)，5.28(0.5H，s)，5.29(0.5H，s)，6.73(0.5H，d，J＝8Hz)，6.76(0.5H，d，J＝8Hz)，8.31(0.5H，d，J＝8Hz)，8.32(0.5H，d，J＝8Hz)。
(6d)2-(((4-((2-甲氧基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑 [式57]
向步驟(6c)得到的(4-((2-甲氧基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲醇(0.41g，1.52mmol)和三乙胺(1.06ml，7.61mmol)的四氫呋喃(無(wú)水的)(10ml)溶液中在冰的冷卻下在氮?dú)夥罩械渭蛹谆酋Ｂ?176μl，2.27mmol)。將混合物在相同的條件下攪拌1.5小時(shí)。向混合物中加入2-巰基苯并咪唑(228mg，1.52mmol)并在室溫下攪拌20小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫溶劑∶庚烷/乙酸乙酯)得到標(biāo)題化合物(324mg，53.1％收率)，其為順式和反式(1∶1)混合物，為淺黃色泡沫。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；2.12-2.24(1H，m)，2.27(3H，s)，3.41(1.5H，s)，3.44(1.5H，s)，3.79(1H，dd，J＝4，12Hz)，4.02(1H，dd，J＝4，12Hz)，4.12-4.20(2H，m)，4.27(1H，d，J＝8Hz)，4.38(2H，s)，4.36-4.44(1H，m)，5.27(0.5H，s)，5.29(0.5H，s)，6.78(0.5H，d，J＝8Hz)，6.82(0.5H，d，J＝8Hz)，7.15-7.24(2H，m)，7.43-7.50(1H，m)，7.58-7.67(1H，m)，8.35-8.44(1H，m)。
(6e)2-(((4-((2-甲氧基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑 [式58]
向步驟(6d)得到的2-(((4-((2-甲氧基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑(324mg，807μmol)的甲苯/甲醇(10∶1)(20ml)溶液中在-50℃至-60℃下于5分鐘內(nèi)在氮?dú)夥罩械渭?-氯過(guò)苯甲酸(528mg，1.99mmol，含量按65％計(jì))的甲苯/甲醇(10∶1)(5ml)溶液。將混合物在相同的條件下攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液并將形成的混合物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(NH硅膠，洗脫溶劑乙酸乙酯/甲醇)得到標(biāo)題化合物(337mg，65.9％收率)，其為順式和反式(1∶1)混合物，，為淺黃色泡沫。
MS m/e(ESI)418(MH)+，440(MNa)+ (6f) 2-(((4-((2-甲氧基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式59]
向步驟(6e)得到的2-(((4-((2-甲氧基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑(222mg，532μmol)的乙醇(10ml)溶液中于室溫下加入1N氫氧化鈉水溶液(532μl，532μmol)并攪拌1小時(shí)。將混合物濃縮并將殘余物溶于乙醇。然后將二乙醚加入到混合物中并將混合物用超聲處理。將形成的固體在氮?dú)夥障峦ㄟ^(guò)過(guò)濾收集。將固體減壓干燥得到標(biāo)題化合物(234mg，收率83.4％)，其為順式和反式(1∶1)混合物，為淺黃色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.14-2.21(1H，m)，2.18(3H，s)，3.66-3.74(1H，m)，3.27(1.5H，s)，3.28(1.5H，s)，3.66-3.76(1H，m)，3.88-4.04(2H，m)，4.09(1H，dd，J＝4，12Hz)，4.16-4.23(1H，m)，4.35(1H，d，J＝13Hz)，4.82(1H，d，J＝13Hz)，5.24(0.5H，s)，5.27(0.5H，s)，6.83(2H，dd，J＝3，6Hz)，6.93(1H，d，J＝6Hz)，7.41(2H，dd，J＝3，6Hz)，8.26(1H，d，J＝6Hz)。
MS m/e(ESI)440(MNa)+ (實(shí)施例7)2-(((4-((2，2-二(氟甲基)-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑鈉鹽. [式60]
(7a)(2，2-二(氟甲基)-1，3-二烷-5-基)甲醇 [式61]
將2-(羥基甲基)-1，3-丙二醇(2.2g，20.7mmol)、1，3-二氟丙酮(3.89g，41.4mmol)、原甲酸三甲酯(3.44ml，20.7mmol)和對(duì)甲苯磺酸一水合物(356mg，2.07mmol)的混合物在60℃下攪拌10小時(shí)。反應(yīng)完成后將三乙胺(577μl)加入到反應(yīng)混合物中，然后濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫溶劑∶庚烷/乙酸乙酯)得到標(biāo)題化合物(1.6g，收率43.4％)，為淺黃色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm；1.97-2.10(1H，m)，3.72-3.82(2H，m)，3.87(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.10(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.46(2H，dd，J＝2，48Hz)，4.57(2H，dd，J＝2，48Hz)。
(7b)4-((2，2-二(氟甲基)-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-2，3-二甲基吡啶1-氧化物 [式62]
向步驟(7a)得到的(2，2-二(氟甲基)-1，3-二烷-5-基)甲醇(1.6g，8.98mmol)的二甲基亞砜(10ml)溶液中于室溫下加入氫化鈉的油溶液(431mg，9.88mmol，含量按55％計(jì))。向混合物中加入4-氯-2，3-二甲基吡啶1-氧化物(1.42g，8.98mmol)并將混合物在60℃下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫后減壓濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫溶劑∶乙酸乙酯/甲醇)得到標(biāo)題化合物(1.63g，收率60.6％)，為黃色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；2.19(3H，s)，2.26-2.36(1H，m)，2.54(3H，s)，3.99(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.13(2H，d，J＝8Hz)，4.21(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.45(2H，dd，J＝2，48Hz)，4.62(2H，dd，J＝2，48Hz)，6.64(1H，d，J＝8Hz)，8.14(1H，d，J＝8Hz)。
(7c)(4-((2，2-二(氟甲基)-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲醇 [式63]
將步驟(7b)得到的4-((2，2-二(氟甲基)-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-2，3-二甲基吡啶1-氧化物(1.63g，5.37mmol)與乙酸酐(8ml)相混合。將混合物在100℃下攪拌2小時(shí)，冷卻至室溫，然后減壓濃縮。向殘余物中加入甲醇(10ml)和5N氫氧化鈉水溶液(5ml)并將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮并將殘余物在飽和鹽水溶液和乙酸乙酯之間分配。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮并將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫溶劑庚烷/乙酸乙酯，乙酸乙酯/甲醇)得到標(biāo)題化合物(385mg，收率23.6％)，為黃色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；2.04(3H，s)，2.32-2.40(1H，m)，4.01(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.16(2H，d，J＝8Hz)，4.21(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.48(2H，dd，J＝2，48Hz)，4.62(2H，dd，J＝2，48Hz)，4.66(2H，s)，4.84(1H，bs)，6.73(1H，d，J＝8Hz)，8.31(1H，d，J＝8Hz)。
(7d)2-(((4-((2，2-二(氟甲基)-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑 [式64]
向步驟(7c)得到的(4-((2，2-二(氟甲基)-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲醇(385mg，1.27mmol)和三乙胺(885μl，6.35mmol)的四氫呋喃(無(wú)水的)(20ml)溶液中在冰的冷卻下在氮?dú)夥罩械渭蛹谆酋Ｂ?177μl，2.29mmol)。將混合物在相同的條件下攪拌1.0小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入2-巰基苯并咪唑(191mg，1.27mmol)并在室溫下攪拌10小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫溶劑∶庚烷/乙酸乙酯)得到標(biāo)題化合物(305mg，收率55.1％)，為淺黃色泡沫。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；2.26(3H，s)，2.30-2.38(1H，m)，4.01(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.18(2H，d，J＝8Hz)，4.22(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.38(2H，s)，4.46(2H，dd，J＝2，48Hz)，4.62(2H，dd，J＝2，48Hz)，6.79(1H，d，J＝8Hz)，7.15-7.23(2H，m)，7.42-7.50(1H，m)，7.56-7.66(1H，m)，8.37(1H，d，J＝8Hz)。
(7e)2-(((4-((2，2-二(氟甲基)-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑 [式65]
向步驟(7d)得到的2-(((4-((2，2-二(氟甲基)-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑(305mg，700μmol)的甲苯/甲醇(10∶1)(20ml)溶液中在-50℃至-60℃下于5分鐘內(nèi)在氮?dú)夥罩械渭?-氯過(guò)苯甲酸(167mg，630mmol，含量按65％計(jì))的甲苯/甲醇(10∶1)(5ml)溶液。將混合物在相同的條件下攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液并將形成的混合物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(NH硅膠，洗脫溶劑乙酸乙酯/甲醇)得到標(biāo)題化合物(215mg，收率68％)，為淺黃色泡沫。
MS m/e(ESI)452(MH)+，474(MNa)+ (7f) 2-(((4-((2，2-二(氟甲基)-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式66]
向步驟(7e)得到的2-(((4-((2，2-二(氟甲基)-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑(215mg，476μmol)的乙醇(10ml)溶液中于室溫下加入1N氫氧化鈉水溶液(476μl，476μmol)并攪拌1小時(shí)。將混合物濃縮后，將殘余物溶于乙醇，將二乙醚加入到混合物中。將混合物用超聲處理并將形成的固體在氮?dú)夥障峦ㄟ^(guò)過(guò)濾收集。將固體減壓干燥得到標(biāo)題化合物(193mg，收率85.6％)，為淺黃色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.17(3H，s)，2.18-2.28(1H，m)，3.84-3.94(2H，m)，4.06-4.18(2H，m)，4.12(2H，d，J＝8Hz)，4.37(1H，d，J＝12Hz)，4.50(2H，d，J＝47Hz)，4.58(2H，d，J＝47Hz)，4.81(1H，d，J＝12Hz)，6.80-6.90(2H，m)，6.94(1H，d，J＝8Hz)，7.38-7.48(2H，m)，8.27(1H，d，J＝8Hz)。
(實(shí)施例8)2-(((3-甲基-4-(2-(2-丙基-1，3-二烷-2-基)乙氧基)吡啶-2-基)甲基)亞磺酰基)-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式67]
(8a)(2-丙基-1，3-二烷-2-基)乙酸乙酯 [式68]
將3-氧代己酸乙酯(5g，31.6mmol)、1，3-丙二醇(3.61g，47.4mmol)、原甲酸三甲酯(5.78ml，34.8mmol)和對(duì)甲苯磺酸一水合物(272mg，1.58mmol)的混合物在室溫下攪拌22小時(shí)。反應(yīng)完成后將三乙胺(881μl，6.32mmol)加入到反應(yīng)混合物中然后濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫溶劑∶庚烷/乙酸乙酯)得到標(biāo)題化合物(5.5g，收率80.5％)，為淺黃色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；0.94(3H，t，J＝7Hz)，1.27(3H，t，J＝7Hz)，1.40-1.54(2H，m)，1.55-1.68(2H，m)，1.74-1.90(2H，m)，2.82(2H，s)，3.87-4.06(4H，m)，4.15(2H，q，J＝7Hz)。
(8b)2-(2-丙基-1，3-二烷-2-基)乙醇 [式69]
向步驟(8a)得到的(2-丙基-1，3-二烷-2-基)乙酸乙酯(5.5g，25.4mmol)的四氫呋喃(無(wú)水的)(30ml)溶液中在冰的冷卻下滴加氫化鋁鋰(578mg，15.2mmol)并攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)混合物中依次加入水(0.6ml)、2N氫氧化鈉水溶液(0.6ml)和水(1.8ml)，將內(nèi)含物通過(guò)硅藻土過(guò)濾。將濾液減壓濃縮得到標(biāo)題化合物(4.4g，收率99.4％)，為淺黃色油狀粗產(chǎn)物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；0.97(3H，t，J＝7Hz)，1.22-1.42(4H，m)，1.82-2.00(4H，m)，3.78-3.96(4H，m)，3.96-4.08(2H，m)。
(8c)2，3-二甲基-4-(2-(2-丙基-1，3-二烷-2-基)乙氧基)吡啶1-氧化物 [式70]
向步驟(8b)得到的(2-(2-丙基-1，3-二烷-2-基)乙醇(4.4g，25.3mmol)，的二甲基亞砜(20ml)溶液中于室溫下加入氫化鈉的油溶液(1.1g，25.3mmol，含量按55％計(jì))。向混合物中加入4-氯-2，3-二甲基吡啶1-氧化物(3.19g，20.2mmol)并將混合物在60℃下攪拌1.5小時(shí)。冷卻至室溫后，將混合物減壓濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(NH硅膠，洗脫溶劑庚烷/乙酸乙酯，乙酸乙酯/甲醇)得到標(biāo)題化合物(3.9g，收率52.2％)，為淺黃色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；0.96(3H，t，J＝7Hz)，1.34-1.48(2H，m)，1.76-1.88(2H，m)，2.14-2.26(4H，m)，2.54(3H，s)，2.62(3H，s)，3.82-3.90(2H，m)，3.92-4.04(2H，m)，4.17(2H，t，J＝7Hz)，6.69(1H，d，J＝8Hz)，8.14(1H，d，J＝8Hz)。
(8d)(3-甲基-4-(2-(2-丙基-1，3-二烷-2-基)乙氧基)吡啶-2-基)甲醇 [式71]
將步驟(8c)得到的2，3-二甲基-4-(2-(2-丙基-1，3-二烷-2-基)乙氧基)吡啶1-氧化物(3.9g，13.2mmol)與乙酸酐(16ml)相混合。將混合物在90℃下攪拌2小時(shí)。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物減壓濃縮。向殘余物中加入甲醇(20ml)和5N氫氧化鈉水溶液(10ml)并將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮并將殘余物用飽和鹽水溶液和乙酸乙酯分離。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮，將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫溶劑∶庚烷/乙酸乙酯，乙酸乙酯/甲醇)得到標(biāo)題化合物(1.69g，收率43.3％)，為黃色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；0.96(3H，t，J＝7Hz)，1.35-1.48(2H，m)，1.52-1.66(2H，m)，1.72-1.88(2H，m)，2.03(3H，s)，2.22(2H，t，J＝7Hz)，3.82-4.04(4H，m)，4.19(2H，t，J＝7Hz)，4.65(2H，s)，6.77(1H，d，J＝8Hz)，8.29(1H，d，J＝8Hz)。
(8e)2-(((3-甲基-4-(2-(2-丙基-1，3-二烷-2-基)乙氧基)吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑 [式72]
向步驟(8d)得到的(3-甲基-4-(2-(2-丙基-1，3-二烷-2-基)乙氧基)吡啶-2-基)甲醇(445ml，1.51mmol)和三乙胺(1.05ml，7.55mmol)的四氫呋喃(無(wú)水的)(30ml)溶液中在冰的冷卻下在氮?dú)夥罩械渭蛹谆酋Ｂ?210μl，2.72mmol)并將混合物在相同的條件下攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入2-巰基苯并咪唑(227mg，1.51mmol)并在室溫下攪拌3天。將反應(yīng)混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫溶劑∶庚烷/乙酸乙酯，乙酸乙酯/甲醇)得到標(biāo)題化合物(417mg，收率64.6％)，為淺黃色泡沫。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；0.96(3H，t，J＝7Hz)，1.35-1.47(2H，m)，1.76-1.88(4H，m)，2.22(2H，t，J＝7Hz)，2.25(3H，s)，3.82-3.91(2H，m)，3.92-4.00(2H，m)，4.22(2H，t，J＝7Hz)，4.37(2H，s)，6.82(1H，d，J＝8Hz)，7.14-7.24(2H，m)，7.50-7.62(2H，m)，8.35(1H，d，J＝8Hz)。
(8f)2-(((3-甲基-4-(2-(2-丙基-1，3-二烷-2-基)乙氧基)吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑 [式73]
向步驟(8e)得到的2-(((3-甲基-4-(2-(2-丙基-1，3-二烷-2-基)乙氧基)吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑(417mg，975μmol)的甲苯-甲醇(10∶1)(30ml)溶液中在-50℃至-60℃下于5分鐘內(nèi)在氮?dú)夥罩械渭?-氯過(guò)苯甲酸(233mg，878mmol，含量按65％計(jì))的甲苯/甲醇(10∶1)(5ml)溶液。將反應(yīng)混合物在相同的條件下攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層濃縮后，將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(NH硅膠，洗脫溶劑∶乙酸乙酯/甲醇)得到標(biāo)題化合物(311mg，收率71.9％)，為淺黃色泡沫。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；0.95(3H，t，J＝7Hz)，1.34-1.47(2H，m)，1.70-1.88(4H，m)，2.17(3H，s)，2.20(2H，t，J＝7Hz)，3.82-3.92(2H，m)，3.92-4.00(2H，m)，4.17(2H，t，J＝7Hz)，4.65(1H，d，J＝14Hz)，4.82(1H，d，J＝14Hz)，6.78(1H，d，J＝8Hz)，7.28-7.38(2H，m)，7.30-7.62(2H，m)，8.30(1H，d，J＝8Hz)。
(8g)2-(((3-甲基-4-(2-(2-丙基-1，3-二烷-2-基)乙氧基)吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式74]
向步驟(8f)得到的2-(((3-甲基-4-(2-(2-丙基-1，3-二烷-2-基)乙氧基)吡啶-2-基)甲基)亞磺酰基)-1H-苯并咪唑(311mg，701μmol)的乙醇(6ml)溶液中于室溫下加入1N氫氧化鈉水溶液(701μl，701μmol)并攪拌1小時(shí)。將混合物濃縮并將殘余物溶于乙醇。將二乙醚加入到溶液中后，將溶液用超聲處理。將產(chǎn)生的固體在氮?dú)夥障峦ㄟ^(guò)過(guò)濾收集并將固體減壓干燥得到標(biāo)題化合物(283mg，收率86.7％)，為淺黃色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；0.87(3H，t，J＝7Hz)，1.26-1.38(2H，m)，1.48-1.64(2H，m)，1.67-1.74(2H，m)，2.12-2.20(2H，m)，2.16(3H，s)，3.81(4H，t，J＝7Hz)，4.07(2H，t，J＝7Hz)，4.38(1H，d，J＝13Hz)，4.79(1H，d，J＝13Hz)，6.82-6.90(2H，m)，6.91(1H，d，J＝8Hz)，7.36-7.50(2H，m)，8.25(1H，d，J＝8Hz)。
MS m/e(ESI)466(MNa)+。
(實(shí)施例9)2-(((4-(5，9-二氧雜螺[3.5]壬-7-基氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑鈉鹽. [式75]
(9a)2，2-二甲基-1，3-二烷-5-醇 [式76]
向2，2-二甲基-1，3-二烷-5-酮(15g，0.115mol)的二乙醚(150ml)溶液中在0至8℃下于1小時(shí)內(nèi)在氮?dú)夥罩屑尤霘浠X鋰(4.38g，0.115mol)。向反應(yīng)混合物中在0至10℃下依次加入水(4.2ml)、5N氫氧化鈉水溶液(4.2ml)和水(12.8ml)。將混合物用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并減壓濃縮得到標(biāo)題化合物(14.2g，93.4％)，為無(wú)色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；1.44(3H，s)，1.46(3H，s)，2.75-2.95(1H，br)，3.51-3.55(1H，m)，3.74-3.79(2H，m)，4.05-4.10(2H，m)。
(9b)5-(芐氧基)-2，2-二甲基-1，3-二烷 [式77]
向步驟(9a)得到的2，2-二甲基-1，3-二烷-5-醇(7.1g，0.054mol)的N，N-二甲基甲酰胺(200ml)溶液中于0℃下加入氫化鈉的油溶液(2.81g，0.064mol，含量按55％計(jì))并攪拌。在相同的溫度下將芐基溴(12.9ml，0.108mol)和四丁基碘化銨(220mg，0.001mol)加入到混合物中后，將混合物在室溫下攪拌1.5小時(shí)。將水加入到反應(yīng)混合物中，然后用乙酸乙酯萃取3次。將有機(jī)層合并，用水洗滌5次，用飽和鹽水溶液洗滌1次，用無(wú)水硫酸鈉干燥并過(guò)濾。進(jìn)行NH硅膠后，將形成的混合物濃縮并通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫溶劑∶庚烷，庚烷/乙酸乙酯＝9/1，4/1，乙酸乙酯)得到標(biāo)題化合物(6.5g，54.5％)，為無(wú)色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；1.40(3H，s)，1.45(3H，s)，3.50-3.56(1H，m)，3.77(2H，dd，J＝7，12Hz)，3.95(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.58(2H，s)，7.28-7.38(5H，m)。
(9c)2-(芐氧基)丙-1，3-二醇 [式78]
向步驟(9b)得到的5-(芐氧基)-2，2-二甲基-1，3-二烷(6.5g，29.2mmol)的甲醇(50ml)溶液中加入DOWEX(R)50W-X8(5g)并在室溫下攪拌。2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物過(guò)濾并濃縮得到標(biāo)題化合物(5.0g，93.8％)，為無(wú)色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；3.60-3.65(1H，m)，3.74(2H，dd，J＝5，12Hz)，3.82(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.67(2H，s)，7.29-7.40(5H，m)。
(9d)7-(芐氧基)-5，9-二氧雜螺[3.5]壬烷 [式79]
向含有步驟(9c)得到的2-(芐氧基)丙-1，3-二醇(5.0g，27.4mmol)的苯(50ml)溶液的圓底燒瓶中加入環(huán)丁酮(2.33ml，30.6mmol)和對(duì)甲苯磺酸一水合物(100mg，0.53mmol)，連接配備有Dean-Stark水分離器的回流冷凝管。將混合物回流2小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入三乙胺(0.4ml，0.72mmol)并將混合物濃縮得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化(NH硅膠，洗脫溶劑∶庚烷，庚烷/乙酸乙酯＝5/1)得到標(biāo)題化合物(6.3g，收率98.2％)，為淺黃色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；1.70-1.79(2H，m)，2.20-2.29(4H，m)，3.44-3.50(1H，m)，3.64-3.69(2H，m)，3.92(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.58(2H，s)，7.27-7.39(5H，m)。
(9e)5，9-二氧雜螺[3.5]壬-7-醇 [式80]
向步驟(9d)得到的7-(芐氧基)-5，9-二氧雜螺[3.5]壬烷(6.3g，26.9mmol)的甲醇(269ml)溶液中加入20％氫氧化鈀(630mg)并在氫氣氛下攪拌13小時(shí)。將反應(yīng)容器用氮?dú)鈨艋⑼ㄟ^(guò)過(guò)濾除去不溶物。將濾液濃縮得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化(NH硅膠，洗脫溶劑∶庚烷，庚烷/乙酸乙酯＝5/1)得到標(biāo)題化合物(3.42g，收率88.2％)，為無(wú)色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；1.72-1.82(2H，m)，2.21-2.31(4H，m)，2.71-2.88(1H，br)，3.50-3.56(1H，m)，3.71-3.76(2H，m)，3.93-3.98(2H，m)。
(9f)4-(5，9-二氧雜螺[3.5]壬-7-基氧基)-2，3-二甲基吡啶1-氧化物 [式81]
向步驟(9e)得到的5，9-二氧雜螺[3.5]壬-7-醇(1.68g，11.7mmol)的二甲基甲酰胺(30ml)溶液中于室溫下加入氫化鈉的油溶液(587mg，13.5mmol，含量按55％計(jì))。將混合物在室溫下攪拌50分鐘。向其中加入4-氯-2，3-二甲基吡啶1-氧化物(1.84g，11.7mmol)后，將混合物在80℃下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮并向其中加入二甲基亞砜(30ml)，然后在80℃下攪拌。12小時(shí)后將氫化鈉的油溶液(587mg，13.5mmol，含量按55％計(jì))加入到反應(yīng)混合物中并在80℃下攪拌。1小時(shí)后將反應(yīng)混合物濃縮并將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(NH硅膠，洗脫溶劑∶乙酸乙酯，乙酸乙酯/甲醇＝9/1)得到標(biāo)題化合物(2.00g，收率64.4％)，為淺黃色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；1.76-1.82(2H，m)，2.24(3H，s)，2.27-2.32(4H，m)，2.54(3H，s)，3.85(2H，dd，J＝6，12Hz)，4.07(2H，dd，J＝3，12Hz)，4.24-4.30(1H，m)，6.62(1H，d，J＝7Hz)，8.16(1H，d，J＝7Hz)。
(9g)(4-(5，9-二氧雜螺[3.5]壬-7-基氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲醇 [式82]
將步驟(9f)得到的4-(5，9-二氧雜螺[3.5]壬-7-基氧基)-2，3-二甲基吡啶1-氧化物(1.25g，4.71mmol)與乙酸酐(4.45ml，47.1mmol)相混合。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)后，將其冷卻至0℃。加入三乙胺(656μl，4.71mmol)后，將混合物攪拌1小時(shí)并在室溫下繼續(xù)攪拌1小時(shí)。在50℃下攪拌2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物濃縮并將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(NH硅膠，洗脫溶劑∶乙酸乙酯/庚烷＝1/3)。向得到的產(chǎn)物中加入甲醇(30ml)和5N氫氧化鈉水溶液(2.24ml，11.2mmol)并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將飽和氯化銨水溶液加入到反應(yīng)混合物中以調(diào)節(jié)溶液的pH至約為9，然后濃縮。將形成的殘余物用乙酸乙酯萃取3次，將有機(jī)層合并，用飽和鹽水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮得到標(biāo)題化合物(630mg，收率49.6％)，為淺黃色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；1.77-1.85(2H，m)，2.08(3H，s)，2.26-2.35(4H，m)，3.85(2H，dd，J＝6，12Hz)，4.1 1(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.38-4.44(1H，m)，4.68(2H，s)，6.72(1H，d，J＝6Hz)，8.31(1H，d，J＝6Hz)。
(9h)2-(((4-(5，9-二氧雜螺[3.5]壬-7-基氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑 [式83]
將步驟(9g)得到的(4-(5，9-二氧雜螺[3.5]壬-7-基氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲醇(630mg，2.37mmol)和三乙胺(0.66ml，4.74mmol)的四氫呋喃(20ml)溶液在-10℃下攪拌。10分鐘后，在相同的溫度下加入甲磺酰氯(275μl，3.56mmol)并將形成的混合物在相同的條件下攪拌30分鐘。向反應(yīng)混合物中倒入飽和碳酸氫鈉水溶液。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取2次并將有機(jī)層合并，用飽和鹽水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。將二氯甲烷(30ml)加入到殘余物中以形成溶液，然后于室溫下加入2-巰基苯并咪唑(354mg，2.36mmol)。然后，加入三乙胺(0.493ml，3.54mmol)并補(bǔ)加甲醇直至2-巰基苯并咪唑溶解。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)后，將NH硅膠加入到反應(yīng)混合物中，然后濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(洗脫溶劑∶庚烷/乙酸乙酯＝1/1，乙酸乙酯)得到標(biāo)題化合物(690mg，收率73.6％)，為白色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.61-1.70(2H，m)，2.13-2.25(4H，m)，2.22(3H，s)，3.77(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.02(2H，dd，J＝2，12Hz)，4.44-4.48(1H，m)，4.68(2H，s)，6.97(1H，d，J＝6Hz)，7.07-7.13(2H，m)，7.37-7.50(2H，m)，8.21(1H，d，J＝6Hz)。
(9i)2-(((4-(5，9-二氧雜螺[3.5]壬-7-基氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺酰基)-1H-苯并咪唑 [式84]
向步驟(9h)得到的2-(((4-(5，9-二氧雜螺[3.5]壬-7-基氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑(290mg，0.73mmol)的甲苯(30ml)/甲醇(3ml)溶液中于-70℃下在氮?dú)夥罩屑尤?-氯過(guò)苯甲酸(174mg，0.65mmol，含量按65％計(jì))的甲苯/甲醇(10∶1)溶液。將混合物在-50℃下攪拌1小時(shí)后加入飽和碳酸氫鈉水溶液。將混合物升溫至室溫后，將混合物用乙酸乙酯萃取2次。將有機(jī)層合并，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(NH硅膠，洗脫溶劑∶乙酸乙酯，乙酸乙酯/甲醇＝9/1)。將含標(biāo)題化合物的級(jí)分用乙酸乙酯收集并濃縮。將二乙醚加入到殘余物中后，蒸出溶劑得到標(biāo)題化合物(230mg，收率76.2％)，為白色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.60-1.70(2H，m)，2.15(3H，s)，2.12-2.25(4H，m)，3.73-3.81(2H，m)，3.98-4.06(2H，m)，4.44-4.49(1H，m)，4.70(1H，d，J＝14Hz)，4.78(1H，d，J＝14Hz)，6.97(1H，d，J＝6Hz)，7.25-7.32(2H，m)，7.56-7.70(2H，m)，8.19(1H，d，J＝6Hz)。
(9j)2-(((4-(5，9-二氧雜螺[3.5]壬-7-基氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式85]
向步驟(9i)得到的2-(((4-(5，9-二氧雜螺[3.5]壬-7-基氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺酰基)-1H-苯并咪唑(230mg，0.56mmol)的乙醇(20ml)溶液中于室溫下加入1N氫氧化鈉水溶液(0.56ml，0.56mmol)。將混合物攪拌1小時(shí)然后濃縮。將殘余物與乙醇進(jìn)行共沸蒸餾2次后，將其懸浮在二乙醚中，將形成的固體通過(guò)過(guò)濾收集并干燥得到標(biāo)題化合物(190mg，收率91％)，為白色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.60-1.70(2H，m)，2.13-2.27(4H，m)，2.22(3H，s)，3.74-3.81(2H，m)，3.99-4.06(2H，m)，4.37(1H，d，J＝13Hz)，4.42-4.50(1H，m)，4.85(1H，d，J＝13Hz)，6.82-6.88(2H，m)，6.94(1H，d，J＝6Hz)，7.40-7.46(2H，m)，8.25(1H，d，J＝6Hz)。
(實(shí)施例10)2-(((3-甲基-4-(1，5，9-三氧雜螺[5.5]十一烷-3-基甲氧基)吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式86]
(10a)1，5，9-三氧雜螺[5.5]十一烷-3-基甲醇 [式87]
將2-(羥基甲基)-1，3-丙二醇(3.3 g，31.1mmol)、四氫-4H-吡喃-4-酮(3.12g，31.2mmol)、對(duì)甲苯磺酸一水合物(268mg，1.41mmol)和苯(68.3ml)在配備有冷凝管和Dean-Stark分水器的燒瓶中回流6小時(shí)。冷卻至室溫后，將三乙胺(1ml)加入到反應(yīng)混合物中并將混合物濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(硅膠∶200g，洗脫溶劑庚烷，庚烷/乙酸乙酯＝1/1，1/3)得到標(biāo)題化合物(3.80g，收率64.9％)，為無(wú)色油。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.67-1.82(5H，m)，3.35-3.42(2H，m)，3.49-3.57(4H，m)，3.65(2H，dd，J＝7，12Hz)，3.86(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.56(1H，t，J＝5Hz)。
(10b)2，3-二甲基-4-(1，5，9-三氧雜螺[5.5]十一烷-3-基甲氧基)吡啶1-氧化物 [式88]
向步驟(10a)得到的1，5，9-三氧雜螺[5.5]十一烷-3-基甲醇(3.80g，20.2mmol)的二甲基亞砜(30ml)溶液中于室溫下加入氫化鈉的油溶液(770mg，19.3mmol，含量按60％計(jì))。將混合物在室溫下于氮?dú)夥障聰嚢?0分鐘。向混合物中加入4-氯-2，3-二甲基吡啶1-氧化物(2.6g，16.5mmol)，將混合物在60℃下攪拌2.5小時(shí)。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(NH硅膠200g，洗脫溶劑∶庚烷，庚烷/乙酸乙酯＝1/1，1/3，乙酸乙酯，乙酸乙酯/甲醇＝10/1)得到標(biāo)題化合物(3.38g，收率66.2％)，為淺黃色樹膠。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.78(2H，t，J＝5Hz)，1.85(2H，t，J＝5Hz)，2.07-2.20(1H，m)，2.13(3H，s)，2.35(3H，s)，3.52-3.60(4H，m)，3.80(2H，dd，J＝6，12Hz)，4.04(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.11(2H，d，J＝7Hz)，6.97(1H，d，J＝7Hz)，8.08(1H，d，J＝7Hz)。
(10c)(3-甲基-4-(1，5，9-三氧雜螺[5.5]十一烷-3-基甲氧基)吡啶-2-基)甲醇 [式89]
將步驟(10b)得到的2，3-二甲基-4-(1，5，9-三氧雜螺[5.5]十一烷-3-基甲氧基)吡啶1-氧化物(3.31g，10.7mmol)與乙酸酐(30ml，331mmol)相混合。將混合物在85℃下攪拌1小時(shí)55分鐘。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物濃縮。向殘余物中加入甲醇(50ml)和5N氫氧化鈉水溶液(30ml，150mmol)并將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮并將殘余物在水和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。將有機(jī)層用1N氫氧化鈉水溶液洗滌2次，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮得到標(biāo)題化合物(1.97g，收率59.5％)，為棕色油。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.78(2H，t，J＝5Hz)，1.85(2H，t，J＝5Hz)，2.09-2.20(1H，m)，2.12(3H，s)，3.50-3.62(4H，m)，3.82(2H，dd，J＝6，12Hz)，4.05(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.14(2H，d，J＝7Hz)，4.53(2H，d，J＝6Hz)，4.99(1H，t，J＝6Hz)，6.97(1H，d，J＝6Hz)，8.24(1H，d，J＝6Hz)。
(10d)2-(((3-甲基-4-(1，5，9-三氧雜螺[5.5]十一烷-3-基甲氧基)吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑 [式90]
向步驟(10c)得到的(3-甲基-4-(1，5，9-三氧雜螺[5.5]十一烷-3-基甲氧基)吡啶-2-基)甲醇(1.26g，4.07mmol)和三乙胺(1.13ml，8.14mmol)的二氯甲烷(無(wú)水的)(20ml)溶液中在1℃至4℃下于20分鐘內(nèi)在氮?dú)夥罩械渭蛹谆酋Ｂ?473μl，6.11mmol)。將混合物在相同的條件下攪拌40分鐘。將反應(yīng)混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中。將水層用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層合并，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘余物與2-巰基苯并咪唑(595mg，3.96mmol)相混合。將混合物在甲醇(15ml)中于室溫下攪拌17小時(shí)45分鐘。將NH硅膠(10g)加入到反應(yīng)混合物中并將混合物濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(硅膠15g，洗脫溶劑∶庚烷/乙酸乙酯＝50/50，25/75，乙酸乙酯，乙酸乙酯/甲醇＝10/1)以得到標(biāo)題化合物和2-巰基苯并咪唑的混合物。將混合物進(jìn)一步通過(guò)硅膠柱色譜純化(硅膠15g，洗脫溶劑庚烷/乙酸乙酯＝50/50，25/75，乙酸乙酯，乙酸乙酯/甲醇＝10/1)。將得到的油懸浮在己烷中，濃縮得到標(biāo)題化合物(994mg，收率；56.8％)，為無(wú)色泡沫。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.78(2H，t，J＝5Hz)，1.85(2H，t，J＝5Hz)，2.10-2.20(1H，m)，2.22(3H，s)，3.52-3.60(4H，m)，3.82(2H，dd，J＝6，12Hz)，4.05(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.15(2H，d，J＝7Hz)，4.70(2H，s)，6.99(1H，d，J＝6Hz)，7.09-7.16(2H，m)，7.38-7.53(2H，br)，8.25(1H，d，J＝6Hz)，12.62(1H brs)。
(10e)2-(((3-甲基-4-(1，5，9-三氧雜螺[5.5]十一烷-3-基甲氧基)吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑 [式91]
向步驟(10d)得到的2-(((3-甲基-4-(1，5，9-三氧雜螺[5.5]十一烷-3-基甲氧基)吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑(974mg，2.21mmol)的甲苯(30ml)-甲醇(3ml)溶液中于-65℃下于5分鐘內(nèi)在氮?dú)夥罩械渭?-氯過(guò)苯甲酸(528mg，1.99mmol，含量按65％計(jì))的甲苯(1ml)-甲醇(1ml)溶液。將混合物在相同的條件下攪拌55分鐘。向反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(NH硅膠20g，洗脫溶劑∶二氯甲烷，二氯甲烷/甲醇＝10/1)。將含標(biāo)題化合物的級(jí)分用乙酸乙酯收集并濃縮。將二乙醚加入到殘余物中后，蒸出溶劑得到標(biāo)題化合物(725mg，收率71.7％)，為淺灰色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.78(2H，t，J＝5Hz)，1.85(2H，t，J＝5Hz)，2.05-2.21(1H，m)，2.14(3H，s)，3.48-3.62(4H，m)，3.81(2H，dd，J＝6，12Hz)，4.05(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.15(2H，d，J＝7Hz)，4.71(1H，d，J＝14Hz)，4.80(1H，d，J＝14Hz)，6.99(1H，d，J＝6Hz)，7.26-7.36(2H，m)，7.58-7.72(2H，br)，8.23(1H，d，J＝6Hz)。
(10f) 2-(((3-甲基-4-(1，5，9-三氧雜螺[5.5]十一烷-3-基甲氧基)吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式92]
向步驟(10e)得到的2-(((3-甲基-4-(1，5，9-三氧雜螺[5.5]十一烷-3-基甲氧基)吡啶-2-基)甲基)亞磺酰基)-1H-苯并咪唑(708mg，1.55mmof)的乙醇(15ml)溶液中于室溫下加入1N氫氧化鈉水溶液(1.54ml，1.55mmol，濃度為1.004M)并將混合物濃縮。將殘余物與乙醇進(jìn)行共沸蒸餾2次。將殘余物用二乙醚懸浮，超聲處理，然后靜置并將上清液除去。將該洗滌過(guò)程再重復(fù)2次。將殘余物減壓干燥得到標(biāo)題化合物(635mg，收率85.4％)，為白色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.79(2H，t，J＝5Hz)，1.85(2H，t，J＝5Hz)，2.10-2.23(1H，m)，2.19(3H，s)，3.50-3.62(4H，m)，3.78-3.87(2H，m)，4.05(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.14(2H，d，J＝7Hz)，4.40(1H，d，J＝13Hz)，4.78(1H，d，J＝13Hz)，6.82-6.90(2H，m)，6.96(1H，d，J＝6Hz)，7.42-7.48(2H，m)，8.29(1H，d，J＝6Hz)。
