專利名稱：一種氟甲基－1,1,1,3,3,3－六氟異丙基醚的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及氟甲基-1，1，1，3，3，3-六氟異丙基醚的合成方法。
背景技術(shù)：
氟甲基-1，1，1，3，3，3-六氟異丙基醚，分子式(CF3)2CHOCH2F，簡(jiǎn)稱七氟醚。
在最近幾年里，研究發(fā)現(xiàn)氟化醚類物質(zhì)可以很好地用于吸入麻醉劑領(lǐng)域。這些物質(zhì)大致有地氟醚(CF3CHFOCH2F)、異氟烷(CF3CHClOCHF2)、異氟醚(HClFCCF2OCHF2)和氟甲基-1，1，1，3，3，3-六氟異丙基醚((CF3)2CHOCH2F)這幾種。其中氟甲基-1，1，1，3，3，3-六氟異丙基醚(以下簡(jiǎn)稱七氟醚)具有誘導(dǎo)麻醉和蘇醒快速的特性，還可降低腦血管阻力、腦代謝率、腦耗氧量、心肌收縮功能和血壓，對(duì)呼吸道的刺激性明顯低于其他吸入麻醉劑，尚未見(jiàn)其肝腎毒性。而這恰恰又是現(xiàn)代吸入麻醉劑最需要的性質(zhì)，七氟醚作為一種新型的吸入式麻醉劑，在國(guó)際上受到廣泛的關(guān)注和重視。
美國(guó)專利US4250334和US4469898描述了生產(chǎn)七氟醚的技術(shù)路線，都提到用1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇(分子式為(CF3)2CHOH，以下簡(jiǎn)稱HFIP)作為反應(yīng)原料。美國(guó)專利US4469898中，由HFIP同甲醛和氟化氫、質(zhì)子化試劑、脫水試劑和氟化試劑反應(yīng)生成七氟醚；美國(guó)專利US4250334描述了另外一條技術(shù)路線，把HFIP加入到過(guò)量的多聚甲醛和氟化氫中進(jìn)行反應(yīng)，同時(shí)用過(guò)量的硫酸來(lái)吸收反應(yīng)過(guò)程中產(chǎn)生的水分。這二篇美國(guó)專利所描述合成方法，由于副產(chǎn)物的存在都需要對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行純化，而且這些副產(chǎn)物很難被除去；生產(chǎn)中使用腐蝕性極強(qiáng)的氟化氫試劑和硫酸對(duì)設(shè)備的防腐蝕要求較高，在一定程度上提高了七氟醚的生產(chǎn)成本。
美國(guó)專利US6469219提到直接氟化甲基六氟異丙基醚。直接反應(yīng)需要使用極其活潑的BrF3試劑來(lái)氟化甲基六氟異丙基醚。在這個(gè)反應(yīng)中需要0.5～1mol的BrF3來(lái)和0.67mol的甲基六氟異丙基醚反應(yīng)，反應(yīng)溫度控制在20～50℃之間。直接氟化還可以在氬氣保護(hù)下用氟氣來(lái)直接進(jìn)行氟化。美國(guó)專利US5705710提到用甲氧基丙二腈和強(qiáng)活性氧化氟化劑三氟化溴來(lái)合成七氟醚。
此路線由含兩個(gè)腈基的甲氧基丙二腈同Br3F反應(yīng)來(lái)制得七氟醚。但最終產(chǎn)物有兩個(gè)，一個(gè)為七氟醚，另一個(gè)為甲基六氟異丙基醚。甲基六氟異丙基醚可以從反應(yīng)物中提純出來(lái)或是重新加入含Br3F的反應(yīng)容器中轉(zhuǎn)化為七氟醚；而反應(yīng)產(chǎn)物七氟醚則可通過(guò)蒸餾的方法得到。此反應(yīng)可以在不需要任何溶劑參與的條件下進(jìn)行，而且反應(yīng)溫度也不是太過(guò)苛刻。但是這二篇美國(guó)專利US6469219和US5705710的合成方法中，都用到強(qiáng)活性氧化氟化劑三氟化溴Br3F，這一試劑價(jià)格比較昂貴而且具有一定危險(xiǎn)性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種產(chǎn)量高(至少80％)，反應(yīng)過(guò)程簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)適用、無(wú)腐蝕性、符合環(huán)保要求的七氟醚的合成方法。
