專利名稱：(s)6－芳甲基－5－羥基－3－氧代－己酸叔丁酯及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種(S)-6-芳甲基-5-羥基-3-氧代-己酸叔丁酯及其制備方法。
背景技術(shù)：
(S)-6-苯甲基-5-羥基-3-氧代-己酸叔丁酯是合成羥甲戊二酰輔酶A(HMG-CoA)的一個重要中間體。HMG-CoA還原酶抑制劑是近十年內(nèi)發(fā)展起來的一類新型降血脂藥物。近年來對HMG-CoA還原酶抑制劑研究顯示，這類藥物選擇性抑制肝臟中膽固醇臺成的限速酶-—HMG-CoA還原酶，使肝臟脂蛋白生成減少，LDL膽固醇受體表達增加，因而使血漿膽固醇水平下降。它們還能使極低密度脂蛋白(VLDL)和甘油三脂顯著下降，并增加抗動脈粥樣硬化的高密度脂蛋白(HDL)，可以防止動脈粥樣硬化和冠心病的發(fā)生。
國內(nèi)外對HMG-CoA還原酶抑制劑進行了大量的研究。文獻(synthesis 1995(8)，1014-1018)報道的合成方法是以氯乙酰乙酸乙酯為原料，經(jīng)過手性不對稱還原后，在-30℃低溫下，使用大量丁基鋰制備得到(S)-6-苯甲基-5-羥基-3-氧代-己酸叔丁酯。文獻(Angewandte Chemie，International Edition，41(24)，4703-4705；2002)報道了使用了不易得的催化劑Co2(CO)8，然后在-45℃低溫下，使用大量丁基鋰制備得到(S)-6-苯甲基-5羥基-3-氧代-己酸叔丁酯。這些路線涉及到低溫，昂貴的催化劑，且對設(shè)備要求高，工業(yè)化成本高。文獻(PCT Int.Appl.，2002096915，05 Dec 2002)使用手性3-羥基丁內(nèi)酯為原料經(jīng)過多步反應(yīng)生成(S)-6-苯甲基-5-羥基-3-氧代-己酸叔丁酯，此方法使用的原料手性3-羥基丁內(nèi)酯不易得，反應(yīng)步驟過多。其他文獻(Tetrahedron，49(10)，1997-2010；1993，Journal of the American Chemical Society，121(4)，669-685；1999)也涉及低溫步驟，不利于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。本發(fā)明涉及(S)-6-芳甲基-5-羥基-3-氧代-己酸叔丁酯的制備方法，以廉價的(R)-環(huán)氧氯丙烷為原料，經(jīng)過幾步反應(yīng)合成了(S)-6-芳甲基-5-羥基-3-氧代-己酸叔丁酯，整個反應(yīng)過程沒有涉及低溫，對設(shè)備要求低成本，沒有使用昂貴的催化劑，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種(S)-6-芳甲基-5-羥基-3-氧代-己酸叔丁酯及其制備方法。
(S)-6-芳甲基-5-羥基-3-氧代-己酸叔丁酯，其分子結(jié)構(gòu)式如下
其中R1為任意取代的烷基，任意取代的鹵素，任意取代的烷氧基。
(S)-6-芳甲基-5-羥基-3-氧代-己酸叔丁酯的制備方法的步驟如下1)以(R)-環(huán)氧氯丙烷為原料，在20-100℃下，在路易斯酸的催化下，與芳基甲醇(I)反應(yīng)得到(R)-1-(芳甲氧基)-3-氯-2-丙醇(II)，(R)-環(huán)氧氯丙烷與芳基甲醇(I)的摩爾比為1∶0.1～1∶100，(R)-環(huán)氧氯丙烷與路易斯酸的摩爾比為1∶0.001～1∶1；2)(R)-1-(芳甲氧基)-3-氯-2-丙醇(II)在烷基醇和水溶液中，在0-80℃下，與腈化鈉反應(yīng)得到(S)-4-(芳甲氧基)-3-羥基丁腈(III)；烷基醇和水的體積比例為1∶0.01～1∶1000，(S)-1-(芳甲氧基)-3-氯-2-丙醇(II)與腈化鈉的摩爾比為1∶0.8～1∶10；或者首先(R)-1-(芳甲氧基)-3-氯-2-丙醇(II)在堿性條件下，0-70℃反應(yīng)得到(S)-1-芳甲氧基-2，3-環(huán)氧丙烷(III)，(S)-1-(芳甲氧基)-3-氯-2-丙醇與堿的摩爾比為1∶1～1∶100；接著，(S)-1-芳甲氧基-2，3-環(huán)氧丙烷(III)在烷基醇和水溶液中，PH值7～14，在0-80℃下，與腈化