專利名稱：制備血管緊張素ii拮抗化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備血管緊張素II拮抗劑的方法以及可用于其制備的新的中間體。
背景技術(shù)：
血管緊張素II拮抗劑是可用于治療高血壓、焦慮癥、青光眼和心臟病發(fā)作的藥物。這些化合物中許多共有特征性的聯(lián)苯基四唑部分并且具有以下通式(I)， 其中Z是含有至少一個(gè)氮原子的任選取代的雜環(huán)；或者開放的酰胺殘基。
已知許多制備式(I)化合物的方法，其中在起始合成步驟之一將四唑和/或羧基官能團(tuán)保護(hù)，然后在最終步驟之一脫保護(hù)。例如，R.D.Larsen等在J.Org.Chem.1994，59，6391-6394中公開了氯沙坦的制備法，其中通過式(A)化合物 其中Z1是2-丁基-4-氯-5-羥甲基-咪唑-1-基；X是溴；與式(B)的合成子之間的交叉偶聯(lián)反應(yīng)，
其中-B(R1R2)是二取代的硼原子；P是保護(hù)基團(tuán)；隨后除去保護(hù)基團(tuán)。
根據(jù)WO2004/065383，依貝沙坦可以通過使其中Z1是[2-丁基-1，3-二氮雜-螺[4，4]壬-1-烯-4-酮-3-基]且X是溴的式(A)化合物與其中P和-B(R1R2)如上所定義的式(B)合成子反應(yīng)而類似地獲得。纈沙坦例如可以如EP443983中所公開、通過相應(yīng)腈的四唑化或通過用戊酰氯?；鄳?yīng)的胺獲得；或者根據(jù)例如WO04/026847和US2005059827中所述的方法獲得。同樣根據(jù)這些文獻(xiàn)，四唑和/或羧基官能團(tuán)在初始合成步驟之一被保護(hù)、然后在最終步驟之一脫保護(hù)。公開于2005年11月3日的WO2005/7102987描述了無外消旋化問題的纈沙坦的合成，包括在鈀催化劑存在下、在選自水性或極性有機(jī)溶劑或水和水混溶性溶劑的混合物的溶劑介質(zhì)中形成聯(lián)苯基系統(tǒng)。
官能團(tuán)的保護(hù)/脫保護(hù)是有機(jī)合成中為了增加對(duì)所需產(chǎn)物的選擇性、避免形成副產(chǎn)物的常規(guī)技術(shù)。然而，從產(chǎn)業(yè)觀點(diǎn)看，這需要額外的操作，意味著時(shí)間較長、成本增加。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)以上提及的交叉偶聯(lián)反應(yīng)可令人驚訝地在羧基和/或四唑官能團(tuán)保護(hù)基不存在時(shí)也以良好產(chǎn)率進(jìn)行，從而使得式(I)化合物的合成更為有利。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及制備具有式(I)的化合物或其鹽的方法，
其中Z是含有至少一個(gè)氮原子的任選取代的雜環(huán)，或者開放的酰胺殘基；其包括使式(II)化合物或其鹽 其中X是離去基團(tuán)，Z如上所定義；與式(III)的合成子或其鹽在催化劑、有機(jī)配體和堿性試劑存在下反應(yīng)， 其中M是-B(OR1OR2)基團(tuán)，其中R1和R2各自獨(dú)立地是氫、C1-C8烷基、芳基、芳基-C1-C8烷基，或者R1和R2共同形成-(CH2)m-V-(CH2)n-基團(tuán)，其中m和n可以相同或不同，是0或1，且V是NR3或C(R3)2，其中R3是氫、C1-C8烷基、芳基或者芳基-C1-C8烷基；或者M(jìn)是鋰或銅原子或者鹵化金屬；如果需要，將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為其鹽，和/或，如果需要，將式(I)化合物的鹽轉(zhuǎn)化為其游離酸；并且其中當(dāng)Z是酰胺殘基(S)-N-(1-羧基-2-甲基丙-1-基)-N-戊酰氨基、X是鹵素或-OSO3R基團(tuán)、其中R是CF3、甲苯磺?；⒓谆酋；蛘逨，同時(shí)M是-B(OR1OR2)基團(tuán)、其中R1和R2各自是氫且催化劑是鈀化合物時(shí)，則反應(yīng)在不同于水性或極性有機(jī)溶劑的溶劑中或水和水混溶性溶劑的混合物中進(jìn)行。
