專利名稱：：3,4-二氫-苯并[e][1,3]嗪-2-酮類化合物的制作方法3，4-二氫-苯并[E[l,3嗝溱-2-酮類化合物本發(fā)明涉》L3，4-二氫-苯并[e[l，3]喁溱-2-酮類化合物，例如，該類化合物是人巨噬細胞遷移抑制因子(MIF)活性的調(diào)節(jié)劑。MIF是具有許多種細胞和生物活性的細胞因子(見如Orita等人，當前藥物i殳計(Curr.Pharm.Design)8:1297-1317，2002;Nishihira，干擾素和細胞因子研究雜志(J.InterferonCytokineRes.)20:751-762，2000;Swope&Lolis，生理學(xué)、生物化學(xué)和藥理學(xué)綜述(Rev.Physiol.Biochem.Pharmacol.)139:1-32,1999;Metz&Bucala，免疫學(xué)進展(Adv.Immunol.)66:197-223，1997;和Bucala,FASEBJ.14:1607-1613，1996)。人MIF的三維晶體結(jié)構(gòu)顯示該蛋白質(zhì)以同源三聚體形式存在(見如Lolis等人，Proc.Ass.Am.Phys.108:415—419,1996)。已發(fā)現(xiàn)MIF抑制巨噬細胞的隨機遷移，并且它還與遲發(fā)型超敏反應(yīng)有關(guān)(見如George&Vaughan,Proc.Soc.Exp.Biol.Med.111:514-521，1962;Weiser等人，免疫學(xué)雜志(J.Immunol.)126:1958—1962,1981;Bloom&Bennett,科學(xué)(Science)，153:80-82，1966;David,美國國家科學(xué)院學(xué)報(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)56:72-77，1966)。MIF還表現(xiàn)出可提高巨嗟細胞的勦附、吞噬作用和殺腫瘤細胞活性(見如Nathan等人，實驗醫(yī)學(xué)雜志(J.Exp.Med.)137:275-288，1973;Nathan等人，實驗醫(yī)學(xué)雜志133:1356-1376，1971;Churchill等人，免疫學(xué)雜志115:781-785,1975)。最初從人T細胞庫中克隆得到重組人MIF(見如Weiser等人，美國國家科學(xué)院學(xué)報86:7522-7526，1989)，該重組人MIF能夠活化血源性巨噬細胞，從而在體外殺死細胞內(nèi)寄生物和肺瘤細胞，還可以刺激IL-lj3和TNFa表達以及裔導(dǎo)一氧化氮合成(見Weiser等人，免疫學(xué)雜志147:2006-2011,1991;Pozzi等人，細胞免疫學(xué)(CellularImmunol.)145:372-379,1992;Weiser等人，美國國家科學(xué)院學(xué)報89:8049-8052，1992;Cunha等人，免疫學(xué)雜志150:1卯8-1912,1993)。最近良現(xiàn)，MIF不僅是免疫系統(tǒng)的細胞因子產(chǎn)物，而且還是內(nèi)分泌系統(tǒng)(特別是腦垂體)的類激素產(chǎn)物。本發(fā)明強調(diào)了MIF作為糖皮質(zhì)、激素(內(nèi)源性釋放的和治療中給予的)的抗炎作用的反向調(diào)節(jié)劑的強效活性，所述活性是由MIF抑制糖皮質(zhì)激素的限制和抑制炎癥反應(yīng)的嚴重性的正常活性產(chǎn)生的，因此可以將內(nèi)源性MIF響應(yīng)看作各種炎性疾病和病癥的起因或惡化因素(見Donnelly和Bucala，當今分子醫(yī)學(xué)(MolecularMedicineToday)3:502-507，1997)?，F(xiàn)在已知，除了與遲發(fā)型超敏反應(yīng)相關(guān)外，MIF還具有幾種生物功能。例如，由巨噬細胞和T細胞釋放的MIF作為響應(yīng)生理濃度的糖皮質(zhì)激素的垂體介質(zhì)(見如Bucala,FASEBJ.14:1607—1613，1996)。這導(dǎo)致通過TNF-O!、IL-)S、IL-6和IL-8水平改變進行調(diào)節(jié)的糖皮質(zhì)激素免疫抑制活性的重疊效應(yīng)。另外的生物活性包括調(diào)節(jié)活化的T細胞(見如Bacher等人，美國國家科學(xué)院學(xué)才艮93:7849-7854，1996)、控制IgE的合成(見如Mikayama等人，美國國家科學(xué)院學(xué)報卯:10056-60，1993)、p53肺瘤抑制蛋白的功能失活(見如Hudson等人，實驗醫(yī)學(xué)雜志190:1375-1382,1999)、調(diào)節(jié)葡萄糖和碳水化合物的代謝(見如Sakaue等人，分子醫(yī)學(xué)(分子醫(yī)學(xué))5:361-371，1999)和調(diào)節(jié)腫瘤細胞生長及血管生成(見如Chesney等人，分子醫(yī)學(xué)5:181-191,1999;Shimizu等人，生物化學(xué)和生物物理研究通訊(Biochem.Biophys.Res.Commun.)264:751-758，1999;Mitchell&Bucala,癌癥生物學(xué)(CancerBiol.)10:359-366,2000)。還涉及了MIF在動脈粥樣化形成(見如Lin等人，循環(huán)研究(CirculationRes.)8:1202-1208,2000)、哞喘(見如Yamaguchi等人，臨床和實驗性變態(tài)反應(yīng)(Clin.Exp.Allergy)30:1244-1249，2000)和痗疾(見如Martiney等人,感染免疫(InfectionImmunity)68:2259-2267，2000)中的作用。抗MIF抗體已經(jīng)在許多模型中顯示出活性內(nèi)毒素和外毒素誘導(dǎo)的中毒性休克(見如Bernhagen等人，自然(Nature),365:756-759，1993;Kobayashi等人，肝臟病學(xué)(Hepatology),29:1752-1759,1999;Calandra等人,美國國家科學(xué)院學(xué)報，95:11383-11388,1998;Makita等人，美國呼吸與危重監(jiān)護雜志(Am.J.Respir.Crit.CareMed.)158:573-579，1998，Calandra等人，自然醫(yī)學(xué)(Nat.Med.)6:164-170，2000);T-細胞活化(見如Bacher等人，美國國家科學(xué)院學(xué)報93:7849-7854，1996);自身免疫疾病，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(見如Leech等人，關(guān)節(jié)炎和風(fēng)濕病(ArthritisRheum.)，42:1601-1608，1999)、葡萄膜視網(wǎng)膜炎(見如Kitaichi等人，Curr.EyeRes.,20:109-114,2000)、腎小球腎炎(見如Yang等人，分子醫(yī)學(xué)4:413-424,1998)、結(jié)腸炎(見如deJong等人，自然免疫學(xué)(NaUmmunol.)2:1061-1066，2001;Ohkawara等人，胃腸病學(xué)(Gastroenterol.)123:256-270，2002)、多發(fā)性硬化癥(見如Denkinger等人，免疫學(xué)雜志(JImmunol.)170:1274-82,2003)、動脈粥樣硬化(見如Burger-Kentischer等人，動脈粥樣硬化(Atherosclerosis.)184:28-38,2006)和皮膚移植損壞(見如Hou等人，移植(Transplantation)72:1890-1897，2001)。此外，抗MIF抗體還表現(xiàn)出抑制肺瘤生長和血管生成(見如Chesney等人，分子醫(yī)學(xué)5:181-191，1999;Ogawa等人，細胞因子(Cytokine)12:309-314，2000;Mitchell&Bucala，癌癥生物學(xué)10:359-366，2000)。根據(jù)抗MIF抗體的活性，低分子量MIF抑制劑的治療潛力很高。MIF與D-多巴色素互變異構(gòu)酶有顯著的序列同源性(36%同一性)，并且具有催化非生理底物的D-多巴色素(見如Rosengren等人，分子醫(yī)學(xué)2:143-149，1996)和L-多巴色素甲酯(見如Bendrat等人，生物化學(xué)(Biochemistry),36:15356-15362,1997)(FIG.1A)互變異構(gòu)的酶活性。另外，苯丙酮酸和對-羥基苯丙酮酸(見如Rosengren等人，F(xiàn)EBSLetter,417:85-88,1997)以及3，4-二羥基苯胺鉻(chrome)和去曱腎上腺素鉻(見如Matsunaga等人，生物化學(xué)雜志(J.Biol.Chem.),274:3268-3271，1999)也都是MIF的底物。