鈉反應(yīng)得到(S)-4-(芳甲氧基)-3-羥基丁腈(III)，烷基醇和水的體積比例為1∶0.01～1∶1000，(R)-1-(芳甲氧基)-3-氯-2-丙醇(II)與腈化鈉的摩爾比為1∶0.8～1∶10調(diào)節(jié)；3)在有機溶劑介質(zhì)中，(S)-4-(芳甲氧基)-3-羥基丁腈(IV)與羥基保護試劑反應(yīng)得到羥基保護的(S)-4-(芳甲氧基)-3-羥基丁腈(IV)，反應(yīng)溫度在-15～50℃；4)在有機溶劑介質(zhì)中，羥基保護的(S)-4-(芳甲氧基)-3-羥基丁腈(IV)，在10～100℃下，與用酸活化的鋅，溴甲基叔丁烷反應(yīng)，制得(S)-6-芳甲基-5-羥基-3-氧代-己酸叔丁酯(VI)，其中(S)-4-(芳甲氧基)-3-羥基丁腈(IV)與鋅的摩爾比為1∶0.5～1∶10，(S)-4-(芳甲氧基)-3-羥基丁腈(IV)與溴甲基叔丁烷的摩爾比為1∶0.5～1∶10，鋅與酸的摩爾比為1∶0.00001～1∶0.5。
所述的路易斯酸為四氯化錫、三氯化鐵、三氯化鋁、氯化鈣、氯化鎂或三氟化硼乙醚。芳基甲醇(I)中的R1為R1為任意取代的烷基，任意取代的鹵素，任意取代的烷氧基。烷基醇為甲醇、乙醇或異丙醇。羥基保護基為三甲基硅基氯硅烷、三乙基硅基氯硅烷、異丙基二甲基硅基氯硅烷、特丁基二甲基硅基氯硅烷、特丁基二苯硅基氯硅烷、甲基二異丙硅基氯硅烷、甲基二特丁基硅基氯硅烷、三苯硅基氯硅烷或硅烷基類保護基。有機溶劑為四氫呋喃、甲苯、苯、異丙醚非質(zhì)子溶劑或其兩種或兩種以上混合溶液?；罨匿\的酸為無機酸或有機酸，無機酸為鹽酸、硫酸或醋酸，有機酸為甲基磺酸、三氟甲磺酸或?qū)妆交撬帷A為氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉或乙醇鈉。
本發(fā)明以廉價的(R)-環(huán)氧氯丙烷為原料，經(jīng)過幾步反應(yīng)合成了(S)-6-芳甲基-5-羥基-3-氧代-己酸叔丁酯，反應(yīng)溫度溫和，反應(yīng)過程對設(shè)備要求低，沒有使用昂貴的催化劑，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實施例方式
本發(fā)明的操作流程圖如下 實施例1(1)(R)-1-苯氧基-3-氯-2-丙醇(II)的合成向250mL的三口燒瓶，依次加入108.0g(1.0mol)苯甲醇，250mg三乙基硼。乙醚，加熱到75℃，緩慢滴加23.0g(0.25mol)(R)-環(huán)氧氯丙烷，30min后滴加結(jié)束。反應(yīng)混合物在75~80℃下攪拌8h。氣相檢測環(huán)氧氯丙烷反應(yīng)完全后，停止加熱，加入30ml飽和碳酸氫鈉。加入二氯甲烷200ml，有機層分離，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾后，過柱得到42.0g無色液體，產(chǎn)率84％，e.e.99.0％；(2)(S)-3-羥基-4-苯甲氧基丁腈(IV)的合成向250mL的三口燒瓶，加入16g(80mmol)(R)-1-苯氧基-3-氯-2-丙醇(II)，40ml無水乙醇，緩慢滴加15.6g30％的氰化鈉溶液，30min后滴加結(jié)束.反應(yīng)混合物在38℃下，攪拌10h。TCL跟蹤檢測反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸餾，蒸去乙醇，然后加入30g水和100mL乙醚。有機層分離，無水硫酸鎂干燥，餾去溶劑后得到13.9g(S)-4-(苯甲氧基)-3-羥基丁腈，產(chǎn)率91％；(3)(S)-3-三甲基硅氧基-4-苯甲氧基丁腈(V)的合成向250mL的三口燒瓶，加入30mL四氫呋喃，9.5g(S)-(50mmol)4-(苯甲氧基)-3-羥基丁腈，6.1g(60mmol)三乙胺，冰浴冷卻，控制溫度0～10℃，滴加5.8g(55mmol)三甲基氯硅烷和10ml四氫呋喃，40min后滴完。移去冰浴，反應(yīng)混合物緩慢升至室溫，繼續(xù)攪拌12小時，TCL檢測顯示反應(yīng)結(jié)束后，滴加10％20mL氯化銨溶液。