更具體而言，取代基Z可以是以下殘基之一 其確定了具體的血管緊張素II拮抗劑a)[2-丁基-4-氯-5-羥甲基-咪唑-1-基]氯沙坦；b)[2-乙氧基-3H-苯并咪唑-4-甲酸]坎地沙坦；c)[2-丁基-1，3-二氮雜-螺[4，4]壬-1-烯-4-酮-3-基]依貝沙坦；d)[(S)-N-(1-羧基-2-甲基丙-1-基)-N-戊酰氨基]纈沙坦；和e)[5-羧基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-咪唑-1-基]奧美沙坦(olmesartan)。
式(I)、(II)或(III)化合物的鹽例如可以是藥學(xué)可接受的鹽，如鈉、鉀、鎂、鈣、鋅或銅鹽，特別是鈉鹽或鉀鹽。
離去基團(tuán)X通常為鹵素原子，例如氯、溴或碘，特別是溴；或者通過酯化作用活化的羥基，例如用烷基磺酸酯基團(tuán)、通常為甲烷磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、氟代磺酰氧基、三氟-甲烷磺酰氧基或壬氟丁烷磺酰氧基。優(yōu)選地，離去基團(tuán)X是鹵素原子，特別是溴。
作為鹵化金屬的M是例如鋅、鎂、鎳、銅或硼的鹵化物，優(yōu)選-ZnCl、-MgCl、-NiCl、-CuCl、-BCl2、-ZnBr、-MgBr、-CuBr和-BBr2，更優(yōu)選ZnCl。
在M、R1、R2和/或R3基團(tuán)中，C1-C8烷基或殘基可以是直鏈或支鏈的，優(yōu)選C1-C4烷基，特別是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基或叔丁基。
在M、R1、R2和/或R3基團(tuán)中，芳基例如是苯基或萘基，優(yōu)選苯基。
在M、R1、R2和/或R3基團(tuán)中，芳基-C1-C8烷基優(yōu)選是芐基或苯乙基。
M優(yōu)選-B(OR1OR2)基團(tuán)，其中R1和R2各自獨(dú)立地是氫或C1-C4烷基，特別是氫。
催化劑通常為Pd、Pt或Ni鹽，例如氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、乙?；猁}、碳酸鹽、氫氧化物，優(yōu)選鈀(II)鹽，特別是乙酸鈀(II)。
有機(jī)配體通常為膦，例如三環(huán)己基膦、三苯基膦、三-(3-羥丙基)-膦、三丁基膦、dppb(1，4-二(二苯基膦基)丁烷)或dppf(二苯膦二茂鐵)，優(yōu)選三苯基膦。
當(dāng)使用鈀鹽催化劑時(shí)，優(yōu)選有機(jī)配體與催化劑的摩爾比值范圍約為2∶1至4∶1，優(yōu)選約為2.8∶1至3.2∶1，特別是3∶1。
堿性試劑可以是有機(jī)堿，例如直鏈或支鏈?zhǔn)灏?，通常為三乙胺；或無機(jī)堿，例如堿金屬、特別是鉀、鈉或銫的碳酸鹽；乙酸鈉；堿金屬、特別是鈉或鉀的氫氧化物；磷酸鉀；或磷酸氫鉀；優(yōu)選碳酸鉀或堿金屬氫氧化物，特別是氫氧化鉀。
堿性試劑與式(II)化合物的摩爾比值范圍約為4∶1至10∶1、優(yōu)選約為5∶1至8∶1。
反應(yīng)可在有機(jī)溶劑存在下、或者在兩種或三種有機(jī)溶劑混合物中、或者在其一種、兩種或三種和水的混合物中進(jìn)行。有機(jī)溶劑通常為芳香烴，例如甲苯、二甲苯；醚，例如四氫呋喃、甲基-四氫呋喃、二噁烷；酯，例如乙酸乙酯或乙酸丁酯；非質(zhì)子偶極溶劑，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亞砜或N-甲基吡咯烷酮；或鏈烷醇，例如甲醇、乙醇或異丙醇。反應(yīng)優(yōu)選在四氫呋喃-水或甲苯-異丙醇-水混合物中進(jìn)行。
化合物(III)優(yōu)選以固體形式、分批加入反應(yīng)混合物中；或?qū)⑵湓谝环N或多種上述溶劑中、任選含有不超過70％堿性試劑量的溶液分批、例如滴加至反應(yīng)混合物中；在約2-8小時(shí)、優(yōu)選約3-6小時(shí)的時(shí)間內(nèi)進(jìn)行，以使降解作用最小化。
反應(yīng)可在約0℃至反應(yīng)混合物回流溫度、優(yōu)選約30℃至回流溫度、更優(yōu)選50至80℃的溫度范圍進(jìn)行。