已經(jīng)對各種MIF互變異構(gòu)酶活性的抑制劑進行了描述(見如Orita等人，藥物化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)44:540-547，2001;Senter等人，美國國家科學(xué)院學(xué)報99'.144-149,2002;Dios等人，藥物化學(xué)雜志45:2410-2416，2002)。現(xiàn)在令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，某類化合物可以調(diào)節(jié)MIF活性，例如通過抑制MIF的互變異構(gòu)酶活性，從而抑制MIF活性。一方面，本發(fā)明提供了式I化合物其中R為氫或一個或多個(例如一個)羥基、巰基、SR3、ORs或卣素，&為脂肪族或芳香族的任選雜環(huán)基團，該基團在非雜環(huán)基團情況中包括至少6個(例如6-24個)碳原子，并在雜環(huán)基團情況中包括至少6個(例如6-24個)環(huán)原子，例如其中雜環(huán)基團包括稠合的雜環(huán)(體系)，例如其中另一個環(huán)捏合至雜環(huán)基的環(huán)(體系)，并包括1-6個選自N、O、S的雜原子，例如優(yōu)選包含6-24個碳原子和環(huán)狀基團的脂肪族或芳香族基團，例如包括未取代或取代的-(C6-22)烷基、(Q-22)烯基或(C6-22)炔基，例如正己基；-(C6.u)環(huán)烷基(C(M)烷基，例如環(huán)己基；-(Cw8)芳基(C。-4)烷基，例如包括苯基、萘基、聯(lián)苯基、芐基；-(Cw2)環(huán)烷基(C(M)烷基或(C6.u)芳基(C(M)烷基，其中環(huán)烷基或芳基任選與另外的環(huán)(體系)捏合或稠合，例如與脂肪族環(huán)(體系)或與脂肪族或芳香族雜環(huán)(體系)，其中稠合或捏合的芳基或環(huán)烷基包含6-24個環(huán)原子，并且其中雜環(huán)基包含l-4個選自S、O、N的雜原子，例如與冠醚稠合或捏合的芳基；雜環(huán)基(Co—4)烷基，其中雜環(huán)基任選與另外的環(huán)(體系)捏合或稠合，例如包括含有3-18個環(huán)原子和1-4個選自N、O、S的雜原子的芳香族和脂肪族雜環(huán)基，R3為包含1-16個碳原子(例如1-12個碳原子)的脂肪族或芳香族的并且任選雜環(huán)基團，并在用OR3表示R的情況中，R3另外可為NH2S02，例如其中脂肪族或芳香族的任選雜環(huán)基包括未取代或取代的-(Cu)烷基、(C2-8)烯基或(C2-8)炔基，例如甲基，-(C3—u)環(huán)烷基(Q-4)烷基，-((^6—12)芳基((:()-4)烷基，例如芐基，或-雜環(huán)基(C(M)烷基，其中雜環(huán)基包括含有3-12個環(huán)原子和1-4個選自N、O、S的雜原子的芳香族和脂肪族雜環(huán)基；例如其中取代基包括一個或多個(例如1或2個)(d-4)烷基，其中烷基任選被以下取代基團取代，所述取代基團包括(Cw8)芳基，例如l-苯乙基；(C"4)烷氧基，例如甲氧基；卣代(d—4)烷氧基，例如三氟甲氧基；(C"8)芳基(Q-4)烷氧基，例如芐氧基；鹵素；羥基；三(Cw)烷^^氧基，例如(二甲基)(叔丁基)硅氧基；(CV4)烷氧羰基，例如乙氧羰基；鹵素或NH2S03;但是如果R為氫或一個或兩個氯或溴，則其中&為苯基或2-甲基苯基的化合物排除在外。在式I化合物中優(yōu)選R為氫、NHS03、閨素或(d-4)烷氧基，其中烷基部分為未取代或取代的，例如未取代或被如節(jié)氧基的(C^2)芳基取代，Ri為(C^2)烷基；(C"2)環(huán)烷基，例如環(huán)己基；(Cw8)芳基，例如苯基、茶基、聯(lián)苯基、與冠醚捏合或稠合的苯基；(d-4)烷基(Cw8)芳基，例如千基；或包含6-12個環(huán)原子和1-4個選自N、O、S的雜原子的雜環(huán)基，例如派咬，其中環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基是未取代或取代的，例如未取代或被一個或多個(例如1或2個)(d—4)烷基取代,其中烷基任選被以下取代基團取代，所述取代基團包括(<:6-18)芳基，例如l-苯乙基；(d-4)烷氧基，例如曱氧基;鹵代(d-4)烷氧基，例如三氟甲氧基；(Cw8)芳基(d-4)烷氧基，例如千氧基；鹵素；羥基；三(Ci-6)烷M氧基，例如(二甲基)(叔丁基)硅氧基；(d—4)烷氧羰基，例如乙氧羰基；或NH2S03，但是當R為氫或一個或兩個氯時，其中R!為苯基或2-甲基苯基的化合物排除在外。在式I化合物中，R優(yōu)選在3，4-二氫-苯并Iel，3噁溱-2-酮環(huán)的7位上。另一方面，本發(fā)明提供了如式Ip的式I化合物其中Rp的定義同對R的定義，且Rip的定義同上面對R的定義，但是當Rp為氫、氯或溴時，其中R^為苯基或2-甲基苯基的化合物排除在外。在式I或式Ip化合物中，每個單獨定義的取代基可以是優(yōu)選的取代基，例如與每個其它定義的取代基是獨立的。再一方面，本發(fā)明提供了式I化合物，該化合物選自3-環(huán)己基-7-羥基-3,4-二氫-苯并[e1,3]噁噪-2-酮，7-羥基-3-(4-甲氧基-苯基)-3，4-二氫-苯并[el[1,3喁嗪-2-酮，7-羥基-3-(4-羥基-環(huán)己基)-3,4-二氫-苯并e[1，3噁溱-2-酮，7-羥基-3-苯基-3，4-二氫-苯并[e[1，31噁噢-2-酮，7-羥基-3-(3-羥基-苯基)-3,4-二氫-苯并e[1，3噁溱-2-酮，7一羥基-3-(4-羥基-苯基)-3，4-二氫-苯并[e[1,3噁溱-2-酮，氨基磺酸4-(7-羥基-2-氧代-4H-苯并e[1，3噁溱-3-基)-苯基酯，3-[4-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-苯基-7-羥基-3，4-二氫-苯并[e[l,3喁嗪-2-酮，3-(6,7,9，10，12,13,15，16，18,19-十氫-5,8,ll，14，17,20-六氧雜-苯并環(huán)氧癸烯-2-基)-7-羥基-3，4-二氫-苯并[e[1，31噁溱-2-酮，3-千基-7-羥基-3,4-二氫-苯并[e[l，3噁漆-2-酮，7-羥基_3-(4-三氟曱fl^-苯基)-3,4-二氫-苯并[el[1,31喁嗪-2-酮，^J^磺酸2-氧代-3-(3-氨磺酰氧基-苯基)-3，4-二氫-2H-苯并[e[1,3噁嗪-7-基酯，3-(4-甲氧基-苯基)-3,4-二氫-苯并[e[1，3噁,-2-酮，M磺酸3-環(huán)己基-2-氧代-3，4-二氬-2H-苯并[e1,3-7-基酯，M磺酸2-氧代-3-(4-氨磺酰氧基-苯基)-3，4-二氫-2H-苯并[e[1，3]噁喚-7-基酯，3-聯(lián)苯-4-基-3,4-二氫-苯并e[1，3嗝溱-2-酮，M磺酸3-(4-曱氧基-苯基)-2-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[e[1，3噁溱-7-基酯，氨基磺酸2-氧代-3-苯基-3，4-二氫-2H-苯并[e[1,3喁溱-7-基酯，3-己基-7-羥基-3，4-二氫-苯并e]1，3噁溱-2-酮，氨基磺酸3-(4-羥基-苯基)-2-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[e[l，3喁嗪-7-基酯，7-羥基-3-萘-l-基-3，4-二氫-苯并[e[1，3]噁嗪-2-酮，3-(4-溴-苯基-3，4-二氫-苯并[el，3]噁喚-2-酮，M磺酸3-爺基-2-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[e[1，3噁溱-7-基酯，4-(7-節(jié)氧基-2-氧代-4H-苯并[e[1，3噁溱-3-基)-苯甲酸曱酯，M磺酸4-(7-甲氧基-2-氧代-4H-苯并[e1,3喁溱-3-基)-苯基酯，3-(4-羥基-苯基)-7-甲M-3,4-二氫-苯并[e[1,3]喁嗪-2-酮，7_氟-3-(4-甲氧基-苯基)-3，4-二氫-苯并[e][1,3噁溱-2-酮，7-氟-3-(3-甲氧基-苯基)-3，4-二氫-苯并[e[l，3]喁溱-2-酮，3畫(3-千氧基-苯基)-3，4-二氫-苯并[el[l，3]噁噪-2-酮，和4-(2-氧代-411-苯并[6[1，3噁溱-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-哌啶-2-甲酸乙酯，例如包括(S)-4-(2-氧代-4H-苯并[e[l,3喁嗪-3-基)-l-((R)-l-苯基-乙基)-哌啶國2國甲酸乙酯，另一方面，本發(fā)明提供了下式化合物如或下式化合物或下式化合物另一方面，本發(fā)明提供了化合物，所述化合物選自7-羥基-3，4-二氫-苯并[e][l,3噁溱-2-酮類，例如3-(C"2)烷基-7-羥基-3，4-二氫-苯并[e[1，3噁嗪-2-酮類，例如3-己基7-羥基-3,4-二氫-苯并[e[1，3噁溱-2-酮類，3-(Cw2)芳基(d-4)烷基-7-羥基-3,4-二氫-苯并Ie[l，3]噁嗪-2-酮類，例3-芐基-7-羥基-3,4-二氬-苯并[e][l,31噁溱-2-酮類，3-(C6-u)環(huán)烷基-7-羥基-3，4-二氫-苯并ell,3噁唪-2-酮類，例如3-環(huán)己基-7-羥基-3,4-二氫-苯并[el1,3噁溱-2-酮類，3-羥基-環(huán)己基-7-羥基-3，4-二氫-苯并[e[1,3喁溱-2-酮類，3-(C"8)芳基-7-羥基-3，4-二氫-苯并[e[1，3]噁嗪-2-酮類，例如3-萘基-7-羥基-3，4-二氫-苯并[e[1，3噁溱-2-酮類，3-苯基-7-羥基-3，4-二氫-苯并[e][1,3噁溱-2-酮類，例如3-(三氟曱氧基-苯基)-7-羥基-3，4-二氫-苯并e[1，3噁嗪-2-酮類，3-[三(CL6)烷基-硅氧基)-苯基l-7-羥基-3,4-二氫-苯并[e[l，3]喁嗪-2-酮類，3-(氨基磺?