加入100ml乙酸乙酯萃取，有機層分離，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑后得到12.9g產(chǎn)物無色油狀物，產(chǎn)率96％；(4)(S)-6-苯甲氧基-5-羥基-3-氧代-己酸叔丁酯(VI)的合成常溫下，向250mL的三口燒瓶，加入60mL四氫呋喃，7.8g(120mmol)鋅粉，76mg，(0.8mmol)，甲基磺酸。加熱回流，15min。緩慢滴加14.5g(80mmol)溴乙酸叔丁酯，然后滴加9.8g(37.1mmol)(S)-3-三甲基硅氧基-4-苯甲氧基丁腈150mL四氫呋喃的混合液，1h后滴加結(jié)束，繼續(xù)攪拌40min。TCL檢測顯示反應(yīng)結(jié)束后，冷卻到0℃，滴加3N HCl(40ml)，攪拌1小時。加入100ml乙酸乙酯萃取，分離有機層，無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸去溶劑后得到10g油狀物，產(chǎn)率81％。
實施例2(1)(R)-1-苯甲氧基-3-氯-2-丙醇(II)的合成向250mL的三口燒瓶，依次加入54.0g(0.5mol)苯甲醇，250mg四氯化錫，加熱到90℃，緩慢滴加46.0g(0.5mol)環(huán)氧氯丙烷，30min后滴加結(jié)束。反應(yīng)混合物在80-90℃下攪拌8h。氣相檢測環(huán)氧氯丙烷反應(yīng)完全后，停止加熱，加入30ml飽和碳酸氫鈉。加入二氯甲烷200ml，有機層分離，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾后得到粗產(chǎn)物80.0g無色液體；(2)(S)-1-苯甲氧基-2，3-環(huán)氧丙烷(III)的合成向250mL的三口燒瓶，依次加入50ml乙醇，20g甲醇鈉，100ml去離子水，45g(200mmol)粗產(chǎn)物(R)-1-苯氧基-3-氯-2-丙醇在室溫下攪拌6h。TCL跟蹤檢測反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸餾，蒸去乙醇，然后加入30g水和100mL乙醚。有機層分離，無水硫酸鎂干燥，餾去溶劑后得到29.5g1-苯甲氧基-2，3-環(huán)氧丙烷，產(chǎn)率90％；(3)(S)-3-羥基-4-苯甲氧基丁腈(IV)的合成向250mL的三口燒瓶，加入20g(100mmol)(R)-1-苯甲氧基-3-氯-丙醇，40ml無水乙醇，緩慢滴加20.0g 30％的氰化鈉溶液和濃硫酸18.5g，控制PH＝8～14，60min后滴加結(jié)束。反應(yīng)混合物在60℃下，攪拌10h。TCL跟蹤檢測反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸餾，蒸去乙醇，然后加入40g水和120mL乙醚。有機層分離，無水硫酸鎂干燥，餾去溶劑后得到17.2g(S)-4-(苯甲氧基)-3-羥基丁腈，產(chǎn)率90％；(4)(S)-3-三甲基硅氧基-4-苯甲氧基丁腈(IV)的合成向250mL的三口燒瓶，加入60mL四氫呋喃，13.4g(70mmol)(S)-4-(苯甲氧基)-3-羥基丁腈，8.1g(80mmol)三乙胺，冰浴冷卻，控制溫度20℃以下，滴加7.0g特丁基二甲基硅基氯硅烷和15ml甲苯，50min后滴完。反應(yīng)混合物緩慢升至室溫，繼續(xù)攪拌12小時。TCL檢測顯示反應(yīng)結(jié)束后，滴加10％40mL氯化銨溶液。加入150ml乙酸乙酯萃取，有機層分離，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑后得到15.4g無色油狀物，產(chǎn)率90％；(5)(S)-6-苯甲氧基-5-羥基-3-氧代-己酸叔丁酯(VI)的合成常溫下，向250mL的三口燒瓶，加入70mL甲苯，9.7g(150mmol)鋅粉，76mg，(0.8mmol)，對甲苯磺酸。加熱回流，15min。緩慢滴加23.3(120mmol)溴乙酸叔丁酯，15.2(50mmol)3-特丁基甲基硅氧基-4-苯甲氧基丁腈和50mL四氫呋喃的混合液，1h后滴加結(jié)束，繼續(xù)攪拌40min。TCL檢測顯示反應(yīng)結(jié)束后，冷卻到-10℃，滴加4N HCl(100ml)，攪拌1小時。加入100ml乙酸乙酯萃取，分離有機層，無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸去溶劑后得到26.4g油狀物，產(chǎn)率80％。