根據(jù)優(yōu)選的方面，反應(yīng)可在其中X是溴的化合物(II)和其中M是-B(OR1OR2)基團(tuán)、其中R1和R2各自是氫的合成子(III)之間、在乙酸鈀(II)、三苯基膦、氫氧化鉀存在下、在四氫呋喃-水混合物或甲苯-異丙醇-水混合物中進(jìn)行。更優(yōu)選地，當(dāng)式(II)化合物中的Z是酰胺殘基(S)-N-(1-羧基-2-甲基丙-1-基)-N-戊?；被鶗r(shí)，則溶劑是甲苯-異丙醇-水混合物。
如果需要，根據(jù)已知方法，可將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為其鹽或反之亦然。
其中Z具有上述含義a)和c)的式(II)化合物是已知的，并且可以如J.Org.Chem.1994，59，6391-6394所報(bào)道通過各自雜環(huán)的烷基化來制備。
其中X如上所定義、優(yōu)選為鹵素原子、特別為溴且Z具有上述含義b)和e)的式(II)化合物及其鹽是新化合物，并且是本發(fā)明的另一目的。這些化合物可以類似地制備。
其中Z具有上述含義d)、其中離去基團(tuán)X是壬氟丁烷磺酰氧基的式(II)化合物以及它們可能的異構(gòu)體、特別是旋光異構(gòu)體及其鹽是新化合物并且是本發(fā)明的另一目的。
其中Z具有含義d)的式(II)化合物的優(yōu)選實(shí)例是(S)-2-[(4-壬氟丁烷磺酰氧基-芐基)-戊酰基-氨基]-3-甲基-丁酸。
其中Z具有含義d)且X是如上所定義的離去基團(tuán)的式(II)化合物或其鹽可以通過其中X如上所定義的式(IV)化合物與氫供體的反應(yīng)而獲得，
氫供體可以是例如三乙基硅烷/三氟乙酸系統(tǒng)；或堿或堿土金屬的硼氫化物、通常為硼氫化鈉或硼氫化鋰；Pd、Pt或Ni催化劑存在下的分子氫；鈉、鉀或銨的甲酸鹽；或者烯烴或雙烯系統(tǒng)，例如環(huán)己烯、環(huán)己二烯、苧烯。氫供體優(yōu)選為三乙基硅烷/三氟乙酸系統(tǒng)或者Pd、Pt或Ni催化劑存在下的氫。
反應(yīng)可在選自例如上述那些的有機(jī)溶劑存在下、或在氯代溶劑、優(yōu)選在二氯甲烷中、在約從0℃至反應(yīng)混合物回流溫度、優(yōu)選約20至50℃的溫度進(jìn)行。
作為替代選擇，其中Z具有含義d)的式(II)化合物或其鹽可以通過以下方案中報(bào)道的方法獲得，其中X如上所定義。
所述方法包括在堿性試劑存在下用戊酰氯酰化式(VI)化合物。堿性試劑可以是上述對(duì)于化合物(II)和化合物(III)之間反應(yīng)所述的那些試劑之一。堿性試劑優(yōu)選是三乙胺。戊酰氯與化合物(VI)的化學(xué)計(jì)量比可約為5∶1至1∶1、優(yōu)選約為2∶1至1∶1。堿性試劑與化合物(VI)的化學(xué)計(jì)量比可約為10∶1至2∶1、優(yōu)選約為5∶1至2∶1。反應(yīng)可在水中或者在選自例如以上對(duì)化合物(II)和化合物(III)之間反應(yīng)所述那些的有機(jī)溶劑存在下進(jìn)行，或在所述溶劑的混合物或它們與水的混合物中進(jìn)行。反應(yīng)優(yōu)選在水中或在有機(jī)溶劑與水的混合物中、特別是在水中進(jìn)行。
反應(yīng)可在約為-10℃至混合物的回流溫度、通常約為0至5℃的溫度進(jìn)行。
如果需要，根據(jù)已知方法，可以將所得到的其中Z是殘基(S)-N-(1-羧基-2-甲基丙-1-基)-N-戊?；被氖?II)化合物轉(zhuǎn)化為其鹽或反之亦然。
如果需要，可以使由此獲得的式(II)化合物或其鹽與以上所定義的式(III)的合成子或其鹽進(jìn)一步反應(yīng)，例如按照本發(fā)明的方法，以獲得式(I)化合物，其中Z如上所定義為殘基(S)-N-(1-羧基-2-甲基丙-1-基)-N-戊酰基氨基，即纈沙坦或其鹽?；衔?VI)可以通過化合物(V)與堿或堿土金屬硼氫化物、特別是硼氫化鈉的反應(yīng)而獲得。反應(yīng)可以在如上所示的鏈烷醇或在所述鏈烷醇與如上所列有機(jī)溶劑之一的混合物中進(jìn)行。反應(yīng)優(yōu)選在甲醇中進(jìn)行。