；?sulfonoyl)-苯基)-7-羥基-3,4-二氫-苯并[e[l，3噁嗪-2-酮類，3-(甲氧基-苯基)-7-羥基-3，4-二氫-苯并[e][l,3]噁嗪-2-酮類，3-(羥基-苯基)-7-羥基-3，4-二氫-苯并[e][1，3噁,-2-酮類，3-(冠醚稠合的苯基)-7-羥基-3，4-二氫-苯并[e[1,3噁嗪-2-酮類，7-(CL6)烷氧基-3,4-二氫-苯并[e[1，3噁嗪-2-酮類，例如7-曱氧基-3，4-二氫-苯并e[1,3喁嗪-2-酮類，例如3-(羥基-苯基)-7-甲氧基-3，4-二氫-苯并[e1,3噁溱-2-酮類，3-(氨基磺?；?苯基)-7-曱氧基-3,4-二氫-苯并[e[l，3噁嗪-2-酮類7-囟代-3，4-二氫-苯并[e[1，3喁溱-2-酮類，例如3-(<:6_18)芳基-7-鹵代-3，4-二氫-苯并[e[1，3噁溱-2-酮類，例如3-苯基-7-鹵代-3,4-二氫-苯并[e[1，3噁溱-2-酮類，3-(C^8)芳基(d—4)烷氧基卜3，4-二氫-苯并[e[l，3噁嗪-2-酮類，例如3-(芐氧基-苯基)-3，4-二氫-苯并[e1,3噁嗪-2-酮類，3-[(Q:M8)芳基]-3，4-二氫-苯并[e[l，31喁嗪-2-酮類，例如3-聯(lián)苯基-3,4-二氫-苯并[e[1，3]噁嗪-2-酮類，3-[(d—4)烷氧基-苯基)-3,4-二氫-苯并[e[1,3喁嗪-2-酮類，例如3-(甲氧基-苯基)-3,4-二氫-苯并[e[1,3噁溱-2-酮類，3-雜環(huán)基-3，4-二氫-苯并[el，3噁嗪-2-酮類，例如其中雜環(huán)基有6-18個(例如6個)環(huán)原子，例如包括脂肪族和芳香族雜環(huán)基，例如脂肪族雜環(huán)基，例如包括稠合雜環(huán)的環(huán)狀體系，例如與其它脂肪族、芳香族或雜環(huán)(體系)捏合的雜環(huán)和單獨雜環(huán)，例如單獨雜環(huán)，例如含有l(wèi)-6個選自N、O、S，例如一個，例如N的雜原子；例如3-哌^^-3，4-二氫-苯并e1,3喁噪-2-酮類，和氨基磺酸2-氧代-3,4-二氬-2H-苯并[e[1，3]噁噢-7-基酯類，例如M磺酸3-[(Cw8)芳基(d-4)烷基]-2-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[el[l，3喁溱-7-基酯類，例如#^磺酸3-節(jié)基-2-氧代-3，4-二氬-2H-苯并[el[l，3I噁噢-7-基酯類，M磺酸3-(Cw2)環(huán)烷基-2-氧代-3，4-二氫-2H-苯并e[1，3]噁嗪-7-基酯類，例如^J^磺酸3-環(huán)己基-2-氧代-3,4-二氫-2H-苯并e[1，3嚙秦7-基酯類，氨基磺酸3-[(Cw8)芳基-2-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[e[1，3喁嗪-7-基酯類，例如絲磺酸2-氧代-3-苯基-3,4-二氫-2H-苯并[e]l，3]噁嗪-7-基酯類，氨基磺酸3-(羥基-苯基)-2-氧代-3,4-二氫-2H-苯并[e[l，3]噁嗪-7-基酯類，氨基磺酸3-[4-(d-4)烷氧基-苯基-2-氧代-3,4-二氫-2H-苯并[e[l，3噁溱-7-基酯類，例如氨基磺酸3-(甲氧基-苯基)-2-氧代-3,4-二氫-2H-苯并[e[1，3]噁嗪-7-基酯類，氨基磺酸2-氧代-3-(氨磺酰氧基-苯基)-3，4-二氫-2H-苯并[e[1,3噁嗪-7-基酯類。文中定義的任何基團可包含1-24個碳原子。文中定義的任何基團可以是未取代的或例如凈皮一級或多級取代。取代基包括如上面R、RpRp和Rip中所定義的。本發(fā)明提供的化合物在下文中稱為"本發(fā)明化合物"。式I化合物包括式Ip化合物。本發(fā)明化合物包括任何形式的化合物，例如游離形式、鹽的形式、溶劑合物的形式以及鹽和溶劑合物形式的化合物。另一方面，本發(fā)明提供了鹽形式的本發(fā)明化合物。所述鹽盡管也包括例如用于制備/分離和純化目的的藥學(xué)上不可接受的鹽，但是優(yōu)選包括藥學(xué)上可接受的鹽。游離形式的本發(fā)明化合物可以轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的鹽形式的化合物；同樣鹽形式的本發(fā)明化合物可以轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的游離形式的化合物。游離形式或鹽形式和溶劑合物形式的本發(fā)明化合物可以轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的游離形式或非溶劑合物形式的鹽形式的化合物；同樣游離形式或非溶劑合物的鹽形式的本發(fā)明化合物可以轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的游離形式或鹽形式和溶劑合物形式的化合物。本發(fā)明的化合物可以以異構(gòu)體或其混合物形式存在；例如旋光異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、順式/反式構(gòu)象異構(gòu)體。本發(fā)明的化合物可以例如包括不對稱碳原子，因此可以以對映體或非對映異構(gòu)體以及它們的混合物(例如外消旋混物)形式存在。就化合物的特定的位置而言，本發(fā)明的化合物可以為(R)-、(S)-或(R,S)-構(gòu)型，優(yōu)選(R)-或(S)-構(gòu)型。例如，就連接到環(huán)烷基或哌^基團上的取代基而言，本發(fā)明提供的化合物可以為(R)-和(S)-構(gòu)型，例如包括它們的混合物，優(yōu)選(R)-或(S)-構(gòu)型?？梢岳绺鶕?jù)或例如類似適當?shù)某Ｒ?guī)方法分離異構(gòu)體混合物，以得到純的異構(gòu)體。本發(fā)明包括任何異構(gòu)體形式和任何異構(gòu)體混合物形式的本發(fā)明化合物。當存在互變異構(gòu)體時，本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的互變異構(gòu)體。另一方面，本發(fā)明提供了制備式I化合物的方法，該方法包括下面的反應(yīng)步驟，在例如三乙胺的堿存在下，將式III化合物其中R和Ri定義同上，與羰基二咪哇反應(yīng)，從反應(yīng)混合物中分離得到式I化合物。例如通過下面反應(yīng)可以制得式III化合物，即將式II化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中R定義同上，與式EbN-Ri化合物反應(yīng)，并從反應(yīng)混合物中分離得到式III化合物。在式II或式III(起始原料)中間體中，官能團(如果存在)可以任選以保護形式或鹽形式(如果存在形成鹽的基團)存在?？梢栽谶m當?shù)碾A段例如根據(jù)或例如類似常規(guī)方法除去保護基(任選存在)?？梢詫⑦@樣制得的式I化合物轉(zhuǎn)變?yōu)榱硗獾氖絀化合物，例如，或者可以將制得的游離形式的式I化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭絀化合物的鹽，同樣可以將制得的式I化合物的鹽轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x形式的式I化合物。例如可以通過包含下面步驟的方法制得式Ip化合物a.在例如NaBH4的還原劑存在下，將式IIp化合物或式II'P化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中PROT為如卡基的保護基或PROT為(d-4)烷基、鹵代(d—4)烷基或(Cw8)芳基(CV4)烷基，X為S或O，且R，為氫或鹵代基，與下式化合物反應(yīng)H2N-R1P其中Rw定義同上，制備式nip化合物或式iii'p化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中PROT、X和RiP定義同上，b.