實施例3(1)(R)-1-(4-氯-苯甲氧基)-3-氯-2-丙醇(II)的合成向250mL的三口燒瓶，依次加入35.5g(0.25mol)對氯苯甲醇，50mg三乙基硼。乙醚，加熱到85℃，緩慢滴加4.6g(0.5mol)(R)-環(huán)氧氯丙烷，30min后滴加結(jié)束.反應(yīng)混合物在80~85℃下攪拌8h。氣相檢測環(huán)氧氯丙烷反應(yīng)完全后，停止加熱，加入10ml飽和碳酸氫鈉。加入二氯甲烷100ml，有機層分離，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾后，過柱得到43.9無色液體，產(chǎn)率75％，e.e.99.0％；(2)(S)-3-羥基-4-(4-氯苯甲氧基)丁腈(IV)的合成向250mL的三口燒瓶，加入9.4g(40mmol)1-(4-氯-苯甲氧基)-3-氯-2-丙醇(II)，20ml無水甲醇，緩慢滴加5.0g30％的氰化鈉溶液，40min后滴加結(jié)束。反應(yīng)混合物在50℃下，攪拌10h。TCL跟蹤檢測反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸餾，蒸去甲醇，然后加入10g水和100mL乙醚。有機層分離，無水硫酸鎂干燥，餾去溶劑后得到7.6g 4-(4-氯苯甲氧基)-3-羥基丁腈，產(chǎn)率85％；(3)(R)-3-三甲基硅氧基-4-(4-氯苯甲氧基)丁腈(V)的合成向250mL的三口燒瓶，加入10mL四氫呋喃，5.6(25mmol)(S)-4-(4-氯苯甲氧基)-3-羥基丁腈，3.1g(30mmol)三乙胺，冰浴冷卻，控制溫度-5~5℃，滴加4.2g(28mmol)特丁基二甲基硅基和10ml四氫呋喃，50min后滴完。繼續(xù)攪拌12小時。TCL檢測顯示反應(yīng)結(jié)束后，滴加10％10mL氯化銨溶液。加入100ml乙酸乙酯萃取，有機層分離，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑后得到7.6g產(chǎn)物無色油狀物，產(chǎn)率90％；(4)(S)-6-(4-氯苯甲氧基)-5-羥基-3-氧代-己酸叔丁酯(VI)的合成常溫下，向250mL的三口燒瓶，加入60mL四氫呋喃，2.6g(40mmol)鋅粉，19mg，(0.2mmol)甲基磺酸。加熱回流15min。緩慢滴加4.8g(27mmol)溴乙酸叔丁酯，然后滴加4.1g(12mmol)3-三甲基硅氧基-4-苯甲氧基丁腈，50mL四氫呋喃的混合液，1h后滴加結(jié)束，繼續(xù)攪拌20min。TCL檢測顯示反應(yīng)結(jié)束后，冷卻到-5℃，滴加3N HCl(40ml)，攪拌1小時。加入100ml乙酸乙酯萃取，分離有機層，無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸去溶劑后得到3.2g油狀物，產(chǎn)率80％。
實施例4(1)(R)-1-(4-甲基苯氧基)-3-氯-2-丙醇(II)的合成向250mL的三口燒瓶，依次加入108.0g(1.0mol)苯甲醇，250mg三乙基硼。乙醚，加熱到75℃，緩慢滴加23.0g(0.25mol)(R)-環(huán)氧氯丙烷，30min后滴加結(jié)束。反應(yīng)混合物在75~80℃下攪拌8h。氣相檢測環(huán)氧氯丙烷反應(yīng)完全后，停止加熱，加入30ml飽和碳酸氫鈉。加入二氯甲烷200ml，有機層分離，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾后，過柱得到42.0g無色液體，產(chǎn)率84％，e.e.99.0％；(2)(S)-3-羥基-4-苯甲氧基丁腈(IV)的合成向250mL的三口燒瓶，加入16g(80mmol)(R)-1-苯氧基-3-氯-2-丙醇(II)，40ml無水乙醇，緩慢滴加15.6g 30％的氰化鈉溶液，30min后滴加結(jié)束。反應(yīng)混合物在38℃下，攪拌10h。TCL跟蹤檢測反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸餾，蒸去乙醇，然后加入30g水和100mL乙醚。有機層分離，無水硫酸鎂干燥，餾去溶劑后得到13.9g(S)-4-(苯甲氧基)-3-羥基丁腈，產(chǎn)率91％。