(實(shí)施例11)2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺酰基)-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式93]
(11a)(2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲醇 [式94]
將2-(羥基甲基)-1，3-丙二醇(4.09g，38.5mmol)、丙酮(130ml，1768mmol)和70％高氯酸(1.37g，9.55mmol)的混合物在室溫下攪拌21小時(shí)。將反應(yīng)混合物的pH用濃氨水調(diào)節(jié)至9，將反應(yīng)混合物濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(硅膠100g，洗脫溶劑∶庚烷，庚烷/乙酸乙酯＝1/3)得到標(biāo)題化合物(4.83g，收率85.8％)，為無(wú)色油。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.29(3H，s)，1.30(3H，s)，1.64-1.74(1H，m)，3.35-3.41(2H，m)，3.61(2H，dd，J＝7，12Hz)，3.82(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.54(1H，t，J＝5Hz)。
(11b)2，3，5-三甲基吡啶1-氧化物 [式95]
向2，3，5-可力丁(11.0g，90.8mmol)的二氯甲烷(無(wú)水的)(150ml)溶液中于1℃下在氮?dú)夥罩屑尤?-氯過(guò)苯甲酸(24.8g，93.4mmol，含量按65％計(jì))。將混合物攪拌，同時(shí)在13.5小時(shí)內(nèi)將溫度逐漸升溫至室溫。將反應(yīng)混合物濃縮后，將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(NH硅膠200g，洗脫溶劑∶庚烷/乙酸乙酯＝50/50，乙酸乙酯，乙酸乙酯/甲醇＝20/1)得到標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物，為淺黃色油。將粗產(chǎn)物用乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋后，將混合物濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(NH硅膠300g，洗脫溶劑∶庚烷，庚烷/乙酸乙酯＝50/50，乙酸乙酯，乙酸乙酯/甲醇＝20/1)得到標(biāo)題化合物(11.0g，收率88.3％)，為白色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.15(3H，s)，2.23(3H，s)，2.27(3H，s)，6.97(1H，s)，7.99(1H，s)。
(11c)2，3，5-三甲基-4-硝基吡啶1-氧化物 [式96]
將步驟(11b)得到的2，3，5-三甲基吡啶1-氧化物(11.0g，80.2mmol)與硫酸(34.1g，348mmol)相混合。在室溫下將發(fā)煙硝酸(5.50ml，133mmol)滴加到該混合物中，將混合物在80℃下攪拌9小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后倒入冰中。將得到水溶液用氯仿萃取3次，將有機(jī)層合并，然后用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮得到標(biāo)題化合物(13.6g，收率93.1％)，為黃色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.16(3H，s)，2.20(3H，s)，2.36(3H，s)，8.35(1H，s)。
(11d)4-氯-2，3，5-三甲基吡啶1-氧化物 [式97]
將步驟(11c)得到的2，3，5-三甲基-4-硝基吡啶1-氧化物(13.4g，73.6mmol)于-30℃下在氮?dú)夥罩屑尤氲揭阴Ｂ?80ml，1，125mmol)中。將混合物在-30℃至室溫下攪拌4小時(shí)20分鐘。將反應(yīng)混合物濃縮后，將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(NH硅膠300g，洗脫溶劑∶庚烷，庚烷/乙酸乙酯＝50/50，乙酸乙酯，乙酸乙酯/甲醇＝10/1)得到含有標(biāo)題化合物的純產(chǎn)物的級(jí)分和含有標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物的級(jí)分。
將含有標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物的級(jí)分濃縮。將殘余物懸浮在乙酸乙酯中并將形成的沉淀物通過(guò)過(guò)濾收集，用乙酸乙酯和二乙醚洗滌得到標(biāo)題化合物(Lot A，1.58g)，為白色固體。將濾液濃縮。將殘余物溶于氯仿，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘余物懸浮在二乙醚中。將形成的沉淀物通過(guò)過(guò)濾收集，用二乙醚洗滌得到標(biāo)題化合物(Lot B，2.69g)，為淺棕色固體。
將含有標(biāo)題化合物的純產(chǎn)物的級(jí)分濃縮。將殘余物溶于氯仿，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮得到標(biāo)題化合物(LotC，6.56g)，為淺白色固體。
3份所得標(biāo)題化合物的總收率為85.7％。
Lot A1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.24(3H，s)，2.35(3H，s)，2.39(3H，s)，8.25(1H，s)。
Lot B1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.24(3H，s)，2.35(3H，s)，2.39(3H，s)，8.25(1H，s)。
Lot C1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.24(3H，s)，2.35(3H，s)，2.39(3H，s)，8.25(1H，s)。
(11e)4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-2，3，5-三甲基吡啶1-氧化物 [式98]
向步驟(11a)得到的(2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲醇(4.78g，32.7mmol)的二甲基亞砜(50ml)溶液中于室溫下加入氫化鈉的油溶液(1，26g，31.5mmol，含量按60％計(jì))。將混合物在室溫下在氮?dú)夥罩袛嚢?5分鐘。向混合物中加入步驟(11d)得到的4-氯-2，3，5-三甲基吡啶1-氧化物(Lot C，4.50g，26.2mmol)并將混合物在60℃下攪拌8小時(shí)10分鐘。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(NH硅膠300g，洗脫溶劑∶庚烷，庚烷/乙酸乙酯＝1/1，1/3，乙酸乙酯，乙酸乙酯/甲醇＝10/1)得到標(biāo)題化合物(5.06g，收率68.6％)，為黃色油。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.33(3H，s)，1.36(3H，s)，2.05-2.13(1H，m)，2.14(3H，s)，2.17(3H，s)，2.31(3H，s)，3.77-3.86(4H，m)，4.01(2H，dd，J＝4，12Hz)，8.07(1H，s)。
(11f)(4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲醇 [式99]
將步驟(11e)得到的4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-2，3，5-三甲基吡啶1-氧化物(5.06g，18mmol)與乙酸酐(50ml，529mmol)相混合并將混合物在85℃下攪拌1.5小時(shí)。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物濃縮。將甲醇(50ml)和5N氫氧化鈉水溶液(50ml，250mmol)加入到殘余物中并將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物濃縮并將殘余物在水和乙酸乙酯之間分配。將有機(jī)層用1N氫氧化鈉水溶液洗滌2次，然后用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮得到標(biāo)題化合物(3.02g，收率59.6％)，為棕色油。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.33(3H，s)，1.37(3H，s)，2.05-2.16(1H，m)，2.20(6H，s)，3.82(2H，dd，J＝6，12Hz)，3.86(2H，d，J＝8Hz)，4.02(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.51(2H，d，J＝6Hz)，4.98(1H，t，J＝6Hz)，8.16(1H，s)。
(11g)2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑 [式100]
向步驟(11f)得到的(4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲醇(504mg，1.79mmol)和三乙胺(500μl，3.58mmol)的四氫呋喃(15ml)溶液中于1℃至3℃下在15分鐘內(nèi)在氮?dú)夥罩械渭蛹谆酋Ｂ?208μl，2.69mmol)。將反應(yīng)混合物在相同的條件下攪拌1小時(shí)25分鐘。加入2-巰基苯并咪唑(271mg，1.8mmol)后將混合物在室溫下攪拌64小時(shí)20分鐘。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(硅膠30g，洗脫溶劑∶庚烷/乙酸乙酯＝42/58，22/78，乙酸乙酯)得到標(biāo)題化合物(442mg，收率59.7％)，為無(wú)色泡沫。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.33(3H，s)，1.36(3H，s)，2.05-2.16(1H，m)，2.20(3H，s)，2.28(3H，s)，3.81(2H，dd，J＝6，12Hz)，3.87(2H，d，J＝7Hz)，4.02(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.69(2H，s)，7.09-7.16(2H，m)，7.41-7.50(2H，m)，8.18(1H，s)。
(11h)2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑 [式101]
向步驟(11g)得到的2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑(424mg，1.03mmol)的甲苯(20ml)-甲醇(2ml)溶液中在-65℃下于5分鐘內(nèi)在氮?dú)夥罩械渭?-氯過(guò)苯甲酸(246mg，0.927mmol，含量按65％計(jì))的甲苯(1ml)-甲醇(1ml)溶液。將混合物在相同的條件下攪拌45分鐘。向反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液并將混合物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(NH硅膠20g，洗脫溶劑∶二氯甲烷，二氯甲烷/甲醇＝10/1)。將含標(biāo)題化合物的級(jí)分用乙酸乙酯收集并濃縮。向殘余物中加入二乙醚。將形成的沉淀物通過(guò)過(guò)濾收集并用二乙醚洗滌得到標(biāo)題化合物(274mg，收率61.9％)，為白色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.32(3H，s)，1.36(3H，s)，2.02-2.13(1H，m)，2.16(3H，s)，2.20(3H，s1)，3.74-3.84(4H，m)，4.00(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.70(1H，d，J＝14Hz)，4.79(1H，d，J＝14Hz)，7.26-7.33(2H，m)，7.60-7.70(2H，m)，8.18(1H，s)。
(11i)2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式102]
向步驟(11h)得到的2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺酰基)-1H-苯并咪唑(274mg，0.638mmol)的乙醇(10ml)溶液中于室溫下加入1N氫氧化鈉水溶液(635μl，0.638mmol，濃度按1.004M計(jì))并將混合物濃縮。將殘余物與乙醇共沸蒸餾2次。將殘余物懸浮在二乙醚中后，將混合物用超聲處理并濃縮得到標(biāo)題化合物(260mg，收率90.3％)，為白色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.33(3H，s)，1.36(3H，s)，2.03-2.14(1H，m)，2.20(3H，s)，2.21(3H，s)，3.76-3.87(4H，m)，4.00(2H，dd，J＝4，11Hz)，4.39(1H，d，J＝13Hz)，4.75(1H，d，J＝13Hz)，6.81-6.91(2H，m)，7.40-7.48(2H，m)，8.23(1H，s)。
(實(shí)施例12)2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺酰基)-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式103]
(12a)4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-2，3-二甲基吡啶1-氧化物 [式104]
向按照與實(shí)施例11的步驟(11a)相同的方式得到的(2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲醇(3.27g，22.4mmol)的二甲基亞砜(30ml)溶液中于室溫下加入氫化鈉的油溶液(837mg，20.9mmol，含量按60％計(jì))。將混合物在室溫下在氮?dú)夥罩袛嚢?5分鐘。向混合物中加入4-氯-2，3-二甲基吡啶1-氧化物(3.03g，19.2mmol)并將混合物在60℃下攪拌3小時(shí)20分鐘。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(NH硅膠250g，洗脫溶劑∶乙酸乙酯，乙酸乙酯/甲醇＝10/1)得到標(biāo)題化合物(3.84g，收率74.8％)，為淺棕色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.31(3H，s)，1.35(3H，s)，2.00-2.12(1H，m)，2.12(3H，s)，2.33(3H，s)，3.74(2H，dd，J＝6，12Hz，3.97(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.08(2H，d，J＝7Hz)，6.94(1H，d，J＝7Hz)，8.05(1H，d，J＝7Hz)。
(12b)(4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲醇 [式105]
將步驟(12a)得到的4-((2，2-二.甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-2，3-二甲基吡啶1-氧化物(3.84g，14.4mmol)與乙酸酐(50ml，530mmol)相混合。將混合物在85℃下攪拌1.5小時(shí)。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物濃縮。向殘余物中加入甲醇(50ml)和5N氫氧化鈉水溶液(20ml，100mmol)并將混合物在室溫下攪拌2.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮并將殘余物在水和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。將有機(jī)層用1N氫氧化鈉水溶液洗滌2次，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮得到標(biāo)題化合物(2.97g，收率77.2％)，為棕色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.31(3H，s)，1.34(3H，s)，2.03-2.14(1H，m)，2.10(3H，s)，3.76(2H，dd，J＝6，12Hz)，3.98(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.10(2H，d，J＝7Hz)，4.51(2H，d，J＝5Hz)，4.97(1H，t，J＝5Hz)，6.95(1H，d，J＝6Hz)，8.22(1H，d，J＝6Hz)。
(12c)2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑 [式106]
向步驟(12b)得到的(4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲醇(1.03g，3.85mmol)和三乙胺(1.07ml，7.7mmol)的二氯甲烷(無(wú)水的)(20ml)溶液中在1℃至4℃下于10分鐘內(nèi)在氮?dú)夥罩械渭蛹谆酋Ｂ?447μl，5.78mmol)。將混合物在相同的條件下攪拌1小時(shí)25分鐘。將反應(yīng)混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中。將水層用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層合并，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘余物與2-巰基苯并咪唑(586mg，3.9mmol)相混合并將混合物在甲醇(20ml)中于室溫下攪拌2小時(shí)40分鐘。將NH硅膠(15g)加入到反應(yīng)混合物中，然后濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(NH硅膠20g，洗脫溶劑∶庚烷/乙酸乙酯＝1/1，1/3，乙酸乙酯)得到標(biāo)題化合物和2-巰基苯并咪唑的混合物。將混合物進(jìn)一步通過(guò)硅膠柱色譜純化(硅膠30g，洗脫溶劑庚烷/乙酸乙酯＝50/50，25/75，乙酸乙酯)得到標(biāo)題化合物(771mg，收率50.1％)，為無(wú)色泡沫。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.31(3H，s)，1.34(3H，s)，2.03-2.15(1H，m)，2.20(3H，s)，3.76(2H，dd，J＝6，12Hz)，3.98(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.11(2H，d，J＝7Hz)，4.68(2H，s)，6.97(1H，d，J＝6Hz)，7.06-7.14(2H，m)，7.35-7.51(2H，br)，8.23(1H，d，J＝6Hz)，12.60(1H，brs)。
(12d)2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺酰基)-1H-苯并咪唑 [式107]
向步驟(12c)得到的2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑(766mg，1.92mmol)的甲苯(45ml)-甲醇(5ml)溶液中在-65℃下于5分鐘內(nèi)在氮?dú)夥罩械渭?-氯過(guò)苯甲酸(459mg，1.73mmol，含量按65％計(jì))的甲苯(0.5ml)-甲醇(0.5ml)溶液。將混合物在相同的條件下攪拌1小時(shí)20分鐘。向反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液。將水層用乙酸乙酯和氯仿萃取(3次)。將有機(jī)層合并，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(NH硅膠30g，洗脫溶劑∶二氯甲烷，二氯甲烷/甲醇＝20/1)。收集含標(biāo)題化合物的級(jí)分，濃縮得到標(biāo)題化合物(688mg，收率86.2％)，為淺棕色泡沫。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.31(3H，s)，1.34(3H，s)，2.03-2.12(1H，m)，2.12(3H，s)，3.75(2H，dd，J＝6，12Hz)，3.98(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.11(2H，d，J＝7Hz)，4.69(1H，d，J＝14Hz)，4.78(1H，d，J＝14Hz)，6.97(1H，d，J＝6Hz)，7.24-7.34(2H，m)，7.57-7.70(2H，m)，8.20(1 H，d，J＝6Hz)。
(12e)2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式108]
向步驟(12d)得到的2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑(688mg，1.66mmol)的乙醇(10ml)溶液中于室溫下加入1N氫氧化鈉水溶液(1.65ml，1.66mmol，濃度按1.004M計(jì))并將混合物濃縮。將殘余物與乙醇進(jìn)行共沸蒸餾2次。將殘余物懸浮在二乙醚中后，將混合物用超聲處理并靜置。然后除去上清液。將該洗滌過(guò)程繼續(xù)重復(fù)2次并將殘余物減壓干燥得到標(biāo)題化合物(701mg，收率96.5％)，為白色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.32(3H，s)，1.34(3H，s)，2.04-2.13(1H，m)，2.17(3H，s)，3.72-3.81(2H，m)，3.98(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.10(2H，d，J＝7Hz)，4.38(1H，d，J＝13Hz)，4.76(1H，d，J＝13Hz)，6.80-6.89(2H，m)，6.94(1H，d，J＝5Hz)，7.39-7.47(2H，m)，8.28(1H，d，J＝5Hz)。
(實(shí)施例13)2-(((4-(5，9-二氧雜螺[3.5]壬-7-基甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺酰基)-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式109]
(13a)5，9-二氧雜螺[3.5]壬-7-基甲醇 [式110]
將2-(羥基甲基)-1，3-丙二醇(5.58g，52.6mmol)、環(huán)丁酮(3.69g，52.6mmol)、對(duì)甲苯磺酸一水合物(550mg，2.89mmol)和苯(92.9ml)的混合物在配備有冷凝管和Dean-Stark分水器的圓底燒瓶中回流8小時(shí)35分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，將三乙胺(1ml)加入到反應(yīng)混合物中并將混合物濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(硅膠300g，洗脫溶劑∶庚烷，庚烷/乙酸乙酯＝1/1)。將含標(biāo)題化合物的級(jí)分用乙酸乙酯收集并濃縮。將殘余物溶于二乙醚，然后將混合物濃縮得到標(biāo)題化合物(6.08g，收率73.1％)，為淺黃色油。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.58-1.68(2H，m)，1.68-1.77(1H，m)，2.07-2.16(4H，m)，3.32-3.39(2H，m)，3.52(2H，dd，J＝7，12Hz)，3.78(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.56(1H，t，J＝5Hz)。
(13b)4-(5，9-二氧雜螺[3.5]壬-7-基甲氧基)-2，3，5-三甲基吡啶1-氧化物 [式111]
向步驟(13a)得到的5，9-二氧雜螺[3.5]壬-7-基甲醇(2.20g，13.9mmol)的二甲基亞砜(20ml)溶液中于室溫下加入氫化鈉的油溶液(524mg，13.1mmol，含量按60％計(jì))。將混合物在室溫下在氮?dú)夥罩袛嚢?5分鐘。向混合物中加入實(shí)施例11的步驟(11d)得到的4-氯-2，3，5-三甲基吡啶1-氧化物(LotC，1.94g，11.3mmol)，將混合物在60℃下攪拌2小時(shí)50分鐘。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(NH硅膠100g，洗脫溶劑∶庚烷，庚烷/乙酸乙酯＝1/1，乙酸乙酯，乙酸乙酯/甲醇＝20/1)得到標(biāo)題化合物(1.97g，收率59.4％)，為棕色油。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.60-1.71(2H，m)，2.07-2.22(5H，m)，2.12(3H，s)，2.16(3H，s)，2.30(3H，s)，3.74(2H，dd，J＝7，12Hz)，3.78(2H，d，J＝7Hz)，3.94(2H，dd，J＝4，12Hz)，8.05(1H，s)。
(13c)(4-(5，9-二氧雜螺[3.5]壬-7-基甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲醇 [式112]
將步驟(13b)得到的4-(5，9-二氧雜螺[3.5]壬-7-基甲氧基)-2，3，5-三甲基吡啶1-氧化物(1.97g，6.72mmol)與乙酸酐(20ml，212mmol)相混合。將混合物在85℃下攪拌1.5小時(shí)。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物濃縮。向殘余物中加入甲醇(20ml)和5N氫氧化鈉水溶液(20ml，100mmol)并將混合物在室溫下攪拌45分鐘。將反應(yīng)混合物濃縮并將殘余物在水和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。將有機(jī)層用2N氫氧化鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮得到標(biāo)題化合物(1.69g，收率85.7％)，為棕色油。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.60-1.70(2H，m)，2.08-2.25(5H，m)，2.18(6H，s)，3.75(2H，dd，J＝6，12Hz)，3.83(2H，d，J＝7Hz)，3.95(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.50(2H，d，J＝5Hz)，4.97(1H，t，J＝5Hz)，8.14(1H，s)。
(13d)2-(((4-(5，9-二氧雜螺[3.5]壬-7-基甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑 [式113]
向步驟(13c)得到的(4-(5，9-二氧雜螺[3.5]壬-7-基甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲醇(450mg，1.53mmol)和三乙胺(427μl，3.06mmol)的二氯甲烷(無(wú)水的)(15ml)和四氫呋喃(5ml)溶液中在1℃至4℃下在10分鐘內(nèi)在氮?dú)夥罩械渭蛹谆酋Ｂ?178μl，2.3mmol)。將混合物在相同的條件下攪拌50分鐘。將反應(yīng)混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中。將水層用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層合并，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘余物與2-巰基苯并咪唑(235mg，1.56mmol)相混合并將混合物在甲醇(20ml)中在室溫下攪拌2小時(shí)30分鐘。將NH硅膠(15g)加入到反應(yīng)混合物中，然后濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(硅膠30g，洗脫溶劑∶庚烷/乙酸乙酯＝42/58，22/78，乙酸乙酯)得到標(biāo)題化合物(507mg，收率77.9％)，為無(wú)色泡沫。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.60-1.71(2H，m)，2.08-2.22(5H，m)，2.19(3H，s)，2.28(3H，s)，3.76(2H，dd，J＝6，12Hz)，3.84(2H，d，J＝7Hz)，3.95(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.69(2H，s)，7.06-7.19(2H，m)，7.37-7.56(2H，br)，8.18(1H，s)，12.60(1H，brs)。
(13e)2-(((4-(5，9-二氧雜螺[3.5]壬-7-基甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑 [式114]
向步驟(13d)得到的2-(((4-(5，9-二氧雜螺[3.5]壬-7-基甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑(499mg，1.17mmol)的甲苯(20ml)-甲醇(2ml)溶液中在-65℃下于5分鐘內(nèi)在氮?dú)夥罩械渭?-氯過(guò)苯甲酸(280mg，1.05mmol，含量按65％計(jì))的甲苯(1ml)-甲醇(1ml)溶液。將混合物在相同的條件下攪拌55分鐘。向反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液。將混合物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(NH硅膠20g，洗脫溶劑∶二氯甲烷，二氯甲烷/甲醇＝20/1)。將含標(biāo)題化合物的級(jí)分用乙酸乙酯收集并濃縮。向殘余物中加入二乙醚，然后將混合物濃縮得到標(biāo)題化合物(445mg，收率86.1％)，為無(wú)色泡沫。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.60-1.70(2H，m)，2.06-2.23(5H，m)，2.14(3H，s)，2.18(3H，s)，3.67-3.82(4H，m)，3.93(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.70(1H，d，J＝14Hz)，4.78(1H，d，J＝14Hz)，7.25-7.34(2H，m)，7.58-7.70(2H，m)，8.18(1H，s)。
(13f) 2-(((4-(5，9-二氧雜螺[3.5]壬-7-基甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1 H-苯并咪唑鈉鹽 [式115]
向步驟(13e)得到的2-(((4-(5，9-二氧雜螺[3.5]壬-7-基甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑(445mg，1.01mmol)的乙醇(10ml)溶液中于室溫下加入1N氫氧化鈉水溶液(1.01ml，1.01mmol，濃度按1.004M計(jì))并將混合物濃縮。將殘余物與乙醇進(jìn)行共沸蒸餾2次。將殘余物用二乙醚懸浮后，將混合物用超聲處理并濃縮得到標(biāo)題化合物(420mg，收率89.7％)，為白色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.58-1.70(2H，m)，2.07-2.25(5H，m)，2.19(6H，s)，3.68-3.82(4H，m)，3.94(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.34-4.41(1H，m)，4.70-4.77(1H，m)，6.82-6.89(2H，m)，7.41-7.47(2H，m)，8.22(1H，s)。
(實(shí)施例14)2-(((4-(((4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式116]
(14a)4-(((4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基)甲氧基)-2，3-二甲基吡啶1-氧化物 [式117]
向((4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基)甲醇(4.87g，39.7mmol)的二甲基亞砜(48ml)溶液中于室溫下加入氫化鈉的油溶液(1.73g，39.6mmol，含量按55％計(jì))。向混合物中加入4-氯-2，3-二甲基吡啶1-氧化物(4.8g，30.5mmol)，將混合物在60℃下攪拌2小時(shí)。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物減壓濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(NH硅膠，洗脫溶劑∶乙酸乙酯/甲醇)得到標(biāo)題化合物(10.5g，收率136％)，為黃色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；1.40(3H，s)，1.45(3H，s)，2.21(3H，s)，2.54(3H，s)，3.93(1H，dd，J＝6，8Hz)，4.01(1H，dd，J＝5，10Hz)，4.07(1H，dd，J＝5，10Hz)，4.17(1H，dd，J＝6，8Hz)，4.48(1H，quint，J＝6Hz)，6.65(1H，d，J＝8Hz)，8.15(1H，d，J＝8Hz)。
(14b)(4-(((4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲醇 [式118]
將步驟(14a)得到的4-(((4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基)甲氧基)-2，3-二甲基吡啶1-氧化物(10.5g，41.5mmol)與乙酸酐(20ml)相混合。將混合物在80℃下攪拌1小時(shí)。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物減壓濃縮。向殘余物中加入甲醇(40ml)和5N氫氧化鈉水溶液(20ml)并將混合物在室溫下攪拌1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮并將殘余物在飽和鹽水溶液和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮并將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫溶劑∶乙酸乙酯/甲醇)得到標(biāo)題化合物(3.77g，收率41.9％)，為黃色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；1.41(3H，s)，1.46(3H，s)，2.05(3H，s)，3.95(1H，dd，J＝6，8Hz)，4.03(1H，dd，J＝5，10Hz)，4.1 1(1H，dd，J＝5，10Hz)，4.18(1H，dd，J＝6，8Hz)，4.49(1H，quint，J＝6Hz)，4.65(2H，s)，4.84(1H，bs)，6.71(1H，d，J＝8Hz)，8.29(1H，d，J＝8Hz)。
(14c)2-(((4-(((4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑 [式119]
向步驟(14b)得到的(4-(((4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲醇(3.77g，14.9mmol)和三乙胺(4.15ml，29.8mmol)的四氫呋喃(無(wú)水的)(50ml)溶液中在冰的冷卻下在氮?dú)夥罩械渭蛹谆酋Ｂ?1.73ml，22.4mmol)并將混合物在相同的條件下攪拌1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥并蒸出溶劑。從得到的殘余物(3.8g，粗產(chǎn)物的收率∶77％)中取出1.2g(3.62mmol)，然后溶于乙醇(20ml)，向其中加入2-巰基苯并咪唑(598mg，3.98mmol)并將混合物在室溫下攪拌14小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(NH硅膠，洗脫溶劑∶庚烷/乙酸乙酯)得到標(biāo)題化合物(580mg，收率41.6％)，為淺黃色泡沫。
1H NMR(400MHz，CD3 OD)δppm；1.37(3H，s)，1.39(3H，s)，2.33(3H，s)，3.94(1H，dd，J＝6，8Hz)，4.19(1H，dd，J＝6，8Hz)，4.32(1H，dd，J＝5，11Hz)，4.40(1H，dd，J＝4，11Hz)，4.52-4.60(1H，m)，4.75(2H，s)，7.25(2H，dd，J＝3，6Hz)，7.39(1H，d，J＝8Hz)，7.53(2H，dd，J＝3，6Hz)，8.47(1H，d，J＝8Hz)。
(14d)2-(((4-(((4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑 [式120]
向步驟(14c)得到的2-(((4-(((4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑(580mg，1.5mmol)的甲苯-甲醇(10∶1)(22ml)溶液中在-50℃至-60℃下于5分鐘內(nèi)在氮?dú)夥罩械渭?-氯過(guò)苯甲酸(353mg，1.33mmol，含量按65％計(jì))的甲苯-甲醇(10∶1)(11ml)溶液。將混合物在相同的條件下攪拌3小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層濃縮并將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(NH硅膠，洗脫溶劑∶乙酸乙酯/甲醇)得到標(biāo)題化合物(330mg，收率54.8％)，為淺黃色泡沫。將該化合物按照以下操作轉(zhuǎn)化成鈉鹽并且確認(rèn)其結(jié)構(gòu)。
(14e)2-(((4-(((4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式121]
向步驟(14d)得到的2-(((4-(((4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑(330mg，822μmol)的乙醇(6ml)溶液中于室溫下加入1N氫氧化鈉水溶液(822μl，822μmol)并將混合物攪拌30分鐘。將混合物濃縮后將二乙醚加入到殘余物中，將混合物用超聲處理。將產(chǎn)生的固體在氮?dú)夥障峦ㄟ^(guò)過(guò)濾收集。將固體減壓干燥得到標(biāo)題化合物(314mg，收率90.2％)，為淺黃色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.30(3H，s)，1.36(3H，s)，2.19(3H，s)，3.80(1H，dd，J＝6，8Hz)，4.02-4.14(3H，m)，4.37(1H，d，J＝14Hz)，4.43(1H，quint，J＝6Hz)，4.79(1H，d，J＝14Hz)，6.83(2H，dd，J＝3，6Hz)，6.93(1H，d，J＝6Hz)，7.42(2H，dd，J＝3，6Hz)，8.36(1H，d，J＝6Hz)。
(14f)2-(((4-(((4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑的旋光異構(gòu)體(保留時(shí)間短) [式122]
向步驟(14c)得到的2-(((4-(((4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑(84mg，218μmol)的甲苯(無(wú)水的)(0.5ml)和水(1.73μl，95.9μmol)的混合溶液中加入L(+)-酒石酸二乙酯(32.9μl，192μmol)并在50℃下在氮?dú)夥罩袛嚢?5分鐘。將異丙醇鈦(IV)(28.3μl，95.9μmol)加入到反應(yīng)混合物中并繼續(xù)攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物在冰上冷卻后，在氮?dú)夥罩械渭覰，N-二異丙基乙基胺(33.4μl，192μmol)和氫過(guò)氧化枯烯(121μl，654mmol，含量按80％計(jì))并在0℃至室溫下攪拌17小時(shí)。將飽和碳酸氫鈉水溶液加入到反應(yīng)混合物中并將混合物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥并減壓蒸出溶劑。將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(NH硅膠，洗脫溶劑∶乙酸乙酯/甲醇)得到標(biāo)題化合物(45mg，收率51.4％)，為淺黃色泡沫。將該化合物按照以下操作轉(zhuǎn)化成鈉鹽并且確認(rèn)其結(jié)構(gòu)。
(14g)2-(((4-(((4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑的旋光異構(gòu)體(保留時(shí)間短)的鈉鹽 [式123]
向步驟(14f)得到的2-(((4-(((4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑(45mg，112μmol)的旋光異構(gòu)體(保留時(shí)間短)的乙醇(3ml)溶液中于室溫下加入1N氫氧化鈉水溶液(112μl，112μmol)并將混合物攪拌30分鐘。將混合物濃縮并將二乙醚加入到殘余物中后，將混合物用超聲處理。將產(chǎn)生的固體在氮?dú)夥障峦ㄟ^(guò)過(guò)濾收集。將固體減壓干燥得到標(biāo)題化合物(22mg，收率46.4％)，為淺黃色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.30(3H，s)，1.35(3H，s)，2.19(3H，s)，3.80(1H，dd，J＝6，8Hz)，4.02-4.14(3H，m)，4.37(1H，d，J＝13Hz)，4.42(1H，quint，J＝5Hz)，4.79(1H，d，J＝13Hz)，6.83(2H，dd，J＝3，6Hz)，6.93(1H，d，J＝6Hz)，7.42(2H，dd，J＝3，6Hz)，8.26(1H，d，J＝6Hz)。
HPLC (條件)柱CHIRALCEL OD-H(由Daicel Chemical Industries Ltd.生產(chǎn))(0.46cmφ×25cm)，洗脫劑∶己烷/乙醇＝4/1(v/v)，流速0.3ml/min，檢測(cè)UV(254nm) (分析結(jié)果)保留時(shí)間31.6分鐘，非對(duì)映體過(guò)量92％de (14h)2-(((4-(((4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑旋光異構(gòu)體(保留時(shí)間長(zhǎng)) [式124]
向步驟(14c)得到的2-(((4-(((4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑(170mg，441μmol)的甲苯(無(wú)水的)(1.0ml)和水(3.5μl，194μmol)溶液中加入D-(-)-酒石酸二乙酯(66.6μl，389μmol)并在50℃下在氮?dú)夥罩袛嚢?5分鐘。向反應(yīng)混合物中加入異丙醇鈦(IV)(57.3μl，194μmol)并繼續(xù)攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物在冰上冷卻后，將N，N-二異丙基乙基胺(67.6μl，389μmol)加入到反應(yīng)混合物中，然后在氮?dú)夥罩邢蚱渲械渭託溥^(guò)氧化枯烯(245μl，1.32mmol，含量按80％計(jì))并將混合物在0℃至室溫下攪拌17小時(shí)。將飽和碳酸氫鈉水溶液加入到反應(yīng)混合物中并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥后，減壓蒸出溶劑。將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(NH硅膠，洗脫溶劑∶乙酸乙酯/甲醇)得到標(biāo)題化合物(104mg，收率58.7％)，為淺黃色泡沫。將該化合物按照以下操作轉(zhuǎn)化成鈉鹽并且確認(rèn)其結(jié)構(gòu)。
(14i)2-(((4-(((4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺酰基)-1H-苯并咪唑的旋光異構(gòu)體(保留時(shí)間長(zhǎng))的鈉鹽 [式125]
向步驟(14h)得到的2-(((4-(((4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑(104mg，259μmol)的旋光異構(gòu)體(保留時(shí)間長(zhǎng))的乙醇(3ml)溶液中于室溫下加入1N氫氧化鈉水溶液(259μl，259μmol)并將混合物攪拌30分鐘。將混合物濃縮，將二乙醚加入到殘余物中后，將混合物用超聲處理。將產(chǎn)生的固體在氮?dú)夥障峦ㄟ^(guò)過(guò)濾收集。將固體減壓干燥得到標(biāo)題化合物(99mg，收率90％)，為淺黃色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.30(3H，s)，1.35(3H，s)，2.19(3H，s)，3.80(1H，dd，J＝6，8Hz)，4.02-4.14(3H，m)，4.37(1H，d，J＝13Hz)，4.42(1H，quint，J＝5Hz)，4.79(1H，d，J＝13Hz)，6.82-6.88(2H，m)，6.93(1H，d，J＝6Hz)，7.38-7.46(2H，m)，8.26(1H，d，J＝6Hz)。
HPLC (條件)柱CHIRALCEL OD-H(由Daicel Chemical Industries Ltd.生產(chǎn))(0.46cmφ×25cm)，洗脫劑∶己烷/乙醇＝4/1(v/v)，流速0.3ml/min，檢測(cè)UV(254nm) (分析結(jié)果)保留時(shí)間35.9分鐘，非對(duì)映體過(guò)量89％de。
(實(shí)施例15)2-(((4-((5，5-二甲基-1，3-二烷-2-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑的旋光異構(gòu)體(保留時(shí)間長(zhǎng))的鈉鹽 [式126]
(15a)2-(((4-((5，5-二甲基-1，3-二烷-2-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺酰基)-1H-苯并咪唑的旋光異構(gòu)體(保留時(shí)間長(zhǎng)) [式127]