在例如三乙胺的堿存在下，將步驟a中得到的式IIIp或III'p化合物與羰基二咪哇反應(yīng)，制備式IVP化合物或式IV'P化合物c.任選地，如果R1P包括羥基取代基，例如在咪唑存在下，使該羥基基團與取代基的活性衍生物反應(yīng)，例如在取代基為三(c^)烷^i氧基的情況下，與三(CL6)烷基硅基卣化物(例如氯化物)反應(yīng)，以得到取代的幾基基團，d.任選地脫保護，例如用催化氬化脫除在步驟b.或步驟c.中制得的化合物中的PROT，以得到其中Rp為羥基或巰基的式Ip化合物，e.任選地磺酰化在步驟d.中得到的式IVp化合物的7位羥基基團，并進一步與NH3反應(yīng)，得到其中RP為NH2S03的式IP化合物，f.從反應(yīng)混合物中分離得到式IP化合物。本發(fā)明提供的下列化合物可以通過類似制備式I或Ip化合物的方法制備，所述化合物包括7-羥基-3，4-二氫-苯并e][l,3噁嗪-2-酮類、7-(d.6)烷氧基—3，4-二氫-苯并[el[l，3喁嗪-2-酮類、7-鹵代-3,4-二氫-苯并[e[l,3]噴、嗪-2-酮類、3-[(Cw8)芳基(d-4)烷氧基-3，4-二氫-苯并[e[l,3噴、嗪-2-酮類、3-[(Cw8)芳基-3，4-二氫-苯并e][l，3噁嗪-2-酮類、3-[(d-4)烷氧基-苯基)]-3,4-二氫-苯并[e][l，3]喁溱-2-酮類、3-雜環(huán)基-3,4-二氬-苯并[el，3]噁嗪-2-酮類或#^磺酸2-氧代-3，4-二氬-2H-苯并[ell，3噁參7-基酯類化合物。式II、IIp、IIp'、III、IIIP、IIIp'、IVp或IVp'中間體(起始原料)l/iS知的或可以例如才艮據(jù)或例如類似常規(guī)或文中指定的方法進行制備。文中所述的4壬何化合物，例如本發(fā)明化合物和式II、IIp、IIp'、III、IIIp、IIIp'、IVp或IVp'中間體可以適當?shù)馗鶕?jù)或類似常規(guī)方法或例如文中所指定的方法進行制備。本發(fā)明化合物(例如包括式I化合物)具有藥理活性，因此可用作藥物，例如，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物可抑制MIF的活性，例如MIF酶活性。MIF酶活性的天然底物仍然是不確知的。然而，MIF的互變異構(gòu)酶活性很容易用底物D-多巴色素和對羥基苯丙酮酸鹽(HPP)進行證明(見如Rosengren等人，Molec.Med.2:143-149，1996;RosengrenE，F(xiàn)EBSLett.417:85-88，1997)。HPP畫實驗文中所用實驗為采用微量滴定板形式的HPP實驗-根據(jù)Bernhagen等人生物化學(xué)，33:14144-14155，1994對人MIF蛋白進行純化。該酶的稀釋液在1mMEDTA、pH6.5的50mM磷酸鈉緩沖液中制備。-HPP得自Aldrich。制備60mMHPP的乙醇儲備液，在水上方文置最多至4小時，用1mMEDTA、pH6.5的50mM磷酸鈉緩沖液稀釋儲備液的等分試樣，制備底物的工作液(600pM)。畫UV-透明微量滴定板(96孑L)得自Corning(Cat#3635)。用Eppendorf12道移液管手動吸量抑制劑和酶溶液。用Igel96吸量工作站(OpalJena，Jena,德國)加入底物開始反應(yīng)，該工作站可以同時向^:量滴定板的96個孔中加入流體。-用SPECTRAmax250讀數(shù)器(MolecularDevices)測定光密度(OD)。用SoftmaxPro2.6.1軟件控制讀數(shù)器。-實驗在微量滴定板的三個孔中僅加入緩沖液，作為空白。將測試孔中連續(xù)吸量加入-50jtl抑制劑稀釋液(或緩沖液，對于對照)，-50酶稀釋液(55nM;在實驗中的最終濃度18.3nM)，-50^1新鮮稀釋的底物工作溶液(600pM;終濃度200|nM),最后步驟用96道吸量裝置完成。然后立即(例如在幾秒鐘內(nèi))將滴定板手動轉(zhuǎn)移至SPECTRAmax250讀數(shù)器，測定光密度(310nm)。由得到的數(shù)據(jù)，用ExcelTM和XLfitTM軟件計算ICSQ值。本發(fā)明化合物在HPP實驗中顯示出活性，例如本發(fā)明化合物在納摩爾至較低微摩爾范圍下抑制MIF-互變異構(gòu)酶活性，因此表明可以治療MIF活性介導(dǎo)的病癥(疾病)MIF活性介導(dǎo)的并傾向于用MIF拮抗劑(例如本發(fā)明化合物)成功治療的病癥(例如包括疾病)包括其中MIF活性扮演起因或助推角色的病癥。這些病癥(疾病)包括但不限于-與炎癥有關(guān)的病癥例如包括(慢性)炎性病癥；與支氣管(例如包括支氣管炎)、宮頸(例如包括宮頸炎)、結(jié)膜(例如包括結(jié)膜炎)、食管(例如食管炎)、心肌(例如心肌炎)直腸(例如直腸炎)、鞏膜(例如鞏膜炎)、牙齦(包括骨、肺的炎癥(牙槽炎、肺泡炎(alveolitis)))、氣道(例如哞喘，例如支氣管哮喘、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS))的炎癥有關(guān)的病癥；炎性皮膚病癥例如接觸性過敏反應(yīng)；異位性皮炎；纖維化疾病(例如肺纖維化)；encephilitis;炎性骨質(zhì)溶解；-與免疫系統(tǒng)病癥有關(guān)的病癥免疫(例如自身免疫)病癥，例如包括Graves氏病、Hashimoto氏病('匱性曱狀腺炎)、多發(fā)性硬化癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、骨性關(guān)節(jié)炎、硬皮病、狼癡綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、Sjgren氏綜合征、銀屑病、炎癥性腸病(包括Crohn氏病、結(jié)腸炎例如潰瘍性結(jié)腸炎)、膿毒癥、膿毒性休克、自身免疫性溶血性貧血(AHA)、自身抗體觸發(fā)的蕁麻療、天皰瘡、腎炎、腎小球腎炎、Goodpastur綜合征、強直性脊推炎、Rdter氏綜合征、多發(fā)性肌炎、皮肌炎，-與細胞因子介導(dǎo)的毒性有關(guān)的病癥例如包括白細胞介素-2毒性-與骨相關(guān)的病癥例如包括骨質(zhì)疏松癥、骨性關(guān)節(jié)炎，-與腦和神經(jīng)相關(guān)的病癥神經(jīng)退行性病癥，例如包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)病癥和外周神經(jīng)系統(tǒng)病癥，例如CNS病癥包括中樞神經(jīng)感染、腦損傷、腦血管病癥和其后果、帕金森病、皮質(zhì)基底節(jié)變性、運動神經(jīng)元疾病、包括ALS的癡呆、多發(fā)性硬化癥、創(chuàng)傷性病癥(包括創(chuàng)傷的創(chuàng)傷和炎性后果，創(chuàng)傷性腦損傷，中風(fēng)，卒中后、創(chuàng)傷后腦損傷)、小血管性腦血管疾病、進食紊亂；另外包括癡呆，例如包括阿爾茨海默氏病、血管性癡呆、Lewy體癡呆、額顳葉癡呆和與染色體17有關(guān)的帕金森病，額顳葉癡呆包括Pick氏病、進行性核性麻痹、皮質(zhì)基底節(jié)變性、Huntington氏病、丘腦變性、CreutzfeldJakob癡呆、HIV癡呆、伴有癡呆的精神分裂癥、Korsakoff氏精神病，與認知相關(guān)的病癥，例如輕度認知損傷、年齡相關(guān)的記憶損傷、年齡相關(guān)的認知下降、血管性認知損傷、注意力缺失病癥、注意力缺失過動癥和學(xué)習(xí)力缺失兒童的記憶紊亂；下丘腦-垂體-腎上腺軸相關(guān)的病癥，-神經(jīng)元性病癥，例如包括神經(jīng)元移行障礙、張力減退(肌肉張力降低)、肌肉無力、癲癇發(fā)作、發(fā)育遲緩(身體和智力發(fā)育困難)、智力發(fā)育障礙、生長不足、進食困難、淋巴水腫、小頭畸形、影響頭和腦的癥狀、運動障礙；與目M目關(guān)的病癥，例如包括uveoritinitis、玻璃體視網(wǎng)膜病變、角膜疾病、虹膜炎、虹膜睫狀體炎、cateracts、葡萄膜炎、糖尿病性視網(wǎng)膜炎、視網(wǎng)膜色素變性、結(jié)膜炎，-與胃腸道相關(guān)的病癥例如包括結(jié)腸炎、炎癥性腸病、結(jié)腸炎、Crohn氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、消4匕性潰瘍、胃炎、oseophagitis,-與心臟和血管狀況相關(guān)的病癥例如包括心血管病癥，例如包括心力衰竭(cardiacfailure)、心梗、心臟肥厚、心力衰竭(heartfailure),例如包括所有形式的心臟泵出衰竭(例如高輸出量和低輸出量、急性和慢性、右側(cè)或左側(cè)、收縮期或舒張期、獨立的潛在原因)；心^L^死(MI)、MI預(yù)防(原發(fā)和