為達(dá)到上述目的，采用的技術(shù)方案是1)由HFIP、1，3，5-三氧雜環(huán)己烷或低聚甲醛和氯化路易斯酸生成中間體氯甲基-1，1，1，3，3，3-六氟異丙基醚和副產(chǎn)物HOAlCl2。
HFIP與1，3，5-三氧雜環(huán)己烷或者低聚甲醛摩爾比為1∶1至10∶1。
氯化路易斯酸與1，3，5-三氧雜環(huán)己烷或低聚甲醛的摩爾比為1∶1至8∶1。其中氯化路易斯酸是三氯化磷或三氯化鋁中的一種。
反應(yīng)體系在0℃和攪拌條件下按配比加入HFIP和氯化路易斯酸，直至HCl氣體排出十分鐘后，再按配比加入1，3，5-三氧雜環(huán)己烷或低聚甲醛、繼續(xù)攪拌反應(yīng)約8小時(shí)后滴加6N鹽酸分解副產(chǎn)物HOAlCl2，然后加去離子水直至固體溶解、體系分層，取底層液可得中間體氯甲基-1，1，1，3，3，3-六氟異丙基醚。
2)由中間體氯甲基-1，1，1，3，3，3-六氟異丙基醚再與氟化試劑和溶劑反應(yīng)來(lái)制取七氟醚。
氟化試劑與氯甲基-1，1，1，3，3，3-六氟異丙基醚的摩爾比為1∶1至10∶1。氟化試劑是KF、NaF、KF2H和NaF2H，CaF2中的一種。
所采用的溶劑是二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、乙二醇、二乙二醇二甲醚、聚乙二醇和水中的一種。反應(yīng)溫度為30～120℃，與所選溶劑有關(guān)；反應(yīng)時(shí)間控制在1～10h。加水分離提取七氟醚。
本發(fā)明采用的技術(shù)方案的優(yōu)點(diǎn)在于原料價(jià)格比較低廉、而且不帶腐蝕性，所以對(duì)設(shè)備要求也不是很高。反應(yīng)分兩步進(jìn)行，操作簡(jiǎn)便，同時(shí)反應(yīng)選擇性得到了很大程度上的提高，中間體合成反應(yīng)選擇性達(dá)到90％以上，七氟醚合成反應(yīng)選擇性達(dá)到70％以上，副產(chǎn)物也比較容易去除和處理。
具體實(shí)施例方式
技術(shù)方案中第一步反應(yīng)為放熱反應(yīng)。當(dāng)使用1，3，5-三氧雜環(huán)己烷時(shí)，反應(yīng)進(jìn)行得比較緩慢，過(guò)程可以得到比較平穩(wěn)的控制；而當(dāng)使用低聚甲醛時(shí)，反應(yīng)進(jìn)行得比較迅速、但放熱現(xiàn)象來(lái)得比較劇烈。所以第一步中，從理論上兩者都可以使用，但需按照具體情況和要求而定。而在反應(yīng)中加入氯化路易斯酸是用來(lái)激活第一步中的1，3，5-三氧雜環(huán)己烷或低聚甲醛，并作為一種氯化基團(tuán)來(lái)使用的。
在第一步反應(yīng)中加入的HFIP(純度99％)與1，3，5-三氧雜環(huán)己烷或者低聚甲醛摩爾比為1∶1至10∶1；氯化路易斯酸與1，3，5-三氧雜環(huán)己烷或低聚甲醛的摩爾比為1∶1至8∶1。其中氯化路易斯酸是三氯化磷或三氯化鋁中的一種。
這個(gè)反應(yīng)可以控制在-20℃～50℃溫度條件下進(jìn)行。如果為了使反應(yīng)能更好地進(jìn)行，第一步反應(yīng)的溫度可以控制在0～30℃之間。在這段溫度之間，反應(yīng)的速度隨著溫度的提高而加快。反應(yīng)時(shí)間則可控制在5～20h。