將按照與實(shí)施例1的步驟(1a)至(1e)相同的方式得到的2-(((4-((5，5-二甲基-1，3-二烷-2-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑(250mg，0.626mmol)的甲苯(無(wú)水的)(2.8ml)-水(1.4μl，0.0777mmol)懸浮液和D-(-)-酒石酸二乙酯(47μl，0.275mmol)在50℃下在氮?dú)夥罩袛嚢?0分鐘。向混合物中補(bǔ)加甲苯(無(wú)水的)(1.2ml)并在相同的條件下攪拌30分鐘。加入異丙醇鈦(IV)(37μl，0.125mmol)并將形成的混合物在相同的條件下攪拌1小時(shí)。冷卻至室溫并將N，N-二異丙基乙基胺(35μl，0.201mmol)加入到混合物中后，將形成的混合物在冰的冷卻下攪拌10分鐘。在0℃至2℃的內(nèi)部溫度下于5分鐘內(nèi)滴加氫過(guò)氧化枯烯(360μl，1.95mmol，含量按80％計(jì))后，將混合物在0℃至3℃的內(nèi)部溫度下攪拌4小時(shí)。通過(guò)加入飽和碳酸氫鈉水溶液終止反應(yīng)后，向其中加入乙酸乙酯和水。將分出的水層用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層合并，用水、飽和鹽水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥并濃縮。將得到的殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(NH硅膠，洗脫溶劑∶乙酸乙酯/甲醇＝1/0-4/1梯度)。將所需的級(jí)分濃縮得到標(biāo)題化合物(203mg，含量88.9％，收率69.4％)，為淺棕色泡沫。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；0.69(3H，s)，1.11(3H，s)，2.13(3H，s)，3.48(2H，d，J＝11Hz)，3.58(2H，d，J＝11Hz)，4.08(2H，d，J＝4Hz)，4.69(1H，d，J＝14Hz)，4.77(1H，d，J＝14Hz)，4.83(1H，t，J＝4Hz)，6.97(1H，d，J＝6Hz)，7.24-7.32(2H，m)，7.58-7.67(2H，m)，8.20(1H，d，J＝6Hz)。
HPLC (條件)柱CHIRALCEL OD-H(由Daicel Chemical Industries Ltd.生產(chǎn))(0.46cmφ×25cm)，洗脫劑∶己烷/乙醇＝4/1(v/v)，流速0.6ml/min，檢測(cè)UV(254nm) (分析結(jié)果)保留時(shí)間18.9分鐘，對(duì)映體過(guò)量87％ee (15b)2-(((4-((5，5-二甲基-1，3-二烷-2-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑的旋光異構(gòu)體(保留時(shí)間長(zhǎng))的鈉鹽 [式128]
向步驟(15a)得到的2-(((4-((5，5-二甲基-1，3-二烷-2-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺酰基)-1H-苯并咪唑(200mg，含量88.9％，0.428mmol)的旋光異構(gòu)體(保留時(shí)間長(zhǎng))的乙醇(3ml)溶液中于室溫下加入1N氫氧化鈉水溶液(428μl，0.428mmol)并將混合物在相同的條件下攪拌10分鐘。將混合物濃縮并將乙醇加入到殘余物中后，將混合物進(jìn)行共沸蒸餾并用二乙醚懸浮。將懸浮液用超聲處理，然后靜置。除去上清液，然后將殘余物干燥得到標(biāo)題化合物(145mg，77.4％收率)，為淺黃色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；0.68(3H，s)，1.11(3H，s)，2.17(3H，s)，3.48(2H，d，J＝11Hz)，3.58(2H，d，J＝11Hz)，4.06(2H，d，J＝4Hz)，4.37(1H，d，J＝13Hz)，4.80(1H，d，J＝13Hz)，4.83(1H，t，J＝4Hz)，6.81-6.88(2H，m)，6.93(1H，d，J＝6Hz)，7.39-7.46(2H，m)，8.25(1H，d，J＝6Hz)。
HPLC (條件)柱CHIRALCEL OD-H(由Daicel Chemical Industries Ltd.生產(chǎn))(0.46cmφ×25cm)，洗脫劑∶己烷/乙醇＝4/1(v/v)，流速0.6ml/min，檢測(cè)UV(254nm) (分析結(jié)果)保留時(shí)間18.4分鐘，對(duì)映體過(guò)量87.4％ee旋光率αD25.5＝-123.83(c＝0.5，EtOH)。
(實(shí)施例16)2-(((4-((5，5-二甲基-1，3-二烷-2-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑的旋光異構(gòu)體(保留時(shí)間短)的鈉鹽 [式129]
(16a)2-(((4-((5，5-二甲基-1，3-二烷-2-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺酰基)-1H-苯并咪唑的旋光異構(gòu)體(保留時(shí)間短) [式130]
將按照與實(shí)施例1的步驟(1a)至(1e)相同的方式得到的2-(((4-((5，5-二甲基-1，3-二烷-2-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑(250mg，0.626mmol)的甲苯(無(wú)水的)(4.0ml)-水(1.4μl，0.0777mmol)懸浮液和L-(+)-酒石酸二乙酯(47μl，0.274mmol)在50℃下在氮?dú)夥罩袛嚢?0分鐘。加入異丙醇鈦(IV)(37μl，0.125mmol)并將形成的混合物在相同的條件下攪拌1小時(shí)。冷卻至室溫后將N，N-二異丙基乙基胺(35μl，0.201mmol)加入到混合物中，將形成的混合物在冰的冷卻下攪拌15分鐘。在0℃至2℃的內(nèi)部溫度下于5分鐘內(nèi)滴加氫過(guò)氧化枯烯(360μl，1.95mmol，含量按80％計(jì))后，將混合物在0℃至3℃的內(nèi)部溫度下攪拌4小時(shí)。通過(guò)加入飽和碳酸氫鈉水溶液終止反應(yīng)后，向其中加入乙酸乙酯和水。將分出的水層用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層合并，用水和飽和鹽水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥并濃縮。將得到的殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(NH硅膠，洗脫溶劑∶乙酸乙酯/甲醇＝1/0-4/1梯度)。將所需的級(jí)分濃縮得到標(biāo)題化合物(208mg，含量90.9％，收率72.7％)，為淺棕色泡沫。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；0.69(3H，s)，1.11(3H，s)，2.13(3H，s)，3.48(2H，d，J＝11Hz)，3.58(2H，d，J＝11Hz)，4.08(2H，d，J＝4Hz)，4.68(1H，d，J＝14Hz)，4.77(1H，d，J＝14Hz)，4.83(1H，t，J＝4Hz)，6.97(1H，d，J＝6Hz)，7.22-7.32(2H，m)，7.57-7.68(2H，m)，8.20(1H，d，J＝6Hz)。
HPLC (條件)柱CHIRALCEL OD-H(由Daicel Chemical Industries Ltd.生產(chǎn))(0.46cmφ×25cm)，洗脫劑∶己烷/乙醇＝4/1(v/v)，流速0.6ml/min，檢測(cè)UV(254nm) (分析結(jié)果)保留時(shí)間15.2分鐘，對(duì)映體過(guò)量84.2％ee (16b)2-(((4-((5，5-二甲基-1，3-二烷-2-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑的旋光異構(gòu)體(保留時(shí)間短)的鈉鹽 [式131]
向步驟(16a)得到的2-(((4-((5，5-二甲基-1，3-二烷-2-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑(206mg，含量90.9％，0.451mmol)的旋光異構(gòu)體(保留時(shí)間短)的乙醇(3ml)溶液中于室溫下加入1N氫氧化鈉水溶液(451μl，0.451mmol)并將混合物在相同的條件下攪拌15分鐘。將反應(yīng)混合物濃縮并將乙醇加入到殘余物中后，將混合物進(jìn)行共沸蒸餾并用二乙醚懸浮。將懸浮液用超聲處理，然后靜置。除去上清液，然后將殘余物干燥得到標(biāo)題化合物(126mg，63.9％收率)，為淺黃色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；0.69(3H，s)，1.11(3H，s)，2.17(3H，s)，3.48(2H，d，J＝11Hz)，3.58(2H，d，J＝11Hz)，4.06(2H，d，J＝4Hz)，4.36(1H，d，J＝13Hz)，4.81(1H，d，J＝13Hz)，4.83(1H，t，J＝4Hz)，6.79-6.87(2H，m)，6.93(1H，d，J＝6Hz)，7.37-7.46(2H，m)，8.25(1H，d，J＝6Hz)。
HPLC (條件)柱CHIRALCEL OD-H(由Daicel Chemical Industries Ltd.生產(chǎn))(0.46cmφ×25cm)，洗脫劑∶己烷/乙醇＝4/1(v/v)，流速0.6ml/min，檢測(cè)UV(254nm) (分析結(jié)果)保留時(shí)間15.8分鐘，對(duì)映體過(guò)量85.0％ee旋光率αD26.3＝+116.94(c＝0.5，EtOH) (實(shí)施例17)2-(((3-甲基-4-(1，5，9-三氧雜螺[5.5]十一烷-3-基甲氧基)吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑的旋光異構(gòu)體(保留時(shí)間短)的鈉鹽 [式132]
(17a)2-(((3-甲基-4-(1，5，9-三氧雜螺[5.5]十一烷-3-基甲氧基)吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑的旋光異構(gòu)體(保留時(shí)間短) [式133]
向按照與實(shí)施例10的步驟(10a)至(10d)所述相同的方式得到的2-(((3-甲基-4-(1，5，9-三氧雜螺[5.5]十一烷-3-基甲氧基)吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑(300mg，679μmol)的甲苯(無(wú)水的)(1.5ml)-水(1.47μl，81.5μmol)溶液中加入L-(+)-酒石酸二乙酯(51.2μl，299μmol)并將混合物在50℃下在氮?dú)夥罩袛嚢?分鐘。加入異丙醇鈦(IV)(40.1μl，136μmol)并將形成的混合物繼續(xù)攪拌1小時(shí)。在冰上冷卻并加入N，N-二異丙基乙基胺(37.8μl，217μmol)后，在氮?dú)夥罩械渭託溥^(guò)氧化枯烯(376μl，2.04mmol，含量按80％計(jì))，將混合物在0℃至室溫下攪拌5.5小時(shí)。加入飽和碳酸氫鈉水溶液后，將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑。將得到的殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(NH硅膠，洗脫溶劑乙酸乙酯/甲醇)得到標(biāo)題化合物(256mg，收率82.4％)，為淺黃色泡沫。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；1.85(2H，t，J＝5Hz)，2.01(2H，t，J＝5Hz)，2.12-2.21(1H，m)，2.21(3H，s)，3.66-3.78(4H，m)，3.86(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.06-4.24(4H，m)，4.64(1H，d，J＝14Hz)，4.83(1H，d，J＝14Hz)，6.77(1H，d，J＝6Hz)，7.26-7.40(2H，m)，7.50-7.80(2H，br)，8.32(1H，d，J＝6Hz)。
(17b)2-(((3-甲基-4-(1，5，9-三氧雜螺[5.5]十一烷-3-基甲氧基)吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑的旋光異構(gòu)體(保留時(shí)間短)的鈉鹽 [式134]
向步驟(17a)得到的2-(((3-甲基-4-(1，5，9-三氧雜螺[5.5]十一烷-3-基甲氧基)吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑(256mg，599μmol)的旋光異構(gòu)體(保留時(shí)間短)的乙醇(10ml)溶液中于室溫下加入1N氫氧化鈉水溶液(559μl，559μmol)并攪拌30分鐘。將混合物濃縮并將二乙醚加入到殘余物中后，將混合物用超聲處理。將產(chǎn)生的固體在氮?dú)夥障峦ㄟ^(guò)過(guò)濾收集。將固體減壓干燥得到標(biāo)題化合物(147mg，收率54.8％)，為淺黃色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.74-1.86(4H，m)，2.08-2.23(1H，m)，2.18(3H，s)，3.50-3.62(4H，m)，3.76-3.84(2H，m)，4.02(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.11(2H，d，J＝7Hz)，4.37(1H，d，J＝13Hz)，4.81(1H，d，J＝13Hz)，6.80-6.92(2H，m)，6.93(1H，d，J＝6Hz)，7.38-7.48(2H，m)，8.25(1H，d，J＝6Hz)。
HPLC (條件)柱CHIRALCEL OD-H(由Daicel Chemical Industries Ltd.生產(chǎn))(0.46cmφ×25cm)，洗脫劑己烷/乙醇＝4/1(v/v)，流速0.6ml/min，檢測(cè)UV(254nm) (分析結(jié)果)保留時(shí)間29.6分鐘，對(duì)映體過(guò)量85.8％ee (實(shí)施例18)2-(((3-甲基-4-(1，5，9-三氧雜螺[5.5]十一烷-3-基甲氧基)吡啶-2-基)甲基)亞磺酰基)-1H-苯并咪唑的旋光異構(gòu)體(保留時(shí)間長(zhǎng))的鈉鹽 [式135]
(18a)2-(((3-甲基-4-(1，5，9-三氧雜螺[5.5]十一烷-3-基甲氧基)吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑的旋光異構(gòu)體(保留時(shí)間長(zhǎng)) [式136]
向按照與實(shí)施例10的步驟(10a)至(10d)所述相同的方式得到的2-(((3-甲基-4-(1，5，9-三氧雜螺[5.5]十一烷-3-基甲氧基)吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑(150mg，340μmol)的甲苯(無(wú)水的)(1.5ml)-水(1.35μl，74.8μmol)溶液中加入D-(-)-酒石酸二乙酯(51.2μl，299μmol)并將混合物在50℃下在氮?dú)夥罩袛嚢?分鐘。加入異丙醇鈦(IV)(44.2μl，150μmol)并將形成的混合物繼續(xù)攪拌1小時(shí)。將混合物在冰上冷卻后，在氮?dú)夥罩械渭覰，N-二異丙基乙基胺(39.1μl，224μmol)和氫過(guò)氧化枯烯(188μl，1.02mmol，含量按80％計(jì))，將混合物在0℃至室溫下攪拌7小時(shí)。將飽和碳酸氫鈉水溶液加入到反應(yīng)混合物中后，將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑。將得到的殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(NH硅膠，洗脫溶劑∶乙酸乙酯/甲醇)得到標(biāo)題化合物(68mg，收率43.7％)，為淺黃色泡沫。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；1.85(2H，t，J＝5Hz)，2.01(2H，t，J＝5Hz)，2.12-2.22(1H，m)，2.21(3H，s)，3.66-3.78(4H，m)，3.89(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.06-4.26(4H，m)，4.65(1H，d，J＝14Hz)，4.83(1H，d，J＝14Hz)，6.79(1H，d，J＝6Hz)，7.28-7.42(2H，m)，7.50-7.80(2H，br)，8.33(1H，d，J＝6Hz)。
(18b)2-(((3-甲基-4-(1，5，9-三氧雜螺[5.5]十一烷-3-基甲氧基)吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑的旋光異構(gòu)體(保留時(shí)間長(zhǎng))的鈉鹽 [式137]
向步驟(18a)得到的2-(((3-甲基-4-(1，5，9-三氧雜螺[5.5]十一烷-3-基甲氧基)吡啶-2-基)甲基)亞磺酰基)-1H-苯并咪唑(68mg，149μmol)的旋光異構(gòu)體(保留時(shí)間長(zhǎng))的乙醇(10ml)溶液中于室溫下加入1N氫氧化鈉水溶液(149μl，149μmol)，攪拌30分鐘。將混合物濃縮并將二乙醚加入到殘余物中后，將混合物用超聲處理。將形成的固體在氮?dú)夥障峦ㄟ^(guò)過(guò)濾收集。將固體減壓干燥得到標(biāo)題化合物(36mg，收率54.8％)，為淺黃色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.77(2H，t，J＝6Hz)，1.83(2H，t，J＝6Hz)，2.08-2.23(1H，m)，2.17(3H，s)，3.50-3.60(4H，m)，3.76-3.86(2H，m)，4.02(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.11(2H，d，J＝7Hz)，4.37(1H，d，J＝13Hz)，4.81(1H，d，J＝13Hz)，6.85(2H，dd，J＝3，6Hz)，6.93(1H，d，J＝6Hz)，7.42(1H，dd，J＝3，6Hz)，8.26(1H，d，J＝6Hz)。
HPLC (條件)柱CHIRALCEL OD-H(由Daicel Chemical Industries Ltd.生產(chǎn))(0.46cmφ×25cm)，洗脫劑∶己烷/乙醇＝4/1(v/v)，流速0.6ml/min，檢測(cè)UV(254nm) (分析結(jié)果)保留時(shí)間36.7分鐘，對(duì)映體過(guò)量36％ee (實(shí)施例19)2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑的旋光異構(gòu)體(保留時(shí)間長(zhǎng))的鈉鹽 [式138]
(19a)2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑的旋光異構(gòu)體(保留時(shí)間長(zhǎng)) [式139]
將按照與實(shí)施例11的步驟(11a)至(11g)所述相同的方式得到的2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑(444mg，1.07mmol)的甲苯(無(wú)水的)(2.22ml)-水(2.3μl，0.128mmol)溶液和D-(-)-酒石酸二乙酯(80.6μl，0.471mmol)在50℃下在氮?dú)夥罩袛嚢?0分鐘。加入異丙醇鈦(IV)(63.2μl，0.214mmol)并將形成的混合物在相同的條件下繼續(xù)攪拌1小時(shí)。將混合物冷卻至室溫并加入N，N-二異丙基乙基胺(59.6μl，0.342mmol)后，將形成的混合物冷卻至0℃。在0℃至2℃下于5分鐘內(nèi)滴加氫過(guò)氧化枯烯(611μl，3.31mmol，含量按80％計(jì))后，將混合物在0℃至7℃下在氮?dú)夥罩袛嚢?小時(shí)35分鐘。將飽和碳酸氫鈉水溶液加入到反應(yīng)混合物中后，將混合物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(NH硅膠20g，洗脫溶劑∶二氯甲烷，二氯甲烷/甲醇＝20/1)。將含標(biāo)題化合物的級(jí)分用乙酸乙酯收集并濃縮得到標(biāo)題化合物(388mg，收率84.4％)，為無(wú)色泡沫。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.32(3H，s)，1.36(3H，s)，2.02-2.13(1H，m)，2.16(3H，s)，2.20(3H，s)，3.74-3.85(4H，m)，4.00(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.70(1H，d，J＝14Hz)，4.79(1H，d，J＝14Hz)，7.26-7.34(2H，m)，7.59-7.70(2H，m)，8.18(1H，s)。
HPLC (條件)柱CHIRALPAK AD-H(由Daicel Chemical Industries Ltd.生產(chǎn))(0.46cmφ×25cm)，洗脫劑∶己烷/乙醇＝1/1(v/v)，流速0.6ml/min，檢測(cè)UV(254nm) (分析結(jié)果)保留時(shí)間17.8分鐘，對(duì)映體過(guò)量94.4％ee (19b)2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑的旋光異構(gòu)體(保留時(shí)間長(zhǎng))的鈉鹽 [式140]
向步驟(19a)得到的2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺酰基)-1H-苯并咪唑(379mg，0.882mmol)的旋光異構(gòu)體(保留時(shí)間長(zhǎng))的乙醇(10ml)溶液中于室溫下加入1N氫氧化鈉水溶液(878μl，0.882mmol，濃度按1.004M計(jì))并將混合物濃縮。將殘余物與乙醇進(jìn)行共沸蒸餾。將殘余物懸浮在二乙醚中，超聲處理，濃縮得到標(biāo)題化合物(365mg，收率91.7％)，為白色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.33(3H，s)，1.36(3H，s)，2.03-2.13(1H，m)，2.20(3H，s)，2.21(3H，s)，3.76-3.88(4H，m)，4.00(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.38(1H，d，J＝13Hz)，4.75(1H，d，J＝13Hz)，6.81-6.90(2H，m)，7.40-7.47(2H，m)，8.23(1H，s)。
HPLC (條件)柱CHIRALPAK AD-H(由Daicel Chemical Industries Ltd.生產(chǎn))(0.46cmφ×25cm)，洗脫劑∶己烷/乙醇＝1/1(v/v)，流速0.6ml/min，檢測(cè)UV(254nm) (分析結(jié)果)保留時(shí)間17.0分鐘，對(duì)映體過(guò)量94.9％ee旋光率αD27.4＝-76.29(c＝0.5，EtOH)。
(實(shí)施例20)2-(((4-(2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺酰基)-1H-苯并咪唑的旋光異構(gòu)體(保留時(shí)間短)的鈉鹽 [式141]
(20a)2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑的旋光異構(gòu)體(保留時(shí)間短) [式142]
將按照與實(shí)施例11的步驟(11a)至(11g)所述相同的方式得到的2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑(591mg，1.43mmol)的甲苯(無(wú)水的)(2.96ml)-水(3.09μl，0.172mmol)溶液和L-(+)-酒石酸二乙酯(108μl，0.629mmol)在50℃下在氮?dú)夥罩袛嚢?分鐘。加入異丙醇鈦(IV)(84.4μl，0.286mmol)并將形成的混合物在相同的條件下攪拌1小時(shí)。將混合物冷卻至室溫并加入N，N-二異丙基乙基胺(79.7μl，0.458mmol)后，將形成的混合物冷卻至0℃。在0℃至1℃下在10分鐘內(nèi)滴加氫過(guò)氧化枯烯(816μl，4.42mmol，含量按80％計(jì))，將混合物在相同的條件下攪拌3小時(shí)10分鐘。將飽和碳酸氫鈉水溶液加入到反應(yīng)混合物中后，將混合物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(NH硅膠20g，洗脫溶劑∶二氯甲烷，二氯甲烷/甲醇＝20/1)。將含標(biāo)題化合物的級(jí)分用乙酸乙酯收集并濃縮得到標(biāo)題化合物(498mg，收率81.1％)，為無(wú)色泡沫。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.32(3H，s)，1.36(3H，s)，2.02-2.12(1H，m)，2.16(3H，s)，2.20(3H，s)，3.74-3.84(4H，m)，4.00(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.70(1H，d，J＝14Hz)，4.79(1H，d，J＝14Hz)，7.26-7.34(2H，m)，7.58-7.70(2H，m)，8.18(1H，s)。
HPLC (條件)柱CHIRALPAK AD-H(由Daicel Chemical Industries Ltd.生產(chǎn))(0.46cmφ×25cm)，洗脫劑己烷/乙醇＝1/1(v/v)，流速0.6ml/min，檢測(cè)UV(254nm) (分析結(jié)果)保留時(shí)間14.6分鐘，對(duì)映體過(guò)量95.4％ee (20b)2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑的旋光異構(gòu)體(保留時(shí)間短)的鈉鹽 [式143]
向步驟(20a)得到的2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺酰基)-1H-苯并咪唑(480mg，1.12mmol)的旋光異構(gòu)體(保留時(shí)間短)的乙醇(10ml)溶液中于室溫下加入1N氫氧化鈉水溶液(1.12ml，1.12mmol，濃度按1.004M計(jì))并將混合物濃縮。將殘余物與乙醇進(jìn)行共沸蒸餾。將殘余物懸浮在二乙醚中，將懸浮液用超聲處理，濃縮得到標(biāo)題化合物(447mg，收率88.4％)，為白色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.33(3H，s)，1.36(3H，s)，2.03-2.14(1H，m)，2.21(6H，s)，3.76-3.87(4H，m)，4.00(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.39(1H，d，J＝13Hz)，4.74(1H，d，J＝13Hz)，6.82-6.90(2H，m)，7.40-7.48(2H，m)，8.23(1H，s)。
HPLC (條件)柱CHIRALPAK AD-H(由Daicel Chemical Industries Ltd.生產(chǎn))(0.46cmφ×25cm)，洗脫劑∶己烷/乙醇＝1/1(v/v)，流速0.6ml/min，檢測(cè)UV(254nm) (分析結(jié)果)保留時(shí)間14.4分鐘，對(duì)映體過(guò)量95.4％ee (實(shí)施例21)2-(((4-(6，10-二氧雜螺[4.5]癸-8-基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式144]
(21a)6，10-二氧雜螺[4.5]癸-8-基甲醇 [式145]
重復(fù)與實(shí)施例9的步驟(9d)相同的方法，利用2-(羥基甲基)-1，3-丙二醇和環(huán)戊酮得到標(biāo)題化合物(2.8g，收率87％)，為黃色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；1.51-1.55(1H，m)，1.62-1.72(4H，m)，1.83-1.94(4H，m)，3.73-3.80(4H，m)，3.99(2H，dd，J＝4，12Hz)。
(21b)2-(((4-(6，10-二氧雜螺[4.5]癸-8-基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺酰基)-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式146]
重復(fù)與實(shí)施例6的步驟(6d)、(6e)和(6f)相同的方法，利用步驟(21a)得到的6，10-二氧雜螺[4.5]癸-8-基甲醇得到標(biāo)題化合物(180mg，總收率8.1％)，為淺黃色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.52-1.62(4H，m)，1.75-1.86(4H，m)，2.08-2.16(1H，m)，2.17(3H，s)，3.72-3.82(2H，m)，3.92-4.02(2H，m)，4.09(2H，d，J＝7Hz)，4.36(1H，d，J＝13Hz)，4.80(1H，d，J＝13Hz)，6.83(2H，dd，J＝3，6Hz)，6.93(1H，d，J＝6Hz)，7.42(2H，dd，J＝3，6Hz)，8.27(1H，d，J＝6Hz)。
(實(shí)施例22)2-(((4-(5，9-二氧雜螺[3.5]壬-7-基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式147]
重復(fù)與實(shí)施例21的步驟(21a)和(21b)相同的方法，利用2-(羥基甲基)-1，3-丙二醇和環(huán)丁酮得到標(biāo)題化合物(265mg，總收率6.2％)，為淺黃色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.58-1.70(2H，m)，2.06-2.22(5H，m)，2.17(3H，s)，3.66-3.76(2H，m)，3.86-3.96(2H，m)，4.07(2H，d，J＝6Hz)，4.37(1H，d，J＝13Hz)，4.79(1H，d，J＝13Hz)，6.85(2H，dd，J＝3，6Hz)，6.93(1H，d，J＝6Hz)，7.44(2H，dd，J＝3，6Hz)，8.26(1H，d，J＝6Hz)。
(實(shí)施例23)2-(((4-((2，2-二乙基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式148]
(23a)(2，2-二乙基-1，3-二烷-5-基)甲醇 [式149]
重復(fù)與實(shí)施例9的步驟(9d)相同的方法，利用2-(羥基甲基)-1，3-丙二醇和3-戊酮得到標(biāo)題化合物(1.5g，收率46％)，為淺黃色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；0.87(3H，t，J＝7Hz)，0.88(3H，t，J＝7Hz)，1.46-1.51(1H，m)，1.70(2H，q，J＝7Hz)，1.78(2H，q，J＝7Hz)，3.70-3.88(4H，m)，3.96-4.10(2H，m)。
(23b)2-(((4-((2，2-二乙基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式150]
重復(fù)與實(shí)施例6的步驟(6d)、(6e)和(6f)相同的方法，利用步驟(23a)得到的(2，2-二乙基-1，3-二烷-5-基)甲醇得到標(biāo)題化合物(164mg，總收率9.7％)，為淺黃色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；0.80(6H，t，J＝7Hz)，1.63(2H，q，J＝7Hz)，1.70(2H，q，J＝7Hz)，2.01-2.12(1H，m)，2.18(3H，s)，3.50-3.80(2H，m)，3.94-4.20(2H，m)，4.12(2H，d，J＝7Hz)，4.37(1H，d，J＝13Hz)，4.81(1H，d，J＝13Hz)，6.84(2H，dd，J＝3，6Hz)，6.92(1H，d，J＝6Hz)，7.42(2H，dd，J＝3，6Hz)，8.26(1H，d，J＝6Hz)。
(實(shí)施例24)2-(((3-甲基-4-((1-甲基-2，6，7-三氧雜二環(huán)[2.2.2]辛-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式151]
(24a)(1-甲基-2，6，7-三氧雜二環(huán)[2.2.2]辛-4-基)甲醇 [式152]
將季戊四醇(15g，110mmol)、原乙酸三乙酯(20.2ml，110mmol)和對(duì)甲苯磺酸一水合物(947mg，5.5mmol)的混合物在100℃下攪拌30分鐘。將混合物的溫度進(jìn)一步升至130℃并將混合物攪拌30分鐘。向反應(yīng)混合物中加入三乙胺(1.53ml，11mmol)并將反應(yīng)混合物濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫溶劑∶庚烷/乙酸乙酯)得到標(biāo)題化合物(8.5g，收率48.2％)，為淺黃色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；1.47(3H，s)，3.46(2H，d，J＝4Hz)，4.02(6H，s)。
(24b)2，3-二甲基-4-((1-甲基-2，6，7-三氧雜二環(huán)[2.2.2]辛-4-基)甲氧基)吡啶1-氧化物 [式153]
向步驟(24a)得到的(1-甲基-2，6，7-三氧雜二環(huán)[2.2.2]辛-4-基)甲醇(4.5g，28.1mmol)的二甲基亞砜溶液(30ml)中于室溫下加入氫化鈉的油溶液(1.29g，29.5mmol，含量按55％計(jì))。向混合物中加入4-氯-2，3-二甲基吡啶1-氧化物(3.99g，25.3mmol)，在60℃下攪拌3小時(shí)。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物減壓濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫溶劑乙酸乙酯/甲醇)得到標(biāo)題化合物(7.46g，收率81％)，為黃色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；1.50(3H，s)，2.20(3H，s)，2.54(3H，s)，3.77(2H，s)，4.15(6H，s)，6.53(1H，d，J＝6Hz)，8.14(1H，d，J＝6Hz)。
(24c)(3-甲基-4-((1-甲基-2，6，7-三氧雜二環(huán)[2.2.2]辛-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)甲醇 [式154]
將步驟(24b)得到的2，3-二甲基-4-((1-甲基-2，6，7-三氧雜二環(huán)[2.2.2]辛-4-基)甲氧基)吡啶1-氧化物(6.4g，22.8mmol)和乙酸酐(20ml)的混合物在80℃下攪拌1小時(shí)。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物減壓濃縮。向殘余物中加入甲醇(30ml)和5N氫氧化鈉水溶液(10ml)并將混合物在室溫下攪拌15小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮并將乙酸乙酯加入到殘余物中。將混合物用飽和鹽水溶液洗滌。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。將形成的殘余物(固體)用二乙醚洗滌，通過(guò)過(guò)濾收集得到標(biāo)題化合物(1.5g，收率28.7％)，為黃色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；1.50(3H，s)，2.04(3H，s)，3.80(2H，s)，4.15(6H，s)，4.65(2H，s)，4.77(1H，brs)，6.60(1H，d，J＝6Hz)，8.29(1H，d，J＝6Hz)。
(24d)2-(((3-甲基-4-((1-甲基-2，6，7-三氧雜二環(huán)[2.2.2]辛-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑 [式155]
向步驟(24c)得到的(3-甲基-4-((1-甲基-2，6，7-三氧雜二環(huán)[2.2.2]辛-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)甲醇(0.37g，1.32mmol)和三乙胺(0.368ml，2.64mmol)的四氫呋喃(無(wú)水的，20ml)溶液中在氮?dú)夥罩性?℃至4℃下滴加甲磺酰氯(153μl，1.98mmol)。將形成的混合物在相同的條件下攪拌1.5小時(shí)。另外，將2-巰基苯并咪唑(204mg，1.52mmol)加入到混合物中并在室溫下攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮后，將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫溶劑∶乙酸乙酯/甲醇)得到標(biāo)題化合物(230mg，收率40.9％)，為淺黃色泡沫。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；1.50(3H，s)，2.27(3H，s)，3.80(2H，s)，4.15(6H，s)，4.38(2H，s)，6.65(1H，d，J＝6Hz)，7.15-7.21(2H，m)，7.36-7.68(2H，m)，8.35(1H，d，J＝6Hz)。
(24e)2-(((3-甲基-4-((1-甲基-2，6，7-三氧雜二環(huán)[2.2.2]辛-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑 [式156]
向步驟(24d)得到的2-(((3-甲基-4-((1-甲基-2，6，7-三氧雜二環(huán)[2.2.2]辛-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑(230mg，556μmol)的甲苯-甲醇(10∶1)溶液(20ml)中在氮?dú)夥罩性?50℃至-60℃下于5分鐘內(nèi)滴加3-氯過(guò)苯甲酸(133mg，0.5mmol，含量按65％計(jì))的甲苯-甲醇(10∶1)溶液(5ml)并將混合物在相同的條件下攪拌3.5小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(NH硅膠，洗脫溶劑乙酸乙酯/甲醇)得到標(biāo)題化合物(143mg，收率59.9％)，為淺黃色泡沫。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；1.50(3H，s)，2.17(3H，s)，3.76(2H，s)，4.12(6H，s)，4.63(1H，d，J＝14Hz)，4.79(1H，d，J＝14Hz)，6.60(1H，d，J＝6Hz)，7.30-7.38(2H，m)，7.47-7.56(1H，m)，7.76-7.86(1H，m)，8.30(1H，d，J＝6Hz)，11.05(1H，brs)。
(24f)2-(((3-甲基-4-((1-甲基-2，6，7-三氧雜二環(huán)[2.2.2]辛-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)甲基)亞磺酰基)-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式157]
向步驟(24e)得到的2-(((3-甲基-4-((1-甲基-2，6，7-三氧雜二環(huán)[2.2.2]辛-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)甲基)亞磺酰基)-1H-苯并咪唑(143mg，333μmol)的乙醇(5ml)溶液中于室溫下加入1N氫氧化鈉水溶液(333μl，333μmol)并將混合物攪拌0.5小時(shí)。將混合物濃縮并將殘余物溶于乙醇。然后將二乙醚加入到溶液中并進(jìn)行超聲處理。將生成的固體在氮?dú)夥罩羞^(guò)濾并減壓干燥得到標(biāo)題化合物(150mg，收率100％)，為淺黃色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.33(3H，s)，2.19(3H，s)，3.92(2H，s)，4.04(6H，s)，4.35(1H，d，J＝15Hz)，4.82(1H，d，J＝15Hz)，6.82-6.87(3H，m)，7.42(2H，dd，J＝3，6Hz)，8.26(1H，d，J＝6Hz)。
(實(shí)施例25)2-(((4-(1，5-二氧雜螺[5.5]十一烷-3-基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺酰基)-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式158]
(25a)1，5-二氧雜螺[5.5]十一烷-3-基甲醇 [式159]
重復(fù)與實(shí)施例1的步驟(1a)相同的方法，利用2-(羥基甲基)-1，3-丙二醇和環(huán)己酮得到標(biāo)題化合物(2.26g，收率65％)，為淺黃色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；1.37-1.46(2H，m)，1.47-1.57(4H，m)，1.68-1.76(2H，m)，1.77-1.90(3H，m)，3.74-3.81(4H，m)，4.02(2H，dd，J＝4，12Hz)。
(25b)2-(((4-(1，5-二氧雜螺[5.5]十一烷-3-基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式160]
重復(fù)與實(shí)施例6的步驟(6d)、(6e)和(6f)相同的方法，利用步驟(25a)得到的1，5-二氧雜螺[5.5]十一烷-3-基甲醇得到標(biāo)題化合物(125mg，總收率8.4％)，為淺黃色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.30-1.48(6H，m)，1.64-1.76(4H，m)，2.06-2.15(1H，m)，2.18(3H，s)，3.73-3.82(2H，m)，3.96-4.03(2H，m)，4.11(2H，d，J＝7Hz)，4.44(1H，d，J＝13Hz)，4.81(1H，d，J＝13Hz)，6.90-6.98(3H，m)，7.47(2H，dd，J＝3，6Hz)，8.25(1H，d，J＝6Hz)。
(實(shí)施例26)2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1 H-苯并咪唑鈉鹽 [式161]
重復(fù)與實(shí)施例6的步驟(6d)、(6e)和(6f)相同的方法，利用步驟(9a)得到的2，2-二甲基-1，3-二烷-5-醇得到標(biāo)題化合物(530mg，總收率18％)，為淺黃色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.34(3H，s)，1.40(3H，s)，2.23(3H，s)，3.79(2H，dd，J＝3，12Hz)，4.12(2H，dd，J＝3，12Hz)，4.39(1H，d，J＝13Hz)，4.46-4.54(1H，m)，4.82(1H，d，J＝13Hz)，6.86-6.94(3H，m)，7.42-7.48(2H，m)，8.23(1H，d，J＝6Hz)。
(實(shí)施例27)2-(((4-(1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式162]
(27a)1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-醇 [式163]
重復(fù)與實(shí)施例9a相同的方式，利用1，4-環(huán)己烷二酮單亞乙基縮酮得到標(biāo)題化合物(2.6g，收率79％)，為淺黃色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；1.53-1.71(4H，m)，1.77-1.93(4H，m)，3.75-3.85(1H，m)，3.93-3.96(4H，m)。
(27b)2-(((4-(1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式164]
重復(fù)與實(shí)施例6的步驟(6d)、(6e)和(6f)相同的方法，利用步驟(27a)得到的1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-醇得到標(biāo)題化合物(230mg，總收率7.3％)，為淺黃色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.57-1.94(8H，m)，2.17(3H，s)，3.87(4H，s)，4.35(1H，d，J＝13Hz)，4.62-4.68(1H，m)，4.79(1H，d，J＝13Hz)，6.84(2H，dd，J＝3，6Hz)，6.97(1H，d，J＝6Hz)，7.43(2H，dd，J＝3，6Hz)，8.23(1H，d，J＝6Hz)。
(實(shí)施例28)2-(((4-(2-(2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式165]
(28a)2-(2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)乙醇 [式166]
向按照J(rèn).Med.Chem.，30(9)，1636-1642(1987)所述的方法得到的2-(羥基甲基)丁烷-1，4-二醇(3.4g，28.3mmol)的丙酮(30ml)溶液中于室溫下加入對(duì)甲苯磺酸一水合物(244mg，2.83mmol)并將混合物攪拌15小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入三乙胺(394μl，2.83mmol)并將混合物濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫溶劑∶庚烷/乙酸乙酯)得到標(biāo)題化合物(1.0g，收率22％)，為淺黃色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；1.42(6H，s)，1.54-1.62(2H，m)，1.90-2.02(1H，m)，3.58-3.76(4H，m)，3.94(2H，dd，J＝4，12Hz)。
(28b)2-(((4-(2-(2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式167]
重復(fù)與實(shí)施例6的步驟(6d)、(6e)和(6f)相同的方法，利用步驟(28a)得到的2-(2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)乙醇得到標(biāo)題化合物(58mg，總收率2.0％)，為淺黃色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.28(3H，s)，1.34(3H，s)，1.64-1.72(2H，m)，1.83-1.92(1H，m)，2.16(3H，s)，3.54-3.63(2H，m)，3.83(2H，dd，J＝4，16Hz)，4.06(2H，t，J＝6Hz)，4.38(1H，d，J＝13Hz)，4.75(1H，d，J＝13Hz)，6.85(2H，dd，J＝3，6Hz)，6.91(1H，d，J＝6Hz)，7.43(2H，dd，J＝3，6Hz)，8.26(1H，d，J＝6Hz)。
(實(shí)施例29)2-(((4-((1-乙基-2，6，7-三氧雜二環(huán)[2.2.2]辛-4-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式168]
(29a)(1-乙基-2，6，7-三氧雜二環(huán)[2.2.2]辛-4-基)甲醇 [式169]
重復(fù)與實(shí)施例24相同的方式，利用原丙酸三乙酯(15g，110mmol)得到標(biāo)題化合物(14g，收率73％)，為淺黃色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；0.96(3H，t，J＝7Hz)，1.71(2H，q，J＝7Hz)，3.47(2H，d，J＝4Hz)，4.02(6H，s)。