繼發(fā)的預(yù)防)、MI的緊急救治、并發(fā)癥的預(yù)防；心臟病癥，增生性血管病癥，血管炎，結(jié)節(jié)性脈管炎，局部缺血的炎性后果，局部缺血性心臟疾病，心肌梗死，中風(fēng)，外周血管疾病，肺動脈高血壓癥,局部缺血性病癥，例如包括心M^使死，例如穩(wěn)定型心絞痛，不穩(wěn)定型心絞痛，心絞痛，支氣管炎；無癥狀的心律失常，例如所有形式的房性和室性快速心律失常，房性心動過速，心房樸動，心房纖維性顫動，房室折返性心動過速，預(yù)激綜合征，室性心動過速，室性樸動，室性纖維性顫動，心動過緩形式的心律失常；心律失常，慢性阻塞性肺疾病，高血壓，例如收縮期和舒張期高血壓，例如原發(fā)性和繼發(fā)性高血壓，例如包括高血壓性血管病癥，例如原發(fā)性和所有繼發(fā)性的動脈高血壓，腎性高血壓，內(nèi)分泌性高血壓，神經(jīng)性高血壓及其它；外周血管病癥，在這些病癥中動脈和/或靜脈流量減少，導(dǎo)致血液供應(yīng)和組織氧氣需求失衡，例如包括動脈粥樣硬化，外周動脈閉塞性疾病(PAOD)，急性動脈血栓形成和栓塞，炎性血管病癥，雷諾征(Raynaud'sphenomenon)和靜脈病癥；動脈粥樣硬化，該疾病的血管壁發(fā)生改變，例如包括細胞(平滑肌細胞和單核細胞/巨噬細胞等炎性細胞)在血管壁的內(nèi)膜中積聚；低血壓，-與肝和腎相關(guān)的紊亂，例如包括腎臟紊亂(renaldisorders),腎紊亂(kidneydisorders),例如急性腎衰，急性腎紊亂；肝臟紊亂，例如肝硬化，肝炎，肝衰竭，膽汁郁積，肝炎，硬化性膽管炎，原發(fā)性膽汁性肝》更化，-與胃和胰腺病癥相關(guān)的紊亂胃紊亂，例如胃潰瘍，胃腸道潰瘍；胰腺紊亂，胰腺疲勞，-與呼吸道和肺相關(guān)的紊亂例如包括肺紊亂，慢性肺疾病，急性(成人)呼吸窘迫綜合征(ARDS),哮喘，支氣管嗜喘，支氣管擴張，彌漫性肺間質(zhì)紊亂，塵肺病，纖維化aveolitis,肺纖維化，-與皮膚和結(jié)締組織病癥相關(guān)的紊亂例如包括濕滲、異位性皮炎、接觸性皮炎、銀屑病、皮肌炎、Sj6rgen氏綜合征、Churg-Struass綜合征、曬斑、皮膚癌、傷口愈合，-與超敏反應(yīng)病癥有關(guān)的紊亂例如包括遲發(fā)型超敏反應(yīng)、過敏性結(jié)膜炎、藥物過敏、鼻炎、過敏性鼻炎、血管炎、接觸性皮炎；-與血管生成有關(guān)的紊亂，例如包括恢復(fù)血液供應(yīng)能力不足、odified血管生成為特征的紊亂、腫瘤相關(guān)的血管生成，-與癌癥和細胞過度增殖相關(guān)的紊亂，例如包括惡化前的病癥、高增殖性紊亂、原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性癌癥、頸部轉(zhuǎn)移癌、起因于不受控的細胞增殖的癌癥、實體瘤、例如WO02066019中所述的，包括非小細胞肺癌、宮頸癌；腫瘤生長、淋巴瘤、B細胞或T細胞淋巴瘤、良性腫瘤、良性增殖紊亂性病癥、腎癌、食管癌、胃癌、腎癌、膀胱癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、黑素瘤、鼻咽癌、骨癌、卵巢癌、子宮癌、前列腺癌、皮膚癌、白血病、腫瘤新生血管生成、血管瘤、mydodysplastic紊亂、對正常死亡i秀導(dǎo)信號無應(yīng)答(永生化)、增強的細胞運動性和侵襲力、遺傳不穩(wěn)定性、失調(diào)的基因表達、(神經(jīng))內(nèi)分泌癌(類癌瘤)、血癌、淋巴細胞白血病、成神經(jīng)細胞瘤；軟組織癌癥、轉(zhuǎn)移的預(yù)防，-與糖尿病病癥相關(guān)的紊亂，例如包括糖尿病(I型糖尿病和II型糖尿病)、diabeticretiropathy、胰島素依賴的糖尿病、糖尿病、，糖尿病、胰島素分泌不足、肥胖；畫與endiometriosis和睪丸功能障礙相關(guān)的紊亂，-與傳染性病癥(例如慢性傳染性疾病)相關(guān)的紊亂，例如包括細菌引起的紊亂、中耳炎、萊姆(Lyme)病、thryoditis、病毒性紊亂、寄生物引起的紊亂、真菌性紊亂、瘧疾(例如癡疾性貧血)、膿毒癥、嚴重膿毒癥、膿毒性休克(例如外毒素誘導(dǎo)的膿毒性休克、內(nèi)毒素誘導(dǎo)的膿毒性休克、感染性(真實的膿毒性)休克、由革蘭氏陰性菌引起的膿毒性休克)、盆腔炎、AIDS、腸炎、肺炎；腦膜炎、腦炎，-與重癥肌無力相關(guān)的紊亂，-與腎炎相關(guān)的紊亂，例如包括腎小球腎炎、間質(zhì)性腎炎、Wegener氏肉芽腫病，-與疼痛相關(guān)的病癥，例如與CNS病癥相關(guān)的病癥，例如多發(fā)性石更化癥、脊髓損傷、坐骨神經(jīng)痛、背部手術(shù)失敗綜合征、創(chuàng)傷性腦損傷、癲癇、帕金森病、卒中后腦和脊髓血管損傷(例如梗死、出血、血管畸形)；非中樞的神經(jīng)性疼痛、例如包括乳房切除術(shù)后的疼痛、幻覺、反射性交感神經(jīng)營養(yǎng)不良(RSD)、trigeminalneuralgiaradioculopathy、術(shù)后疼痛、與HIV/AIDS有關(guān)的疼痛、癌癥疼痛、代謝性神經(jīng)病(例如糖尿病性神經(jīng)病、結(jié)締組織疾病引起的繼發(fā)性血管炎)、副癌性多發(fā)性神經(jīng)病(例如與肺癌或白血病或淋巴瘤或前列腺癌、結(jié)腸或胃相關(guān)的)、三叉神經(jīng)痛、顱神經(jīng)痛和皰滲后神經(jīng)痛；與外周神經(jīng)損傷相關(guān)的疼痛，中樞性疼痛(例如由于大腦局部缺血)和各種慢性疼痛，例如腰痛、背痛(下背痛)、炎性和/或風(fēng)濕性疼痛；頭痛(例如，有先兆偏頭痛、無先兆偏頭痛和其它偏頭痛紊亂)、發(fā)作性和慢性緊張性頭痛、類緊張性頭痛、從集性頭痛和慢性陣發(fā)性偏頭痛；內(nèi)臟疼痛例如胰腺炎、腸道膀胱炎、痛經(jīng)、腸易激綜合征、Crohn氏病、膽絞痛、輸尿管絞痛、心^U便死、盆腔疼痛綜合征，例如外陰痛、睪丸痛、尿道綜合征15和protatodynia;急性疼痛，例如手術(shù)后疼痛和創(chuàng)傷后疼痛；-與風(fēng)濕性病癥相關(guān)的紊亂，例如包括關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨性關(guān)節(jié)炎、4艮屑病關(guān)節(jié)炎、結(jié)晶性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、假痛風(fēng)(pseudogout)、焦磷酸鉤沉積癥、狼掩綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘙、硬化癥、硬皮癥、多發(fā)性硬化癥、動脈粥樣硬化、動脈硬化、脊推關(guān)節(jié)病、系統(tǒng)性硬化癥、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、Reiter氏綜合征、強直性脊推炎、多發(fā)性肌炎，-與結(jié)節(jié)病相關(guān)的紊亂，-與移植相關(guān)的紊亂，例如包括移植排斥危險和移植帶來的其它病癥，例如器官或組織移植排斥，例如對于治療諸如心臟、肺、心臟和肺、肝、腎、胰腺、皮膚、角膜移植的受試者；移植物抗宿主病(例如隨骨髓移植而來的)；局部缺血再灌注損傷。本發(fā)明化合物更優(yōu)選用于治療與炎癥、免疫系統(tǒng)、癌癥、過敏性病癥、移植、感染相關(guān)的病癥(疾病)，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、例如結(jié)腸炎的炎性腸疾病(包括Crohn氏病和潰瘍性結(jié)腸炎)、異位性皮炎、4艮屑病、增生性血管疾病、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、哞喘、多發(fā)性硬化癥、移植抗宿主疾病、狼奄綜合征、腫瘤生長和血管生成、瘧疾。對于藥用而言，本發(fā)明化合物包括任選藥學(xué)上可接受的鹽形式的式I化合物，其中K4為苯基或2-曱基苯基，且R為氫或一個或兩個氯或溴；并包括任選藥學(xué)上可接受的鹽形式的式Ip化合物，其中，Rw為苯基或2-曱基苯基，且Rp為氫、氯或溴。另一方面，本發(fā)明提供了用作例如治療由MIF活性介導(dǎo)的病癥的藥物的本發(fā)明化合物；本發(fā)明化合物作為例如用于治療由MIF活性介導(dǎo)的病癥的藥物的用途；例如，其中本發(fā)明化合物包括本發(fā)明的化合物，式I化合物，其中，Ri為苯基或2-甲基苯基，且R為氫或一個或兩個氯或溴，其任選以藥學(xué)上可接受的鹽形式存在，或式Ip化合物，其中，Rw為苯基或2-曱基苯基，且Rp為氫、氯或溴，其任選以藥學(xué)上可接受的鹽形式存在。對于藥用而言，可以使用一種或多種本發(fā)明化合物，例如一種本發(fā)明化合物，或兩種或多種本發(fā)明化合物的組合，優(yōu)選使用一種本發(fā)明化合物。