但是在第一步反應(yīng)中生成的副產(chǎn)物HOAlCl2卻對(duì)氯甲基-1，1，1，3，3，3-六氟異丙基醚具有一定的毒性，會(huì)導(dǎo)致氯甲基-1，1，1，3，3，3-六氟異丙基醚的降解。特別是產(chǎn)物中的氯離子會(huì)作為一種路易斯酸，從而造成氯甲基-1，1，1，3，3，3-六氟異丙基醚和氟甲基-1，1，1，3，3，3-六氟異丙基醚的降解。所以，最好除去由第一步產(chǎn)生的HOAlCl2，從而使中間體和產(chǎn)物不致于發(fā)生降解反應(yīng)。除去的方法也很簡(jiǎn)單，使用單純的沉淀就可使HOAlCl2同體系分離，回收后的HOAlCl2又可以通過(guò)進(jìn)一步的反應(yīng)來(lái)制取反應(yīng)所需的原料氯化路易斯酸。其實(shí)從體系中除去HOAlCl2還有種更好的方法，就是通過(guò)加入酸來(lái)使其分解，譬如在反應(yīng)體系中加入HCl就可以使HOAlCl2分解。還有文獻(xiàn)提及可以使用1mol過(guò)量的KF或是1mol過(guò)量的其他氟化堿金屬來(lái)中和HOAlCl2。
第一步反應(yīng)產(chǎn)生的氯甲基-1，1，1，3，3，3-六氟異丙基醚中間體再與氟化試劑進(jìn)行第二步反應(yīng)來(lái)制取七氟醚。氟化試劑與氯甲基-1，1，1，3，3，3-六氟異丙基醚的摩爾比為1∶1至10∶1。氟化試劑選擇范圍也很廣，可以從諸如KF2H、CaF2、NaF、KF、NaF2H等氟化堿金屬中進(jìn)行選擇一種。
第二步反應(yīng)需要在一種溶劑中進(jìn)行。這些溶劑是二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、乙二醇、二乙二醇二甲醚、聚乙二醇和水中的一種。反應(yīng)一般控制在30～120℃這個(gè)反應(yīng)溫度下進(jìn)行，但隨著溶劑選擇的不同溫度也有個(gè)很大的變化幅度。譬如，以乙二醇為溶劑，溫度可以控制在60～95℃。而如果使用其他溶劑，反應(yīng)溫度則需要更高。本氟化反應(yīng)的時(shí)間可控制為1～10h。
最后還需對(duì)反應(yīng)生成的七氟醚進(jìn)行分離，分離可以使用蒸餾的方法，譬如閃急蒸餾?，F(xiàn)今使用較多的方法是在產(chǎn)物中加入水使七氟醚從混合物中分離出來(lái)。原因是七氟醚不溶于水而反應(yīng)中的其他物質(zhì)或溶劑都溶于水，加入水后靜置會(huì)產(chǎn)生分層，下層為七氟醚，上層為溶于水的其他物質(zhì)，這樣就起到了類似于分液漏斗分離的作用。
實(shí)施例1采用一個(gè)帶下出料口的50L的玻璃反應(yīng)釜，其附帶一套機(jī)械攪拌裝置、一根熱電偶、一根內(nèi)盤管以及一臺(tái)冷凍壓縮機(jī)。加入三氯化磷3556g(25.86mol)，將體系降到0℃后邊攪拌邊加入HFIP 4345g(48.28mol)，繼續(xù)攪拌直到HCl氣體排光，然后加入1，3，5-三氧雜環(huán)己烷2327g(25.86mol)。溫度會(huì)有所上升，到8℃左右，但隨即又會(huì)降回0℃，繼續(xù)攪拌反應(yīng)8小時(shí)。隨后開(kāi)始緩慢滴加6N的HCl 4L，反應(yīng)是放熱反應(yīng)，因此溫度會(huì)有所上升，維持在45℃。隨后加入5L去離子水?dāng)嚢?，直到固體全部溶解體系明顯地分為兩層，取出底層液即可得到產(chǎn)物氯甲基-1，1，1，3，3，3-六氟異丙基醚。
實(shí)施例2采用一個(gè)50L的玻璃反應(yīng)釜，其附帶一套機(jī)械攪拌裝置、一根熱電偶以及一個(gè)恒溫夾套。把氯甲基-1，1，1，3，3，3-六氟異丙基醚7031g(32.48mol)溶于16L二甲基亞砜中繼續(xù)攪拌，攪拌的同時(shí)加入NaF 1364g(32.48mol)對(duì)其進(jìn)行氟化，然后升溫到30℃后反應(yīng)1h。再加入5L去離子水?dāng)嚢瑁钡饺芤好黠@分成兩層后，取出底層液即可得到產(chǎn)物七氟醚。