(29b)2-(((4-((1-乙基-2，6，7-三氧雜二環(huán)[2.2.2]辛-4-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式170]
重復(fù)與實(shí)施例24相同的方式，利用步驟(29a)得到的(1-乙基-2，6，7-三氧雜二環(huán)[2.2.2]辛-4-基)甲醇得到標(biāo)題化合物(145mg，總收率1.7％)，為淺黃色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；0.86(3H，t，J＝7Hz)，1.59(2H，q，J＝7Hz)，2.19(3H，s)，3.92(2H，s)，4.04(6H，s)，4.35(1H，d，J＝13Hz)，4.82(1H，d，J＝13Hz)，6.80-6.90(3H，m)，7.42(2H，dd，J＝3，6Hz)，8.26(1H，d，J＝6Hz)。
(實(shí)施例30)2-(((3-甲基-4-(2-(2-甲基-1，3-二烷-2-基)乙氧基)吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式171]
(30a)2-(2-甲基-1，3-二烷-2-基)乙醇 [式172]
重復(fù)與實(shí)施例8的步驟(8a)和(8b)相同的方法，利用乙酰乙酸乙酯得到標(biāo)題化合物(5.4g，總收率49％)，為淺黃色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；1.49(3H，s)，1.91(2H，t，J＝6Hz)，1.90-2.40(2H，m)，3.00(1H，t，J＝6Hz)，3.80-4.06(6H，m)。
(30b)2-(((3-甲基-4-(2-(2-甲基-1，3-二烷-2-基)乙氧基)吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式173]
重復(fù)與實(shí)施例8的步驟(8c)至(8g)相同的方法，利用步驟(30a)得到的2-(2-甲基-1，3-二烷-2-基)乙醇得到標(biāo)題化合物(113mg，總收率2.5％)，為淺黃色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.39(3H，s)，1.46-1.70(2H，m)，2.12-2.19(2H，m)，2.16(3H，s)，3.76-3.90(4H，m)，4.11(2H，t，J＝7Hz)，4.38(1H，d，J＝13Hz)，4.79(1H，d，J＝13Hz)，6.82-6.92(2H，m)，6.90(1H，d，J＝6Hz)，7.38-7.48(2H，m)，8.24(1H，d，J＝6Hz)。
(實(shí)施例31)2-(((4-(2-(5，9-二氧雜螺[3.5]壬-7-基)乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺酰基)-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式174]
重復(fù)與實(shí)施例28相同的方式，利用環(huán)丁酮得到標(biāo)題化合物(80mg，總收率0.8％)，為淺黃色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.57-1.67(4H，m)，1.86-1.96(1H，m)，2.05-2.18(4H，m)，2.16(3H，s)，3.40-3.50(2H，m)，3.82(2H，dd，J＝4，11Hz)，4.06(2H，t，J＝7Hz)，4.38(1H，d，J＝13Hz)，4.78(1H，d，J＝13Hz)，6.85(2H，dd，J＝3，6Hz)，6.90(1H，d，J＝6Hz)，7.43(2H，dd，J＝3，6Hz)，8.26(1H，d，J＝6Hz)。
(實(shí)施例32)2-(((4-(1，3-二烷-2-基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式175]
(32a)2-((芐氧基)甲基)-1，3-二烷 [式176]
將芐氧基乙醛(3.6g，24mmol)、1，3-丙二醇(5.2ml，72mmol)、原甲酸三乙酯(4ml，24mmol)和對(duì)甲苯磺酸一水合物(414mg，2.45mmol)的混合物在室溫下攪拌17小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入三乙胺(669μl，4.8mmol)，然后濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫溶劑庚烷/乙酸乙酯)得到標(biāo)題化合物(2.9g，收率58％)，為淺黃色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；1.22(1H，t，J＝7Hz)，2.04-2.20(1H，m)，3.49(2H，d，J＝4Hz)，3.80(2H，dt，J＝2，12Hz)，4.14(2H，dd，J＝5，11Hz)，4.59(2H，s)，4.76(1H，t，J＝4Hz)，7.20-7.42(5H，m)。
(32b)1，3-二烷-2-基甲醇 [式177]
向步驟(32a)得到的2-((芐氧基)甲基)-1，3-二烷(2.9g，13.9mmol)的甲醇(50ml)溶液中加入10％鈀碳(760mg)并將混合物在室溫下在氫氣氛中攪拌2天。將反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾并用乙酸乙酯洗滌。然后將濾液的溶劑減壓蒸出得到標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物(860mg，收率52.4％)，為淺黃色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；1.34-1.44(1H，m)，1.86(1H，t，J＝5Hz)，2.04-2.20(1H，m)，3.60(2H，dd，J＝4，6Hz)，3.82(2H，dt，J＝2，12Hz)，4.15(2H，dd，J＝5，11Hz)，4.66(1H，t，J＝5Hz)。
(32c)2-(((4-(1，3-二烷-2-基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺酰基)-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式178]
重復(fù)與實(shí)施例6的步驟(6d)、(6e)和(6f)相同的方法，利用步驟(32b)得到的1，3-二烷-2-基甲醇制得標(biāo)題化合物(148mg，總收率10％)，為淺黃色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.33-1.42(1H，m)，1.84-1.98(1H，m)，2.16(3H，s)，3.74-3.84(2H，m)，3.98-4.08(4H，m)，4.37(1H，d，J＝13Hz)，4.80(1H，d，J＝13Hz)，4.92(1H，t，J＝4Hz)，6.84(2H，dd，J＝3，6Hz)，6.91(1H，d，J＝6Hz)，7.42(2H，dd，J＝3，6Hz)，8.25(1H，d，J＝6Hz)。
(實(shí)施例33)2-(((3-甲基-4-((2-甲基-1，3-二烷-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式179]
(33a)(2-甲基-1，3-二烷-2-基)甲醇 [式180]
重復(fù)與實(shí)施例32的步驟(32a)和(32b)相同的方法，利用1-芐氧基-2-丙酮得到標(biāo)題化合物(1.51g，總收率37％)，為淺黃色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；1.43(3H，s)，1.92-2.20(2H，m)，3.53(2H，d，J＝6Hz)，3.86-4.06(4H，m)。
(33b)2-(((3-甲基-4-((2-甲基-1，3-二烷-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式181]
重復(fù)與實(shí)施例6的步驟(6d)、(6e)和(6f)相同的方法，利用步驟(33a)得到的(2-甲基-1，3-二烷-2-基)甲醇制得標(biāo)題化合物(220mg，總收率8.6％)，為淺黃色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.45(3H，s)，1.57-1.67(2H，m)，2.19(3H，s)，3.88(4H，t，J＝6Hz)，4.09(2H，s)，4.36(1H，d，J＝13Hz)，4.80(1H，d，J＝13Hz)，6.84(2H，dd，J＝3，6Hz)，6.98(1H，d，J＝6Hz)，7.42(2H，dd，J＝3，6Hz)，8.25(1H，d，J＝6Hz)。
(實(shí)施例34)2-(((3-甲基-4-(2-(2，5，5-三甲基-1，3-二烷-2-基)乙氧基)吡啶-2-基)甲基)亞磺酰基)-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式182]
(34a)2-(2，5，5-三甲基-1，3-二烷-2-基)乙醇 [式183]
重復(fù)與實(shí)施例8的步驟(8a)和(8b)相同的方法，利用乙酰乙酸乙酯和2，2-二甲基-1，3-丙二醇得到標(biāo)題化合物(7.3g，總收率55％)，為淺黃色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；0.81(3H，s)，1.16(3H，s)，1.44(3H，s)，1.93(2H，t，J＝6Hz)，3.06(1H，t，J＝6Hz)，3.42(2H，d，J＝12Hz)，3.68(2H，d，J＝12Hz)，3.82-3.92(2H，m)。
(34b)2-(((3-甲基-4-(2-(2，5，5-三甲基-1，3-二烷-2-基)乙氧基)吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式184]
重復(fù)與實(shí)施例6的步驟(6d)、(6e)和(6f)相同的方法，利用步驟(34a)得到的2-(2，5，5-三甲基-1，3-二烷-2-基)乙醇制得標(biāo)題化合物(196mg，總收率7.2％)，為淺黃色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；0.83(3H，s)，0.94(3H，s)，1.38(3H，s)，2.12-2.20(2H，m)，2.16(3H，s)，3.39(2H，d，J＝11Hz)，3.51(2H，d，J＝11Hz)，4.13(2H，t，J＝3Hz)，4.38(1H，d，J＝13Hz)，4.78(1H，d，J＝13Hz)，6.84(2H，dd，J＝3，6Hz)，6.88(1H，d，J＝6Hz)，7.42(2H，dd，J＝3，6Hz)，8.25(1H，d，J＝6Hz)。
(實(shí)施例35)2-(((3-甲基-4-(2-(6-甲基-5，7-二氧雜螺[2.5]辛-6-基)乙氧基)吡啶-2-基)甲基)亞磺酰基)-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式185]
(35a)2-(6-甲基-5，7-二氧雜螺[2.5]辛-6-基)乙醇 [式186]
重復(fù)與實(shí)施例8的步驟(8a)和(8b)相同的方法，利用乙酰乙酸乙酯和1，1-二(羥基甲基環(huán)丙烷)得到標(biāo)題化合物(2.9g，總收率36％)，為淺黃色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；0.38(2H，t，J＝6Hz)，0.62(2H，t，J＝6Hz)，1.54(3H，s)，1.96(2H，t，J＝6Hz)，3.04(1H，t，J＝6Hz)，3.16(2H，d，J＝12Hz)，3.84-3.92(2H，m)，4.20(2H，d，J＝12Hz)。
(35b)2-(((3-甲基-4-(2-(6-甲基-5，7-二氧雜螺[2.5]辛-6-基)乙氧基)吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式187]
重復(fù)與實(shí)施例6的步驟(6d)、(6e)和(6f)相同的方法，利用步驟(35a)得到的2-(6-甲基-5，7-二氧雜螺[2.5]辛-6-基)乙醇制得標(biāo)題化合物(163mg，總收率5.5％)，為淺黃色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；0.34-0.50(4H，m)，1.46(3H，s)，2.18(3H，s)，2.22(2H，t，J＝6Hz)，3.45(2H，d，J＝11Hz)，3.76(2H，d，J＝11Hz)，4.16(2H，t，J＝7Hz)，4.39(1H，d，J＝13Hz)，4.78(1H，d，J＝13Hz)，6.86(2H，dd，J＝3，6Hz)，6.91(1H，d，J＝6Hz)，7.43(2H，dd，J＝3，6Hz)，8.26(1H，d，J＝6Hz)。
(實(shí)施例36)2-(((4-(2-(2-(甲氧基甲基)-1，3-二烷-2-基)乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式188]
(36a)2-(2-(甲氧基甲基)-1，3-二烷-2-基)乙醇 [式189]
重復(fù)與實(shí)施例8的步驟(8a)和(8b)相同的方法，利用4-甲氧基乙酰乙酸甲酯得到標(biāo)題化合物(4.5g，總收率34％)，為淺黃色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；1.58-1.70(1H，m)，1.80-1.96(1H，m)，2.03(2H，t，J＝6Hz)，2.86(1H，t，J＝6Hz)，3.43(3H，s)，3.62(2H，s)，3.76-3.84(2H，m)，3.90-4.04(4H，m)。
(36b)2-(((4-(2-(2-(甲氧基甲基)-1，3-二烷-2-基)乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺酰基)-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式190]
重復(fù)與實(shí)施例6的步驟(6d)、(6e)和(6f)相同的方法，利用步驟(36a)得到的2-(2-(甲氧基甲基)-1，3-二烷-2-基)乙醇制得標(biāo)題化合物(304mg，總收率7.0％)，為淺黃色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.50-1.70(2H，m)，2.16(3H，s)，2.20(2H，t，J＝7Hz)，3.29(3H，s)，3.52(2H，s)，3.80-3.90(4H，m)，4.09(2H，t，J＝7Hz)，4.37(1H，d，J＝13Hz)，4.78(1H，d，J＝13Hz)，6.83(2H，dd，J＝3，6Hz)，6.87(1H，d，J＝6Hz)，7.41(2H，dd，J＝3，6Hz)，8.25(1H，d，J＝6Hz)。
(實(shí)施例37)2-(((4-((1-環(huán)丙基-2，6，7-三氧雜二環(huán)[2.2.2]辛-4-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺酰基)-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式191]
(37a)環(huán)丙烷亞氨基甲酸甲酯鹽酸鹽 [式192]
向環(huán)丙烷甲腈(15g，224mmol)、二乙醚(200ml)和甲醇(10ml)的溶液混合物中在冰的冷卻下注入氯化氫并將混合物在室溫下攪拌17小時(shí)。將反應(yīng)混合物的溶劑減壓蒸出后，將二乙醚加入到殘余物中并將生成的固體在氮?dú)夥障峦ㄟ^(guò)過(guò)濾收集得到標(biāo)題化合物(29g，收率95.5％)，為淺黃色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.10-1.24(4H，m)，2.06-2.38(1H，m)，3.99(3H，s)，10.8(1H，brs)，12.1(1H，br s)。
(37b)(三甲氧基甲基)環(huán)丙烷 [式193]
向步驟(37a)得到的環(huán)丙烷亞氨基甲酸甲酯鹽酸鹽(17.4g，128mmol)的正己烷(75ml)溶液中加入甲醇(25.9ml，640mml)并將混合物在室溫下攪拌3.5天。將沉淀析出的氯化銨通過(guò)過(guò)濾除去并將濾液減壓濃縮得到標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物(7.5g，收率40％)，為淺黃色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；0.47-0.56(2H，m)，0.58-0.67(2H，m)，0.84-0.94(1H，m)，3.29(9H，s)。
(37c)(1-環(huán)丙基-2，6，7-三氧雜二環(huán)[2.2.2]辛-4-基)甲醇 [式194]
重復(fù)與實(shí)施例24的步驟(24a)相同的方法，利用步驟(37b)得到的(三甲氧基甲基)環(huán)丙烷(9.8g，67.2mmol)制得標(biāo)題化合物(11.9g，收率95％)，為淺黃色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；0.42-0.52(2H，m)，0.58-0.68(2H，m)，0.86-0.96(1H，m)，3.46(2H，s)，4.02(6H，s)。
(37d)2-(((4-((1-環(huán)丙基-2，6，7-三氧雜二環(huán)[2.2.2]辛-4-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式195]
重復(fù)與實(shí)施例24的步驟(24b)至(24f)相同的方法，利用以上步驟(37c)得到的(1-環(huán)丙基-2，6，7-三氧雜二環(huán)[2.2.2]辛-4-基)甲醇制得標(biāo)題化合物(147mg，總收率3.2％)，為淺黃色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；0.35-0.54(4H，m)，1.06-1.18(1H，m)，2.19(3H，s)，3.92(2H，s)，4.04(6H，s)，4.38(1H，d，J＝13Hz)，4.80(1H，d，J＝13Hz)，6.82-6.94(3H，m)，7.44(2H，dd，J＝3，6Hz)，8.27(1H，d，J＝6Hz)。
(實(shí)施例38)2-(((4-((1-環(huán)丁基-2，6，7-三氧雜二環(huán)[2.2.2]辛-4-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式196]
(38a)(1-環(huán)丁基-2，6，7-三氧雜二環(huán)[2.2.2]辛-4-基)甲醇 [式197]
重復(fù)與實(shí)施例37的步驟(37a)至(37c)相同的方法，利用環(huán)丁烷甲腈制得標(biāo)題化合物(15g，總收率51％)，為淺黃色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；1.70-2.30(7H，m)，3.47(2H，s)，4.03(6H，s)。
(38b)2-(((4-((1-環(huán)丁基-2，6，7-三氧雜二環(huán)[2.2.2]辛-4-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式198]
重復(fù)與實(shí)施例24的步驟(24b)至(24f)相同的方法，利用以上步驟(38a)得到的(1-環(huán)丁基-2，6，7-三氧雜二環(huán)[2.2.2]辛-4-基)甲醇制得標(biāo)題化合物(56mg，2.3％)，為淺黃色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.60-1.86(4H，m)，1.94-2.07(3H，m)，2.19(3H，s)，3.92(2H，s)，4.05(6H，s)，4.33(1H，d，J＝13Hz)，4.83(1H，d，J＝13Hz)，6.78-6.90(3H，m)，7.38-7.48(2H，m)，8.26(1H，d，J＝6Hz)。
(實(shí)施例39)2-(((4-(2-(2-乙基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式199]
(39a)(2-乙基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)乙酸乙酯 [式200]
將3-氧代戊酸乙酯(5g，34.7mmol)、乙二醇(10.8g，174mmol)、原甲酸三乙酯(5.14g，34.7mmol)和對(duì)甲苯磺酸一水合物(598mg，3.14mmol)的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)混合物中加入庚烷和乙酸乙酯得到稀溶液，然后用水洗滌。將有機(jī)層用飽和鹽水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并將濾液減壓濃縮。將殘余物溶于庚烷并進(jìn)行NH硅膠柱色譜(洗脫溶劑∶正庚烷/乙酸乙酯＝1/0→10/1)得到標(biāo)題化合物(3.85g，收率58.9％)，為無(wú)色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；0.94(3H，t，J＝8Hz)，1.27(3H，t，J＝7Hz)，1.83(2H，q，J＝8Hz)，2.65(2H，s)，3.89-4.03(4H，m)，4.15(2H，q，J＝7Hz)。
(39b)2-(2-乙基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)乙醇 [式201]
向氫化鋁鋰(800mg，21.1mmol)的四氫呋喃(50ml)懸浮液中在冰的冷卻下加入(2-乙基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)乙酸乙酯(3.85g，20.5mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)30分鐘并在冰上冷卻。然后將水(0.8ml)、15％氫氧化鈉水溶液(0.8ml)和水(2.4ml)在冰的冷卻下依次加入到混合物中。將硫酸鎂加入到混合物中并通過(guò)硅膠過(guò)濾。將濾液減壓濃縮得到油狀標(biāo)題化合物(2.76g，92.1％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；0.92(3H，t，J＝8Hz)，1.68(2H，q，J＝8Hz)，1.93(2H，t，J＝5Hz)，2.82(1H，t，J＝5Hz)，3.76(2H，q，J＝5Hz)，3.96-4.05(4H，m)。
(39c)2-(((3-甲基-4-(2-(2-丙基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)乙氧基)吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式202]
重復(fù)與實(shí)施例3的步驟(3c)至(3h)相同的方法，利用4-氯-2，3-二甲基吡啶1-氧化物和2-(2-乙基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)乙醇得到標(biāo)題化合物(422mg，6個(gè)步驟25％)，為淺黃色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；0.87(3H，t，J＝8Hz)，1.64(2H，q，J＝8Hz)，2.07(2H，t，J＝7Hz)，2.17(3H，s)，3.85-3.94(4H，m)，4.09(2H，t，J＝7Hz)，4.40(1H，d，J＝13Hz)，4.80(1H，d，J＝13Hz)，6.83-6.90(2H，m)，6.94(1H，d，J＝6Hz)，7.41-7.49(2H，m)，8.27(1H，d，J＝6Hz)。
(實(shí)施例40)2-(((4-((2-乙基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式203]
(40a)2-氧代丁基乙酸酯 [式204]
將1-溴丁-2-酮(10g，66.2mmol)、乙酸鉀(7.8g，79.4mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(50ml)的混合物在室溫下攪拌5天。將水加入到反應(yīng)混合物中并用二乙醚萃取2次。將有機(jī)層合并，用飽和鹽水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾。將濾液減壓濃縮得到與N，N-二甲基甲酰胺的混合物形式的標(biāo)題化合物(8.24g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；1.10(3H，t，J＝7Hz)，2.14(3H，s)，2.45(2H，q，J＝7Hz)，4.66(2H，s)。
(40b)(2-乙基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)甲基乙酸酯 [式205]
將步驟(40a)得到的2-氧代丁基乙酸酯(4g)、乙二醇(7.82g，126mmol)、原甲酸三乙酯(3.73g，25.2mmol)和對(duì)甲苯磺酸一水合物(479mg，2.52mmol)的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)混合物中加入水和乙酸乙酯并進(jìn)行分配。將水層再次用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層合并，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾。將濾液減壓濃縮。將殘余物溶于庚烷-乙酸乙酯并進(jìn)行NH硅膠柱色譜(洗脫溶劑∶正庚烷/乙酸乙酯＝20/1→5/1)得到標(biāo)題化合物(1.4g，2個(gè)步驟的收率25％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；0.93(3H，t，J＝7Hz)，1.73(2H，q，J＝7Hz)，2.09(3H，s)，3.96-4.03(4H，m)，4.03(2H，s)。
(40c)(2-乙基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)甲醇 [式206]
將(2-乙基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)乙酸甲酯(1.39g，7.94mmol)、碳酸鉀(2.19g，15.9mmol)、四氫呋喃(20ml)和水(10ml)的混合物在室溫下攪拌6小時(shí)50分鐘。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，將乙酸乙酯加入到殘余物中，進(jìn)行NH硅膠墊過(guò)濾。將濾液減壓濃縮得到標(biāo)題化合物(0.75g，71.5％)，為無(wú)色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；0.93(3H，t，J＝8Hz)，1.71(2H，q，J＝8Hz)，1.95-2.03(1H，br)，3.53(2H，d，J＝4Hz)，3.96-4.06(4H，m)。
(40d)2-(((4-((2-乙基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式207]
重復(fù)與實(shí)施例3的步驟(3c)至(3h)相同的方法，利用4-氯-2，3-二甲基吡啶1-氧化物和(2-乙基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)甲醇得到標(biāo)題化合物(355mg，6個(gè)步驟9.6％)，為白色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；0.87(3H，t，J＝8Hz)，1.74(2H，q，J＝8Hz)，2.17(3H，s)，3.87-4.00(4H，m)，3.96(2H，s)，4.39(1H，d，J＝13Hz)，4.80(1H，d，J＝13Hz)，6.84-6.91(2H，m)，6.94(1H，d，J＝6Hz)，7.41-7.47(2H，m)，8.25(1H，d，J＝6Hz)。
(實(shí)施例41)2-(((4-(2-(2-乙基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺酰基)-4-甲基-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式208]
利用4-氯-2，3-二甲基吡啶1-氧化物和2-(2-乙基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)乙醇重復(fù)與步驟(39c)相同的方法，所不同的是用實(shí)施例54的步驟(54a)得到的4-甲基-1H-苯并咪唑-2-硫醇代替實(shí)施例39的步驟(39c)中的2-巰基苯并咪唑制得標(biāo)題化合物(490mg，6個(gè)步驟27％)，為白色粉末。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；0.85(3H，t，J＝8Hz)，1.62(2H，q，J＝8Hz)，2.05(2H，t，J＝7Hz)，2.17(3H，s)，2.45(3H，s)，3.83-3.92(4H，m)，4.07(2H，t，J＝7Hz)，4.42(1H，d，J＝13Hz)，4.75(1H，d，J＝13Hz)，6.63(1H，d，J＝7Hz)，6.73(1H，t，J＝7Hz)，6.91(1H，d，J＝6Hz)，7.24(1H，d，J＝8Hz)，8.25(1H，d，J＝6Hz)。
(實(shí)施例42)2-(((4-((2-乙基-1，3-二烷-2-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式209]
(42a)2-氧代丁基苯甲酸酯 [式210]
將1-溴丁-2-酮(7.2g，47.7mmol)、苯甲酸鈉(7.56g，52.4mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(72ml)的混合物在室溫下攪拌3小時(shí)45分鐘。將二乙醚加入到反應(yīng)混合物中并將混合物用水和飽和鹽水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾。將濾液減壓濃縮得到標(biāo)題化合物(9.5g，定量)，為淺棕色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；1.13(3H，t，J＝7Hz)，2.54(2H，q，J＝7Hz)，4.89(2H，s)，7.43-7.49(2H，m)，7.57-7.62(1H，m)，8.08-8.12(2H，m)。(42b)苯甲酸(2-乙基-1，3-二烷-2-基)甲酯 [式211]
將2-氧代丁基苯甲酸酯(5g，26mmol)、1，3-丙二醇(5.94g，78mmol)、原甲酸三乙酯(3.85g，26mmol)和對(duì)甲苯磺酸一水合物(448mg，2.36mmol)的混合物在室溫下攪拌3小時(shí)30分鐘。向反應(yīng)混合物中中加入乙酸乙酯和二乙醚并將混合物用水和飽和鹽水溶液洗滌。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥并過(guò)濾。將濾液減壓濃縮。將殘余物溶于庚烷/乙酸乙酯(12/1)并進(jìn)行NH硅膠柱色譜(洗脫溶劑∶正庚烷/乙酸乙酯＝12/1)得到標(biāo)題化合物(4.33g，65.5％)，為無(wú)色粘稠狀油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；0.98(3H，t，J＝8Hz)，1.63-1.87(2H，m)，1.89(2H，q，J＝8Hz)，3.90-4.06(4H，m)，4.52(2H，s)，7.42-7.48(2H，m)，7.54-7.60(1H，m)，8.06-8.09(2H，m)。
(42c)(2-乙基-1，3-二烷-2-基)甲醇 [式212]
將苯甲酸(2-乙基-1，3-二烷-2-基)甲酯(4.33g，17.3mmol)、碳酸鉀(4.95g，35.9mmol)、四氫呋喃(50ml)和水(20ml)的混合物在室溫下攪拌11小時(shí)。將5N氫氧化鈉水溶液(2ml)加入到混合物中，在室溫下攪拌7小時(shí)，然后向其中加入甲醇(50ml)，在室溫下攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物減壓濃縮。將乙酸乙酯加入到殘余物中并通過(guò)過(guò)濾除去不溶物。將濾液減壓濃縮。將殘余物溶于庚烷/乙酸乙酯并進(jìn)行硅膠柱色譜(洗脫溶劑正庚烷/乙酸乙酯＝2/1→1/1)得到標(biāo)題化合物(2.35g，92.9％)，為無(wú)色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；0.89(3H，t，J＝8Hz)，1.52-1.60(1H，m)，1.83-1.95(4H，m)，3.58(2H，d，J＝6Hz)，3.86-4.01(4H，m)。
(42d)2-(((4-((2-乙基-1，3-二烷-2-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式213]
重復(fù)與實(shí)施例3的步驟(3c)至(3h)相同的方法，利用4-氯-2，3-二甲基吡啶1-氧化物和(2-乙基-1，3-二烷-2-基)甲醇制得固體狀標(biāo)題化合物(305mg，6個(gè)步驟9.6％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；0.83(3H，t，J＝8Hz)，1.51-1.71(2H，m)，1.83(2H，q，J＝8Hz)，2.15(3H，s)，3.79-3.94(4H，m)，4.15(2H，s)，4.45(1H，d，J＝13Hz)，4.78(1H，d，J＝13Hz)，6.93-7.00(2H，m)，7.04(1H，d，J＝5Hz)，7.45-7.52(2H，m)，8.26(1H，d，J＝5Hz)。
(實(shí)施例43)2-(((4-(2-(2-(甲氧基甲基)-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式214]
(43a)2-(2-(甲氧基甲基)-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)乙醇 [式215]
重復(fù)與實(shí)施例39的步驟(39a)和(39b)相同的方法，利用4-甲氧基乙酰乙酸乙酯得到標(biāo)題化合物(5.3g，2個(gè)步驟50％)，為無(wú)色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；2.01(2H，t，J＝5Hz)，2.74-2.80(1H，br)，3.38(2H，s)，3.42(3H，s)，3.74-3.80(2H，br)，4.01-4.06(4H，m)。
(43b)2-(((4-(2-(2-(甲氧基甲基)-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式216]
重復(fù)與實(shí)施例5的步驟(5d)至(5h)相同的方法，利用4-氯-2，3-二甲基吡啶1-氧化物和2-(2-(甲氧基甲基)-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)乙醇得到標(biāo)題化合物(312mg，5個(gè)步驟，3.9％)，為淺黃色泡沫。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.10(2H，t，J＝7Hz)，2.15(3H，s)，3.27(3H，s)，3.30(2H，s)，3.86-3.91(4H，m)，4.09(2H，t，J＝7Hz)，4.38(1H，d，J＝13Hz)，4.76(1H，d，J＝13Hz)，6.81-6.88(2H，m)，6.92(1H，d，J＝6Hz)，7.40-7.46(2H，m)，8.26(1H，d，J＝6Hz)。
(實(shí)施例44)2-(((4-((2-(氟甲基)-1，3-二烷-2-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺酰基)-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式217]
(44a)苯甲酸(2-(羥基甲基)-1，3-二烷-2-基)甲酯 [式218]
向二羥基丙酮(20g，222mmol)的吡啶(200ml)溶液中在冰的冷卻下加入苯甲酰氯(25.8ml，222mmol)，然后在室溫下攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，然后加入乙酸乙酯和水以將其溶解。將有機(jī)層取出，將水層用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層合并，用飽和鹽水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并過(guò)濾。將濾液減壓濃縮。將殘余物懸浮在正庚烷/乙酸乙酯(1/1)中并通過(guò)過(guò)濾除去不溶物。將濾液濃縮然后溶于乙酸乙酯。將硅膠加入到形成的溶液中，濃縮并進(jìn)行硅膠柱色譜(洗脫溶劑正庚烷/乙酸乙酯＝3/1→2/1→1/1→0/1)得到含有苯甲酸3-羥基-2-氧代丙酯的混合物(16.5g)，為白色固體。
將含有苯甲酸3-羥基-2-氧代丙酯的混合物(0.5g)、1，3-丙二醇(0.932ml，12.9mmol)、原甲酸三乙酯(0.428ml，2.58mmol)和對(duì)甲苯磺酸一水合物(44.5mg，0.234mmol)的混合物在室溫下攪拌4天。將含有苯甲酸3-羥基-2-氧代丙酯的混合物(4g)、1，3-丙二醇(7.46ml，12.9mmol)、原甲酸三乙酯(3.42ml，20.6mmol)和對(duì)甲苯磺酸一水合物(356mg，1.87mmol)的另一份混合物在40℃下攪拌過(guò)夜。將兩份反應(yīng)混合物合并，加入水和乙酸乙酯并將有機(jī)層取出。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥并過(guò)濾。將濾液減壓濃縮。將殘余物溶于正庚烷/乙酸乙酯(2/1)和甲苯并進(jìn)行硅膠柱色譜(洗脫溶劑正庚烷/乙酸乙酯＝3/2)得到標(biāo)題化合物(4.2g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；1.58-2.04(2H，m)，3.72(2H，s)，3.92-3.99(2H，m)，4.05-4.13(2H，m)，4.66(2H，s)，7.41-7.48(2H，m)，7.56-7.60(1H，m)，8.02-8.07(2H，m)。
(44b)苯甲酸(2-(氟甲基)-1，3-二烷-2-基)甲酯 [式219]
向苯甲酸(2-(羥基甲基)-1，3-二烷-2-基)甲酯(4.76g，18.8mmol)的甲苯(100ml)溶液中加入1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(8.43ml，56.4mmol)，在冰上冷卻，然后加入九氟-1-丁烷磺酰氯(5.06ml，28.2mmol)。將混合物在冰的冷卻下攪拌15分鐘，然后在40℃下攪拌20小時(shí)，進(jìn)一步在室溫下攪拌8天。將反應(yīng)混合物通過(guò)加入水和乙酸乙酯來(lái)萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，并通過(guò)硅膠過(guò)濾，然后將濾液濃縮。將殘余物進(jìn)行2次硅膠柱色譜(洗脫溶劑正庚烷/乙酸乙酯＝4/1)得到標(biāo)題化合物(2.22g，收率46.4％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；1.63-1.74(1H，m)，1.89-2.01(1H，m)，3.93-4.01(2H，m)，4.05-4.13(2H，m)，4.56(2H，d，J＝47Hz)，4.66(2H，d，J＝2Hz)，7.42-7.48(2H，m)，7.54-7.61(1H，m)，8.03-8.08(2H，m)。
(44c)(2-(氟甲基)-1，3-二烷-2-基)甲醇 [式220]
將苯甲酸(2-(氟甲基)-1，3-二烷-2-基)甲酯(2.22g，8.73mmol)、甲醇(20ml)和1N氫氧化鈉水溶液(13.1ml)的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將氯化銨加入到反應(yīng)混合物中，然后濃縮。將殘余物懸浮在四氫呋喃和乙酸乙酯中，然后加入硫酸鎂并將混合物攪拌5分鐘。進(jìn)行NH硅膠過(guò)濾后，將濾液濃縮得到標(biāo)題化合物(1.17g，89.3％)，為無(wú)色液體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；1.65-1.75(1H，m)，1.85-1.96(1H，m)，3.71(2H，d，J＝3Hz)，3.94-4.05(4H，m)，4.57(2H，d，J＝47Hz)。
(44d)2-(((4-((2-(氟甲基)-1，3-二烷-2-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺酰基)-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式221]
重復(fù)與實(shí)施例1的步驟(1c)至(1g)相同的方法，利用4-氯-2，3，5-三甲基吡啶1-氧化物和(2-(氟甲基)-1，3-二烷-2-基)甲醇得到標(biāo)題化合物(331mg，5個(gè)步驟12％)，為黃色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.61-1.74(2H，m)，2.22(3H，s)，2.25(3H，s)，3.86-3.95(4H，m)，3.96(2H，s)，4.41(1H，t，J＝13Hz)，4.64(2H，d，J＝47Hz)，4.75(1H，d，J＝13Hz)，6.81-6.88(2H，m)，7.39-7.46(2H，m)，8.21(1H，s)。
(實(shí)施例45)2-(((4-((2-(氟甲基)-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式222]
(45a)(2-(氟甲基)-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)甲醇 [式223]
利用二羥基丙酮重復(fù)與步驟(44a)至(44c)相同的方法，所不同的是用乙二醇代替實(shí)施例44中的1，3-丙二醇得到標(biāo)題化合物(543mg，總收率13.8％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；1.70-1.82(1H，br)，3.66(2H，d，J＝2Hz)，4.06(4H，s)，4.37(2H，d，J＝47Hz)。
(45b)2-(((4-((2-(氟甲基)-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺酰基)-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式224]
重復(fù)與實(shí)施例3的步驟(3c)至(3h)相同的方法，利用4-氯-2，3-二甲基吡啶1-氧化物和(2-(氟甲基)-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)甲醇得到標(biāo)題化合物(140mg，6步驟s 8.2％)，為淺黃色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.20(3H，s)，3.95-4.05(4H，m)，4.10(2H，d，J＝2Hz)，4.38(1H，d，J＝13Hz)，4.48(2H，d，J＝47Hz)，4.83(1H，d，J＝13Hz)，6.81-6.88(2H，m)，6.96(1H，d，J＝6Hz)，7.39-7.46(2H，m)，8.27(1H，d，J＝6Hz)。
(實(shí)施例46)2-(((4-((5，5-二氟-1，3-二烷-2-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式225]
(46a)2，2-二氟丙烷-1，3-二基二乙酸酯 [式226]
將2-氧代丙烷-1，3-二基二乙酸酯(10.6g，60.8mmol)和二乙基氨基三氟化硫(24.2ml，182mmol)的混合物在室溫下攪拌4天。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，在冰上冷卻，然后加入飽和碳酸氫鈉溶液并將有機(jī)層取出。將有機(jī)層用水洗滌2次，用硫酸鎂干燥并過(guò)濾。將濾液減壓濃縮得到標(biāo)題化合物(10.92g，91.6％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；2.13(6H，s)，4.35(4H，t，J＝12Hz)。(46b)2，2-氟丙烷-1，3-二醇 [式227]
將2，2-二氟丙烷-1，3-二基二乙酸酯(10.9g，55.7mmol)、甲醇(300ml)和28％甲醇鈉的甲醇溶液(32.2g，167mmol)的混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將DOWEX 50W-X8(100-200目，H型)加入到反應(yīng)混合物中以調(diào)節(jié)pH至5。將混合物過(guò)濾并將濾液濃縮。向殘余物中加入四氫呋喃和乙酸乙酯以將其溶解。將溶液用硫酸鎂干燥并過(guò)濾，然后將濾液濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯并通過(guò)玻璃纖維濾紙過(guò)濾。將濾液減壓濃縮得到標(biāo)題化合物(5.3g，84.9％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；2.07-2.20(2H，br)，3.92(4H，dt，J＝1，12Hz)。
(46c)2-((芐氧基)甲基)-5，5-二氟-1，3-二烷 [式228]
將2，2-二氟丙烷-1，3-二醇(1g，8.9mmol)、芐氧基乙醛(1.34g，8.9mmol)、對(duì)甲苯磺酸一水合物(154mg，0.81mmol)和甲苯(20ml)的混合物通過(guò)配備有Dean-Stark裝置的冷凝器加熱回流1小時(shí)。將形成的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，然后將反應(yīng)混合物減壓濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯并向其中加入硅膠。將形成的混合物濃縮至干，然后進(jìn)行硅膠柱色譜(洗脫溶劑正庚烷/乙酸乙酯＝10/1)得到標(biāo)題化合物(930mg，42.8％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；3.61(2H，d，J＝5Hz)，3.75-3.88(2H，m)，4.13-4.22(2H，m)，4.61(2H，s)，4.76(1H，t，J＝5Hz)，7.21-7.40(5H，m)。
(46d)(5，5-二氟-1，3-二烷-2-基)甲醇 [式229]
將2-((芐氧基)甲基)-5，5-二氟-1，3-二烷(930mg，3.81mmol)、20％氫氧化鈀(353mg)和乙酸乙酯(30ml)的混合物在氫氣氛中在室溫下攪拌4小時(shí)25分鐘。將反應(yīng)混合物過(guò)濾并將濾液減壓濃縮得到標(biāo)題化合物(572mg，97.4％)，為無(wú)色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；3.72(2H，d，J＝5Hz)，3.78-3.90(2H，m)，4.16-4.23(2H，m)，4.69(1H，t，J＝4Hz)。
(46e)2-(((4-((5，5-二氟-1，3-二烷-2-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺酰基)-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式230]