本發(fā)明化合物可以以藥物組合物形式用作藥物。另一方面，本發(fā)明提供了藥物組合物，該藥物組合物包含本發(fā)明化合物和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑，例如適當?shù)妮d體和/或稀釋劑，例如包括填充劑、粘合劑、崩解劑、流體調(diào)節(jié)劑、潤滑劑、糖或甜，朱劑、芳香劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑和/或乳化劑、增溶劑、用于調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑，例如，其中本發(fā)明化合物包括本發(fā)明的化合物，式I化合物，其中，Ri為苯基或2-甲基苯基，且R為氫或一個或兩個氯或溴，其任選以藥學(xué)上可接受的鹽形式存在，或式Ip化合物，其中，R^為苯基或2-甲基苯基，且Rp為氫、氯或溴，其任選以藥學(xué)上可接受的鹽形式存在。另一方面，本發(fā)明提供了用于治療由MIF活性介導(dǎo)的病癥的本發(fā)明的藥物組合物。本發(fā)明的藥物組合物在治療由MIF活性介導(dǎo)的病癥中的用途。例如，其中本發(fā)明化合物包括本發(fā)明的化合物，式I化合物，其中，！^為苯基或2-甲基苯基，且R為氫或一個或兩個氯或溴，其任選以藥學(xué)上可接受的鹽形式存在，或式Ip化合物，其中，R^為苯基或2-甲基苯基，且Rp為氫、氯或溴，其任選以藥學(xué)上可接受的鹽形式存在。另一方面，本發(fā)明提供了治療由MIF活性介導(dǎo)的病癥的方法，所述病癥例如包括上面指出的病癥，所述治療包括給予需要此種治療的受試者治療有效量的本發(fā)明化合物；例如以藥物組合物形式；例如，其中本發(fā)明化合物包括本發(fā)明的化合物，式I化合物，其中，Ri為苯基或2-甲基苯基，且R為氫或一個或兩個氯或溴，其任選以藥學(xué)上可接受的鹽形式存在，或式Ip化合物，其中，Rw為苯基或2-甲基苯基，且Rp為氫、氯或溴，其任選以藥學(xué)上可接受的鹽形式存在。另一方面，本發(fā)明提供了用于制備藥物的本發(fā)明化合物，所述藥物例如為治療由MIF活性介導(dǎo)的病癥的藥物組合物，本發(fā)明化合物在制備藥物中的用途，所述藥物例如為治療由MIF活性介導(dǎo)的病癥的藥物組合物，例如，其中本發(fā)明化合物包括本發(fā)明的化合物，式I化合物，其中，Ri為苯基或2-甲基苯基，且R為氫或一個或兩個氯或溴，其任選以藥學(xué)上可接受的鹽形式存在，或式Ip化合物，其中，RiP為苯基或2-甲基苯基，且Rp為氫、氯或溴，其任選以藥學(xué)上可接受的鹽形式存在。所稱治療包括治療和預(yù)防。對于治療而言，適當?shù)膭┝慨斎粚⒏鶕?jù)例如所用的本發(fā)明化合物的化學(xué)性質(zhì)和藥物動力學(xué)數(shù)據(jù)、宿主個體、給藥模式和所治療的病癥的性質(zhì)和嚴重性進行變化。然而，通常，為在例如人類的較大型哺乳動物中得到滿意結(jié)果，指定的日劑量包括約0.001g至約1.5g，例如0.001-1.5g，約0.01mg/kg體重至約20mg/kg體重，例如0.01mg/kg體重至20mg/kg體重，例如分劑量給藥，一天最多4次。可以將本發(fā)明化合物按與常規(guī)j吏用的其它調(diào)節(jié)劑(例如MIF活性的低分子量抑制劑)相似的給藥方式和相似的給藥劑量給藥至例如人類的較大型哺乳動物。本發(fā)明化合物可以用任何常規(guī)途徑給藥，例如腸內(nèi)的，例如包括鼻、頰、直腸、口腔給藥；腸胃外的，例如包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下給藥；或局部的，例如包括表皮、鼻內(nèi)、氣管內(nèi)給藥；經(jīng)用于局部遞藥的醫(yī)學(xué)裝置給藥，例如斯滕特印模，例如以包衣或未包衣的片劑、膠嚢、(可注射用的)溶液、固體溶液、混懸劑、分敎劑、固體*劑形式；例如以安瓿、管形瓶形式；以乳膏劑、凝膠劑、糊劑、吸入性粉劑、泡沫劑、酊劑、唇骨劑、滴劑、氣霧劑或栓劑形式給藥。本發(fā)明化合物可以以藥學(xué)上可接受的鹽的形式或游離形式、任選溶劑合物形式給藥。鹽形式和/或溶劑合物形式的本發(fā)明化合物顯示出與游離形式的本發(fā)明化合物相同級別的活性。本發(fā)明化合物可以以單獨或與一種或多種其它藥物(至少一種)組合形式，用于如文中所述的任何方法或用途，另一方面，本發(fā)明提供了本發(fā)明化合物與至少一種其它藥物的組合物；藥物組合物，該藥物組合物包含本發(fā)明化合物與至少一種其它藥物；藥物組合物，該藥物組合物包含本發(fā)明化合物與至少一種其它藥物以及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑；與至少一種其它藥物組合的本發(fā)明化合物，例如藥物組合產(chǎn)品或組合物形式的，在文中所定義的任何方法中使用，例如包含本發(fā)明化合物和至少一種其它藥用的藥物的組合產(chǎn)品、藥物組合產(chǎn)品或藥物組合物；本發(fā)明化合物與至少一種其它藥物(例如藥物組合產(chǎn)品或組合物形式)的作為藥物的用途；用于治療需要治療的受試者的由MIF活性介導(dǎo)的病癥的方法，包括共同給予(同時或依次)治療有效量的本發(fā)明化合物和至少一種其它藥物，例如以藥物組合產(chǎn)品或組合物形式；例如藥物組合產(chǎn)品或組合物形式的與至少一種其它藥物組合的本發(fā)明化合物，該化合物用于制備治療由MIF活性介導(dǎo)的病癥的藥物；例如，其中本發(fā)明化合物包括本發(fā)明的化合物，式I化合物，其中，Ri為苯基或2-甲基苯基，且R為氫或一個或兩個氯或溴，其任選以藥學(xué)上可接受的鹽形式存在，或式Ip化合物，其中，Rw為苯基或2-曱基苯基，且Rp為氫、氯或溴，其任選以藥學(xué)上可接受的鹽形式存在。組合產(chǎn)品包括固定組合產(chǎn)品，其中本發(fā)明化合物和至少一種其它藥物在同一制劑中；同一藥盒，其中分開制劑中的本發(fā)明化合物和至少一種其它藥物提供在同一包裝中，例如與共同給藥的說明一起；和自由組合產(chǎn)品，其中將本發(fā)明化合物和至少一種其它藥物分別包裝，但是提供用于同時或依次給藥的說明。另一方面，本發(fā)明提供了藥物包裝產(chǎn)品，該包裝產(chǎn)品包含為本發(fā)明化合物的第一種藥物和至少一種其它藥物，同時提供組合給藥的說明；藥物包裝產(chǎn)品，該藥物包裝產(chǎn)品包含本發(fā)明化合物，同時提供與至少另一種其它藥物組合給藥的說明；藥物包裝產(chǎn)品，該藥物包裝產(chǎn)品包含至少另一種其它藥物，同時提供與本發(fā)明化合物組合給藥的說明；例如，其中本發(fā)明化合物包括本發(fā)明的化合物，式I化合物，其中，Ri為苯基或2-曱基苯基，且R為氬或一個或兩個氯或溴，其任選以藥學(xué)上可接受的鹽形式存在，或式Ip化合物，其中，Rw為苯基或2-甲基苯基，且Rp為氫、氯或溴，其任選以藥學(xué)上可接受的鹽形式存在。用根據(jù)本發(fā)明的組合產(chǎn)品的治療與單獨化合物治療相比，可以提高療效。另一方面本發(fā)明提供了藥物組合產(chǎn)品，該藥物組合產(chǎn)品包含一定量的本發(fā)明化合物和一定量的其它藥物，其中所述一定量為適當?shù)漠a(chǎn)生協(xié)同療效的量。用于提高本發(fā)明化合物的療效的方法，該方法包括將治療有效量的本發(fā)明化合物和其它藥物共同給藥，例如同時或依次給藥。用于提高其它化合物的療效的方法，該方法包括將治療有效量的本發(fā)明化合物和其它藥物共同給藥，例如同時或依次給藥。例如，其中本發(fā)明化合物包括本發(fā)明的化合物，式I化合物，其中，Ri為苯基或2-甲基苯基，且R為氫或一個或兩個氯或溴，其^f壬選以藥學(xué)上可接受的鹽形式存在，或式Ip化合物，其中，Rw為苯基或2-曱基苯基，且Rp為氫、氯或溴，其任選以藥學(xué)上可接受的鹽形式存在。本發(fā)明化合物與作為組合搭檔的其它藥物的組合產(chǎn)品可以通過任何常規(guī)途徑給藥，例如上面對本發(fā)明化合物所定義的途徑。所述其它藥物可以以適當?shù)膭┝拷o藥，例如與用此藥物單獨治療時所用的相似的劑量范圍，或例如在協(xié)同作用情況下，甚至低于常規(guī)劑量范圍。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以根據(jù)或例如類似常規(guī)方法進行制備，所述方法包括混合、成粒、包衣、溶解和凍干過程。單位劑量形式可以包括例如約0.1-1500mg，優(yōu)選約1-1000mg。包含本發(fā)明組合產(chǎn)品的藥物組合物和包含文中所述的其它藥物的藥物組合物，可以適當?shù)睦绺鶕?jù)或例如類似常規(guī)方法或本發(fā)明藥物組合物的文中所述方法進行提供。