式(III)的合成子是已知的或可以通過已知方法、例如根據(jù)WO05/014560制備。
式(IV)和(V)化合物由EP1533305Al中已知。
以下實(shí)施例舉例說明本發(fā)明。
實(shí)施例1(S)-2-(4-溴-芐基)-氨基-3-甲基-丁酸的合成；(VI)在氮?dú)庀拢瑢?5.0g甲氧基鈉(30％w/w，甲醇中)滴加至29.2g L-纈氨酸和250ml甲醇的混懸液中。將混合物在室溫、攪拌下放置以完成溶解。向所得澄清溶液加入47.1g對(duì)-溴苯甲醛，并在攪拌下保持90分鐘。之后，將7.2g硼氫化鈉加至反應(yīng)混合物，攪拌下放置1小時(shí)，然后在40-50℃溫度于真空下濃縮，得到非常濃但仍能攪拌的團(tuán)塊(約120-150ml)，其中加入400g水。真空下蒸餾出甲醇。然后將反應(yīng)混合物用37％HCl w/w酸化至pH2，使產(chǎn)物沉淀，抽濾，用一些水洗滌，在50℃真空下干燥，得到70g干燥產(chǎn)物。
實(shí)施例2(S)-2-[(4-溴-芐基)-戊?；?氨基]-3-甲基-丁酸的合成；(II)將用氮吹掃的1000ml夾套式反應(yīng)器盛裝以含70g(S)-2-(4-溴-芐基)-氨基-3-甲基-丁酸的325g水和108g三乙胺。將混合物于室溫?cái)嚢枰酝瓿扇芙猓缓罄鋮s至-5℃并滴加32g戊酰氯，保持該溫度。當(dāng)添加結(jié)束時(shí)，將混合物放置30分鐘，然后溫至15℃，加入180ml甲苯。然后將60ml冰醋酸滴入攪拌的混合物至pH5。分離各相，棄去下層，向另一相加入250ml水和20g 50％w/w NaOH水溶液至pH10。分離各相，棄去有機(jī)相，水相首先加入150ml庚烷，然后加入37％w/w HCl至pH1。將所得固體在攪拌下放置1小時(shí)，然后抽濾，在靜態(tài)干燥器中于50℃干燥，從而獲得約70g標(biāo)題產(chǎn)物，產(chǎn)率約77％。
通過類似操作，可以獲得(S)-2-[(4-壬氟丁烷磺酰氧基-芐基)-戊酰基-氨基]-3-甲基-丁酸。
實(shí)施例3纈沙坦的合成向氫氧化鉀(0.568mol，31.8g)的水溶液(120ml)連續(xù)加入2-[(4-溴-芐基)-戊酰基-氨基]-3-甲基-丁酸(0.811mol，30.0g)、四氫呋喃(120ml)、三苯基膦(0.0121mol，3.2g)以及乙酸鈀(0.00405mol，0.91g)。將反應(yīng)混合物回流，在約6h內(nèi)分批加入2-(2H-四唑-5-基)-苯-代硼酸(0.142mol，27.0g)。加入完成后，將混合物放置反應(yīng)2h，然后冷卻至室溫，分離各相。有機(jī)相用水(120ml)稀釋，減壓下蒸出四氫呋喃。將剩余的水溶液酸化至pH6.5，用乙酸異丙酯(60ml)洗滌。將水相酸化至pH2，用乙酸異丙酯(60ml)稀釋，過濾雙相溶液，以除去苯基四唑。分離各相，在減壓下濃縮有機(jī)相，獲得稠油，將其從乙酸異丙酯(90ml)和庚烷(150ml)中結(jié)晶。將所得產(chǎn)物過濾，用1∶1乙酸異丙酯/庚烷混合物(30ml)洗滌兩次，在靜態(tài)干燥器中于45℃干燥，獲得28.2g標(biāo)題產(chǎn)物(產(chǎn)率80％)。
按照相同的操作，從其中X是溴且Z是選自以下殘基的化合物(II)開始，可分別獲得氯沙坦、坎地沙坦、依貝沙坦和奧美沙坦2-丁基-4-氯-5-羥甲基-咪唑-1-基；2-乙氧基-3H-苯并咪唑-4-甲酸；2-丁基-1，3-二氮雜-螺[4，4]壬-1-烯-4-酮-3-基；和5-羧基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-咪唑-1-基。