重復(fù)與實(shí)施例1的步驟(1c)至(1g)相同的方法，利用4-氯-2，3-二甲基吡啶1-氧化物和(5，5-二氟-1，3-二烷-2-基)甲醇制得標(biāo)題化合物(375mg，5個(gè)步驟22.7％)，為白色粉末。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.19(3H，s)，4.00-4.25(6H，m)，4.38(1H，d，J＝13Hz)，4.83(1H，d，J＝13Hz)，5.17(1H，t，J＝4Hz)，6.81-6.87(2H，m)，6.96(1H，d，J＝6Hz)，7.39-7.45(2H，m)，8.27(1H，d，J＝6Hz)。
(實(shí)施例47)2-(((4-(2-(2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基)乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-5-甲基-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式231]
(47a)5-甲基-1H-苯并咪唑-2-硫醇 [式232]
首先將3-氨基-4-硝基甲苯(6.3g，41.4mmol)和10％鈀碳(900mg)懸浮在甲醇(70ml)中并將混合物在氫氣氛下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)容器用氮?dú)鈨艋?，通過(guò)過(guò)濾除去催化劑并用乙醇洗滌。向反應(yīng)混合物中加入二硫化碳(20ml)并將混合物在室溫下攪拌5天。將反應(yīng)混合物濃縮后，將二乙醚加入到殘余物中。將生成的固體通過(guò)過(guò)濾收集得到標(biāo)題化合物(6.1g，收率89.7％)，為淺黃色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.33(3H，s)，6.90-6.93(2H，m)，7.00(1H，d，J＝8Hz)。
(47b)2-(((4-(2-(2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基)乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺酰基)-5-甲基-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式233]
重復(fù)與實(shí)施例1的步驟(1e)至(1g)相同的方法，利用步驟(47a)得到的5-甲基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(309mg，1.88mmol)和(4-(2-(2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基)乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲醇(501mg，1.88mmol)得到標(biāo)題化合物(118mg)，為白色固體。注意，按照以下描述進(jìn)行固化標(biāo)題化合物的操作。將乙醚加入到殘余物中，對(duì)形成的混合物進(jìn)行超聲處理。將得到的懸浮液靜置，然后除去上清液。將這些操作重復(fù)2次。將形成的沉淀物吸干得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.27(3H，s)，1.33(3H，s)，1.96-2.04(2H，m)，2.18(3H，s)，2.36(3H，s)，3.59(1H，t，J＝8Hz)，4.04-4.14(3H，m)，4.21-4.26(1H，m)，4.37(1H，dd，J＝4，13Hz)，4.80(1H，dd，J＝2，13Hz)，6.69(1H，d，J＝8Hz)，6.92(1H，d，J＝6Hz)，7.22(1H，s)，7.31(1H，d，J＝8Hz)，8.28(1H，d，J＝6Hz)。
(實(shí)施例48)2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-4-甲氧基-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式234]
(48a)4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇 [式235]
將2-甲氧基-6-硝基苯胺(1g，5.95mmol)、10％鈀碳(300mg)和甲醇(25ml)的混合物在氫氣氛中攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)容器用氮?dú)鈨艋⑼ㄟ^(guò)過(guò)濾除去催化劑。向反應(yīng)混合物中加入二硫化碳(15ml)并將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將三乙胺(1ml)加入到反應(yīng)混合物中，將其在50℃下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮后，將甲醇(2ml)和二乙醚(20ml)加入到殘余物中。將生成的固體通過(guò)過(guò)濾收集得到標(biāo)題化合物(950mg，收率88.6％)，為淺橙色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；3.86(3H，s)，6.74(1H，d，J＝8Hz)，6.75(1H，d，J＝8Hz)，7.05(1H，t，J＝8Hz)。
(48b)2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺酰基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式236]
重復(fù)與實(shí)施例1的步驟(1e)至(1g)相同的方法，利用根據(jù)步驟(48a)的方法得到的4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(260mg，1.44mmol)和(4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲醇(350mg，1.31mmol)得到標(biāo)題化合物(326mg)，為白色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.33(3H，s)，1.36(3H，t，J＝6Hz)，2.06-2.14(1H，m)，2.20(3H，s)，3.75-3.80(2H，m)，3.88(3H，s)，3.97-4.01(2H，m)，4.10(2H，d，J＝7Hz)，4.35(1H，d，J＝13Hz)，4.83(1H，d，J＝13Hz)，6.33(1H，d，J＝8Hz)，6.74(1H，t，J＝8Hz)，6.94(1H，d，J＝6Hz)，7.05(1H，d，J＝8Hz)，8.27(1H，d，J＝6Hz)。
(實(shí)施例49)2-(((4-((5，5-二甲基-1，3-二烷-2-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式237]
(49a)5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-硫醇 [式238]
將4-氨基-3-硝基三氟甲苯(7g，34mmol)、10％鈀碳(1.3g)和甲醇(70ml)的混合物在氫氣氛中攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)容器用氮?dú)鈨艋⑼ㄟ^(guò)過(guò)濾除去催化劑。向反應(yīng)混合物中加入二硫化碳(30ml)并將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，然后將反應(yīng)混合物濃縮。將甲醇(60ml)、二硫化碳(20ml)和三乙胺(15ml)加入到殘余物中并將混合物在50℃下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物濃縮后，將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(硅膠200g，洗脫溶劑乙酸乙酯/庚烷＝1/3→7/3。當(dāng)乙酸乙酯/庚烷＝7/3時(shí)，將少量甲醇加入到洗脫溶劑中)得到標(biāo)題化合物(5.3g，收率71.4％)，為白色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；7.29(1H，d，J＝8Hz)，7.35(1H，s)，7.45(1H，d，J＝8Hz)，12.86(1H，brs)。
(49b)2-(((4-((5，5-二甲基-1，3-二烷-2-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式239]
重復(fù)與實(shí)施例1的步驟(1e)至(1g)相同的方法，利用通過(guò)步驟(49a)的方法得到的5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-硫醇(137mg，0.626mmol)和(4-((5，5-二甲基-1，3-二烷-2-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲醇(176mg，0.626mmol)得到標(biāo)題化合物(104mg)，為淺黃色固體。注意，當(dāng)標(biāo)題化合物固化時(shí)，加入庚烷(10ml)和二乙醚(2ml)并進(jìn)行超聲處理。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；0.70(3H，s)，1.10(3H，s)，2.20(3H，s)，2.21(3H，s)，3.48(2H，d，J＝11Hz)，3.57(2H，d，J＝11Hz)，3.82(2H，d，J＝4Hz)，4.76(1H，t，J＝4Hz)，7.14(1H，dd，J＝2，8Hz)，7.59(1H，d，J＝8Hz)，7.77(1H，s)，8.21(1H，s)。
(實(shí)施例50)2-(((4-(5，7-二氧雜螺[2.5]辛-6-基甲氧基)吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式240]
重復(fù)與實(shí)施例10的步驟(10d)至(10f)相同的方法，利用2-巰基苯并咪唑(291mg，1.94mmol)和(4-(5，7-二氧雜螺[2.5]辛-6-基甲氧基)吡啶-2-基)甲醇(443mg，1.76mmol)得到標(biāo)題化合物(300mg)，為白色固體。注意，在與步驟(10d)相同的方法中，將2-巰基苯并咪唑加入到反應(yīng)混合物中并補(bǔ)加2當(dāng)量三乙胺。將混合物在室溫下攪拌2天。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；0.30-0.34(2H，m)，0.56-0.60(2H，m)，3.24(2H，d，J＝12Hz)，3.99(2H，t，J＝4Hz)，4.08(2H，d，J＝12Hz)，4.94(1H，t，J＝4Hz)，6.85-6.88(3H，m)，6.92(1H，dd，J＝3，6Hz)，7.45(2H，dd，J＝3，6Hz)，8.37(1H，d，J＝6Hz)。
(實(shí)施例51)2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基)甲氧基)-3-乙基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式241]
(51a)2-甲基吡啶-3-基三氟甲磺酸酯 [式242]
首先將3-羥基-2-甲基吡啶(16.2g，148mmol)和N-苯基三氟甲磺酰亞胺(53.2g，149mmol)溶于二氯甲烷(無(wú)水的)(450ml)。在氮?dú)夥罩性?至3℃下向混合物中加入三乙胺(31ml，222mmol)。將混合物攪拌13小時(shí)20分鐘，同時(shí)將溫度升至室溫。將反應(yīng)混合物用1N氫氧化鈉水溶液洗滌2次，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮得到標(biāo)題化合物(34.3g，收率96.1％)，為棕色油 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.54(3H，s)，7.44-7.52(1H，m)，7.90-7.96(1H，m)，8.56-8.60(1H，m)。
(51b)2-甲基-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶 [式243]
首先將2-甲基吡啶-3-基三氟甲磺酸酯(34.3g，142mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(30ml，212mmol)、二(三苯基膦)氯化鈀(II)(10.0g，14.2mmol)和碘化亞銅(2.75g，14.4mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(150ml)。然后將三乙胺(43ml，309mmol)在氮?dú)夥罩性谑覝叵录尤氲交旌衔镏?。然后將混合物攪?小時(shí)(發(fā)生放熱反應(yīng))。將反應(yīng)混合物通過(guò)乙酸乙酯和飽和氯化銨水溶液進(jìn)行分離，然后通過(guò)過(guò)濾除去不溶物。將濾液的有機(jī)層用飽和氯化銨水溶液洗滌2次，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮得到標(biāo)題化合物(22.6g，收率84.1％)，為棕色油。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；0.25(9H，s)，2.57(3H，s)，7.22(1H，dd，J＝5，8Hz)，7.79(1H，dd，J＝2，8Hz)，8.43(1H，dd，J＝2，5Hz)。
(51c)3-乙基-2-甲基吡啶 [式244]
首先將2-甲基-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶(22.6g，119mmol)溶于四氫呋喃(無(wú)水的)(200ml)。向混合物中加入四丁基氟化銨(1N四氫呋喃溶液)(150ml，150mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過(guò)乙酸乙酯和飽和氯化銨水溶液進(jìn)行分配。將水層用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層合并，用飽和氯化銨水溶液洗滌2次，用無(wú)水硫酸鎂干燥并通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸餾。向得到的級(jí)分中加入10％鈀/碳(900mg)，然后在氫氣氛中在室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過(guò)無(wú)水硫酸鎂和硅藻土過(guò)濾。向?yàn)V液中加入10％鈀/碳(810mg)并將混合物在氫氣氛中在室溫下攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過(guò)無(wú)水硫酸鎂和硅藻土過(guò)濾，然后將濾液濃縮得到標(biāo)題化合物(7.25g，收率51.1％)，為無(wú)色油。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.16(3H，t，J＝8Hz)，2.45(3H，s)，2.60(2H，q，J＝8Hz)，7.14(1H，dd，J＝5，7Hz)，7.51(1H，dd，J＝1，7Hz)，8.26(1H，dd，J＝1，5Hz)。
(51d)3-乙基-2-甲基吡啶1-氧化物 [式245]
首先將3-乙基-2-甲基吡啶(7.25g，59.8mmol)溶于二氯甲烷(無(wú)水的)(100ml)，然后在氮?dú)夥罩性诒睦鋮s下加入3-氯過(guò)苯甲酸(19.0g，71.6mmol，含量按65％計(jì))。將混合物在室溫下攪拌90小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液。將水層用二氯甲烷萃取2次，用氯仿萃取3次。將有機(jī)層合并，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(硅膠100g，洗脫溶劑庚烷，乙酸乙酯/甲醇＝10/1)得到標(biāo)題化合物(7.35g，收率89.6％)，為淺紅色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.14(3H，t，J＝8Hz)，2.35(3H，s)，2.64(2H，q，J＝8Hz)，7.12-7.24(2H，m)，8.10-8.16(1H，m)。
(51e)3-乙基-2-甲基-4-硝基吡啶1-氧化物 [式246]
在冰浴中冷卻3-乙基-2-甲基吡啶1-氧化物(7.35g，53.6mmol)和硫酸(22.7g，231mmol)的混合物的同時(shí)滴加發(fā)煙硝酸(3.64ml，87.9mmol)并將其在80℃下攪拌8小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后倒入冰中。將得到的水溶液用氯仿萃取3次。將有機(jī)層合并，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮得到標(biāo)題化合物(3.37g，收率34.5％)，為黃色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.21(3H，t，J＝7Hz)，2.45(3H，s)，2.80(2H，q，J＝7Hz)，7.88(1H，d，J＝7Hz)，8.36(1H，d，J＝7Hz)。
(51f)4-氯-3-乙基-2-甲基吡啶1-氧化物 [式247]
首先將3-乙基-2-甲基-4-硝基吡啶1-氧化物(3.37g，18.5mmol)在氮?dú)夥罩性?30℃下加入到乙酰氯(20ml，281mmol)中。將混合物在-30至0℃下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮后，將殘余物通過(guò)氯仿和飽和碳酸氫鈉水溶液進(jìn)行分配。通過(guò)過(guò)濾除去不溶物后，將水層用氯仿萃取2次。將有機(jī)層合并，并用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(NH硅膠100g，洗脫溶劑庚烷，庚烷/乙酸乙酯＝50/50)得到標(biāo)題化合物(2.10g，收率66.1％)，為黃色油。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.10(3H，t，J＝8Hz)，2.42(3H，s)，2.77(2H，q，J＝8Hz)，7.41(1H，d，J＝7Hz)，8.16(1H，d，J＝7Hz)。
(51g)2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基)甲氧基)-3-乙基吡啶-2-基)甲基)亞磺酰基)-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式248]
重復(fù)與實(shí)施例10的步驟(10b)和實(shí)施例11的步驟(11f)-(11i)相同的方法，利用4-氯-3-乙基-2-甲基吡啶1-氧化物、甘油醇縮丙酮(solketal)和2-巰基苯并咪唑得到標(biāo)題化合物(122mg，收率5.6％)，為白色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.07(3H，t，J＝7Hz)，1.30(3H，s)，1.35(3H，s)，2.60-2.83(2H，m)，3.81(1H，t，J＝7Hz)，4.01-4.18(3H，m)，4.32-4.47(2H，m)，4.67-4.77(1H，m)，6.79-6.89(2H，m)，6.95(1H，d，J＝5H)，7.38-7.49(2H，m)，8.29(1H，d，J＝5Hz)。
(實(shí)施例52)2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺酰基)-5-氟-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式249]
(52a)5-氟-1H-苯并咪唑-2-硫醇 [式250]
將3，4-二氨基-1-氟苯(10g，79.3mmol)、二硫化碳(70ml，1164mmol)和甲醇(100ml)的混合物在室溫下攪拌86小時(shí)50分鐘。將反應(yīng)混合物濃縮后，將殘余物懸浮在己烷中。將形成的沉淀物通過(guò)過(guò)濾收集并用己烷洗滌得到標(biāo)題化合物(13.1g，收率98.2％)，為棕色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；6.90-6.99(2H，m)，7.06-7.13(1H，m)，12.58(1H，s)，12.61(1H，s)。
(52b)2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺酰基)-5-氟-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式251]
重復(fù)與實(shí)施例10的步驟(10b)、實(shí)施例14的步驟(14b)、實(shí)施例5的步驟(5f)、實(shí)施例11的步驟(11h)和(11i)相同的步驟，利用甘油醇縮丙酮、4-氯-2，3-二甲基吡啶1-氧化物和5-氟-1H-苯并咪唑-2-硫醇得到標(biāo)題化合物(210mg，收率14.1％)，為白色固體。注意，在與步驟(5f)相同的操作中用甲醇代替乙醇作為溶劑。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.29(3H，s)，1.30-1.40(3H，m)，2.17(3H，s)，3.80(1H，dd，J＝6，8Hz)，4.00-4.16(3H，m)，4.37(1H，d，J＝13Hz)，4.42(1H，quint，J＝6Hz)，4.70-4.79(1H，m)，6.62-6.73(1H，m)，6.94(1H，d，J＝5Hz)，7.08-7.16(1H，m)，7.33-7.43(1H，m)，8.27(1H，d，J＝5Hz)。
(實(shí)施例53)2-(((4-(1，3-二烷-5-基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式252]
(53a)1，3-二烷-5-基甲醇 [式253]
將2-(羥基甲基)-1，3-丙二醇(3.06g，28.8mmol)、甲醛二甲縮醛(9ml，102mmol)、溴化鋰(488mg，5.62mmol)、對(duì)甲苯磺酸一水合物(491mg，2.58mmol)和二氯甲烷(無(wú)水的)(15ml)的混合物攪拌7天。加入三乙胺(1ml)后，將反應(yīng)混合物濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(硅膠100g，洗脫溶劑庚烷，庚烷/乙酸乙酯＝1/1，1/3)得到標(biāo)題化合物(1.37g，收率40.3％)，為無(wú)色油。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.76-1.86(1H，m)，3.36(2H，t，J＝6Hz)，3.57(2H，dd，J＝8，11Hz)，3.90(2H，dd，J＝4，8Hz)，4.58(1H，t，J＝6Hz)，4.63(1H，d，J＝6Hz)，4.79(1H，d，J＝6Hz)。
(53b)2-(((4-(1，3-二烷-5-基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式254]
重復(fù)與實(shí)施例10的步驟(10b)和實(shí)施例11的步驟(11f)-(11i)相同的方法，利用1，3-二烷-5-基甲醇、4-氯-2，3-二甲基吡啶1-氧化物和2-巰基苯并咪唑得到標(biāo)題化合物(927mg，收率24.2％)，為白色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm；2.15-2.27(1H，m)，2.19(3H，s)，3.73-3.85(2H，m)，3.98-4.06(2H，m)，4.11(2H，d，J＝7Hz)，4.40(1H，d，J＝13Hz)，4.75(1H，d，J＝6Hz)，4.77(1H，d，J＝13Hz)，4.83(1H，d，J＝6Hz)，6.80-6.91(2H，m)，6.96(1H，d，J＝6Hz)，7.40-7.51(2H，m)，8.30(1H，d，J＝6Hz)。
(實(shí)施例54)2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-4-甲基-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式255]
(54a)4-甲基-1H-苯并咪唑-2-硫醇 [式256]
首先將2-甲基-6-硝基苯胺(7g，46mmol)和10％鈀碳(900mg)懸浮在甲醇(70ml)中，將其在氫氣氛中攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)容器用氮?dú)鈨艋⑼ㄟ^(guò)過(guò)濾除去催化劑。向反應(yīng)混合物中加入二硫化碳(30ml)并將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。減壓蒸出溶劑后將二乙醚加入到殘余物中。將生成的固體通過(guò)過(guò)濾收集得到標(biāo)題化合物(6.9g，收率92.7％)，為淺藍(lán)色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.37(3H，s)，6.91(1H，t，J＝8Hz)，6.94(1H，d，J＝8Hz)，7.00(1H，d，J＝8Hz) (54b)2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-4-甲基-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式257]
重復(fù)與實(shí)施例11的步驟(11g)-(11i)相同的方法，利用4-甲基-1H-苯并咪唑-2-硫醇和(4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲醇制得標(biāo)題化合物(327mg，收率36.5％)，為白色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.33(3H，s)，1.36(3H，s)，2.05-2.14(1H，m)，2.21(3H，s)，2.48(3H，s)，3.75-3.82(2H，m)，3.97-4.02(2H，m)，4.11(2H，d，J＝7Hz)，4.44(1H，d，J＝13Hz)，4.77(1H，d，J＝13Hz)，6.65(1H，d，J＝7Hz)，6.75(1H，dd，J＝7，8Hz)，6.95(1H，d，J＝6Hz)，7.26(1H，d，J＝8Hz)，8.29(1H，d，J＝6Hz)。
(實(shí)施例55)2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-5-甲基-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式258]
重復(fù)與實(shí)施例11的步驟(11g)-(11i)相同的方法，利用5-甲基-1H-苯并咪唑-2-硫醇和(4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲醇制得標(biāo)題化合物(330mg，收率35.6％)，為白色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.33(3H，s)，1.36(3H，s)，2.06-2.15(1H，m)，2.17(3H，s)，2.36(3H，s)，3.75-3.82(2H，m)，3.97-4.02(2H，m)，4.11(2H，d，J＝7Hz)，4.38(1H，d，J＝13Hz)，4.77(1H，d，J＝13Hz)，6.69(1H，dd，J＝2，8Hz)，6.95(1H，d，J＝6Hz)，7.23(1H，d，J＝2Hz)，7.32(1H，d，J＝8Hz)，8.29(1H，d，J＝6Hz)。
(實(shí)施例56)2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-5-氟-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式259]
重復(fù)與實(shí)施例11的步驟(11g)-(11i)相同的方法，利用5-氟-1H-苯并咪唑-2-硫醇和(4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲醇制得標(biāo)題化合物(169mg，收率33.7％)，為白色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.33(3H，s)，1.36(3H，s)，2.03-2.13(1H，m)，2.20(6H，s)，3.76-3.87(4H，m)，4.00(2H，dd，J＝4，11Hz)，4.38(1H，d，J＝13Hz)，4.74(1H，d，J＝13Hz)，6.65-6.74(1H，m)，7.10-7.17(1H，m)，7.36-7.43(1H，m)，8.22(1H，s)。
(實(shí)施例57)2-(((4-(5，9-二氧雜螺[3.5]壬-7-基甲氧基)吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式260]
(57a)4-氯-2-甲基吡啶1-氧化物 [式261]
將4-硝基-2-甲基吡啶N-氧化物(20g，130mmol)在氮?dú)夥罩性?25℃下加入到乙酰氯(120ml，1688mmol)中。將混合物在-30至5℃下攪拌4小時(shí)15分鐘。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(約150ml)和氯仿(約100ml)稀釋后，將混合物濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(NH硅膠200g，洗脫溶劑庚烷，庚烷/乙酸乙酯＝75/25，50/50，25/75，乙酸乙酯，乙酸乙酯/甲醇＝20/1)得到標(biāo)題化合物(3.14g)，為棕色油。同時(shí)得到粗產(chǎn)物(約17g)。將所得到的粗產(chǎn)物進(jìn)一步通過(guò)硅膠柱色譜純化(NH硅膠300g，洗脫溶劑庚烷，庚烷/乙酸乙酯＝75/25，40/60，25/75，乙酸乙酯)另外得到標(biāo)題化合物(5.39g)，為棕色油。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.33(3H，s)，7.41(1H，dd，J＝3，7Hz)，7.68(1H，d，J＝3Hz)，8.25(1H，d，J＝7Hz)。
(57b)2-(((4-(5，9-二氧雜螺[3.5]壬-7-基甲氧基)吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式262]
重復(fù)與實(shí)施例10的步驟(10b)和實(shí)施例11的步驟(11f)-(11i)相同的方法，利用4-氯-2-甲基吡啶1-氧化物、以與步驟(13a)相同的方法得到的5，9-二氧雜螺[3.5]壬-7-基甲醇和2-巰基苯并咪唑得到標(biāo)題化合物(274mg，收率11.4％)，為白色固體。注意，在與步驟(11g)相同的操作中，將2-巰基苯并咪唑加入到反應(yīng)混合物中后，將混合物在室溫下攪拌1天并基于醇的量補(bǔ)加2當(dāng)量三乙胺，然后在50℃下攪拌8小時(shí)35分鐘，在室溫下攪拌84小時(shí)40分鐘。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.64(2H，quint，J＝8Hz)，1.88-1.97(1H，m)，2.13(2H，t，J＝8Hz)，2.15(2H，t，J＝8Hz)，3.47-3.62(3H，m)，3.75-3.85(3H，m)，4.45(1H，d，J＝12Hz)，4.90(1H，d，J＝12 Hz)，6.58(1H，d，J＝2Hz)，6.82(1H，dd，J＝2，6Hz)，6.84-6.91(2H，m)，7.42-7.48(2H，m)，8.31(1H，d，J＝6Hz)。
(實(shí)施例58)2-(((4-(6，10-二氧雜螺[4.5]癸-8-基甲氧基)吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式263]
重復(fù)與實(shí)施例10的步驟(10b)和實(shí)施例11的步驟(11f)-(11i)相同的方法，利用4-氯-2-甲基吡啶1-氧化物、以與步驟(21a)相同的方法得到的6，10-二氧雜螺[4.5]癸-8-基甲醇和2-巰基苯并咪唑得到標(biāo)題化合物(427mg，收率15.6％)，為白色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.52-1.63(4H，m)，1.73-1.86(4H，m)，1.88-1.98(1H，m)，3.52-3.66(3H，m)，3.78-3.88(3H，m)，4.45(1H，d，J＝12Hz)，4.59(1H，d，J＝12Hz)，6.60(1H，d，J＝3Hz)，6.82(1H，dd，J＝3，6Hz)，6.84-6.91(2H，m)，7.42-7.49(2H，m)，8.32(1H，d，J＝6Hz)。
(實(shí)施例59)2-(((4-((2，2-二(氟甲基)-1，3-二烷-5-基)甲氧基)吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式264]
重復(fù)與實(shí)施例10的步驟(10b)和實(shí)施例11的步驟(11f)-(11i)相同的方法，利用4-氯-2-甲基吡啶1-氧化物、以與步驟(7a)相同的方法得到的(2，2-二(氟甲基)-1，3-二烷-5-基)甲醇和2-巰基苯并咪唑得到標(biāo)題化合物(326mg，收率12.5％)，為白色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.02-2.12(1H，m)，3.68-3.78(3H，m)，3.90(1H，dd，J＝7，10Hz)，3.97-4.06(2H，m)，4.40-4.65(6H，m)，6.66(1H，d，J＝2Hz)，6.83-6.92(3H，m)，7.43-7.50(2H，m)，8.34(1H，d，J＝6Hz)。
(實(shí)施例60)2-(((4-(1，5，9-三氧雜螺[5.5]十一烷-3-基甲氧基)吡啶-2-基)甲基)亞磺酰基)-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式265]
重復(fù)與實(shí)施例10的步驟(10b)和實(shí)施例11的步驟(11f)-(11i)相同的方法，利用4-氯-2-甲基吡啶1-氧化物、以與步驟(10a)相同的方法得到的1，5，9-三氧雜螺[5.5]十一烷-3-基甲醇和2-巰基苯并咪唑得到標(biāo)題化合物(313mg，收率7.1％)，為白色固體。注意，在與步驟(11g)相同的操作中，將2-巰基苯并咪唑加入到反應(yīng)混合物中后，將混合物在室溫下攪拌86小時(shí)30分鐘并基于醇的量補(bǔ)加2當(dāng)量三乙胺，然后在50℃下攪拌10小時(shí)，在室溫下攪拌14小時(shí)30分鐘。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.76(2H，t，J＝5Hz)，1.81(2H，t，J＝5Hz)，1.91-2.02 (1H，m)，3.55(4H，t，J＝5Hz)，3.58-3.75(3H，m)，3.83-3.96(3H，m)，4.44(1H，d，J＝12Hz)，4.58(1H，d，J＝12Hz)，6.64(1H，d，J＝2Hz)，6.82-6.91(3H，m)，7.43-7.49(2H，m)，8.33(1H，d，J＝6Hz)。
(實(shí)施例61)2-(((4-(2，3-二氫-1，4-苯并二惡英-2-基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式266]
重復(fù)與實(shí)施例8的步驟(8c)至(8g)相同的步驟，利用2-羥基甲基-1，4-苯并二烷得到標(biāo)題化合物(141mg，總收率3％)，為白色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.20(3H，s)，4.19(1H，dd，J＝7，12Hz)，4.30-4.34(2H，m)，4.38(1H，dd，J＝5，13Hz)，4.46(1H，dd，J＝2，12Hz)，4.61-4.63(1H，m)，4.82(1H，dd，J＝5，13Hz)，6.82-6.93(6H，m)，6.98(1H，d，J＝6Hz)，7.43(2H，dd，J＝3，6Hz)，8.29(1H，d，J＝6Hz)。
(實(shí)施例62)2-(((4-(1，4-二烷-2-基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式267]
(62a)2-碘甲基-1，4-二烷 [式268]
向2-(烯丙氧基)乙醇(14g，137mmol)的乙腈(420mL)溶液中加入碳酸氫鈉(34.6g，410mmol)和碘(104g，410mmol)并在室溫下攪拌20小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入水并用乙酸乙酯萃取。然后將有機(jī)層用硫代硫酸鈉水溶液和飽和鹽水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并通過(guò)硅膠柱墊過(guò)濾。將濾液濃縮得到標(biāo)題化合物(26.5g，收率85％)，為黃色液體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；3.10(2H，d，J＝8Hz)，3.34(1H，dd，J＝8，13Hz)，3.66-3.98(6H，m)。
(62b)2-羥基甲基-1，4-二烷 [式269]
向步驟(62a)得到的2-碘甲基-1，4-二烷(15g，65.8mmol)中加入乙酸鉀(64.6g，658mmol)、18-冠-6(1.74g，6.58mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(220mL)并在80℃下攪拌24小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入水并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層合并，用水和飽和鹽水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥得到乙酰氧基化合物(5g)。將該乙酰氧基化合物溶于甲醇(60mL)并滴加鹽酸(1mL)。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，在40℃下攪拌1小時(shí)，然后通過(guò)加入三乙胺中和。將混合物濃縮并將殘余物用乙醚萃取。濾出不溶物并將濾液濃縮，將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(硅膠500ml，洗脫溶劑庚烷/乙酸乙酯＝3/2，1/1，0/1)得到標(biāo)題化合物(2.15g，收率27％)，為無(wú)色液體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；3.44-3.89(9H，m)。
(62c)4-(1，4-二烷-2-基甲氧基)-2，3-二甲基吡啶1-氧化物 [式270]
將步驟(62b)得到的2-羥基甲基-1，4-二烷(2.24g，19mmol)和4-氯-2，3-二甲基吡啶1-氧化物(2.5g，15.8mmol)的甲苯溶液加熱至140℃。向該溶液中分2次加入KOH(2g，34.8mmol)并將形成的混合物在相同的溫度下加熱回流3小時(shí)，同時(shí)利用Dean-Stark裝置從反應(yīng)體系中除去水。向反應(yīng)混合物中加入NH硅膠并除去溶劑。將粗反應(yīng)產(chǎn)物的混合物和NH硅膠通過(guò)硅膠柱色譜進(jìn)行純化(NH硅膠，洗脫溶劑乙酸乙酯/甲醇＝9/1至4/1)得到標(biāo)題化合物(2.9g，收率77％)，為淺黃色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.11(3H，s)，2.32(3H，s)，3.37-3.50(2H，m)，3.58-3.88(5H，m)，4.01-4.02(2H，m)，6.93(1H，d，J＝7Hz)，8.06(1H，d，J＝7Hz)。
(62d)2-(((4-(1，4-二烷-2-基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式271]
重復(fù)與實(shí)施例8的步驟(8d)至(8g)相同的方法，利用步驟(62c)中得到的4-(4-(1，4-二烷-2-基甲氧基))-2，3-二甲基吡啶1-氧化物制得標(biāo)題化合物(385mg，總收率24％)，為白色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.17(3H，s)，3.35-3.51(2H，m)，3.59-3.90(5H，m)，4.02(2H，brs)，4.36(1H，d，J＝12Hz)，4.80(1H，d，J＝12Hz)，6.83(2H，dd，J＝4，6Hz)，6.91(1H，d，J＝6Hz)，7.42(2H，dd，J＝4，6Hz)，8.26(1H，d，J＝6Hz)。
(實(shí)施例63)2-(((4-(1，4-二烷-2-基甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺酰基)-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式272]
重復(fù)與實(shí)施例62的步驟(62a)至(62d)相同的方法，利用4-氯-2，3，5-三甲基吡啶1-氧化物得到標(biāo)題化合物(355mg，總收率18％)，為白色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.18(3H，s)，2.21(3H，d，J＝2Hz)，3.29-3.82(9H，m)，4.36(1H，dd，J＝2，13Hz)，4.75(1H，dd，J＝2，13Hz)，6.82(2H，dd，J＝3，6Hz)，7.41(2H，dd，J＝3，6Hz)，8.19(1H，s)。
(實(shí)施例64)2-(((4-(2-(2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基)乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式273]
重復(fù)與實(shí)施例4的步驟(4f)至(4j)(在利用3-氯過(guò)苯甲酸的氧化步驟中不進(jìn)行再沉淀的步驟)相同的步驟，利用4-(2-羥基乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷得到標(biāo)題化合物(412mg，總收率8.7％)，為淺黃色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.25(3H，s)，1.31(3H，s)，1.90-2.04(2H，m)，2.17(3H，s)，3.57(1H，t，J＝8Hz)，3.98-4.26(4H，m)，4.36(0.5H，d，J＝13Hz)，4.37(0.5H，d，J＝13Hz)，4.78(0.5H，d，J＝13Hz)，4.78(0.5H，d，J＝13Hz)，6.79-6.87(2H，m)，6.91(1H，d，J＝6Hz)，7.37-7.47(2H，m)，8.26(1H，d，J＝6Hz)。
(實(shí)施例65)2-(((4-((2，2-二乙基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式274]
(65a)4-((芐氧基)甲基)-2，2-二乙基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷 [式275]
向DL-α-O-芐基甘油(3g，16.5mmol)的四氫呋喃(30ml)溶液中在室溫下加入3-戊酮(17.5ml，165mmol)和對(duì)甲苯磺酸一水合物(300mg，1.58mmol)并將混合物在相同的溫度下攪拌22小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(5ml)以調(diào)節(jié)pH至約為8。將產(chǎn)生的沉淀物通過(guò)過(guò)濾除去并將濾液濃縮。將得到的殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(NH硅膠，洗脫溶劑庚烷/乙酸乙酯＝1/0至3/1梯度)。將所需的級(jí)分濃縮得到標(biāo)題化合物(2.77g，67.1％收率)，為無(wú)色油。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；0.75-0.83(6H，m)，1.46-1.58(4H，m)，3.41-3.50(2H，m)，3.52-3.58(1H，m)，3.96-4.02(1H，m)，4.15-4.23(1H，m)，4.49(2H，s)，7.24-7.36(5H，m)。
(65b)(2，2-二乙基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基)甲醇 [式276]
向以上步驟(65a)得到的4-((芐氧基)甲基)-2，2-二乙基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷(2.77g，11.1mmol)的甲醇(40ml)溶液中加入氫氧化鈀(20wt.％Pd(基于干重)/碳，濕的(最大水量50％))(400mg)并將混合物在氫氣氛中在室溫下攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)容器用氮?dú)鈨艋⑼ㄟ^(guò)用硅藻土過(guò)濾除去催化劑，然后用甲醇洗滌。將濾液濃縮并減壓干燥得到標(biāo)題化合物(1.593g，89.6％收率)，為無(wú)色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；0.91(3H，t，J＝7Hz)，0.93(3H，t，J＝7Hz)，1.60-1.72(4H，m)，1.86(1H，t，J＝6Hz)，3.55-3.64(1H，m)，3.67-3.84(2H，m)，4.01-4.08(1H，m)，4.20-4.28(1H，m)。
(65c)2-(((4-((2，2-二乙基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式277]
重復(fù)與實(shí)施例4的步驟(4f)至(4j)(在利用3-氯過(guò)苯甲酸的氧化步驟中不進(jìn)行再沉淀的步驟)相同的方法，利用以上步驟(65b)得到的(2，2-二乙基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基)甲醇制得標(biāo)題化合物(418 mg，14.3％的總收率)，為淺黃色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；0.78-0.88(6H，m)，1.51-1.66(4H，m)，2.18(1.5H，s)，2.18(1.5H，s)，3.76(1H，t，J＝8Hz)，4.02-4.20(3H，m)，4.32-4.48(2H，m)，4.76(0.5H，d，J＝13Hz)，4.78(0.5H，d，J＝13Hz)，6.78-6.88(2H，m)，6.94(1H，d，J＝6Hz)，7.37-7.47(2H，m)，8.26(1H，d，J＝6Hz)。
(實(shí)施例66)2-(((4-(1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式278]
(66a)2-((芐氧基)甲基)-1，3-二氧雜環(huán)戊烷 [式279]