術(shù)語"其它藥物"指化學(xué)治療藥物，特別是除了本發(fā)明化合物外的任何化學(xué)治療物質(zhì)，例如，其中本發(fā)明化合物包括本發(fā)明的化合物，式I化合物，其中，Ri為苯基或2-甲基苯基，且R為氫或一個或兩個氯或溴，其任選以藥學(xué)上可接受的鹽形式存在，或式Ip化合物，其中，Rw為苯基或2-曱基苯基，且Rp為氫、氯或溴，其任選以藥學(xué)上可接受的鹽形式存在。例如，文中所用的其它藥物包括例如抗炎和/或免疫調(diào)節(jié)藥物、抗癌藥物、麻醉藥物，例如包括除本發(fā)明化合物外的其它MIF活性的激動劑(拮抗劑)，例如包括抗體和低分子量化合物。易于與本發(fā)明化合物組合使用的抗炎和/或免疫調(diào)節(jié)藥物包括，例如調(diào)節(jié)劑，例如mTOR活性抑制劑，包括雷帕霉素類化合物，例如下式的雷帕霉素<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>40-O-(2-羥乙基)-雷帕霉素、32-脫氧雷帕霉素、16-0-取代的雷帕霉素類化合物，例如16-戊-2-炔氧基-32-脫氧雷帕霉素、16-戊-2-炔氧基-32(S或R)-二氫-雷帕霉素、16-戊-2-炔氧基-32(S或R)-二氫-40-O-(2-羥乙基)-雷帕霉素、40-3-羥基-2-(羥基-曱基)-2-甲基丙酸酯]-雷帕霉素(也稱為CCI779)、40-表-(四唑基)-雷帕霉素(也稱為ABT578)、例如在WO9802441、WO0114387和WO0364383中描述的所謂的雷帕類，例如AP23573及以TAFA-93和biolimus(biolimusA9)為名字描述的化合物；調(diào)節(jié)劑，例如鉀依賴磷酸酶抑制劑，例如環(huán)孢菌素A、FK506;具有免疫抑制特性的子嚢霉素，例如ABT-281、ASM981;皮質(zhì)激素；環(huán)褲酰胺；硫唑嘌呤(aza仇ioprene);來氟米特；咪喳立賓；麥考酚酸或鹽；嗎替麥考酚酸酯；15-脫氧精胍菌素或其免疫抑制同系物、類似物或衍生物；調(diào)節(jié)劑，例如bcr-abl酪氨酸激酶活性抑制劑；調(diào)節(jié)劑，例如c-kit受體酪氨酸激酶活性抑制劑；調(diào)節(jié)劑，例如PDGF受體酪氨酸激酶活性抑制劑，例如Gleevec(伊馬替尼)；調(diào)節(jié)劑，例如p38MAP激酶活性抑制劑，調(diào)節(jié)劑，例如VEGF受體酪氨酸激酶活性抑制劑，調(diào)節(jié)劑，例如PKC活性抑制劑，例如WO0238561和WO0382859中描述的，例如實施例56或70的化合物；調(diào)節(jié)劑，例如JAK3激酶活性抑制劑，例如N-節(jié)基-3,4-二羥基-亞千基-氰基乙酰胺a氰基-(3,4-二羥基)-N-節(jié)基肉桂酰胺(酪氨酸磷酸化抑制劑AG490)、靈菌紅素25-C(PNU156804)4-(4'-羥基苯基)-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉(WHI-P131)、[4-(3'-溴-4，-羥基苯基)-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉(WHI-P154)、[4-(3'，5'-二溴-4'-羥基苯基)-氨基-6,7-二甲氧基全唑啉WHI-P97、KRX畫211、游離形式或藥學(xué)上可接受的鹽形式的3-{(3R,4R)-4-曱基-3-[曱基-(7H-吡咯并[2,3-d嘧啶-4-基)-tJ^-旅咬-l-基)-3-氧代-丙腈，例如單檸檬酸鹽(也稱為CP-6卯550)或在WO2004052359或WO2005066156中所述的化合物。調(diào)節(jié)劑，例如S1P受體活性的激動劑或調(diào)節(jié)劑，例如任選地磷酸化的FTY720或其類似物，例如任選磷酸化的2-氨基-2-4-(3-節(jié)氧基苯硫基)-2-氯苯基乙基-l,3-丙二醇或1-{4-[1-(4-環(huán)己基-3-三氟曱基-芐氧基亞氨基)-乙基]-2-乙基-千基}-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽；免疫抑制單克隆抗體，例如Blys/BAFF受體、MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CD25、CD28、CD40、CD45、CD52、CD58、CD80、CD86、IL-12受體、IL-17受體、IL-23受體等白細胞受體或它們的配體的單克隆抗體；其它免疫調(diào)節(jié)化合物，例如至少具有部分CTLA4的細胞外區(qū)域或其突變的重組結(jié)合分子，例如至少CTLA4細胞外的部分或其突變參與到非CTLA4蛋白質(zhì)序列，例如CTLA4Ig(例如命名為ATCC68629的)或其突變體，例如LEA29Y;調(diào)節(jié)劑，例如粘附分子活性的抑制劑，例如LFA-1拮抗劑、ICAM-1或-3拮抗劑、VCAM-4拮抗劑或VLA-4拮抗劑，調(diào)節(jié)劑，例如CCR9活性的拮抗劑，調(diào)節(jié)劑，例如MIF活性的抑制劑，其與本發(fā)明化合物不同，例如包括其它低分子化合物或抗體，5-氨基水楊酸鹽(5-ASA)類物質(zhì)，例如柳氮磺胺吡啶、Azulfidine⑧、Asacol、Dipentum、Pentasa、Rowasa、Canasa⑧、Colazal,例如含有5-#^水楊酸的藥物；例如混有肝素的5-M7jc楊酸；調(diào)節(jié)劑，例如TNF-a活性抑制劑，例如包括與TNF-a結(jié)合的抗體，例如英夫利昔單抗(Remicade⑧)，^^放一氧化氮的非甾體抗炎藥(NSAIDs)，例如包括COX-抑制的NO-供體型藥物(CINOD);磷酸二酯酶，PDE4B活性的例如調(diào)節(jié)劑，如抑制劑，調(diào)節(jié)劑，例如胱天蛋白酶(caspase)活性抑制劑，多功能抗炎藥物(MFAIDs)，例如胞質(zhì)型砩脂酶A2(cPLA2)抑制劑，例如連接糖胺聚糖的膜錨定型磷脂酶A2抑制劑；抗生素，例如青霉素類；頭孢菌素類；紅霉素類；四環(huán)素類；磺胺類，例如磺胺嘧咬、磺胺異哺唑；砜類，例如氨笨颯；截短側(cè)耳素，氟奮諾酮類，例如甲硝唑；喹i若酮類，例如環(huán)丙沙星、左氧氟沙星；益生菌劑和共生菌，例如乳酸桿菌、羅依氏(reuteri)乳酸桿菌；抗病毒藥物，例如利巴韋林、阿糖腺普、阿昔洛韋、更昔洛韋、扎那米韋、磷酸奧塞米韋、泛昔洛韋、atazanavir、金剛烷胺、去羥基苷、依法韋侖、膦甲酸、茚地那韋、拉米夫定、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋、司他夫定、伐昔洛韋、纈更昔洛韋、齊多夫定；可以與本發(fā)明化合物組合使用的抗癌藥物，例如包括，奧沙利柏、曲西立濱、培美曲噢(Alimta⑧)、sunitinib(SU11248)、temozolidine、柔紅霉素、；故線菌素D、多柔比星、博來霉素、絲裂霉素、氮芥、苯丁酸氮芥、美法侖、環(huán)磷酰胺、6-巰基噤呤、6-硫鳥噤呤、阿糖胞苷(CA)、5-氟尿嘧啶(5-FU)、2-去氧氟尿苷(floxuridine)(5-FUdR)、甲氨蝶呤(MTX)、秋7jc仙堿、長春新堿、長春堿、依托泊普、替尼泊苷、順鉑、己烯雌酚(DES)、tipifarnib、bortezomib和例如WO02066019中的"化療物質(zhì)"所表示的藥物，例如在5-6頁的i)-x)中描述的，更詳細內(nèi)容在6-11頁，即描述為在實體瘤治療組合產(chǎn)品中應(yīng)用的物質(zhì)?？梢耘c本發(fā)明化合物組合使用的麻醉劑，例如包括乙醇、布比卡因、氯普魯卡因、左布比卡因、利多卡因(lidocaine)、甲哌卡因、普魯卡因、羅哌卡因、丁卡因、地氟烷、異氟烷、氯胺酮、異丙酚、七氟烷、可待因、芬太尼、氫嗎啡酮、布比卡因等滲溶液、哌替啶、美沙酮、嗎啡、羥考酮、雷米芬太尼、舒芬太尼、布托啡諾、納布啡、曲馬多、苯佐卡因、地布卡因、氯乙烷、利多卡因(xylocaine)和非那吡啶。在下面的舉例說明本發(fā)明的實施例中，所指溫度以攝氏度(。C)為單位.使用的簡寫如下面所示EX.:實施例EtOH:乙醇EtOAc:乙酸乙酯m.p.:熔點RT:室溫實施例13-環(huán)己基-7-羥基-3,4-二氫-苯并[e[1,3F惡溱-2-酮A.3-環(huán)己基-7-曱氧基-3,4-二氫-苯并el『1,3r惡噢-2-酮在RT下，將40g環(huán)己胺加入至26g2-羥基-4-甲氧基-苯甲醛的800ml無水EtOH溶液中。將得到的混合物攪拌1.5小時，冷卻至0。C，將20gNaBH4分次加入。將得到的混合物在RT下攪拌3小時，倒入1120中，將得到的混合物用CH2Cl2進行萃取。形成兩相，并進行分離。將得到的有機相干燥，加入42g羰基-二咪唑，在RT下將得到的混合物攪拌16小時。向得到的混合物中另外加入21.5g皿-二咪唑，將得到的混合物撹拌3小時，用1NHC1、飽和NaHC03水溶液和鹽水洗滌，干燥并在真空下濃縮。