實(shí)施例4氯沙坦鉀的合成向氫氧化鉀(0.030mol，1.7g)的水溶液(8ml)連續(xù)加入[3-(4-溴-1-芐基)-2-丁基-5-氯-3H-咪唑-4-基]-甲醇(0.013mol，4.8g)、甲苯(20ml)、異丙醇(5ml)、三苯基膦(0.0019mol，0.5g)以及乙酸鈀(0.00067mol，0.15g)。將反應(yīng)混合物加熱至70℃，并在約4h內(nèi)向其中滴入2-(2H-四唑-5-基)-苯-代硼酸(0.0135mol，2.56g)和氫氧化鉀(1.9g，0.034mol)在水(5ml)中的溶液。完成加入后，使混合物反應(yīng)1h，然后冷卻至室溫，用水稀釋(20ml)并酸化至pH2。分離各相，棄去水相，在減壓下濃縮有機(jī)相。將所得稠油用甲醇(30ml)稀釋并加入2gNaHCO3。將混合物加熱至沸騰直至起泡停止，然后濾除殘余固體。冷卻至20℃后，加入50ml甲基-叔-丁基醚。濾出所得沉淀，在靜態(tài)干燥器中于45℃干燥，獲得4.5g標(biāo)題產(chǎn)物(產(chǎn)率75％)。
按照相同的步驟，從合適的化合物(II)開始，可以獲得坎地沙坦、依貝沙坦、纈沙坦和奧美沙坦。
權(quán)利要求
1.制備具有式(I)的化合物或其鹽的方法， 其中Z是含有至少一個(gè)氮原子的任選取代的雜環(huán)，或者開放的酰胺殘基；其包括使式(II)化合物或其鹽 其中X是離去基團(tuán)，Z如上所定義；與式(III)的合成子或其鹽在催化劑、有機(jī)配體和堿性劑存在下反應(yīng)， 其中M是-B(OR1OR2)基團(tuán)，其中R1和R2各自獨(dú)立地是氫、C1-C8烷基、芳基、芳基-C1-C8烷基，或者R1和R2共同形成-(CH2)m-V-(CH2)n-基團(tuán)，其中m和n可以相同或不同，是0或1，且V是NR3或C(R3)2，其中R3是氫、C1-C8烷基、芳基或者芳基-C1-C8烷基；或者M(jìn)是鋰或銅原子或者鹵化金屬；如果需要，將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為其鹽，和/或，如果需要，將式(I)化合物的鹽轉(zhuǎn)化為其游離酸；并且其中當(dāng)Z是酰胺殘基(S)-N-(1-羧基-2-甲基丙-1-基)-N-戊酰氨基、X是鹵素或-OSO3R基團(tuán)、其中R是CF3、甲苯磺酰基、甲磺酰基或者F，同時(shí)M是-B(OR1OR2)基團(tuán)、其中R1和R2各自是氫且催化劑是鈀化合物時(shí)，則反應(yīng)在不同于水性或極性有機(jī)溶劑的溶劑中或水和水混溶性溶劑的混合物中進(jìn)行。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中在式(II)化合物中，取代基Z是選自以下的殘基a)2-丁基-4-氯-5-羥甲基-咪唑-1-基；b)2-乙氧基-3H-苯并咪唑-4-甲酸；c)2-丁基-1，3-二氮雜-螺[4，4]壬-1-烯-4-酮-3-基；d)(S)-N-(1-羧基-2-甲基丙-1-基)-N-戊?；被缓蚭)5-羧基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-咪唑-1-基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中離去基團(tuán)X是鹵素原子。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中在式(III)化合物中，M是-B(OR1OR2)基團(tuán)，其中R1和R2各自獨(dú)立地是氫或C1-C4烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中催化劑是Pd、Pt或Ni鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中催化劑是鈀(II)鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中有機(jī)配體是膦。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中有機(jī)配體是三苯基膦。