將芐氧基乙醛(3g，20mmol)、乙二醇(1.23ml，22mmol)、對(duì)甲苯磺酸一水合物(344mg，1.8mmol)和甲苯(15ml)的混合物在140℃下攪拌2小時(shí)，在150℃下繼續(xù)攪拌3小時(shí)。在冰上冷卻后，將2N氫氧化鈉水溶液和乙酸乙酯加入到反應(yīng)混合物中。分出有機(jī)層，用水(3次)和飽和鹽水溶液洗滌。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化(NH硅膠，洗脫溶劑庚烷/乙酸乙酯＝1/0至9/1梯度)。將所需的級(jí)分濃縮得到標(biāo)題化合物(3.01g，77.5％收率)，為淺黃色油。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；3.45(2H，d，J＝4Hz)，3.74-3.92(4H，m)，4.51(2H，s)，4.98(1H，t，J＝4Hz)，7.24-7.38(5H，m)。
(66b)1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基甲醇 [式280]
向以上步驟(66a)得到的2-((芐氧基)甲基)-1，3-二氧雜環(huán)戊烷(3.01g，15.5mmol)的甲醇(100ml)溶液中加入氫氧化鈀(20wt.％Pd(基于干重)/碳，濕的(最大水量50％))(300mg)并將混合物在氫氣氛中在室溫下攪拌15小時(shí)。將反應(yīng)容器用氮?dú)鈨艋⑼ㄟ^(guò)硅藻土過(guò)濾除去催化劑，然后用甲醇洗滌。將濾液濃縮并減壓干燥得到標(biāo)題化合物(1.57g，97.3％收率)，為淺黃色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；1.89(1H，brs)，3.66-3.72(2H，m)，3.88-4.08(4H，m)，5.01(1H，t，J＝3Hz)。
(66c)2-(((4-(1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺酰基)-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式281]
重復(fù)與實(shí)施例4所述的步驟(4f)至(4j)(在利用3-氯過(guò)苯甲酸的氧化步驟中不進(jìn)行再沉淀的步驟)相同的方法，利用以上步驟(66b)得到的1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基甲醇制得標(biāo)題化合物(411mg，17.2％的總收率)，為白色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.17(3H，s)，3.80-4.00(4H，m)，4.07(2H，d，J＝4Hz)，4.39(1H，d，J＝13Hz)，4.79(1H，d，J＝13Hz)，5.24(1H，t，J＝4Hz)，6.80-6.89(2H，m)，6.94(1H，d，J＝6Hz)，7.38-7.46(2H，m)，8.26(1H，d，J＝6Hz)。
(實(shí)施例67)2-(((3-甲基-4-((2-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式282]
(67a)2-((芐氧基)甲基)-2-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷 [式283]
將1-芐氧基-2-丙酮(4.94g，30.1mmol)、乙二醇(20ml，359mmol)、原甲酸三乙酯(5ml，30.1mmol)和對(duì)甲苯磺酸一水合物(130mg，0.683mmol)的混合物在室溫下攪拌61.5小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)并將混合物用氯仿(50ml)萃取2次，將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化(NH硅膠，洗脫溶劑庚烷/乙酸乙酯＝1/0至4/1梯度)。將所需的級(jí)分濃縮得到標(biāo)題化合物(5.67g，90.5％收率)，為無(wú)色油。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.26(3H，s)，3.34(2H，s)，3.85(4H，s)，4.51(2H，s)，7.22-7.38(5H，m)。
(67b)(2-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)甲醇 [式284]
向以上步驟(67a)得到的2-((芐氧基)甲基)-2-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷(5.66g，27.2mmol)的甲醇(100ml)溶液中加入氫氧化鈀(20wt.％Pd(基于干重)/碳，濕的(最大水量50％))(500mg)并將混合物在氫氣氛中在室溫下攪拌17小時(shí)。將反應(yīng)容器用氮?dú)鈨艋⑼ㄟ^(guò)硅藻土過(guò)濾除去催化劑，然后用甲醇洗滌。將濾液濃縮并減壓干燥得到標(biāo)題化合物(2.96g，92.1％收率)，為淺綠色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；1.35(3H，s)，1.82-1.90(1H，br)，3.54(2H，d，J＝6Hz)，4.01(4H，s)。
(67c)2-(((3-甲基-4-((2-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式285]
重復(fù)與實(shí)施例4的步驟(4f)至(4j)(在利用3-氯過(guò)苯甲酸的氧化步驟中不進(jìn)行再沉淀的步驟)相同的方法，利用以上步驟(67b)得到的(2-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)甲醇制得標(biāo)題化合物(263mg，12.9％的總收率)，為淺黃色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.39(3H，s)，2.19(3H，s)，3.88-4.00(4H，m)，3.96(2H，s)，4.37(1H，d，J＝13Hz)，4.79(1H，d，J＝13Hz)，6.78-6.88(2H，m)，6.92(1H，d，J＝6Hz)，7.37-7.46(2H，m)，8.25(1H，d，J＝6Hz)。
(實(shí)施例68)2-(((4-((2S)-1，4-二氧雜螺[4.5]癸-2-基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式286]
重復(fù)與實(shí)施例4的步驟(4f)至(4j)(在利用3-氯過(guò)苯甲酸的氧化步驟中不進(jìn)行再沉淀的步驟)相同的方法，利用(+)-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷-2-甲醇得到標(biāo)題化合物(500mg，16.8％的總收率)，為白色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.24-1.63(10H，m)，2.18(3H，s)，3.76-3.84(1H，m)，4.01-4.14(3H，m)，4.37(0.5H，d，J＝13Hz)，4.38(0.5H，d，J＝13Hz)，4.38-4.46(1H，m)，4.77(0.5H，d，J＝13Hz)，4.78(0.5H，d，J＝13Hz)，6.79-6.87(2H，m)，6.94(1H，d，J＝6Hz)，7.37-7.46(2H，m)，8.26(1H，d，J＝6Hz)。
(實(shí)施例69)2-(((3-甲基-4-(2-(2-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)乙氧基)吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式287]
(69a)2-(2-(芐氧基)乙基)-2-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷 [式288]
將4-芐氧基-2-丁酮(10g，56.1mmol)、乙二醇(40ml，718mmol)、原甲酸三乙酯(9.3ml，55.9mmol)和對(duì)甲苯磺酸一水合物(290mg，1.52mmol)的混合物在室溫下攪拌13.5小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(40ml)并將混合物用氯仿(50ml)萃取3次。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化(NH硅膠，洗脫溶劑庚烷/乙酸乙酯＝1/0至4/1梯度)。將所需的級(jí)分濃縮得到標(biāo)題化合物(10.08g，80.8％收率)，為無(wú)色油。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.23(3H，s)，1.86(2H，t，J＝7Hz)，3.48(2H，t，J＝7Hz)，3.75-3.86(4H，m)，4.42(2H，s)，7.22-7.36(5H，m)。
(69b)2-(2-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)乙醇 [式289]
向步驟(69a)得到的2-(2-(芐氧基)乙基)-2-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷(10.1g，45.4mmol)的甲醇(150ml)溶液中加入氫氧化鈀(20wt.％Pd(基于干重)/碳，濕的(最大水量50％))(900mg)并將混合物在氫氣氛中在室溫下攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)容器用氮?dú)鈨艋⑼ㄟ^(guò)硅藻土過(guò)濾除去催化劑，然后用甲醇洗滌。將濾液濃縮。將形成的殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(硅膠，洗脫溶劑庚烷/乙酸乙酯＝1/0→1/1-0/1梯度)。將所需的級(jí)分濃縮得到標(biāo)題化合物(3.5g，58.3％收率)，為淺黃色油。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.21(3H，s)，1.73(2H，t，J＝7Hz)，3.40-3.50(2H，m)，3.75-3.86(4H，m)，4.30(1H，t，J＝5Hz)。
(69c)2-(((3-甲基-4-(2-(2-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)乙氧基)吡啶-2-基)甲基)亞磺酰基)-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式290]
重復(fù)與實(shí)施例4的步驟(4t)至(4j)(在利用3-氯過(guò)苯甲酸的氧化步驟中不進(jìn)行再沉淀的步驟)相同的方法，利用步驟(69b)得到的2-(2-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)乙醇制得標(biāo)題化合物(410mg，14.4％的總收率)，為淺黃色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.31(3H，s)，2.08(2H，t，J＝7Hz)，2.15(3H，s)，3.87(4H，s)，4.10(2H，t，J＝7Hz)，4.38(1H，d，J＝13Hz)，4.75(1H，d，J＝13Hz)，6.77-6.89(2H，m)，6.92(1H，d，J＝6Hz)，7.35-7.49(2H，m)，8.26(1H，d，J＝6Hz)。
(實(shí)施例70)2-(((3-甲基-4-((2-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑的旋光異構(gòu)體的鈉鹽 [式291]
將按照與步驟(67a)至(67c)相同的方式得到的2-(((3-甲基-4-((2-甲基-1，3-氧雜環(huán)戊烷-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑鈉鹽(外消旋體)(185 mg)溶于水。向該溶液中加入二氯甲烷和飽和氯化銨水溶液。將水層進(jìn)一步用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層合并，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥并濃縮。
向所形成的游離形式中加入少量二乙基胺并將混合物通過(guò)HPLC分離(柱CHIRALCEL OD-H2cm×25cm(由Daicel Chemical Industrises，Ltd.生產(chǎn))，流動(dòng)相己烷/乙醇/二乙基胺＝80/20/0.1(v/v/v)，流速9ml/min，檢測(cè)254nm)。另一方面，將氫氧化鈉水溶液(100μl)預(yù)先置于各個(gè)試管中。將保留時(shí)間短的旋光異構(gòu)體的級(jí)分和保留時(shí)間長(zhǎng)的旋光異構(gòu)體的級(jí)分分別濃縮，然后將殘余物分別溶于水。向每種溶液中加入二氯甲烷和飽和氯化銨水溶液。將水層分別進(jìn)一步用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層分別合并，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥并濃縮。按照以上所述的方式，得到保留時(shí)間短的旋光異構(gòu)體的游離形式(59mg)和保留時(shí)間長(zhǎng)的旋光異構(gòu)體的游離形式(56mg)，均為淺灰色泡沫。
將每種旋光異構(gòu)體的游離形式按照與步驟(4j)(鈉鹽的形成)相同的方式進(jìn)行操作制得鈉鹽，從而得到保留時(shí)間短的旋光異構(gòu)體的鈉鹽(58mg)和保留時(shí)間長(zhǎng)的旋光異構(gòu)體的鈉鹽(53mg)，均為淺黃色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；兩種異構(gòu)體的圖表均與2-(((3-甲基-4-((2-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑鈉鹽(外消旋體)的相同。
HPLC；(條件)柱CHIRALCEL OD-H(由Daicel Chemical Industrises，Ltd.生產(chǎn))(0.46cm×25cm)，洗脫劑己烷/乙醇＝4/1(v/v)，流速0.6ml/min，檢測(cè)UV 254nm)。
(分析結(jié)果)保留時(shí)間短的旋光異構(gòu)體的鈉鹽的保留時(shí)間16分鐘，對(duì)映體過(guò)量100％ee；和保留時(shí)間長(zhǎng)的旋光異構(gòu)體的鈉鹽的保留時(shí)間22分鐘，對(duì)映體過(guò)量100％ee。
(實(shí)施例71)2-(((4-(2-((4R)-2，2-一甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基)乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式292]
(71a)2-((4R)-2，2-一甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基)乙醇 [式293]
將(R)-(+)-1，2，4-丁三醇(30g，283mmol)、丙酮(200ml，2724mmol)和對(duì)甲苯磺酸一水合物(1.4g，7.36mmol)的混合物在室溫下攪拌16.5小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入三乙胺并將混合物濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化(硅膠，洗脫溶劑庚烷/乙酸乙酯＝1/0→1/1→1/3梯度)。將所需的級(jí)分濃縮得到標(biāo)題化合物(29.9g，72.3％收率)，為無(wú)色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；1.37(3H，s)，1.43(3H，s)，1.78-1.95(3H，m)，3.60(1H，t，J＝8Hz)，3.76-3.85(2H，m)，4.09(1H，dd，J＝6，8Hz)，4.27(1H，quint，J＝6Hz)。
(71b)2-(((4-(2-((4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基)乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式294]
重復(fù)與實(shí)施例4的步驟(4f)至(4j)(在獲得吡啶甲醇的步驟中利用庚烷進(jìn)行重結(jié)晶，并且在利用3-氯過(guò)苯甲酸的氧化步驟中不進(jìn)行再沉淀的步驟)相同的方法，利用步驟(71a)得到的2-((4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基)乙醇制得標(biāo)題化合物(320mg，8.5％的總收率)，為淺黃色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.26(3H，s)，1.32(3H，s)，1.91-2.04(2H，m)，2.17(3H，s)，3.57(1H，t，J＝7Hz)，3.98-4.28(4H，m)，4.36(0.5H，d，J＝13Hz)，4.37(0.5H，d，J＝13Hz)，4.80(0.5H，d，J＝13Hz)，4.80(0.5H，d，J＝13Hz)，6.78-6.87(2H，m)，6.91(1H，d，J＝6Hz)，7.36-7.46(2H，m)，8.25(1H，d，J＝6Hz)。
(實(shí)施例72)2-(((4-(2-((4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基)乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式295]
(72a)2-((4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基)乙醇 [式296]
向(S)-(-)-1，2，4-丁三醇(30g，283mmol)中加入丙酮(200ml)和對(duì)甲苯磺酸一水合物(1.4g，7.36mmol)并將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)混合物中加入三乙胺(4ml)并將混合物濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(硅膠350g，洗脫溶劑乙酸乙酯/庚烷＝18/82→6/4)得到標(biāo)題化合物(30.2g，收率73％)，為無(wú)色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；1.37(3H，s)，1.43(3H，s)，1.83(2H，q，J＝6Hz)，2.20(1H，t，J＝6Hz)，3.60(1H，t，J＝8Hz)，3.80(2H，q，J＝6Hz)，4.09(1H，dd，J＝6，8Hz)，4.27(1H，quint，J＝6Hz) (72b)2-(((4-(2-((4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基)乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺酰基)-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式297]
重復(fù)與實(shí)施例4的步驟(4f)至(4j)(在獲得吡啶甲醇的步驟中利用庚烷進(jìn)行重結(jié)晶，并且在利用3-氯過(guò)苯甲酸的氧化步驟中不進(jìn)行再沉淀的步驟)相同的方法，利用以上步驟(72a)得到的2-((4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基)乙醇制得標(biāo)題化合物(386mg，10.1％的總收率)，為淺黃色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.25(3H，s)，1.31(3H，s)，1.90-2.05(2H，m)，2.17(3H，s)，3.57(1H，t，J＝8Hz)，4.00-4.27(4H，m)，4.37(0.5H，d，J＝13Hz)，4.37(0.5H，d，J＝13Hz)，4.78(0.5H，d，J＝13Hz)，4.78(0.5H，d，J＝13Hz)，6.79-6.87(2H，m)，6.91(1H，d，J＝6Hz)，7.38-7.46(2H，m)，8.26(1H，d，J＝6Hz)。
(實(shí)施例73)2-(((3-甲基-4-(2-(8-甲基-1，4，7，9-四氧雜螺[4.5]癸-8-基)乙氧基)吡啶-2-基)甲基)亞磺酰基)-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式298]
(73a)(8-甲基-1，4，7，9-四氧雜螺[4.5]癸-8-基)乙酸甲酯 [式299]
將按照與步驟(4a)至(4c)相同的方式得到的1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2，2-二基二甲醇(4g，29.8mmol)、乙酰乙酸甲酯(4.9ml，45.4mmol)、原甲酸三乙酯(5.2ml，31.3mmol)和對(duì)甲苯磺酸一水合物(163mg，0.856mmol)的混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。向混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯。將有機(jī)層用水(2次)和鹽水溶液洗滌，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化(硅膠，洗脫溶劑庚烷/乙酸乙酯＝1/0-3/1-1/1梯度)。將所需的級(jí)分濃縮得到標(biāo)題化合物(3.46g，50.0％收率)，為無(wú)色油。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.41(3H，s)，2.75(2H，s)，3.57(3H，s)，3.60(2H，d，J＝12Hz)，3.65(2H，d，J＝12Hz)，3.84(4H，s)。
(73b)2-(8-甲基-1，4，7，9-四氧雜螺[4.5]癸-8-基)乙醇 [式300]
向步驟(73a)得到的(8-甲基-1，4，7，9-四氧雜螺[4.5]癸-8-基)乙酸甲酯(3.46g，14.9mmol)的THF(40ml)溶液中在0℃下加入氫化鋁鋰(679mg，17.9mmol)并將混合物在0℃至室溫下攪拌3小時(shí)。通過(guò)依次加入水(0.68ml)、2N氫氧化鈉水溶液(0.68ml)和水(2ml)終止反應(yīng)后，向其中加入無(wú)水硫酸鈉和硅藻土。將混合物通過(guò)玻璃纖維過(guò)濾。將沉淀物用乙酸乙酯洗滌并濃縮得到標(biāo)題化合物(2.96g，97.3％收率)，為無(wú)色油。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.27(3H，s)，1.81(2H，t，J＝7Hz)，3.44(2H，dt，J＝6，7Hz)，3.55(2H，d，J＝12Hz)，3.60(2H，d，J＝12Hz)，3.72-3.89(4H，m)，4.31(1H，t，J＝6Hz)。
(73c)2-(((3-甲基-4-(2-(8-甲基-1，4，7，9-四氧雜螺[4.5]癸-8-基)乙氧基)吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式301]
重復(fù)與實(shí)施例4的步驟(4f)-(4j)相同的方法，利用以上步驟(73b)得到的2-(8-甲基-1，4，7，9-四氧雜螺[4.5]癸-8-基)乙醇來(lái)得到標(biāo)題化合物(298mg，15.1％的總收率)，為白色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.38(3H，s)，2.11-2.20(5H，m)，3.62(2H，d，J＝12Hz)，3.66(2H，d，J＝12Hz)，3.79-3.90(4H，m)，4.11(2H，t，J＝7Hz)，4.37(1H，d，J＝13Hz)，4.77(1H，d，J＝13Hz)，6.80-6.87(2H，m)，6.90(1H，d，J＝6Hz)，7.38-7.45(2H，m)，8.26(1H，d，J＝6Hz)。
(實(shí)施例74)5-甲基-2-(((3-甲基-4-(2-(8-甲基-1，4，7，9-四氧雜螺[4.5]癸-8-基)乙氧基)吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式302]
重復(fù)與實(shí)施例4的步驟(4f)-(4j)相同的方法，利用以上步驟(73b)得到的2-(8-甲基-1，4，7，9-四氧雜螺[4.5]癸-8-基)乙醇和步驟(47a)得到的5-甲基-1H-苯并咪唑-2-硫醇制得標(biāo)題化合物(188mg，12.4％的總收率)，為白色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.38(3H，s)，2.09-2.20(5H，m)，2.34(3H，s)，3.62(2H，d，J＝12Hz)，3.66(2H，d，J＝12Hz)，3.77-3.92(4H，m)，4.10(2H，t，J＝6Hz)，4.35(1H，d，J＝13Hz)，4.75(1H，d，J＝13Hz)，6.67(1H，d，J＝8Hz)，6.89(1H，d，J＝6Hz)，7.20(1H，s)，7.29(1H，d，J＝8Hz)，8.25(1H，d，J＝6Hz)。
(實(shí)施例75)2-(((4-(2-(8-甲基-1，4，7，9-四氧雜螺[4.5]癸-8-基)乙氧基)吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式303]
重復(fù)與實(shí)施例5的步驟(5d)至(5h)(在利用3-氯過(guò)苯甲酸的氧化步驟中不進(jìn)行再沉淀的步驟)相同的方法，利用以上步驟(73b)得到的2-(8-甲基-1，4，7，9-四氧雜螺[4.5]癸-8-基)乙醇和步驟(57a)得到的4-氯-2-甲基吡啶1-氧化物得到標(biāo)題化合物(860mg，20.2％的總收率)，為白色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.31(3H，s)，2.05(2H，t，J＝7Hz)，3.59(2H，d，J＝12Hz)，3.64(2H，d，J＝12Hz)，3.78-4.03(6H，m)，4.45(1H，d，J＝12Hz)，4.54(1H，d，J＝12Hz)，6.71-6.90(4H，m)，7.37-7.48(2H，m)，8.32(1H，d，J＝6Hz)。
(實(shí)施例76)2-(((4-(2-(9-甲基-1，5，8，10-四氧雜螺[5.5]十一烷-9-基)乙氧基)吡啶-2-基)甲基)亞磺酰基)-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式304]
(76a)2，2-二((芐氧基)甲基)-1，3-二烷 [式305]
將按照與以上步驟(4a)相同的方式得到的1，3-二(芐氧基)丙酮(20g，73.9mmol)、1，3-丙二醇(54ml，747mmol)、原甲酸三乙酯(13ml，78.2mmol)和對(duì)甲苯磺酸一水合物(394mg，2.07mmol)的混合物在50℃下攪拌14.5小時(shí)。向混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯。將有機(jī)層用水和鹽水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥并濃縮。將得到的粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化(硅膠，洗脫溶劑庚烷/乙酸乙酯＝1/0-3/1梯度)。將所需的級(jí)分濃縮得到標(biāo)題化合物(17.46g，71.9％收率)，為淺黃色油。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.60(2H，quint，J＝6Hz)，3.60(4H，s)，3.82(4H，t，J＝6Hz)，4.49(4H，s)，7.22-7.35(10H，m)。
(76b)1，3-二烷-2，2-二基二甲醇 [式306]
向以上步驟(76a)得到的2，2-二((芐氧基)甲基)-1，3-二烷(17.46g，53.2mmol)的乙酸乙酯(200ml)溶液中加入氫氧化鈀(20wt.％Pd(基于干重)/碳，濕的(最大水量50％))(1.7g)并將混合物在氫氣氛中在室溫下攪拌46小時(shí)。將反應(yīng)容器用氮?dú)鈨艋⑼ㄟ^(guò)過(guò)濾除去催化劑，然后用乙酸乙酯洗滌。將濾液濃縮得到標(biāo)題化合物(7.67g，97.3％收率)，為白色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm；1.58(2H，quint，J＝6Hz)，3.47(4H，d，J＝6Hz)，3.80(4H，t，J＝6Hz)，4.43(2H，t，J＝6Hz)。
(76c)(9-甲基-1，5，8，10-四氧雜螺[5.5]十一烷-9-基)乙酸甲酯 [式307]
將以上步驟(76b)得到的1，3-二烷-2，2-二基二甲醇(4g，27mmol)、乙酰乙酸甲酯(4.4ml，40.8mmol)、原甲酸三乙酯(4.6ml，27.7mmol)和對(duì)甲苯磺酸一水合物(160mg，0.843mmol)的混合物在室溫下攪拌4.5小時(shí)。向混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯。將有機(jī)層用水和鹽水溶液洗滌兩次，用無(wú)水硫酸鈉干燥并濃縮。將得到粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化(硅膠，洗脫溶劑庚烷/乙酸乙酯＝1/0-4/1-1/1梯度)。將所需的級(jí)分濃縮得到標(biāo)題化合物(1.60g，24.1％收率)，為無(wú)色油。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.39(3H，s)，1.53-1.63(2H，m)，2.72(2H，s)，3.56(3H，s)，3.70-3.86(8H，m)。
(76d)2-(9-甲基-1，5，8，10-四氧雜螺[5.5]十一烷-9-基)乙醇 [式308]
向步驟(76c)得到的(9-甲基-1，5，8，10-四氧雜螺[5.5]十一烷-9-基)乙酸甲酯(1.6g，6.5mmol)的THF(20ml)溶液中于0℃下加入氫化鋁鋰(300mg，7.9mmol)并將混合物在0℃至室溫下攪拌1小時(shí)。通過(guò)依次加入水(0.3ml)、2N氫氧化鈉水溶液(0.3ml)和水(0.9ml)終止反應(yīng)后，向其中加入無(wú)水硫酸鈉和硅藻土。將混合物通過(guò)玻璃纖維過(guò)濾。將沉淀物用乙酸乙酯洗滌并濃縮。將形成的殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(硅膠，洗脫溶劑庚烷/乙酸乙酯＝3/1-1/4梯度)。將所需的級(jí)分濃縮得到標(biāo)題化合物(950mg，67.0％收率)，為無(wú)色油。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.24(3H，s)，1.53-1.63(2H，m)，1.78(2H，t，J＝7Hz)，3.43(2H，dt，J＝6，7Hz)，3.67-3.85(8H，m)，4.30(1H，t，J＝6Hz)。
(76e)2-(((4-(2-(9-甲基-1，5，8，10-四氧雜螺[5.5]十一烷-9-基)乙氧基)吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式309]
重復(fù)與實(shí)施例5的步驟(5d)至(5h)(在利用3-氯過(guò)苯甲酸的氧化步驟中不進(jìn)行再沉淀的步驟)相同的方法，利用以上步驟(76d)得到的2-(9-甲基-1，5，8，10-四氧雜螺[5.5]十一烷-9-基)乙醇制得標(biāo)題化合物(228mg，11.4％的總收率)，為白色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.28(3H，s)，1.53-1.64(2H，m)，2.02(2H，t，J＝7Hz)，3.68-4.00(10H，m)，4.46(1H，d，J＝12Hz)，4.54(1H，d，J＝12Hz)，6.72-6.90(4H，m)，7.36-7.47(2H，m)，8.32(1H，d，J＝6Hz)。
(實(shí)施例77)2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-6，7-二氫-1H-[1.4]二氧雜環(huán)己烯并[2.3-f]苯并咪唑鈉鹽 [式310]
重復(fù)與以上步驟(5f)至(5h)(在利用3-氯過(guò)苯甲酸的氧化步驟中不進(jìn)行再沉淀的步驟)相同的方法，利用步驟(12b)得到的(4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲醇和6，7-二氫-1H-[1.4]二氧雜環(huán)己烯并[2′.3′4.5]苯并[d]咪唑-2-硫醇得到標(biāo)題化合物(137mg，25.8％的總收率)，為淺黃色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.32(3H，s)，1.35(3H，s)，2.03-2.14(1H，m)，2.16(3H，s)，3.70-3.82(2H，m)，3.92-4.02(2H，m)，4.09(2H，d，J＝7Hz)，4.14(4H，s)，4.32(1H，d，J＝13Hz)，4.75(1H，d，J＝13 Hz)，6.83(2H，s)，6.92(1H，d，J＝6Hz)，8.26(1H，d，J＝6Hz)。
(實(shí)施例78)6-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-5H-[1.3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-f]苯并咪唑鈉鹽 [式311]
(78a)5，6-二硝基-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯 [式312]
將5-硝基-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯(10g，59.8mmol)、四甲基硝酸銨(10.6g，77.7mmol)和二氯甲烷(100ml)的混合物在冰的冷卻下攪拌，然后在7℃以下向其中滴加三氟甲磺酸酐(13.1ml，77.7mmol)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘并加熱回流過(guò)夜。將反應(yīng)混合物在冰的冷卻下攪拌并向其中加入四甲基硝酸銨(4.07g，29.9mmol)和三氟甲磺酸酐(5.03ml，29.9mmol)。將形成的混合物在50℃下攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并加入飽和碳酸氫鈉水溶液和冰。將混合物攪拌并將有機(jī)層取出。將水層用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層合并，用硫酸鈉、硫酸鎂干燥，然后通過(guò)硅膠過(guò)濾。將濾液濃縮得到標(biāo)題化合物(7.4g，58.3％)，為黃色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；6.27(2H，s)，7.31(2H，s)。
(78b)1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5，6-二胺 [式313]
將以上步驟(78a)得到的5，6-二硝基-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯(7.4g，34.9mmol)和10％鈀碳(含50％水，1.09g)、甲醇(200ml)和四氫呋喃(50ml)的混合物在氫氣氛中攪拌3天。將反應(yīng)混合物過(guò)濾并將濾液濃縮制得含有標(biāo)題化合物的混合物(6.48g)，為黃色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；4.10(4H，brs)，5.67(2H，s)，6.23(2H，s)。
(78c)5H-[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-f]苯并咪唑-6-硫醇 [式314]
將以上步驟(78b)得到的含有1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5，6-二胺的混合物(6.48g)溶于甲醇(100ml)。向混合物中加入二硫化碳(30ml)并將混合物在室溫下攪拌1天。將反應(yīng)混合物減壓濃縮。向固體殘余物中加入乙酸乙酯并進(jìn)行過(guò)濾。將固體通過(guò)加入四氫呋喃、乙酸乙酯和稀鹽酸進(jìn)行洗滌，然后將不溶物通過(guò)過(guò)濾收集，在干燥器中于室溫下減壓干燥2小時(shí)得到標(biāo)題化合物(3.8g，56.1％，以5，6-二硝基-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯計(jì))，為棕色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；5.99(2H，s)，6.74(2H，s)，12.36(2H，brs)。
(78d)6-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺酰基)-5H-[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-f]苯并咪唑鈉鹽 [式315]
重復(fù)與實(shí)施例5的步驟(5f)至(5h)相同的方法，利用以上步驟(12b)得到的(4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲醇和以上步驟(78c)得到的5H-[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-f]苯并咪唑-6-硫醇得到標(biāo)題化合物(347mg，51.9％的總收率)，為白色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.32(3H，s)，1.34(3H，s)，2.03-2.13(1H，m)，2.16(3H，s)，3.71-3.81(2H，m)，3.93-4.02(2H，m)，4.09(2H，d，J＝7Hz)，4.30(1H，d，J＝13Hz)，4.80(1H，d，J＝13Hz)，5.82(2H，s)，6.89(2H，s)，6.92(1H，d，J＝6Hz)，8.26(1H，d，J＝6Hz)。
(實(shí)施例79)2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-6，7-二氫-1H-[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-f]苯并咪唑鈉鹽 [式316]
(79a)4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-N，N-二異丙基吡啶-2-甲酰胺 [式317]
將按照與步驟(92a)相同的方式得到的4-氯-N，N-二異丙基吡啶-2-甲酰胺(5g，20.8mmol)、按照與步驟(11a)相同的方式得到的(2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲醇(3.34g，22.8mmol)、氫氧化鉀(2.57g，45.8mmol)和甲苯(50ml)的混合物用配備有Dean-Stark裝置的設(shè)備加熱回流7小時(shí)并在室溫下攪拌3天。將反應(yīng)混合物用水和飽和鹽水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并過(guò)濾。將濾液減壓濃縮并將殘余物溶于甲苯-庚烷-乙酸乙酯，然后進(jìn)行NH硅膠柱色譜(洗脫溶劑正庚烷/乙酸乙酯＝2/1→1/1)。將含有所需產(chǎn)物的級(jí)分濃縮并將固體殘余物用庚烷洗滌，然后通過(guò)過(guò)濾收集得到標(biāo)題化合物(5.39g，73.9％)，為白色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.09(6H，d，J＝7Hz)，1.23(3H，s)，1.36(3H，s)，1.43(6H，d，J＝6Hz)，2.02-2.10(1H，m)，3.51-3.65(2H，m)，3.74(2H，dd，J＝6，12Hz)，3.98(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.16(2H，d，J＝7Hz)，6.95-7.00(2H，m)，8.33(1H，d，J＝6Hz)。
(79b)2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-6，7-二氫-1H-[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-f]苯并咪唑鈉鹽 [式318]
重復(fù)與步驟(92d)和(5f)至(5h)(在利用3-氯過(guò)苯甲酸的氧化步驟中不進(jìn)行再沉淀的步驟)相同的方法，利用步驟(79a)得到的4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-N，N-二異丙基吡啶-2-甲酰胺和6，7-二氫-1H-[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2′，3′4，5]苯并[d]咪唑-2-硫醇得到標(biāo)題化合物(373m，40.8％的總收率)，為白色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.30(3H，s)，1.33(3H，s)，1.82-1.95(1H，m)，3.53-3.73(3H，m)，3.79-3.91(3H，m)，4.14(4H，s)，4.38(1H，d，J＝12Hz)，4.54(1H，d，J＝12Hz)，6.55-6.63(1H，m)，6.74-6.86(1H，m)，6.83(2H，s)，8.28(1H，d，J＝6Hz)。
(實(shí)施例80)2-(((4-(1，4-二氧雜螺[4.4]壬-6-基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式319]
(80a)1，4-二氧雜螺[4.4]壬-6-甲酸甲酯 [式320]
將配備有Dean-Stark水分離器的回流冷凝器連接到含有2-環(huán)戊酮甲酸甲酯(2ml，16.2mmol)、乙二醇(994μl，17.8mmol)、對(duì)甲苯磺酸一水合物(139mg，0.73mmol)和苯(30ml)的圓底燒瓶上。將混合物加熱回流2小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入三乙胺(0.22ml)并將混合物濃縮，通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫溶劑乙酸乙酯/庚烷＝1/9，1/1)得到標(biāo)題化合物(2.12g，收率70.3％)，為無(wú)色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；1.59-1.72(1H，m)，1.77-1.98(4H，m)，2.06-2.18(1H，m)，2.93(1H，t，J＝8Hz)，3.70(3H，s)，3.86-4.06(4H，m)。
(80b)1，4-二氧雜螺[4.4]壬-6-基甲醇 [式321]
向氫化鋁鋰(630mg，16.6mmol)的二乙醚(30ml)懸浮液中在0℃下加入通過(guò)以上步驟(80a)的方法得到的1，4-二氧雜螺[4.4]壬烷-6-甲酸甲酯(3.1g，16.6mmol)。將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。將水(0.6ml)、5N氫氧化鈉水溶液(0.6ml)和水(1.8ml)在0℃下依次加入到混合物中并將混合物過(guò)濾。將水加入到濾液中后，將有機(jī)層分離。將水層用乙酸乙酯萃取3次。將形成的萃取液用硫酸鈉干燥，減壓濃縮并通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫溶劑乙酸乙酯/庚烷＝1/4，1/1)得到標(biāo)題化合物(1.9g，收率72.4％)，為無(wú)色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；1.51-1.92(6H，m)，2.11-2.18(1H，m)，2.53-2.69(1H，br)，3.58-3.73(2H，m)，3.88-4.02(4H，m)。
(80c)2-(((4-(1，4-二氧雜螺[4.4]壬-6-基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式322]
重復(fù)與實(shí)施例14的步驟(14a)至(14e)相同的方法，利用以上步驟(80b)得到的1，4-二氧雜螺[4.4]壬-6-基甲醇制得標(biāo)題化合物(383mg，5個(gè)步驟的總收率14.6％)，為淺黃色固體。注意，在與步驟(14c)相同的過(guò)程中，用甲醇代替乙醇作為溶劑。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.42-1.80(5H，m)，1.86-2.01(1H，m)，2.15(3H，d，J＝7Hz)，2.28-2.41(1H，m)，3.70-3.93(5H，m)，4.02-4.13(1H，m)，4.38(1H，d，J＝13Hz)，4.77(1H，d，J＝13Hz)，6.79-6.87(2H，m)，6.89(1H，dd，J＝2，6Hz)，7.37-7.46(2H，m)，8.25(1H，d，J＝6Hz)。
(實(shí)施例81)2-(((4-((3，3-二甲基-1，5-二氧雜螺[5.5]十一烷-9-基)氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式323]
(81a)3，3-二甲基-1，5-二氧雜螺[5.5]十一烷-9-醇 [式324]
向氫化鋁鋰(748mg，19.7mmol)的四氫呋喃(40ml)懸浮液中在0℃下加入1，4-環(huán)己烷二酮單-2，2-二甲基三亞甲基縮酮(3.9g，19.7mmol)的四氫呋喃溶液。將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。將水(0.7ml)、5N氫氧化鈉水溶液(0.7ml)和水(2.1ml)在0℃下依次加入到混合物中后，將混合物用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮并通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫溶劑乙酸乙酯/庚烷＝1/2，1/1，2/1)得到標(biāo)題化合物(3.6g，收率91.2％)，為無(wú)色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；0.97(6H，s)，1.51-1.60(4H，m)，1.74-1.86(2H，m)，2.04-2.14(2H，m)，3.50(4H，d，J＝4Hz)，3.74-3.84(1H，m)。
(81b)2-(((4-((3，3-二甲基-1，5-二氧雜螺[5.5]十一烷-9-基)氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺酰基)-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式325]
重復(fù)與實(shí)施例14的步驟(14a)至(14e)相同的方法，利用以上步驟(81a)得到的3，3-二甲基-1，5-二氧雜螺[5.5]十一烷-9-醇得到標(biāo)題化合物(275mg，5個(gè)步驟的總收率3.3％)，為白色固體。注意，在與步驟(14b)相同的過(guò)程中，加入乙酸酐后，相對(duì)于吡啶1-氧化物衍生物加入10當(dāng)量三乙胺以進(jìn)行反應(yīng)。在與步驟(14c)相同的過(guò)程中，用四氫呋喃代替乙醇作為溶劑。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；0.90(6H，s)，1.62-1.94(8H，m)，2.18(3H，s)，3.45(4H，d，J＝6Hz)，4.35(1H，d，J＝13Hz)，4.70-4.78(1H，br)，4.81(1H，d，J＝13Hz)，6.81-6.88(2H，m)，6.97(1H，d，J＝6Hz)，7.39-7.46(2H，m)，8.23(1H，d，J＝6Hz)。