實(shí)施例3
采用一個(gè)干燥的250ml圓底燒瓶，其附帶一根四氟攪拌棒、一根溫度計(jì)和一臺(tái)冷凍機(jī)。打開(kāi)冷凍機(jī)進(jìn)行冷凍，使體系溫度降到0℃后向燒瓶中加入三氯化鋁18.6g(0139mol)、HFIP31.2g(0.186mol)，通N2鼓泡十分鐘，趕走體系中不利于反應(yīng)進(jìn)行的HCl氣體。然后加入低聚甲醛4.18g(0.034mol)，關(guān)閉冷凍，讓其自由升至室溫后開(kāi)始攪拌。反應(yīng)12h后，滴加6N HCl 50ml，滴加完畢后加入50ml去離子水后即可倒入分液漏斗中進(jìn)行分層，取出底層澄清液后即可得到產(chǎn)物氯甲基-1，1，1，3，3，3-六氟異丙基醚。
實(shí)施例4采用一個(gè)干燥的250ml圓底燒瓶，其附帶一個(gè)磁力攪拌器、一根溫度計(jì)、一根球形冷凝管和一臺(tái)冷凍機(jī)。打開(kāi)冷凍機(jī)對(duì)球形冷凝管進(jìn)行冷凍循環(huán)，隨后把氯甲基-1，1，1，3，3，3-六氟異丙基醚11g(0.05mol)溶入50ml乙二醇后加入燒瓶，再加入17.7g(0.3mol)KF，升溫到60℃后開(kāi)啟磁力攪拌進(jìn)行反應(yīng)。攪拌4h后往體系中加入150ml去離子水后，倒入分液漏斗中進(jìn)行分層，取出底層澄清液后即可得到產(chǎn)物七氟醚。
實(shí)施例5在一個(gè)干燥的100ml圓底燒瓶中加入三氯化磷56.5g(0.41mol)，然后把裝有三氯化磷的燒瓶置于冰浴之中加入HFIP 86g(0.51mol)，排出產(chǎn)生的HCl氣體，攪拌，十分鐘后，加入1，3，5-三氧雜環(huán)己烷4.63g(0.051mol)，繼續(xù)攪拌進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)20小時(shí)后，添加冷凝管進(jìn)行回流，循環(huán)介質(zhì)選擇冰與丙酮混和冷凝劑。然后在冰浴環(huán)境下開(kāi)始滴加6N 30ml鹽酸，滴加完畢后聚甲醛的水解也告一段落。隨后取出產(chǎn)物在體系中加入50ml去離子水，即可分層出料得到中間產(chǎn)物氯甲基-1，1，1，3，3，3-六氟異丙基醚。
實(shí)施例6在室溫條件下，加入氯甲基-1，1，1，3，3，3-六氟異丙基醚2.16g(0.01mol)和10ml聚乙二醇、KF2H 7.8g(0.1mol)，采用-20℃的酒精作為循環(huán)介質(zhì)，添加冷凝管進(jìn)行回流。在120℃下反應(yīng)10h后降溫，降到室溫后加入30ml去離子水，即可分層出料得到產(chǎn)物七氟醚。
以上實(shí)施例可采用核磁共振光譜和氣相色譜分析兩種方法來(lái)對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行表征。反應(yīng)混合物的定性分析使用核磁共振光譜。核磁共振氫譜用Varian的核磁共振光譜儀在300或400MHz記錄。核磁共振碳譜在75或100MHz記錄?；瘜W(xué)位移采用ppm作為單位，其計(jì)量則以四甲基硅烷為基準(zhǔn)向低場(chǎng)記錄(TMS，化學(xué)位移為0.00)。反應(yīng)混合物的定量分析使用福立9790氣相色譜。分析結(jié)果表明本發(fā)明反應(yīng)選擇性得到了很大程度上的提高，中間體合成反應(yīng)選擇性達(dá)到90％以上，七氟醚合成反應(yīng)選擇性達(dá)到70％以上。
權(quán)利要求