9.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中有機(jī)配體與鈀鹽催化劑的摩爾比值范圍約為2∶1至4∶1。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中所述摩爾比值范圍約為2.8∶1至3.2∶1。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中的堿性試劑是有機(jī)堿或無機(jī)堿。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中的堿性試劑是碳酸鉀或堿金屬氫氧化物。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中堿性試劑與式(II)化合物的摩爾比值范圍約為4∶1至10∶1。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中將式(III)化合物以固體形式或者任選含有不超過70％堿性試劑量的溶液形式分批加入反應(yīng)混合物。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中的反應(yīng)在有機(jī)溶劑存在下、或在兩種或三種有機(jī)溶劑的混合物中、或在它們的一種、兩種或三種和水的混合物中進(jìn)行。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中的反應(yīng)在四氫呋喃-水或甲苯-異丙醇-水混合物中進(jìn)行。
17.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中的反應(yīng)在甲苯-異丙醇-水混合物中進(jìn)行，且催化劑為Pd鹽。
18.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中在化合物(II)中，X是溴，在式(III)的合成子中，M是-B(OR1OR2)基團(tuán)，其中R1和R2各自是氫；并且反應(yīng)在乙酸鈀(II)、三苯基膦、氫氧化鉀存在下、在選自四氫呋喃-水混合物和甲苯-異丙醇-水混合物的溶劑中進(jìn)行。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中在式(II)化合物中，Z殘基是(S)-N-(1-羧基-2-甲基丙-1-基)-N-戊?；被胰軇┦羌妆?異丙醇-水混合物。
20.式(II)化合物或其鹽， 其中X是離去基團(tuán)且Z是殘基b)2-乙氧基-3H-苯并咪唑-4-甲酸；或e)5-羧基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-咪唑-1-基。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的式(II)化合物，其中X是鹵素原子。
22.權(quán)利要求1所定義的式(II)化合物，其為(S)-2-[(4-壬氟丁烷磺酰氧基-芐基)-戊?；?氨基]-3-甲基-丁酸。
23.制備式(II)化合物或其鹽的方法，其中Z是殘基(S)-N-(1-羧基-2-甲基丙-1-基)-N-戊?；被?，具有下式 其中X是離去基團(tuán)；包括使式(IV)化合物與氫供體反應(yīng)， 其中X如上所定義；或者在堿性試劑存在下、在水或有機(jī)溶劑和水的混合物中用戊酰氯酰化式(VI)化合物， 其中X如上所定義，并且如果需要，將所得式(II)化合物轉(zhuǎn)化為其鹽，和/或，如果需要，將所述化合物的鹽轉(zhuǎn)化為其游離酸。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，進(jìn)一步包括使如此獲得的式(II)化合物或其鹽與權(quán)利要求1所定義的式(III)的合成子反應(yīng)，獲得權(quán)利要求1所定義的式(I)化合物或其鹽，其中Z是殘基(S)-N-(1-羧基-2-甲基丙-1-基)-N-戊?；被?。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備血管緊張素II拮抗劑的方法以及用于其合成的新中間體。
文檔編號(hào)C07D257/04GK1970555SQ200610168930
公開日2007年5月30日 申請(qǐng)日期2006年10月19日 優(yōu)先權(quán)日2005年10月20日
發(fā)明者P·阿萊格里尼, G·拉澤蒂, R·羅西, V·盧基尼, S·曼泰加扎, M·拉斯帕瑞尼 申請(qǐng)人:迪法瑪有限公司