(實(shí)施例82)2-(((4-(1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺酰基)-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式326]
(82a)1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基甲醇 [式327]
將配備有Dean-Stark水分離器的回流冷凝器連接到含有4-環(huán)己酮甲酸乙酯(5ml，31.4mmol)、乙二醇(1.93ml，34.5mmol)、對(duì)甲苯磺酸一水合物(200mg，1.05mmol)和苯(30ml)的圓底燒瓶上。將混合物加熱回流3小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入三乙胺(181μl，1.3mmol)并將混合物濃縮。將粗產(chǎn)物的四氫呋喃溶液在0℃下加入到氫化鋁鋰(1.31g，34.5mmol)的四氫呋喃(30ml)懸浮液中。將混合物在室溫下攪拌7小時(shí)后，將水(1.3ml)、5N氫氧化鈉水溶液(1.3ml)和水(3.9ml)在0℃下依次加入到混合物中。用硫酸鈉干燥后，將混合物過(guò)濾。將濾液減壓濃縮并通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫溶劑乙酸乙酯/庚烷＝1/2，1/1，2/1)得到標(biāo)題化合物(4.6g，收率85.1％)，為無(wú)色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm；1.20-1.33(3H，m)，1.48-1.61(2H，m)，1.74-1.82(4H，m)，3.49(2H，t，J＝6Hz)，3.92-3.96(4H，m)。
(82b)2-(((4-(1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式328]
重復(fù)與實(shí)施例14的步驟(14a)至(14b)和實(shí)施例7的步驟(7d)至(7f)相同的方法，利用以上步驟(82a)得到的1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基甲醇得到標(biāo)題化合物(115mg，5個(gè)步驟的總收率7.3％)，為白色固體。注意，在與步驟(14b)相同的過(guò)程中，加入乙酸酐后，相對(duì)于吡啶1-氧化物衍生物加入2當(dāng)量三乙胺以進(jìn)行反應(yīng)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.23-1.55(4H，m)，1.65-1.89(5H，m)，2.19(3H，s)，3.81-3.95(6H，m)，4.36(1H，d，J＝13Hz)，4.83(1H，d，J＝13Hz)，6.79-6.88(2H，m)，6.90(1H，d，J＝6Hz)，7.38-7.46(2H，m)，8.24(1H，d，J＝6Hz)。
(實(shí)施例83)2-(((4-(5，9-二氧雜螺[3.5]壬-7-基氧基)吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式329]
(83a)4-(5，9-二氧雜螺[3.5]壬-7-基氧基)-N，N-二異丙基吡啶-2-甲酰胺 [式330]
重復(fù)與實(shí)施例92的步驟(92c)相同的方法，利用與實(shí)施例9的步驟(9a)至(9e)相同的方法得到的5，9-二氧雜螺[3.5]壬-7-醇和實(shí)施例92的步驟(92a)的方法得到的4-氯-N，N-二異丙基吡啶-2-甲酰胺得到標(biāo)題化合物(1.69g，收率97％)，為無(wú)色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；1.12-1.31(6H，d，J＝6Hz)，1.74-1.82(2H，m)，2.24-2.34(4H，m)，3.45-3.63(1H，m)，3.72-3.87(1H，m)，3.90(2H，dd，J＝5，12Hz)，4.05-4.15(2H，m)，4.36-4.44(1H，m)，6.88(1H，dd，J＝2，6Hz)，6.95(1H，d，J＝2Hz)，8.40(1H，d，J＝6Hz)。
(由于與H2O的峰在1.4-1.7 ppm處重疊，故缺少6個(gè)H) (83b)(4-(5，9-二氧雜螺[3.5]壬-7-基氧基)吡啶-2-基)甲醇 [式331]
向步驟(83a)得到的4-(5，9-二氧雜螺[3.5]壬-7-基氧基)-N，N-二異丙基吡啶-2-甲酰胺(1.69g，4.85mmol)的四氫呋喃(60ml)溶液中在-6至-5℃下加入氫化鋁鋰(552mg，14.5mmol)，然后將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將水(0.55ml)、5N氫氧化鈉水溶液(0.55ml)和水(1.65ml)依次加入到混合物中。用硫酸鈉干燥后，將混合物減壓濃縮并通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫溶劑庚烷，乙酸乙酯/庚烷＝1/1，乙酸乙酯)得到標(biāo)題化合物(560mg，收率45.9％)，為白色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.65(2H，quint，J＝8Hz)，2.14(2H，t，J＝8Hz)，2.23(2H，t，J＝8Hz)，3.77(2H，dd，J＝3，13Hz)，3.99-4.06(2H，m)，4.44-4.49(3H，m)，6.82(1H，dd，J＝2，6Hz)，6.96(1H，d，J＝2Hz)，8.25(1H，d，J＝6Hz)。
(83c)2-(((4-(5，9-二氧雜螺[3.5]壬-7-基氧基)吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式332]
重復(fù)與實(shí)施例9的步驟(9h)至(9j)相同的方法，利用以上步驟(83b)得到的(4-(5，9-二氧雜螺[3.5]壬-7-基氧基)吡啶-2-基)甲醇得到標(biāo)題化合物(100mg，3個(gè)步驟的總收率50％)，為白色固體。注意，在與步驟(9h)相同的過(guò)程中，將2-巰基苯并咪唑加入到反應(yīng)混合物中并在室溫下攪拌25小時(shí)，然后相對(duì)于醇向其中加入3當(dāng)量氫氧化鉀。將混合物在室溫下反應(yīng)6小時(shí)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.56-1.70(2H，m)，2.04-2.24(4H，m)，3.44-3.53(1H，m)，3.60-3.72(2H，m)，3.80(1H，dd，J＝2，13Hz)，3.96(1H，t，J＝2Hz)，4.41(1H，d，J＝12Hz)，4.57(1H，d，J＝12Hz)，6.55(1H，d，J＝3Hz)，6.81-6.91(3H，m)，7.40-7.48(2H，m)，8.31(1H，d，J＝6Hz)。
(實(shí)施例84)2-(((4-(5，7-二氧雜螺[2.5]辛-6-基甲氧基)吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-5-氟-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式333]
(84a)苯甲酸2，2-二乙氧基乙酯 [式334]
向乙醇醛二乙縮醛(19.8g，148mmol)的吡啶(30ml)溶液中于-20至30℃下滴加苯甲酰氯(51.7ml，444mmol)。將混合物在室溫下攪拌167小時(shí)50分鐘。將甲醇和水加入到混合物中后，用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用飽和氯化銨水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水溶液洗滌。用無(wú)水硫酸鎂干燥后，將混合物減壓濃縮并通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫溶劑庚烷，乙酸乙酯/庚烷＝1/9)。然后再次通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫溶劑庚烷，乙酸乙酯/庚烷＝1/100，1/30，1/10)得到標(biāo)題化合物(34g，收率96.4％)，為淺綠色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；1.24(6H，t，J＝7Hz)，3.58-3.68(2H，m)，3.72-3.82(2H，m)，4.34(2H，d，J＝6Hz)，4.83(1H，t，J＝6Hz)，7.42-7.48(2H，m)，7.54-7.60(1H，m)，8.02-8.09(2H，m)。
(84b)苯甲酸5，7-二氧雜螺[2.5]辛-6-基甲酯 [式335]
將配備有Dean-Stark水分離器的回流冷凝器連接到含有以上步驟(84a)得到的苯甲酸2，2-二乙氧基乙酯(33g，139mmol)、1，1-二(羥基甲基)環(huán)丙烷(15.6g，153mmol)、對(duì)甲苯磺酸一水合物(2.64g，13.9mmol)和甲苯(100ml)的圓底燒瓶中。將混合物加熱回流2小時(shí)并冷卻至室溫。向反應(yīng)混合物中加入三乙胺(10ml)、乙酸乙酯(100ml)和硅膠(50g)。將混合物濃縮并通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫溶劑乙酸乙酯/庚烷＝1/30，1/10)得到標(biāo)題化合物(25.5g，收率73.9％)，為淺黃色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；0.32-0.39(2H，m)，0.68-0.76(2H，m)，3.29(2H，d，J＝12Hz)，4.16(2H，d，J＝12Hz)，4.41(2H，d，J＝5Hz)，4.98(1H，t，J＝5Hz)，7.40-7.46(2H，m)，7.52-7.58(1H，m)，8.04-8.09(2H，m)。
(84c)5，7-二氧雜螺[2.5]辛-6-基甲醇 [式336]
向以上步驟(84b)得到的苯甲酸5，7-二氧雜螺[2.5]辛-6-基甲酯(25.1g，101mmol)和甲醇(150ml)的混合物中在0至4℃的內(nèi)部溫度下加入2N氫氧化鈉水溶液(55.6ml，111mmol)。將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)后，將飽和氯化銨水溶液加入到混合物中以調(diào)節(jié)pH至約9。將混合物減壓濃縮掉少量甲醇。將乙酸乙酯加入到殘余物中并分離出有機(jī)層。將水層用乙酸乙酯萃取，然后向得到的水層中加入氯化鈉。將混合物用乙酸乙酯萃取，然后將有機(jī)層合并，用飽和鹽水溶液洗滌。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，然后通過(guò)蒸餾除去溶劑得到標(biāo)題化合物(10g，收率68.6％)，為無(wú)色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；0.33-0.37(2H，m)，0.68-0.72(2H，m)，1.87(1H，t，J＝6Hz)，3.28(2H，d，J＝11Hz)，3.68(2H，dd，J＝4，6Hz)，4.16(2H，d，J＝11Hz)，4.73(1H，t，J＝4Hz)。
(84d)2-(((4-(5，7-二氧雜螺[2.5]辛-6-基甲氧基)吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-5-氟-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式337]
重復(fù)與實(shí)施例79的步驟(79a)、實(shí)施例92的步驟(92d)、實(shí)施例5的步驟(5f)和實(shí)施例9的步驟(9i)至(9j)相同的方法，利用以上步驟(84c)得到的5，7-二氧雜螺[2.5]辛-6-基甲醇得到標(biāo)題化合物(298 mg，5個(gè)步驟的總收率14.1％)，為白色固體。注意，在與步驟(92d)相同的過(guò)程中，用乙醇代替甲醇。在與步驟(5f)相同的過(guò)程中，用實(shí)施例52的步驟(52a)得到的5-氟-1 H-苯并咪唑-2-硫醇代替2-巰基苯并咪唑。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；0.33(2H，dd，J＝7，8Hz)，0.59(2H，dd，J＝7，8Hz)，3.24(2H，d，J＝12Hz)，3.92-4.04(2H，m)，4.09(2H，d，J＝12Hz)，4.43(1H，d，J＝12Hz)，4.50(1H，d，J＝12Hz)，4.94(1H，t，J＝4Hz)，6.64-6.78(1H，m)，6.80-6.98(2H，m)，7.16(1H，dd，J＝2，10Hz)，7.42(1H，d，J＝5，8Hz)，8.37(1H，d，J＝6Hz)。
(實(shí)施例85)2-(((4-(6，8-二氧雜螺[3.5]壬-7-基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式338]
(85a)環(huán)丁烷-1，1-二基二甲醇 [式339]
將1，1-環(huán)丁烷二甲酸二乙酯(4.97g，24.8mmol)的四氫呋喃(50ml)溶液在冰的冷卻下冷卻。向溶液中加入氫化鋁鋰(1.6g，42.2mmol)。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌10分鐘，然后在室溫下繼續(xù)攪拌15分鐘。通過(guò)向反應(yīng)混合物中加入二乙醚-水來(lái)終止反應(yīng)。將含有沉淀出的無(wú)機(jī)化合物的溶液用無(wú)水硫酸鎂干燥并減壓蒸出溶劑得到標(biāo)題化合物(2.88g，100％)，為無(wú)色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；1.77-1.82(4H，m)，1.90-1.96(2H，m)，2.38(2H，brs)，3.75(4H，s)。
(85b)7-((芐氧基)甲基)-6，8-二氧雜螺[3.5]壬烷 [式340]
將以上步驟(85a)得到的環(huán)丁烷-1，1-一基二甲醇(2.88g，24.8mmol)、芐氧基乙醛(3.72g，24.8mmol)、對(duì)甲苯磺酸一水合物(214mg，1.13mmol)和甲苯(70ml)的混合物加熱回流1小時(shí)，同時(shí)通過(guò)Dean-Stark裝置除去水。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并向其中加入三乙胺(3ml)，然后蒸除溶劑。將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(硅膠200g，洗脫溶劑乙酸乙酯/庚烷＝1/50→1/9)得到標(biāo)題化合物(3.8g，收率48.7％)，為白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；1.54(2H，t，J＝8Hz)，1.90(2H，quint，J＝8Hz)，2.10(2H，t，J＝8Hz)，3.49(2H，d，J＝4Hz)，3.52(2H，d，J＝11Hz)，4.00(2H，d，J＝11Hz)，4.57(2H，s)，4.67(1H，t，J＝4Hz)，7.25-7.33(5H，m)。
(85c)6，8-二氧雜螺[3.5]壬-7-基甲醇 [式341]
將以上步驟(85b)得到的7-((芐氧基)甲基)-6，8-二氧雜螺[3.5]壬烷(3.8g，15.3mmol)、20％氫氧化鈀(800mg)和乙酸乙酯(70ml)的混合物在氫氣氛中攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)容器用氮?dú)鈨艋⑼ㄟ^(guò)過(guò)濾除去催化劑。將濾液濃縮得到標(biāo)題化合物(2.0g，收率82.6％)，為白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；1.56(2H，t，J＝8Hz)，1.83(1H，t，J＝4Hz)，1.92(2H，quint，J＝8Hz)，2.10(2H，t，J＝8Hz)，3.54(2H，d，J＝11Hz)，3.60(2H，t，J＝5Hz)，4.02(2H，d，J＝11Hz)，4.56(1H，t，J＝4Hz)。
(85d)2-(((4-(6，8-二氧雜螺[3.5]壬-7-基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式342]
重復(fù)與步驟(62c)和(8d)至(8g)相同的方法，利用以上步驟(85c)得到的醇得到標(biāo)題化合物(198mg，總收率13.6％)，為白色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.51(2H，t，J＝8Hz)，1.85(2H，quint，J＝8Hz)，1.98(2H，t，J＝8Hz)，2.16(3H，s)，3.54(2H，d，J＝10Hz)，3.97(2H，d，J＝10Hz)，4.01(2H，d，J＝4Hz)，4.38(1H，d，J＝13Hz)，4.76(1H，d，J＝13Hz)，4.86(1H，t，J＝4Hz)，6.83-6.85(2H，m)，6.92(1H，d J＝6Hz)，7.41-7.43(2H，m)，8.25(1H，d，J＝6Hz)。
(實(shí)施例86)2-(((4-(2-(5，5-二甲基-1，3-二烷-2-基)乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式343]
重復(fù)與實(shí)施例1的步驟(1c)至(1g)相同的方法，利用5，5-二甲基-1，3-二烷-2-乙醇(1.00g，6.24mmol)得到標(biāo)題化合物(138mg，0.31mmol)，為米色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；0.68(3H，s)，1.09(3H，s)，1.96-2.07(2H，m)，2.16(3H，s)，3.41(2H，d，J＝11Hz)，3.53(2H，d，J＝11Hz)，4.10(2H，t，J＝6Hz)，4.38(1H，d，J＝13Hz)，4.65(1H，t，J＝5Hz)，4.74(1H，d，J＝13Hz)，6.79-6.88(2H，m)，6.90(1H，d，J＝6Hz)，7.38-7.47(2H，m)，8.25(1H，d，J＝6Hz)。
(實(shí)施例87)2-(((4-(1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式344]
重復(fù)與實(shí)施例1的步驟(1c)至(1g)相同的方法，利用甘油縮甲醛(1.76ml，20.3mmol)得到標(biāo)題化合物(87mg，0.22mmol)，為米色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.18(3H，s)，3.68-3.74(1H，m)，4.01(1H，t，J＝8Hz)，4.06-4.17(2H，m)，4.33-4.43(2H，m)，4.78(1H，d，J＝13Hz)，4.85(1H，s)，4.94(1H，s)，6.78-6.88(2H，m)，6.93(1H，d，J＝6Hz)，7.36-7.46(2H，m)，8.26(1H，d，J＝6Hz)。
(實(shí)施例88)2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺酰基)-1H-苯并咪唑的旋光異構(gòu)體(保留時(shí)間短)的鈉鹽 [式345]
以下描述在實(shí)施例20中進(jìn)行的合成的另一種合成方法。
(88a)2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑的旋光異構(gòu)體(保留時(shí)間短) [式346]
將2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑(500mg，1.21mmol)、異丙醇鋯(IV)異丙醇復(fù)合物(295mg，0.76mmol)和N，N，N′，N′-(-)-四甲基-(D)-酒石酰胺(396mg，1.94mmol)的甲苯(4ml)溶液在氮?dú)夥罩性?0℃下攪拌1小時(shí)。將溶液冷卻至室溫后，加入N，N-二異丙基乙基胺(91μl，0.52mmol)，然后向混合物中滴加氫過(guò)氧化枯烯(243μl，1.32mmol，含量按80％計(jì))并將混合物在室溫下攪拌22小時(shí)。加入飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和硫代硫酸鈉水溶液后，將混合物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(NH硅膠30g，洗脫溶劑乙酸乙酯，乙酸乙酯/甲醇7∶3，1；1梯度)。將含標(biāo)題化合物的級(jí)分用乙酸乙酯收集并濃縮得到標(biāo)題化合物(328mg，收率63％)，為無(wú)色泡沫。
HPLC (條件)柱CHIRALPAK IA(由Daicel Chemical Industries，Ltd.生產(chǎn))(0.46cm×25cm) 洗脫劑己烷/乙醇＝3/2(v/v)，流速0.5ml/min，檢測(cè)UV(254nm)。
(分析結(jié)果) 保留時(shí)間17.5分鐘，對(duì)映體過(guò)量99％ee。
(88b)2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑的旋光異構(gòu)體(保留時(shí)間短)的鈉鹽 [式347]
重復(fù)與實(shí)施例20b相同的方法以形成鈉鹽來(lái)得到標(biāo)題化合物(299mg，收率88％)，為白色固體。
HPLC (條件)柱CHIRALPAK IA(由Daicel Chemical Industries，Ltd.生產(chǎn))(0.46cm×25cm) 洗脫劑己烷/乙醇＝3/2(v/v)，流速0.5ml/min，檢測(cè)UV(254nm)。
(分析結(jié)果) 保留時(shí)間18.0分鐘，對(duì)映體過(guò)量99％ee。
旋光率αD22.4＝+78.51(c＝0.5，EtOH)。
(實(shí)施例89)2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺酰基)-1H-苯并咪唑的旋光異構(gòu)體(保留時(shí)間短)的鈉鹽 [式348]
以下描述在實(shí)施例20中進(jìn)行的合成的另一種合成方法。
(89a)2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑的旋光異構(gòu)體(保留時(shí)間短) [式349]
將2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑(500mg，1.21mmol)和N，N，N′，N′-(-)-四甲基-(D)-酒石酰胺(396mg，1.94mmol)在甲苯(4ml)中的混合物通過(guò)在40℃下在氮?dú)夥罩屑訜?0分鐘溶解。將四丁醇鉿(315μL，0.78mmol)加入到混合物中并在相同的溫度下繼續(xù)攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，加入N，N-二異丙基乙基胺(90μl，0.52mmol)，然后向混合物中滴加氫過(guò)氧化枯烯(267μl，1.46mmol，含量按80％計(jì))并將混合物在室溫下攪拌22小時(shí)。加入飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和硫代硫酸鈉水溶液后，將混合物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(NH硅膠30g，洗脫溶劑乙酸乙酯，乙酸乙酯/甲醇7∶3，1；1梯度)。將含標(biāo)題化合物的級(jí)分用乙酸乙酯收集并濃縮得到標(biāo)題化合物(206mg，收率40％)，為無(wú)色泡沫。
HPLC (條件)柱CHIRALPAK IA(由Daicel Chemical Industries，Ltd.生產(chǎn))(0.46cm×25cm) 洗脫劑己烷/乙醇＝3/2(v/v)，流速0.5ml/min，檢測(cè)UV(254nm)。
(分析結(jié)果) 保留時(shí)間17.2分鐘，對(duì)映體過(guò)量90％ee。
(89b)2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑的旋光異構(gòu)體(保留時(shí)間短)的鈉鹽 [式350]
重復(fù)與實(shí)施例20b相同的方法以形成鈉鹽來(lái)得到標(biāo)題化合物(182mg，收率84％)，為白色固體。
HPLC (條件)柱CHIRALPAK IA(由Daicel Chemical Industries，Ltd.生產(chǎn))(0.46cm×25cm) 洗脫劑己烷/乙醇＝3/2(v/v)，流速0.5ml/min，檢測(cè)UV(254nm)。
(分析結(jié)果) 保留時(shí)間18.1分鐘，對(duì)映體過(guò)量89％ee。
(實(shí)施例90)2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺酰基)-1H-苯并咪唑的旋光異構(gòu)體(保留時(shí)間短) [式351]
以下描述在實(shí)施例20a中進(jìn)行的合成的另一種合成方法。
向燒瓶中加入(S)-(-)-2-(3，5-二-叔丁基亞水楊基氨基)-3，3-二甲基-1-丁醇(115mg，0.35mmol)、氧釩基乙?；?64mg，0.24mmol)和乙腈(0.8mL)并將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將混合物加入到在另一個(gè)燒瓶中制得的2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑(500mg，1.21mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中，將形成的混合物在室溫下攪拌30分鐘。在20小時(shí)內(nèi)，通過(guò)將溶液的量分成15次(每次10μl)來(lái)加入過(guò)氧化氫水溶液(150μl)并將混合物繼續(xù)攪拌24小時(shí)。加入1N氫氧化鈉水溶液(3mL)并將混合物攪拌48小時(shí)后，將飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和硫代硫酸鈉水溶液加入到混合物中，然后將混合物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(NH硅膠30g，洗脫溶劑乙酸乙酯，乙酸乙酯/甲醇7∶3，1；1梯度)。將含標(biāo)題化合物的級(jí)分用乙酸乙酯收集并濃縮得到標(biāo)題化合物(76mg，收率15％)，為無(wú)色泡沫。
HPLC (條件)柱CHIRALPAK IA(由Daicel Chemical Industries，Ltd.生產(chǎn))(0.46cm×25cm) 洗脫劑己烷/乙醇＝3/2(v/v)，流速0.5ml/min，檢測(cè)UV(254nm)。
(分析結(jié)果) 保留時(shí)間19.9分鐘，對(duì)映體過(guò)量45％ee。
(實(shí)施例91)2-(((3-甲基-4-(1，5，9-三氧雜螺[5.5]十一烷-3-基甲氧基)吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑的旋光異構(gòu)體的鈉鹽 [式352]
制備2-(((3-甲基-4-(1，5，9-三氧雜螺[5.5]十一烷-3-基甲氧基)吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑的鈉鹽(外消旋體)(192mg)的乙醇溶液并通過(guò)HPLC分離(柱CHIRALCEL OD-H 2cm×25cm(由Daicel ChemicalIndustries，Ltd.生產(chǎn))，流動(dòng)相乙醇/正己烷＝3/2，流速3.0ml/min，檢測(cè)波長(zhǎng)254nm)。得到級(jí)分后立即將1N氫氧化鈉水溶液(1ml)加入到各級(jí)分中。分別收集含有保留時(shí)間短和長(zhǎng)的旋光異構(gòu)體的級(jí)分，然后用乙酸乙酯和飽和氯化銨水溶液分離。將各級(jí)分的有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮并與二乙醚進(jìn)行共沸蒸餾。
將保留時(shí)間短的旋光異構(gòu)體的殘余物進(jìn)行與以上所述的相同的HPLC級(jí)分分離，干燥和濃縮操作。將得到的殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(NH硅膠20g，洗脫溶劑二氯甲烷，二氯甲烷/甲醇＝10/1)。然后進(jìn)行與以上所述的相同的HPLC級(jí)分分離，干燥，濃縮以及與二乙醚的共沸蒸餾制得保留時(shí)間短的旋光異構(gòu)體的游離形式(20mg)，為無(wú)色固體。
將保留時(shí)間長(zhǎng)的旋光異構(gòu)體的殘余物進(jìn)行與以上所述的相同的HPLC級(jí)分分離，干燥，濃縮以及與二乙醚的共沸蒸餾制得保留時(shí)間長(zhǎng)的旋光異構(gòu)體的游離形式(14mg)，為無(wú)色固體。
將所有的游離的旋光異構(gòu)體按照與實(shí)施例11的步驟(11i)相同的方式轉(zhuǎn)化成鈉鹽制得保留時(shí)間短的旋光異構(gòu)體的鈉鹽(18mg)和保留時(shí)間長(zhǎng)的旋光異構(gòu)體的鈉鹽(14mg)，兩者均為無(wú)色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；關(guān)于這兩種旋光異構(gòu)體的鈉鹽，獲得了與2-(((3-甲基-4-(1，5，9-三氧雜螺[5.5]十一烷-3-基甲氧基)吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑的鈉鹽(外消旋體)相同的圖表。
HPLC (條件)柱CHIRALPAK OD-H(由Daicel Chemical Industries，Ltd.生產(chǎn))(0.46cm×25cm) 洗脫劑己烷/乙醇＝4/1(v/v)，流速0.5ml/min，檢測(cè)UV(280nm)。
(分析結(jié)果) 關(guān)于保留時(shí)間短的旋光異構(gòu)體的鈉鹽 保留時(shí)間36分鐘，對(duì)映體過(guò)量＞98.0％ee。
旋光率αD25.5＝+107.73(c＝0.32，EtOH)。
關(guān)于保留時(shí)間長(zhǎng)的旋光異構(gòu)體的鈉鹽 保留時(shí)間44分鐘，對(duì)映體過(guò)量＞98.0％ee。
旋光率αD25.0＝-115.85(c＝0.19，EtOH)。
(實(shí)施例92)2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3-乙基吡啶-2-基)甲基)亞磺酰基)-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式353]
(92a)4-氯-N，N-二異丙基吡啶-2-甲酰胺 [式354]
將亞硫酰氯(60ml，823mmol)用甲苯(100ml)稀釋并加熱至45℃。向混合物中加入N，N-二甲基甲酰胺(16ml，207mmol)并將形成的混合物在相同的條件下攪拌1小時(shí)。向混合物中加入吡啶甲酸(25g，203mmol)并將形成的混合物在80℃下攪拌1小時(shí)20分鐘。將反應(yīng)混合物濃縮并將二異丙基胺(185ml，807mmol)和乙腈(500ml)加入到殘余物中后，將混合物在室溫下攪拌21小時(shí)30分鐘。將反應(yīng)混合物濃縮后，將殘余物用乙酸乙酯和水分離。將有機(jī)層用飽和鹽水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫溶劑庚烷/乙酸乙酯)得到標(biāo)題化合物(31.1g，收率63.6％)，為淺棕色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.11(6H，d，J＝7Hz)，1.43(6H，d，J＝6Hz)，3.54-3.66(2H，m)，7.56-7.62(2H，m)，8.51-8.56(1H，m)。
(92b)4-氯-3-乙基-N，N-二異丙基吡啶-2-甲酰胺 [式355]
向二異丙基胺(1.35g，13.3mmol)的四氫呋喃(無(wú)水的)(50ml)溶液中在冰的冷卻下在氮?dú)夥罩械渭诱』?1.6M己烷溶液，6.75ml，10.8mmol)并將形成的混合物在相同的條件下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至-70℃后，將以上步驟(92a)得到的4-氯-N，N-二異丙基吡啶-2-甲酰胺(2g，8.31mmol)的四氫呋喃溶液加入到混合物中并將形成的混合物在-70℃下攪拌1.5小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入乙基碘(798μl，10mmol)并將形成的混合物在-70℃至0℃下攪拌3小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫溶劑庚烷/乙酸乙酯)得到標(biāo)題化合物(1.9g，收率85.1％)，為淺黃色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；1.15(6H，d，J＝7Hz)，1.25(3H，t，J＝7Hz)，1.58(6H，d，J＝7Hz)，2.70-2.84(2H，m)，3.42-3.60(2H，m)，7.26(1H，d，J＝6Hz)，8.28(1H，d，J＝6Hz)。
(92c)4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3-乙基-N，N-二異丙基吡啶-2-甲酰胺 [式356]
向以上步驟(92b)得到的4-氯-3-乙基-N，N-二異丙基吡啶-2-甲酰胺(1g，3.72mmol)的二甲基亞砜(20ml)溶液中于室溫下加入油狀氫化鈉的油溶液(195mg，4.46mmol，含量按55％計(jì))。向混合物中加入實(shí)施例(11a)得到的(2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲醇(598mg，4.09mmol)并將混合物在室溫下攪拌16.5小時(shí)。將乙酸乙酯加入到反應(yīng)混合物中。將混合物用飽和鹽水溶液洗滌2次。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘余物用二乙醚洗滌得到標(biāo)題化合物(520mg，收率36.9％)，為淺黃色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；1.10-1.22(9H，m)，1.44(3H，s)，1.49(3H，s)，1.58(6H，d，J＝7Hz)，2.14-2.22(1H，m)，2.55-2.66(2H，m)，3.46-3.60(2H，m)，3.86-3.98(2H，m)，4.10-4.26(4H，m)，6.77(1H，d，J＝6Hz)，8.32(1H，d，J＝6Hz)。
(92d)(4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3-乙基吡啶-2-基)甲醇[式357]
向以上步驟(92c)得到的4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3-乙基-N，N-二異丙基吡啶-2-甲酰胺(520mg，1.37mmol)的四氫呋喃(10ml)溶液中在冰的冷卻下加入氫化鋁鋰(156mg，4.11mmol)并將混合物在冰的冷卻下攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)混合物中依次加入水(0.2ml)、2N氫氧化鈉水溶液(0.2ml)和水(0.6ml)。然后將混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾并從濾液中減壓蒸出溶劑。向殘余物的甲醇(20ml)溶液中加入硼氫化鈉(51.8mg，1.37mmol)并將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將飽和鹽水溶液加入到反應(yīng)混合物中。將混合物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮得到標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物(456mg，收率118％)，為淺黃色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；1.09(3H，t，J＝7Hz)，1.43(3H，s)，1.49(3H，s)，2.14-2.22(1H，m)，2.52(2H，q，J＝7Hz)，3.90(2H，dd，J＝5，12Hz)，4.08-4.22(4H，m)，4.71(2H，s)，6.76(1H，d，J＝6Hz)，8.31(1H，d，J＝6Hz)。
(92e)2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3-乙基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑鈉鹽 [式358]
重復(fù)與實(shí)施例6的步驟(6d)、(6e)和(6f)相同的方法，利用以上步驟(92d)得到的(4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3-乙基吡啶-2-基)甲醇來(lái)得到標(biāo)題化合物(159mg，總收率25％)，為淺黃色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm；1.07(3H，t，J＝7Hz)，1.33(3H，s)，1.35(3H，s)，2.06-2.16(1H，m)，2.62-2.82(2H，m)，3.78(2H，dd，J＝6，12Hz)，3.98(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.09(2H，d，J＝10Hz)，4.36(1H，d，J＝13Hz)，4.77(1H，d，J＝13Hz)，6.80-6.98(2H，m)，6.93(1H，d，J＝6Hz)，7.38-7.48(2H，m)，8.28(1H，d，J＝6Hz)。
(實(shí)施例93)2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-6，7-二氫-1H-[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-f]苯并咪唑鈉鹽 [式359]
重復(fù)與步驟(5f)至(5h)相同的方法，利用(4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲醇(其可通過(guò)將按照與實(shí)施例96(5)相同的方式得到的(4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲醇一水合物與甲苯進(jìn)行共沸蒸餾來(lái)得到)和6，7-二氫-1H-[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2′，3′4，5]苯并[d]咪唑-2-硫醇制得標(biāo)題化合物(395mg，61.7％的總收率)，為白色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.32(3H，s)，1.35(3H，s)，2.00-2.13(1H，m)，2.18(6H，s)，3.69-3.86(4H，m)，3.91-4.03(2H，m)，4.14(4H，s)，4.31(1H，d，J＝12Hz)，4.70(1H，d，J＝12Hz)，6.82(2H，s)，8.19(1H，s)。
(實(shí)施例94)2-(((3-甲基-4-(2-(8-甲基-1，4，7，9-四氧雜螺[4.5]癸-8-基)乙氧基)吡啶-2-基)甲基)亞磺酰基)-6，7-二氫-1H-[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-f]苯并咪唑鈉鹽 [式360]
重復(fù)與步驟(5d)至(5h)相同的方法，利用2-(8-甲基-1，4，7，9-四氧雜螺[4.5]癸-8-基)乙醇和實(shí)施例(73b)得到的6，7-二氫-1H-[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2′，3′4，5]苯并[d]咪唑-2-硫醇來(lái)得到標(biāo)題化合物(110mg，含量93.5％，9.2％的總收率)，為白色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.39(3H，s)，2.05-2.23(5H，m)，3.56-3.72(4H，m)，3.75-3.93(4H，m)，4.02-4.22(6H，m)，4.31(1H，d，J＝13Hz)，4.75(1H，d，J＝13Hz)，6.82(2H，s)，6.88(1H，d，J＝5Hz)，8.24(1H，d，J＝5Hz)。
(實(shí)施例95)2-(((4-(5，7-二氧雜螺[2.5]辛-6-基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-6，7-二氫-1H-[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-f]苯并咪唑鈉鹽 [式361]
重復(fù)與步驟(5f)至(5h)相同的方法，利用實(shí)施例(2d)得到的(4-(5，7-二氧雜螺[2.5]辛-6-基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲醇和6，7-二氫-1H-[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2′，3′4，5]苯并[d]咪唑-2-硫醇來(lái)得到標(biāo)題化合物(364mg，55.6％的總收率)，為淺粉紅色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；0.26-0.40(2H，m)，0.50-0.66(2H，m)，2.16(3H，s)，3.26(2H，d，J＝12Hz)，4.09(2H，d，J＝4Hz)，4.12(2H，d，J＝12Hz)，4.15(4H，s)，4.33(1H，d，J＝13Hz)，4.76(1H，d，J＝13Hz)，5.02(1H，t，J＝4Hz)，6.83(2H，s)，6.94(1H，d，J＝6Hz)，8.26(1H，d，J＝6Hz)。
(實(shí)施例96)2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑的旋光異構(gòu)體(保留時(shí)間短)的鈉鹽 [式362]
(1)將2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑的旋光異構(gòu)體(保留時(shí)間短)(429mg，1mmol)溶于乙醇(0.85ml)并向其中加入1N氫氧化鈉水溶液(1ml，1mmol)。將混合物減壓濃縮并向其中加入乙醇(0.85ml)后，將混合物減壓濃縮。加入四氫呋喃(0.85ml)，然后加入叔丁基甲基醚(8ml)以使混合物變渾濁(白色渾濁)。將混合物在室溫下靜置過(guò)夜后，將產(chǎn)生的沉淀物通過(guò)過(guò)濾收集得到標(biāo)題化合物(191mg，收率42％)(lot A)，為白色固體。
(2)將2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺酰基)-1H-苯并咪唑的旋光異構(gòu)體(保留時(shí)間短)(490mg，1.14mmol，對(duì)映體過(guò)量98％ee)溶于乙醇(0.98ml)并向其中加入1N氫氧化鈉水溶液(1.14ml，1.14mmol)。將混合物減壓濃縮并向其中加入乙醇(0.98ml)后，將混合物減壓濃縮。將該操作重復(fù)2次。加入乙酸乙酯(6ml)后，將步驟(1)(lot A)得到的標(biāo)題化合物作為晶種加入到混合物中。將混合物減壓濃縮。加入乙酸乙酯(8ml)后，將步驟(1)(lot A)得到的標(biāo)題化合物作為晶種加入到混合物中，將混合物在室溫下靜置1小時(shí)13分鐘。將乙酸乙酯(2ml)補(bǔ)加到混合物中后，將混合物在室溫下靜置過(guò)夜。將產(chǎn)生的沉淀物通過(guò)過(guò)濾收集得到標(biāo)題化合物(309mg，收率60％)(lot B)，為白色結(jié)晶。
(3)向2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑的旋光異構(gòu)體(保留時(shí)間短)(4g，9.31mmol)的乙醇(8ml)溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液(9.31mmol，9.31mmol)。將混合物在相同的條件下攪拌2小時(shí)后，減壓蒸出溶劑。將乙醇(8ml)加入到殘余物中并減壓蒸餾。重復(fù)該操作2次后，將乙酸乙酯(80ml)加入到殘余物中，加入步驟(2)得到的標(biāo)題化合物(lot B)作為晶種并將形成的混合物在室溫下靜置過(guò)夜。在4℃下繼續(xù)靜置過(guò)夜后，將產(chǎn)生的沉淀物通過(guò)過(guò)濾收集得到標(biāo)題化合物(1.1g，收率25.9％)(lot C)，為淺黃色結(jié)晶。減壓蒸出所得濾液的一部分溶劑。將形成的結(jié)晶在室溫下靜置2小時(shí)后，通過(guò)過(guò)濾收集得到標(biāo)題化合物(2.5g，收率59.5％)(lot D)，為淺黃色結(jié)晶。
(4)向2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑的旋光異構(gòu)體(保留時(shí)間短)(200mg，0.466mmol，對(duì)映體過(guò)量77.1％ee)的乙醇(10ml)溶液中于室溫下加入1N氫氧化鈉水溶液(466μl，0.466mmol)，然后將混合物減壓濃縮。加入乙醇(10ml)后，將混合物減壓濃縮。將該操作重復(fù)2次。向殘余物中加入乙酸乙酯(40ml)并將形成的懸浮液溶于乙醇。將混合物減壓濃縮并溶于乙酸乙酯(4ml)和乙醇(2ml)。然后加入步驟(3)得到的標(biāo)題化合物(lot D)作為晶種并將混合物減壓濃縮。將殘余物溶于2-丙醇(0.4ml)和乙酸乙酯(4ml)，然后加入步驟(3)得到的標(biāo)題化合物(lot D)作為晶種。在室溫下靜置后，將混合物減壓濃縮。將形成的混合物溶于乙醇(0.2ml)和乙酸乙酯(3ml)后，在攪拌下于室溫下加入步驟(3)得到的標(biāo)題化合物(lot D)作為晶種。在約10分鐘內(nèi)，沉淀物開始形成。繼續(xù)攪拌約10分鐘后，將產(chǎn)生的沉淀物通過(guò)過(guò)濾收集得到標(biāo)題化合物(44mg，收率21％)(lot E)，為白色結(jié)晶。
(5)將2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑的旋光異構(gòu)體(保留時(shí)間短)(340mg，0.792mmol，對(duì)映體過(guò)量，47％ee)在室溫下溶于乙醇(4.5ml)并向其中滴加1N氫氧化鈉水溶液(792μL，0.792mmol)。將混合物在40℃下減壓濃縮。加入乙醇(0.9ml)后，將混合物減壓濃縮。將該操作重復(fù)2次以共沸除去水。將乙酸乙酯加入到混合物中后，將混合物在室溫下攪拌，通過(guò)過(guò)濾收集并用乙酸乙酯洗滌(4.5ml)得到標(biāo)題化合物(lot F)(230mg，收率64.3％)，為淺黃色固體。將濾液進(jìn)行相同的操作得到標(biāo)題化合物(lot G)(47mg，收率13.1％)，為淺黃色固體。