制得3-環(huán)己基-7-曱氧基-3，4-二氫苯并[e[l，3-嗝嗪-2-酮。m.p.:76-77。C;iH畫醒R(CDC13):56.99(d，J=8.4Hz，1H)，6.66(dd，J=2.5+8.4Hz,1H),6.57(d,J=2.5Hz，1H),4.30(s，2H)，4.24(tt,J=3.6+11.6Hz，1H);3.78(s，3H),1.33-1.90(m,9H)，1.02-1.20(m,1H)。將根據(jù)a)制得的化合物樣品在硅膠上用快速分離色鐠處理，將包含純化的3-環(huán)己基-7-曱氧基-3,4-二氫-苯并[el[l，3r惡溱-2-酮流份用HC1處理。得到鹽酸鹽形式的3-環(huán)己基-7-甲氧基-3，4-二氫-苯并[e][l,3r惡溱-2-酮。m.p.:169-172°C,力畫NMR(CDC13)S6.86(d,J=8.25Hz,1H)，6.41(d，J=2.55Hz,1H),6.33(dd,J=2.55+8.25Hz,1H)，3.96(s，2H),3.76(s,3H)，2.53(tt，J=3.7+10Hz,1H),1.92-2.03(m,2H),1.56-1.80(m，3H),1.03-1.37(m,5H)。8.3-環(huán)己基-7-羥基-3，4-二氫-苯并『卅1,3卩惡溱-2-酮的生產(chǎn)在無溶劑情況下在金屬浴中，在攪拌下將66g3-環(huán)己基-7-甲氧基-3,4-二氫-苯并[e]l,3r惡嗪-2-酮和200g鹽酸吡咬鏞鹽的混合物加熱至220。C反應(yīng)45分鐘。將揮發(fā)的HC1氣體吸收除去。得到的混合物冷卻至RT，將得到的熔化物溶解在水和EtOAc中，將生成的兩相進行分離。用EtOAc萃取得到的水層，并用1NHC1洗滌，干燥然后在真空下濃縮。將得到的濃縮殘留物經(jīng)硅膠過濾，將得到的濾過的殘留物濃縮。得到晶體形式的3-環(huán)己基-7-羥基-3，4-二氫-苯并[e[l,3r惡溱-2-酮。m.p.193-196。C。H-NMR(CDC13)57.19(br.s,1H)，6.95(d,J=8.3Hz,1H)，6.65(dd，J=2.4+8.3Hz,1H)，4.30(s,2H)，4.23(tt，J=3.6+11.6Hz，1H)，1.30-1.90(m,9H),1.02-1.20(m，1H)。與實施例l類似，但是用適當?shù)钠鹗荚希频檬絀p化合物其中Rp為羥基且R^如表1中所列的，式Ip化合物具有下面表1中所列出的熔點和/或力-NMR數(shù)據(jù)(如果沒有另外指出，^-NMR數(shù)據(jù)或13C-NMR數(shù)據(jù)為在CDC13中測得)表1<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>表l中列出的所有化合物的測得的力NMR數(shù)據(jù)確證了它們的結(jié)構(gòu)用與實施例1中所述類似的方法，但是用適當?shù)钠鹗荚?，得到式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>其中Rp和R^如下面的表2中所定義，式Ip化合物具有下面表2中所列出的熔點。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>表2中列出的所有化合物的測得的^NMR數(shù)據(jù)確證了它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)。權(quán)利要求1.式I化合物其中R為氫或一個或多個羥基、巰基、SR3、OR3或鹵素，R1為脂肪族或芳香族的任選雜環(huán)基團，該基團在非雜環(huán)基團情況中包括至少6-24個碳原子，并在雜環(huán)基團情況中包括6-24個環(huán)原子，并且R3為包含1-16個碳原子的脂肪族或芳香族的任選雜環(huán)基團，其中雜環(huán)基包括3-12個環(huán)原子和1-4個選自N、O、S的雜原子的芳香族或脂肪族雜環(huán)基；并在OR3代表R的情況下，R3另外可為NH2SO2，其中脂肪族或芳香族的任選雜環(huán)基為未取代或取代的，并且其中取代基包括一個或多個(C1-4)烷基，其中烷基任選被(C6-18)芳基；(C1-4)烷氧基，例如甲氧基；鹵代(C1-4)烷氧基；(C6-18)芳基(C1-4)烷氧基；鹵素；羥基；三(C1-6)烷基硅氧基；(C1-4)烷氧羰基，例如乙氧羰基；鹵素或NH2SO3取代，將其中R1為苯基或2-甲基苯基，同時R為氫或一個或兩個氯或溴的化合物排除在外。2.如權(quán)利要求l中所要求保護的化合物，其中R為氫、NHS03、鹵素或(d-4)烷氧基，其中烷基部分是未取代的或被(C"2)芳基取代，Ri為(CV22)烷基、(<:6_12)環(huán)烷基、(Cw8)芳基、與冠醚捏合或稠合的苯基、(C卜4)烷基(Cw8)芳基、包含6-12個環(huán)原子和1-4個選自N、O、S的雜原子的雜環(huán)基，其中環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基是未取代的或被一個或多個(Ci-4)烷基取代，其中烷基任選被(Cws)芳基；(d-4)烷氧基；卣代(d—4)烷氧基；(C6-18)芳基(CV4)烷lt^，例如芐ll^;鹵素；羥基；三(C^)烷M氧基；(d-4)將其中Rt為苯基或2-曱基苯基，同時R為氫或一個或兩個氯或溴的化合物排除在外。3.權(quán)利要求1或2中任何一項中的化合物，該化合物為式Ip化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中Rp的定義同對R的定義，且Rip的定義同對Ri的定義，將其中R^為苯基或2-甲基苯基，同時Rp為氫、氯或溴的化合物排除在外。4.化合物，該化合物選自7-羥基-3,4-二氫-苯并e1，3]"惡嗪-2-酮類，7-(Cw)烷氧基-3,4-二氫-苯并[e[1,3r惡喚-2-酮類，7-卣代-3,4-二氫-苯并[e[1，3r惡喚-2-酮類，3-[(Cw8)芳基(CH)烷氧基l-3，4-二氫-苯并[e[l,3卩惡嗪-2-酮類，3-[(Qw8)芳基-3,4-二氫-苯并[e][l，3r惡溱-2-酮類，3-[(d-4)烷氧基-苯基)I-3,4-二氫-苯并[el,3r惡嗪-2-酮類，和3-雜環(huán)基-3,4-二氫-苯并[e[l，3r惡溱-2-酮類。5.鹽形式的權(quán)利要求l-4中的任何一項的化合物。6.權(quán)利要求l-5中的任何一項的化合物或任選藥學(xué)上可接受的鹽形式的式I化合物，其中Ri為苯基或2-甲基苯基，同時R為氫或一個或兩個氯或溴或任選藥學(xué)上可接受的鹽形式的式Ip化合物，其中R^為苯基或2-甲基苯基，同時Rp為氫、氯或溴，所述化合物用作藥物。7.藥物組合物，該藥物組合物包含權(quán)利要求l-5中的任何一項的化合物，或任選藥學(xué)上可接受的鹽形式的式I化合物，其中Ri為苯基或2-甲基苯基，同時R為氫或一個或兩個氯或溴，或任選藥學(xué)上可接受的鹽形式的式Ip化合物，其中Rp為苯基或2-曱基苯基，同時Rp為氫、氯或溴，及至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。8.治療由MIF活性介導(dǎo)的病癥的方法，所述治療包括給予需要此種治療的受試者治療有效量的權(quán)利要求l-5中的任何一項的化合物，或任選藥學(xué)上可接受的鹽形式的式I化合物，其中Ri為苯基或2-甲基苯基，同時R為氫或一個或兩個氯或溴，或任選藥學(xué)上可接受的鹽形式的式Ip化合物，其中R^為苯基或2-甲基苯基，同時Rp為氫、氯或溴。9.權(quán)利要求l-5中的任何一項的化合物，或任選藥學(xué)上可接受的鹽形式的式I化合物，其中R!為苯基或2-甲基苯基，同時R為氫或一個或兩個氯或溴，或任選藥學(xué)上可接受的鹽形式的式Ip化合物，其中R^為苯基或2-甲基苯基，同時Rp為氫、氯或溴，所述化合物用于制備治療由MIF活性介導(dǎo)的疾病的藥物。10.組合產(chǎn)品，該組合產(chǎn)品包含權(quán)利要求l-5中的任何一項的化合物，或任選藥學(xué)上可接受的鹽形式的式I化合物，其中Ri為苯基或2-甲基苯基，同時R為氫或一個或兩個氯或溴，或任選藥學(xué)上可接受的鹽形式的式Ip化合物，其中R^為苯基或2-甲基苯基，同時Rp為氫、氯或溴，和至少一種其它藥物。11.根據(jù)權(quán)利要求10的組合產(chǎn)品，該組合產(chǎn)品用于根據(jù)權(quán)利要求6、8或9任何一項中的用途。全文摘要本發(fā)明公開3，4-二氫-苯并[e][1，3]嗪-2-酮類化合物，例如，該類化合物是人巨噬細胞遷移抑制因子活性的調(diào)節(jié)劑。文檔編號C07D263/57GK101160295SQ200680012149公開日2008年4月9日申請日期2006年4月13日優(yōu)先權(quán)日2005年4月15日發(fā)明者A·比利希,H·格斯塔西,P·萊爾申請人:諾瓦提斯公司