1.一種氟甲基-1，1，1，3，3，3-六氟異丙基醚的合成方法，其特征在于1)由1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇、1，3，5-三氧雜環(huán)己烷或低聚甲醛、氯化路易斯酸生成中間體氯甲基-1，1，1，3，3，3-六氟異丙基醚和副產(chǎn)物HOAlCl2；2)由中間體氯甲基-1，1，1，3，3，3-六氟異丙基醚與氟化試劑、溶劑反應(yīng)，制取氟甲基-1，1，1，3，3，3-六氟異丙基醚。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述氟甲基-1，1，1，3，3，3-六氟異丙基醚的合成方法，其特征在于1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇與1，3，5-三氧雜環(huán)己烷或者低聚甲醛的摩爾比為1∶1至10∶1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述氟甲基-1，1，1，3，3，3-六氟異丙基醚的合成方法，其特征在于所述氯化路易斯酸與1，3，5-三氧雜環(huán)己烷或低聚甲醛的摩爾比為1∶1至8∶1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述氟甲基-1，1，1，3，3，3-六氟異丙基醚的合成方法，其特征在于所述氯化路易斯酸是三氯化磷或三氯化鋁中的一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述氟甲基-1，1，1，3，3，3-六氟異丙基醚的合成方法，其特征在于所述步驟1)合成方法為反應(yīng)體系在0℃和攪拌條件下按配比加入1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇和氯化路易斯酸，直至HCl氣體排出十分鐘后，再加入1，3，5-三氧雜環(huán)己烷或低聚甲醛、繼續(xù)攪拌反應(yīng)8小時(shí)后滴加6N鹽酸分解副產(chǎn)物HOAlCl2，然后加去離子水直至固體溶解、體系分層，取底層液可得中間體氯甲基-1，1，1，3，3，3-六氟異丙基醚。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述氟甲基-1，1，1，3，3，3-六氟異丙基醚的合成方法，其特征在于在步驟2)中所述氟化試劑與氯甲基-1，1，1，3，3，3-六氟異丙基醚的摩爾比為1∶1至10∶1。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述氟甲基-1，1，1，3，3，3-六氟異丙基醚的合成方法，其特征在于所述步驟2)中所述氟化試劑為KF、NaF、KF2H和NaF2H，CaF2中的一種。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述氟甲基-1，1，1，3，3，3-六氟異丙基醚的合成方法，其特征在于所述步驟2)中所述溶劑為二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、乙二醇、二乙二醇二甲醚、聚乙二醇和水中的一種。
全文摘要
一種氟甲基－1，1，1，3，3，3－六氟異丙基醚的合成方法，包括以下兩步1)由1，1，1，3，3，3－六氟－2－丙醇、1，3，5－三氧雜環(huán)己烷或低聚甲醛和氯化路易斯酸生成中間體氯甲基－1，1，1，3，3，3－六氟異丙基醚和副產(chǎn)物HOAlCl
文檔編號(hào)C07C43/00GK101058533SQ20061014870
公開(kāi)日2007年10月24日 申請(qǐng)日期2006年12月30日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月30日
發(fā)明者方人杰, 劉紅陽(yáng) 申請(qǐng)人:上海滬梅化工科技發(fā)展有限公司