HPLC (條件)柱CHIRALPAK AD-H(由Daicel Chemical Industries，Ltd.生產(chǎn))(0.46cm×25cm) 洗脫劑己烷/乙醇＝1/1(v/v)，流速0.6ml/min，檢測(cè)UV 254nm)。
(分析結(jié)果) Lot B保留時(shí)間16.7分鐘，對(duì)映體過(guò)量100％ee； Lot C保留時(shí)間17.2分鐘，對(duì)映體過(guò)量100％ee； Lot D保留時(shí)間16.8分鐘，對(duì)映體過(guò)量100％ee； Lot E保留時(shí)間18.0分鐘，對(duì)映體過(guò)量100％ee； Lot F保留時(shí)間17.1分鐘，對(duì)映體過(guò)量39％ee； Lot G保留時(shí)間17.1分鐘，對(duì)映體過(guò)量62％ee. (實(shí)施例97)2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑的旋光異構(gòu)體(保留時(shí)間短)的鈉鹽 (1)2，3，5-三甲基吡啶1-氧化物 [式363]
向乙酸(1.43kg，23.83mol)中在15分鐘內(nèi)加入2，3，5-三甲基吡啶(1.43kg，11.80mol)。15分鐘后，在30分鐘內(nèi)滴加35％過(guò)氧化氫溶液(1.38kg，14.2mol)，將混合物在90℃至95℃下攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)混合物中加入亞硫酸鈉(220g)。將反應(yīng)混合物倒入碳酸鈉(2.5kg)和水(12L)的混合物中并將混合物用氯仿萃取(3.0L×4)。將得到的有機(jī)層濃縮至結(jié)晶沉淀析出。向該沉淀物中加入正己烷(2.5L)。將形成的混合物在冰的冷卻下攪拌過(guò)夜。將形成的結(jié)晶過(guò)濾得到所需化合物(1.53kg)。
(2)2，3，5-三甲基-4-硝基吡啶1-氧化物 [式364]
向98％硫酸(4.93kg，49.3mol)中加入2，3，5-三甲基吡啶1-氧化物(1.38kg，10.1mol)。在50分鐘內(nèi)向其中滴加97％硝酸(1.44kg)后，將混合物在85℃下加熱4小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入碳酸氫銨(10.6kg)和水(9.0L)的混合物中。將混合物用乙酸乙酯萃取(3.0L×3)。將得到的有機(jī)層濃縮并真空干燥過(guò)夜得到所需產(chǎn)物(1.50kg)。
(3)4-氯-2，3，5-三甲基吡啶1-氧化物 [式365]
向2，3，5-三甲基-4-硝基吡啶1-氧化物(850g，4.67mol)中加入水(400g)和36％濃鹽酸(1.69kg)并將混合物加熱至70℃。向混合物中加入N，N-二甲基甲酰胺(115mL)，然后將形成的混合物加熱至100℃。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物冷卻至20℃并倒入碳酸鉀(1.40kg)和水(7L)的混合物中。將混合物用氯仿萃取(1.0L×3)，將有機(jī)層用硫酸鈉干燥并濃縮。將得到的粗產(chǎn)物在二異丙基醚(500mL)和正己烷(1.0L)的混合物中攪拌2小時(shí)，然后進(jìn)行抽濾。將得到的濕產(chǎn)物真空干燥過(guò)夜得到所需產(chǎn)物(666.4g)。
(4)4-(2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基甲氧基)-2，3，5-三甲基吡啶1-氧化物 [式366]
將4-氯-2，3，5-三甲基吡啶1-氧化物(840g)、(2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲醇(688g)和甲苯(2.52L)的混合物加熱回流，同時(shí)除去水分。在繼續(xù)共沸脫水的同時(shí)，在3小時(shí)45分鐘內(nèi)將氫氧化鉀(0.58kg)加入到反應(yīng)混合物中并繼續(xù)共沸脫水2.5小時(shí)。將混合物冷卻至30℃或更低，將乙酸乙酯(2.5L)和17％鹽水溶液(3.5L)加入到混合物中，然后將混合物靜置過(guò)夜。將乙酸乙酯層分離，將水層用乙酸乙酯萃取(1.0L×3)。將乙酸乙酯層合并，通過(guò)硅藻土過(guò)濾并減壓濃縮得到所需產(chǎn)物(1.20kg)。
(5)(4-(2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲醇一水合物 [式367]
向在50℃至60℃下加熱的4-(2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基-2，3，5-三甲基吡啶N-氧化物(1.20kg)和乙酸鈉(0.18kg)的混合物中于1.5小時(shí)內(nèi)滴加乙酸酐(1.10kg)。0.5小時(shí)后，將混合物在80℃下加熱4.5小時(shí)，然后冷卻至內(nèi)部溫度為30℃以下或更低，靜置并減壓濃縮。將得到的殘余物溶于甲醇(1.0L)，將溶液加入到48％氫氧化鈉水溶液(0.71kg)和冰冷的水(2.85L)的混合物中1小時(shí)。在室溫下攪拌5小時(shí)45分鐘后，將混合物減壓濃縮。向所濃縮的殘余物中加入水(3.0L)并將混合物用甲苯萃取(2.3L×4)。將甲苯層合并，用水(1.2L)洗滌。將得到的有機(jī)層通過(guò)硅藻土過(guò)濾并濃縮。向所得的殘余物中于室溫下加入二異丙基醚(1.15L)并補(bǔ)加熱水(45℃，74mL)。已確認(rèn)結(jié)晶沉淀后，將混合物在25℃下攪拌1小時(shí)。倒入庚烷(3.6L)后，將混合物攪拌過(guò)夜。將混合物在冰的冷卻下繼續(xù)攪拌5小時(shí)，然后過(guò)濾得到黃色結(jié)晶。向所得到的黃色結(jié)晶中加入二異丙基醚(3.5L)并將混合物在50℃下溶解。通過(guò)過(guò)濾除去不溶物后，將混合物逐漸冷卻，在5℃下靜置過(guò)夜。將得到的結(jié)晶過(guò)濾并用庚烷(0.5L)洗滌，風(fēng)干后得到所需產(chǎn)物(0.69kg)。
(6)2-(((4-(2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑 [式368]
向(4-(2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲醇一水合物(690g)中加入甲苯以進(jìn)行共沸脫水(2.1L×5，1.75L×1)。向得到的濃縮產(chǎn)物中加入甲苯(393mL)制得(4-(2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲醇的甲苯溶液(921g)。
向(4-(2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲醇(845.7g，含量61.7％，量521.8g，1.855mol)的甲苯溶液中在氮?dú)夥罩幸来渭尤胨臍溥秽?2609mL)、甲苯(669mL)和三乙胺(375.3g，3.709mol)。將混合物攪拌，同時(shí)用干冰/乙醇冷卻。冷卻開始后30分鐘，在42分鐘內(nèi)滴加甲磺酰氯(254.9g，2.226mol)。滴加完成后，將混合物在冰浴冷卻下攪拌。約1.5小時(shí)后，將2-巰基苯并咪唑(334.28g，2.226mol)的四氫呋喃(3653mL)溶液在2分鐘內(nèi)倒入混合物中并將混合物在室溫下攪拌約18小時(shí)。向反應(yīng)混合物中倒入甲苯(3653mL)并加入20％w/w氫氧化鈉水溶液(1852.4g)和H2O (2322mL)。用該種方式進(jìn)行萃取和分離。將有機(jī)層用20％w/w氯化銨水溶液(4174g)洗滌2次，并且進(jìn)一步用H2O(4174ml)洗滌。
將得到的有機(jī)層減壓濃縮(40℃)得到棕色油狀物質(zhì)(2.40kg，含有甲苯1446mL，四氫呋喃168mL，從1H-NMR波譜計(jì)算得到)。
將所得的棕色油轉(zhuǎn)移到結(jié)晶容器中，用甲苯(119mL)洗滌并將混合物在室溫下攪拌。10分鐘后倒入叔丁基甲基醚(134mL)并將混合物繼續(xù)在室溫下攪拌。20分鐘后補(bǔ)加叔丁基甲基醚(127mL)并將混合物繼續(xù)在室溫下攪拌。30分鐘后在20分鐘內(nèi)補(bǔ)加叔丁基甲基醚(266mL)并將混合物繼續(xù)在室溫下攪拌。1分鐘后，開始繼續(xù)滴加叔丁基甲基醚(522mL)。8分鐘后，確認(rèn)形成結(jié)晶沉淀。在1小時(shí)20分鐘后終止滴加。將形成的混合物在室溫下攪拌40分鐘后，在1小時(shí)17分鐘內(nèi)滴加庚烷(2348mL)并將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。
滴加庚烷約15.5小時(shí)后，將沉淀析出的結(jié)晶進(jìn)行抽濾，用甲苯/叔丁基甲基醚/庚烷(587mL/391mL/587mL)沖洗并真空干燥。將所得到的濕結(jié)晶風(fēng)干(50℃)得到所需產(chǎn)物。
收率619.0g，含量96.5％，量597.3g，收率77.8％(以量計(jì))，HPLC純度98.0％ <HPLC分析條件(反應(yīng)檢查，HPLC純度的測(cè)定和定量)> 柱YMC-Pack Pro C18 AS-302(5μm，4.6mm×150mm I.D.) 洗脫劑A溶液(MeCN/20mM AcONH4 aq.＝100/900(v/v))，B溶液(MeCN/20mM AcONH4 aq.＝800/200(v/v)) 流速1.0mL/min 檢測(cè)UV 254nm 爐溫25℃ 樣品溫度25℃ 梯度條件(時(shí)間/B溶液濃度)0.01分鐘/0％→25分鐘/100％→30分鐘/100％→30.01分鐘/0％→40分鐘/停止 RT＝18.4分鐘 (7)2-(((4-(2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑的旋光異構(gòu)體(保留時(shí)間短)的粗鈉鹽 [式369]
本發(fā)明所用的2-(((4-(2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑、苯、L-(+)-酒石酸二乙酯和N，N-二異丙基乙基胺的含水量通過(guò)Karl Fischer技術(shù)來(lái)測(cè)定(總量0.885g)。
在氮?dú)夥罩幸来渭尤?-(((4-(2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑(580.3g，含量96.5％，量560.0g，1.354mol)、甲苯(3864mL)和H2O(2.81g，0.156mol)并將混合物攪拌，同時(shí)在60℃下加熱。6分鐘后，將L-(+)-酒石酸二乙酯(122.9g，0.596mol)與甲苯(560 mL)一起加入到所形成的懸浮液中并沖洗試劑瓶。30分鐘后，確認(rèn)已經(jīng)溶解。8分鐘后，加入四異丙醇鈦(IV)(77.0g，0.271mol)并將試劑瓶用甲苯(56mL)洗滌。將形成的混合物攪拌，同時(shí)在相同的溫度下加熱約1小時(shí)。將混合物冷卻至8℃并加入N，N-二異丙基乙基胺的甲苯(280mL)溶液(56.01g，0.742mol)，然后洗滌試劑瓶。10分鐘后，在47分鐘內(nèi)滴加氫過(guò)氧化枯烯(259.2g，1.422mol)的甲苯溶液(840mL)并將混合物在8℃下攪拌約18.5小時(shí)。倒入冷卻的30％w/w硫代硫酸鈉水溶液(2240g)并將混合物攪拌12分鐘，然后將水層丟棄。向有機(jī)層中倒入4％w/w氫氧化鈉水溶液(2240g)并將混合物攪拌，然后靜置。將水層分離得到用氫氧化鈉水溶液萃取的2-(((4-(2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺酰基)-1H-苯并咪唑的旋光異構(gòu)體(保留時(shí)間短)的水溶液，為棕黃色懸浮液。向甲苯(7840mL)中倒入用氫氧化鈉水溶液萃取的2-(((4-(2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑的旋光異構(gòu)體(保留時(shí)間短)的溶液(2.98kg)并將混合物攪拌。在攪拌下向混合物中依次加入20％w/w乙酸水溶液(400mL)、8％NaOH水溶液(50mL)和20％w/w乙酸水溶液(8mL)并將pH調(diào)節(jié)至8.64。將混合物靜置并分離，然后將水層丟棄。將有機(jī)層用5％w/w鹽水溶液(2240g)洗滌，分離得到2-(((4-(2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑的旋光異構(gòu)體(保留時(shí)間短)的甲苯萃取溶液(7.31kg)(其含量567.7g，1.322mol)，為棕黃色溶液。
向得到的甲苯萃取溶液中在1分鐘內(nèi)加入28.3％甲醇鈉(245.6g，1.286mol)的甲醇溶液，同時(shí)在室溫下攪拌。隨后向該溶液中在3分鐘內(nèi)滴加叔丁基甲基醚(1120mL)并將混合物在室溫下攪拌。6分鐘后，確認(rèn)結(jié)晶沉淀析出。將混合物繼續(xù)攪拌約30分鐘。此外，在2小時(shí)40分鐘內(nèi)滴加叔丁基甲基醚(7840mL)并在室溫下繼續(xù)攪拌過(guò)夜。
約13小時(shí)后滴加叔丁基甲基醚，將沉淀析出的結(jié)晶進(jìn)行抽濾，用甲苯/叔丁基甲基醚(1047mL/1193mL)沖洗并真空干燥15分鐘。將所得的濕結(jié)晶減壓干燥(40℃)得到所需產(chǎn)物。
收率546.8g，含量101.7％，量546.8g(含量按100％計(jì))，收率90.9％(以量計(jì))，HPLC純度98.2％，對(duì)映體過(guò)量100％ee <HPLC分析條件(反應(yīng)檢查，HPLC純度的測(cè)定和定量)> 柱YMC-Pack Pro C18 AS-302(5μm，4.6mm×150mm I.D.) 洗脫劑A溶液(MeCN/20mM AcONH4 aq.＝100/900(v/v))，B溶液(MeCN/20mM AcONH4 aq.＝800/200(v/v)) 流速1.0mL/min 檢測(cè)UV 254 nm 爐溫25℃ 樣品溫度25℃ 梯度條件(時(shí)間/B溶液濃度)0.01分鐘/0％→25分鐘/100％→30分鐘/100％→30.01分鐘/0％→40分鐘/停止 RT＝14.1min <HPLC分析條件(對(duì)映體過(guò)量)> 柱DAICEL CHIRALPAK IA(4.6mm×250mm I.D.) 洗脫劑EtOH/MTBE＝150/850 (v/v) 流速1.0mL/min 檢測(cè)UV 284nm 爐溫25℃ 樣品溫度25℃ (8)2-(((4-(2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺酰基)-1H-苯并咪唑旋光異構(gòu)體(保留時(shí)間短)的純鈉鹽 [式370]
向2-(((4-(2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑鈉的粗旋光異構(gòu)體(保留時(shí)間短)(536.8g，1.189mol)中加入乙醇(1074mL)。將粗異構(gòu)體在室溫下溶于乙醇。向該溶液中倒入叔丁基甲基醚(1074mL)。將所得溶液通過(guò)Hyflo Super-Cel床(107.4g，依次用乙醇/叔丁基甲基醚(1074mL/1074mL)和叔丁基甲基醚(537mL)洗滌)進(jìn)行抽濾，然后用乙醇/叔丁基甲基醚(215mL/215mL)沖洗。
將得到的濾液轉(zhuǎn)移到結(jié)晶容器中并用乙醇/叔丁基甲基醚(54mL/54mL)洗滌以完全轉(zhuǎn)移，然后開始在室溫下攪拌。然后在6分鐘內(nèi)滴加叔丁基甲基醚(1610mL)并將混合物繼續(xù)在室溫下攪拌。11分鐘后在2分鐘內(nèi)滴加叔丁基甲基醚(268mL)并將混合物繼續(xù)攪拌。1分鐘后，確認(rèn)結(jié)晶沉淀析出。將混合物繼續(xù)攪拌31分鐘并在9分鐘內(nèi)滴加叔丁基甲基醚(268mL)。將混合物在室溫下攪拌8分鐘后，在1小時(shí)10分鐘內(nèi)補(bǔ)加叔丁基甲基醚(8589mL)并將混合物繼續(xù)在室溫下攪拌。
完成叔丁基甲基醚的滴加約22小時(shí)后，將沉淀析出的結(jié)晶在噴霧氮?dú)庀逻M(jìn)行抽濾，依次用乙醇/叔丁基甲基醚(107mL/966mL)和叔丁基甲基醚(1074mL)洗滌，真空干燥8分鐘。在所得到的濕結(jié)晶(584.54g)中，將濕結(jié)晶(531.10g)減壓干燥(50℃)得到所需產(chǎn)物。
收率419.6g，HPLC純度99.4％ <HPLC分析條件(HPLC純度的測(cè)定和定量)> 柱YMC-Pack Pro C18 A仲302(5μm，4.6mm×150mm I.D.) 洗脫劑A溶液(MeCN/20mM AcONH4 aq.＝100/900(v/v))，B溶液(MeCN/20mM AcONH4 aq.＝800/200(v/v)) 流速1.0mL/min 檢測(cè)UV 254nm 爐溫25℃ 樣品溫度25℃ 梯度條件(時(shí)間/B溶液濃度)0.01分鐘/0％→25分鐘/100％→30分鐘/100％→30.01分鐘/0％→40分鐘/停止 RT＝14.1min。
(制備實(shí)施例1)2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑 [式371]
(1a)(4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基甲磺酸酯 [式372]
將(4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲醇(2.5g，8.35mmol，含水量以7.28％計(jì))溶于甲苯并將混合物進(jìn)行2次共沸脫水。將殘余物溶于四氫呋喃(30ml)。向溶液中加入三乙胺(2.33ml，16.7mmol)并將混合物在氮?dú)夥罩性诒睦鋮s下攪拌。在內(nèi)部溫度低于11.5℃的條件下在2分鐘內(nèi)滴加甲磺酰氯(0.766ml，10mmol)。將反應(yīng)混合物在相同的條件下攪拌13分鐘，用乙酸乙酯稀釋并用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水溶液洗滌。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥并通過(guò)硅膠過(guò)濾，將濾液減壓濃縮得到標(biāo)題化合物(2.8g，93.3％)，為淺橙色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.33(3H，s)，1.37(3H，s)，2.07-2.15(1H，m)，2.23(3H，s)，2.26(3H，s)，3.22(3H，s)，3.81(2H，dd，J＝6，12Hz)，3.89(2H，d，J＝7Hz)，4.02(2H，dd，J＝4，12Hz)，5.29(2H，s)，8.24(1H，s)。
(1b)2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑 [式373]
向(4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基甲磺酸酯(500mg，1.39mmol)、2-巰基苯并咪唑(209mg，1.39mmol)和四氫呋喃(5ml)的混合物中加入三乙胺(0.387ml，2.78mmol)并將混合物在室溫下攪拌14小時(shí)25分鐘。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，將甲苯和0.1N氫氧化鈉水溶液加入到殘余物中并通過(guò)過(guò)濾除去不溶物。將有機(jī)層取出，將水層再次用甲苯萃取。將有機(jī)層合并，用飽和鹽水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并過(guò)濾。將濾液減壓濃縮。將殘余物溶于正庚烷/乙酸乙酯(1/1)并進(jìn)行硅膠柱色譜(洗脫溶劑正庚烷/乙酸乙酯＝1/1→0/1)得到標(biāo)題化合物(549mg，95.5％)，為無(wú)色粘稠狀油。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.33(3H，s)，1.36(3H，s)，2.05-2.16(1H，m)，2.20(3H，s)，2.28(3H，s)，3.80(2H，dd，J＝6，12Hz)，3.86(2H，d，J＝7Hz)，4.01(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.68(2H，s)，7.08-7.14(2H，m)，7.38-7.50(2H，m)，8.17 (1H，s)。
(制備實(shí)施例2)2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑 [式374]
(2a)(4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯 [式375]
向(4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲醇(738mg，2.61mmol)的四氫呋喃(30ml)溶液中加入粉狀氫氧化鈉(313mg，7.84mmol)并將混合物在室溫下攪拌35分鐘。將混合物在冰的冷卻下繼續(xù)攪拌10分鐘，然后在1分鐘內(nèi)緩慢加入對(duì)甲苯磺酰氯(1.09g，5.74mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌17小時(shí)40分鐘并用四氫呋喃稀釋，然后通過(guò)過(guò)濾除去不溶物。向?yàn)V液中加入硅膠并將混合物濃縮，進(jìn)行硅膠柱色譜(洗脫溶劑正庚烷/乙酸乙酯＝1/1)得到標(biāo)題化合物(1.00g，88％)，為白色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.33(3H，s)，1.37(3H，s)，2.03-2.11(1H，m)，2.07(3H，s)，2.18(3H，s)，2.41(3H，s)，3.76-3.81(4H，m)，4.00(2H，dd，J＝4，12Hz)，5.13(2H，s)，7.42(2H，d，J＝8Hz)，7.73(2H，d，J＝8Hz)，8.14(1H，s)。
(2b)2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑 [式376]
向(4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(457mg，1.05mmol)、2-巰基苯并咪唑(158mg，1.05mmol)和四氫呋喃(5ml)的混合物中加入三乙胺(0.293ml，2.1mmol)并將混合物在室溫下攪拌15小時(shí)30分鐘。向反應(yīng)混合物中加入甲苯和稀氫氧化鈉水溶液并將有機(jī)層取出。將水層再次用甲苯萃取。將有機(jī)層合并，用飽和鹽水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并過(guò)濾。將濾液減壓濃縮。將殘余物溶于正庚烷/乙酸乙酯(1/1)并進(jìn)行硅膠柱色譜(洗脫溶劑正庚烷/乙酸乙酯＝1/1→0/1)得到標(biāo)題化合物(419mg，96.5％)，為無(wú)色粘稠狀油。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.33(3H，s)，1.36(3H，s)，2.05-2.16(1H，m)，2.20(3H，s)，2.28(3H，s)，3.80(2H，dd，J＝6，12Hz)，3.86(2H，d，J＝7Hz)，4.01(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.68(2H，s)，7.08-7.14(2H，m)，7.38-7.50(2H，m)，8.17(1H，s)。
(制備實(shí)施例3)2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑 [式377]
(3a)2-(氯甲基)-(4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶 [式378]
向(4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲醇(800mg，2.85mmol)的甲苯(16ml)溶液中加入三乙胺(0.397ml，2.85mmol)并將混合物在氮?dú)夥罩性诒睦鋮s下攪拌。在2分鐘內(nèi)在低于7.7℃的內(nèi)部溫度下滴加亞硫酰氯(0.208ml，2.85mmol)并將混合物在室溫下攪拌20分鐘。將反應(yīng)混合物在冰的冷卻下用乙酸乙酯稀釋并用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水溶液洗滌。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥并用硅膠過(guò)濾。將濾液減壓濃縮得到標(biāo)題化合物(0.837g，98％)，為淺棕色油狀物質(zhì)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.33(3H，s)，1.37(3H，s)，2.05-2.16(1H，m)，2.21(3H，s)，2.28(3H，s)，3.81(2H，dd，J＝6，12Hz)，3.88(2H，d，J＝7Hz)，4.01(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.76(2H，s)，8.19(1H，s)。
(3b)2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-1 H-苯并咪唑 [式379]
向2-(氯甲基)-(4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶(837mg，2.79mmol)、2-巰基苯并咪唑(419mg，2.79mmol)和氫氧化鈉(223mg，5.58mmol)的混合物中加入甲醇(20ml)并將混合物在室溫下攪拌12小時(shí)55分鐘。將反應(yīng)混合物減壓濃縮。將甲苯和0.1N氫氧化鈉水溶液加入到殘余物中，通過(guò)過(guò)濾除去不溶物，然后將有機(jī)層取出。將水層再次用甲苯萃取。將有機(jī)層合并，用飽和鹽水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并過(guò)濾。將濾液減壓濃縮。將殘余物溶于正庚烷/乙酸乙酯(1/1)并進(jìn)行硅膠柱色譜(洗脫溶劑正庚烷/乙酸乙酯＝1/1→0/1)得到標(biāo)題化合物(980mg，84.9％)，為白色泡沫。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.33(3H，s)，1.36(3H，s)，2.05-2.16(1H，m)，2.20(3H，s)，2.28(3H，s)，3.81(2H，dd，J＝6，12Hz)，3.86(2H，d，J＝7Hz)，4.01(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.68(2H，s)，7.08-7.14(2H，m)，7.38-7.50(2H，m)，8.17(1H，s)。
(制備實(shí)施例4)2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑 [式380]
(4a)(4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基乙酸酯 [式381]
將4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-2，3，5-三甲基吡啶1-氧化物(10.5g，37.4mmol)溶于乙酸酐(100mL)并將溶液在85℃下攪拌1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮后，將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫溶劑正庚烷/乙酸乙酯＝1/1→0/1)，將所需的級(jí)分濃縮得到標(biāo)題化合物(6.1g，50.4％)，為淺黃色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.31(3H，s)，1.35(3H，s)，2.04(3H，s)，2.05-2.13(1H，m)，2.17(3H，s)，2.19(3H，s)，3.79(2H，dd，J＝6，12Hz)，3.85(2H，d，J＝7Hz)，4.00(2H，dd，J＝4，12Hz)，5.09(2H，s)，8.17(1H，s)。
(4b)2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑 [式382]
向叔丁醇鉀(262mg，2.33mmol)和2-巰基苯并咪唑(349mg，2.33mmol)的二甲基亞砜(10ml)溶液中加入(4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基乙酸酯(500mg，1.55mmol)并將混合物在在氮?dú)夥罩性?50℃下攪拌3小時(shí)10分鐘。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物用甲苯稀釋并用稀氫氧化鈉水溶液和飽和鹽水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并過(guò)濾。將濾液減壓濃縮。將殘余物進(jìn)行2次硅膠柱色譜(洗脫溶劑正庚烷/乙酸乙酯＝1/1)得到標(biāo)題化合物(441mg，68.8％)，為白色泡沫。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.33(3H，s)，1.36(3H，s)，2.05-2.16(1H，m)，2.20(3H，s)，2.28(3H，s)，3.80(2H，dd，J＝6，12Hz)，3.86(2H，d，J＝7Hz)，4.01(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.68(2H，s)，7.08-7.14(2H，m)，7.38-7.50(2H，m)，8.17(1H，s)。
(實(shí)驗(yàn)實(shí)施例1)對(duì)患有慢性胃瘺的狗的胃酸分泌的抑制效果 (1)方法 利用患有慢性胃瘺的大狗(體重約14至19kg)，對(duì)實(shí)施例的化合物對(duì)胃酸分泌的抑制效果和對(duì)胃酸分泌的效果的持久性進(jìn)行研究。試驗(yàn)進(jìn)行2天。第一天，將組胺(50或75μg/kg/h)靜脈內(nèi)連續(xù)給藥3小時(shí)。在組胺給藥過(guò)程中，每20分鐘收集一次胃液。開始組胺給藥1小時(shí)后，將懸浮在或溶于0.5％甲基纖維素溶液中的待測(cè)化合物(實(shí)施例中制備的化合物)以0.1ml/kg的體積通過(guò)十二指腸內(nèi)的置留導(dǎo)管進(jìn)行給藥。在給藥后的2小時(shí)內(nèi)檢查待測(cè)化合物對(duì)胃酸分泌的抑制效果。第二天(即，施用待測(cè)化合物24小時(shí)后)，將組胺繼續(xù)靜脈內(nèi)給藥2小時(shí)。在組胺給藥過(guò)程中，每20分鐘收集胃液一次并且檢查對(duì)胃酸分泌的抑制效果的持久性。測(cè)定胃液的量后，將0.5ml胃液的樣品用0.04mol/l氫氧化鈉溶液滴定至pH7.0。由此測(cè)定胃液的酸濃度。胃酸排出量(分泌量)通過(guò)胃液的體積乘以酸濃度來(lái)計(jì)算得到。對(duì)胃酸分泌的抑制效果基于在第一天的胃酸分泌的抑制率(％)進(jìn)行評(píng)價(jià)。對(duì)胃酸分泌的抑制效果(％)按照以下方程式得到。當(dāng)動(dòng)物的數(shù)目為2個(gè)或更多時(shí)，得到平均值。
對(duì)胃酸分泌的抑制效果(％)＝(A-B)/A×100 [A]從開始組胺給藥后40分鐘起到給藥后1小時(shí)的20分鐘的胃酸排出量(分泌量)。
[B]從待測(cè)化合物給藥后1小時(shí)40分鐘起到給藥后2小時(shí)的20分鐘的胃酸排出量。
基于第二天的對(duì)胃酸分泌的抑制率(％)，對(duì)胃酸分泌的抑制效果的持久性進(jìn)行評(píng)價(jià)。對(duì)胃酸分泌的抑制效果的持久性(％)按照以下方程式得到 對(duì)胃酸分泌的抑制效果的持久性(％)＝(C-D)/C×100。
[C]從組胺給藥開始的胃酸排出量的總量(在第一天，至給藥后1小時(shí))。
[D]從組胺給藥開始的胃酸排出量的總量(在第二天，至給藥后1小時(shí))。
(2)結(jié)果 [表1] [表2] [表3] (制劑實(shí)施例1)膠囊 將30.0g 2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑鈉鹽(以下稱作″化合物A″)、8.1g乙基纖維素(商品名Etcel，由Dow Chemical Co.生產(chǎn))和16.2g羥丙基纖維素(商品名HPC-L，由Shin-Etsu Chemical Co.Ltd.生產(chǎn))溶于489g無(wú)水乙醇。利用Wurster-型流化床涂覆顆粒機(jī)(商品名Multiplex，Pawlek)將該溶液涂覆到500.1g核物質(zhì)，Nonpareil 108(商品名，由Freund Corporation生產(chǎn))上，然后干燥制得顆粒。
然后將48.6g乙基纖維素(商品名Etcel，Dow Chemical Co.)和291.9g羥丙基纖維素(商品名HPC-L，Shin-Etsu Chemical Co.Ltd.)溶于無(wú)水乙醇(6860g)。另外，將136.8g硬脂酸鎂(由Marin Klot生產(chǎn))分散在該溶液中以制得涂覆溶液。將以上制得的顆粒(554.4g)用涂覆溶液進(jìn)行涂覆，然后干燥以制得中間層的涂覆顆粒。
此外，將460.2g羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(商品名HP-55S，Shin-Etsu Chemical Co.Ltd.)和45.3g二乙酰基化的單甘油酯(商品名Mybassett，由Quest International生產(chǎn))溶于80％乙醇水溶液(11045g)。此外，將42.3g滑石(商品名Talc，由Matsumura Industry生產(chǎn))和24.3g氧化鈦(商品名氧化鈦(IV)，由Merck生產(chǎn))分散在以上得到的乙醇溶液中。將中間層的涂覆顆粒(1031.7g)用該分散溶液涂覆，然后干燥制得腸溶衣顆粒。
向該腸溶衣顆粒(1603.8g)中加入15.0g輕質(zhì)無(wú)水硅酸(商品名AEROSIL-200(Japanese Pharmacopoeia)，由Nippon Aerosil生產(chǎn))和15.0g滑石(商品名，Hi-filler#17，由Matsumura Industry生產(chǎn))并將它們用容器型混合器(商品名2/5L容器型混合器，由Toyo Packing生產(chǎn))混合制得化合物A(Compound A)，將其以1mg/膠囊的量填充入膠囊。
(制劑實(shí)施例2)膠囊 根據(jù)以下配方按照與制劑實(shí)施例1相同的方式制得膠囊。將化合物A(Compound A)以10mg/膠囊的量填充入膠囊。
[表4] 單位g Nonpareil 103(商品名，F(xiàn)reund Corporation) [工業(yè)實(shí)用性] 本發(fā)明化合物高效地抑制胃酸分泌、持久性地抑制胃酸分泌，是安全的，具有適當(dāng)?shù)奈锢砘瘜W(xué)穩(wěn)定性，因此可用作藥物，特別是用作與酸有關(guān)的疾病或癥狀的治療性藥物或預(yù)防性藥物。
權(quán)利要求
1.下式(1)所示的化合物或其鹽或它們的溶劑化物
[式1]
其中
R1和R3可以相同或不同并且各自表示氫原子或C1-C6烷基；
R2是下式(2)所示的基團(tuán)
[式2]
其中W2表示氫原子、C1-C6烷基或鹵原子(條件是W2可以在苯環(huán)上出現(xiàn)1至3次，并且可以相同或不同)；n1表示1至5；n2表示1至4；n3表示1至6，
所述的基團(tuán)任選地具有1至4個(gè)選自A1組的基團(tuán)，所述的A1組由鹵原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基和羥基組成；
R4、R5、R6和R7可以相同或不同并且各自表示氫原子、羥基、鹵原子、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6鹵代烷氧基，或R5和R6的組合表示亞甲基二氧基或亞乙基二氧基；并且
W1表示單鍵或具有1至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞烷基。
2.權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽或它們的溶劑化物，其中R1是氫原子或甲基。
3.權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽或它們的溶劑化物，其中R1是甲基。
4.權(quán)利要求1至3中的任何一項(xiàng)所述的化合物或其鹽或它們的溶劑化物，其中R2是下式(3)所示的基團(tuán)
[式3]
其中W2表示氫原子、C1-C6烷基或鹵原子(條件是W2可以在苯環(huán)上出現(xiàn)1至3次，并且可以相同或不同)；n1表示1至5；n2表示1至4；n3表示1至6，
所述的基團(tuán)任選地具有1或2個(gè)選自A2組的基團(tuán)，所述的A2組由氟原子、甲基、乙基、丙基、甲氧基和單氟甲基組成。
5.權(quán)利要求1至3中的任何一項(xiàng)所述的化合物或其鹽或它們的溶劑化物，其中R2是下式(4)所示的基團(tuán)
[式4]
或
6.權(quán)利要求1至3中的任何一項(xiàng)所示的化合物或其鹽或它們的溶劑化物，其中R2是下式(5)所示的基團(tuán)
[式5]
或
7.權(quán)利要求1至6中的任何一項(xiàng)所述的化合物或其鹽或它們的溶劑化物，其中R3是氫原子或甲基。
8.權(quán)利要求1至6中的任何一項(xiàng)所述的化合物或其鹽或它們的溶劑化物，其中R3是甲基。
9.權(quán)利要求1至8中的任何一項(xiàng)所述的化合物或其鹽或它們的溶劑化物，其中R4是氫原子、羥基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或氟原子。
10.權(quán)利要求1至8中的任何一項(xiàng)所述的化合物或其鹽或它們的溶劑化物，其中R4是氫原子、甲基或氟原子。
11.權(quán)利要求1至8中的任何一項(xiàng)所述的化合物或其鹽或它們的溶劑化物，其中R4是氫原子。
12.權(quán)利要求1至11中的任何一項(xiàng)所述的化合物或其鹽或它們的溶劑化物，其中R5是氫原子、羥基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或氟原子。
13.權(quán)利要求1至11中的任何一項(xiàng)所述的化合物或其鹽或它們的溶劑化物，其中R5是氫原子、甲基或氟原子。
14.權(quán)利要求1至11中的任何一項(xiàng)所述的化合物或其鹽或它們的溶劑化物，其中R5是氫原子。
15.權(quán)利要求1至14中的任何一項(xiàng)所述的化合物或其鹽或它們的溶劑化物，其中R6是氫原子、羥基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或氟原子。
16.權(quán)利要求1至14中的任何一項(xiàng)所述的化合物或其鹽或它們的溶劑化物，其中R6是氫原子、甲基或氟原子、
17.權(quán)利要求1至14中的任何一項(xiàng)所述的化合物或其鹽或它們的溶劑化物，其中R6是氫原子。
18.權(quán)利要求1至17中的任何一項(xiàng)所述的化合物或其鹽或它們的溶劑化物，其中R7是氫原子、羥基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或氟原子。
19.權(quán)利要求1至17中的任何一項(xiàng)所述的化合物或其鹽或它們的溶劑化物，其中R7是氫原子、甲基或氟原子。
20.權(quán)利要求1至17中的任何一項(xiàng)所述的化合物或其鹽或它們的溶劑化物，其中R7是氫原子。
21.權(quán)利要求1至20中的任何一項(xiàng)所述的化合物或其鹽或它們的溶劑化物，其中W1是單鍵、亞甲基或亞乙基。
22.權(quán)利要求1至20中的任何一項(xiàng)所述的化合物或其鹽或它們的溶劑化物，其中W1是亞甲基。
23.權(quán)利要求1至4中的任何一項(xiàng)所述的化合物或其鹽或它們的溶劑化物，其中W2在每次出現(xiàn)時(shí)均為氫原子。
24.權(quán)利要求1至4中的任何一項(xiàng)所述的化合物或其鹽或它們的溶劑化物，其中n1是1至3。
25.權(quán)利要求1至4中的任何一項(xiàng)所述的化合物或其鹽或它們的溶劑化物，其中n1是1或2。
26.權(quán)利要求1至4中的任何一項(xiàng)所述的化合物或其鹽或它們的溶劑化物，其中n2是1或2。
27.權(quán)利要求1至4中的任何一項(xiàng)所述的化合物或其鹽或它們的溶劑化物，其中n3是1至4。
28.權(quán)利要求1至4中的任何一項(xiàng)所述的化合物或其鹽或它們的溶劑化物，其中n3是1或2。
29.權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽或它們的溶劑化物，其中該化合物是一種選自下列的化合物
2-(((4-((5，5-二甲基-1，3-二烷-2-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑，
2-(((4-(5，7-二氧雜螺[2.5]辛-6-基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑，
2-(((3-甲基-4-(1，5，9-三氧雜螺[5.5]十一烷-3-基甲氧基)吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑，
2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑，
2-(((3-甲基-4-(2-(8-甲基-1，4，7，9-四氧雜螺[4.5]癸-8-基)乙氧基)吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑，
2-(((4-(5，9-二氧雜螺[3.5]壬-7-基氧基)吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑，
2-(((4-(2-(8-乙基-1，4，7，9-四氧雜螺[4.5]癸-8-基)乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑，
2-(((4-(1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑，
2-(((4-((2，2-二(氟甲基)-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑，
2-(((4-(5，9-二氧雜螺[3.5]壬-7-基氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺酰基)-1H-苯并咪唑，
2-(((4-((2-甲氧基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑，
2-(((3-甲基-4-((8-甲基-1，4，7，9-四氧雜螺[4.5]癸-8-基)甲氧基)吡啶-2-基)甲基)亞磺酰基)-1H-苯并咪唑，
2-(((4-(5，9-二氧雜螺[3.5]壬-7-基甲氧基)吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑，和
2-(((4-((5，5-二氟-1，3-二烷-2-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑。
30.2-(((4-((5，5-二甲基-1，3-二烷-2-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑或其鹽或它們的溶劑化物。
31.2-(((4-(5，7-二氧雜螺[2.5]辛-6-基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺酰基)-1H-苯并咪唑或其鹽或它們的溶劑化物。
32.2-(((3-甲基-4-(1，5，9-三氧雜螺[5.5]十一烷-3-基甲氧基)吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑或其鹽或它們的溶劑化物。
33.2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑或其鹽或它們的溶劑化物。
34.包含權(quán)利要求1至33中的任何一項(xiàng)所述的化合物或其鹽或它們的溶劑化物的藥物。
35.包含權(quán)利要求1至33中的任何一項(xiàng)所述的化合物或其鹽或它們的溶劑化物的胃酸分泌抑制劑。
36.用于與酸有關(guān)的疾病或癥狀的治療劑或預(yù)防劑，其包含權(quán)利要求1至33中的任何一項(xiàng)所述的化合物或其鹽、或它們的溶劑化物。
37.權(quán)利要求36所述的治療劑或預(yù)防劑，其中與酸有關(guān)的疾病或癥狀是胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合處潰瘍、胃食管返流疾病、Zollinger-Ellison綜合征、有癥狀的胃食管返流疾病、內(nèi)窺鏡檢查陰性的胃食管返流疾病、非腐蝕性胃食管返流疾病、胃食管返流、NUD(非潰瘍性消化不良)、咽喉感覺(jué)異常、巴雷特食管、NSAID-誘發(fā)的潰瘍、胃炎、胃出血、出血性胃炎、胃腸道出血、消化性潰瘍、出血性潰瘍、應(yīng)激性潰瘍、胃酸過(guò)多、消化不良、胃輕癱、老年性潰瘍、頑固性潰瘍、急性胃粘膜損害、胃灼熱、睡眠呼吸暫停綜合征的胃灼熱、夜間磨牙、胃痛、胃部沉重感、嘔吐、惡心、顳下頜關(guān)節(jié)炎或腐蝕性胃炎。
38.權(quán)利要求36所述的治療劑或預(yù)防劑，其中與酸有關(guān)的疾病或癥狀是胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合處潰瘍、胃食管返流疾病、Zollinger-Ellison綜合征、有癥狀的胃食管返流疾病、內(nèi)窺鏡檢查陰性的胃食管返流疾病、非腐蝕性胃食管返流疾病或急性胃粘膜損害。
39.權(quán)利要求36所述的治療劑或預(yù)防劑，其中與酸有關(guān)的疾病或癥狀是胃食管返流疾病或有癥狀的胃食管返流疾病。
40.權(quán)利要求36所述的治療劑或預(yù)防劑，其中與酸有關(guān)的疾病是胃潰瘍或十二指腸潰瘍。
41.對(duì)抗胃內(nèi)幽門螺旋桿菌的殺菌劑或輔助殺菌劑，其包含權(quán)利要求1至33中的任何一項(xiàng)所述的化合物或其鹽、或它們的溶劑化物。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種可用作與胃酸有關(guān)的疾病的治療或預(yù)防劑的新化合物。該新化合物對(duì)胃酸分泌具有優(yōu)良的抑制活性并且能夠很好地保持對(duì)胃酸分泌的抑制效果，由此長(zhǎng)時(shí)間地保持胃內(nèi)的高pH。它是安全的并且具有適當(dāng)?shù)奈锢砘瘜W(xué)穩(wěn)定性。它是由通式(1)所表示的化合物或其鹽或它們的溶劑化物，其中R1和R3可以相同或不同并且各自表示氫原子或C1-C6烷基；R2表示(5，5-二甲基-1，3-二烷-2-基)甲氧基、5，7-二氧雜螺[2.5]辛-6-基甲氧基、1，5，9-三氧雜螺[5.5]十一烷-3-基甲氧基或(2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基等；R4、R5、R6和R7各自表示氫原子、鹵原子、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基等；W1表示單鍵、亞甲基或亞乙基。
文檔編號(hào)C07D405/14GK101160306SQ20068001260
公開日2008年4月9日 申請(qǐng)日期2006年4月17日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月15日
發(fā)明者宮澤修平, 篠田昌信, 川原哲也, 渡邊信久, 原田均, 飯?zhí)锎蠼? 寺內(nèi)廣毅, 永川純一, 藤崎秀明, 窪田篤彥, 上田正人 申請(qǐng)人:衛(wèi)材R&D管理有限公司