(3)(S)-3-三甲基硅氧基-4-苯甲氧基丁腈(V)的合成向250mL的三口燒瓶，加入30mL四氫呋喃，9.5g(S)-(50mmol)4-(苯甲氧基)-3-羥基丁腈，6.1g(60mmol)三乙胺，冰浴冷卻，控制溫度0～10℃，滴加5.8g(55mmol)三甲基氯硅烷和10ml四氫呋喃，40min后滴完。移去冰浴，反應(yīng)混合物緩慢升至室溫，繼續(xù)攪拌12小時。TCL檢測顯示反應(yīng)結(jié)束后，滴加10％20mL氯化銨溶液。加入100ml乙酸乙酯萃取，有機層分離，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑后得到12.9g產(chǎn)物無色油狀物，產(chǎn)率96％；(4)(S)-6-苯甲氧基-5-羥基-3-氧代-己酸叔丁酯(VI)的合成常溫下，向250mL的三口燒瓶，加入60mL四氫呋喃，7.8g(120mmol)鋅粉，76mg，(0.8mmol)，甲基磺酸。加熱回流，15min。緩慢滴加14.5g(80mmol)溴乙酸叔丁酯，然后滴加9.8g(37.1mmol)(S)-3-三甲基硅氧基-4-苯甲氧基丁腈150mL四氫呋喃的混合液，1h后滴加結(jié)束，繼續(xù)攪拌40min。TCL檢測顯示反應(yīng)結(jié)束后，冷卻到0℃，滴加3N HCl(40ml)，攪拌1小時。加入100ml乙酸乙酯萃取，分離有機層，無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸去溶劑后得到10g油狀物，產(chǎn)率81％。
實施例5(1)(R)-1-(4-甲基-苯甲氧基)-3-氯-2-丙醇(II)的合成向250mL的三口燒瓶，依次加入61.1g(0.5mol)對甲基苯甲醇，50mg三乙基硼。乙醚，加熱到100℃，緩慢滴加4.6g(0.5mol)(R)-環(huán)氧氯丙烷，30min后滴加結(jié)束。反應(yīng)混合物在60-85℃下攪拌8h。氣相檢測環(huán)氧氯丙烷反應(yīng)完全后，停止加熱，加入10ml飽和碳酸氫鈉。加入二氯甲烷100ml，有機層分離，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾后，過柱得到45.5g無色液體，產(chǎn)率80％，e.e.99.0％；(2)(S)-3-羥基-4-(4-甲基苯甲氧基)丁腈(IV)的合成向250mL的三口燒瓶，加入21.4g(100mmol)1-(4-甲基-苯甲氧基)-3-氯-2-丙醇(II)，20ml無水乙醇，緩慢滴加6.0g 30％的氰化鈉溶液，40min后滴加結(jié)束。反應(yīng)混合物在20℃下，攪拌10h。TCL跟蹤檢測反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸餾，蒸去甲醇，然后加入10g水和100mL乙醚。有機層分離，無水硫酸鎂干燥，餾去溶劑后得到16.4g 4-(4-氯苯甲氧基)-3-羥基丁腈，產(chǎn)率80％；
(3)(R)-3-三甲基硅氧基-4-(4-甲基苯甲氧基)丁腈(V)的合成向250mL的三口燒瓶，加入100mL苯，5.6(25mmol)(S)-4-(4-氯苯甲氧基)-3-羥基丁腈，3.1g(30mmol)三乙胺，冰浴冷卻，控制溫度-15-15℃，滴加4.1g(28mmol)甲基二特丁基氯硅烷和30ml四氫呋喃，70min后滴完。繼續(xù)攪拌22小時。TCL檢測顯示反應(yīng)結(jié)束后，滴加10％30mL氯化銨溶液。加入100ml乙酸乙酯萃取，有機層分離，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑后得到7.6g產(chǎn)物無色油狀物，產(chǎn)率90％；(4)(S)-6-(4-甲基苯甲氧基)-5-羥基-3-氧代-己酸叔丁酯(VI)的合成常溫下，向250mL的三口燒瓶，加入60mL苯，1.3g(20mmol)鋅粉，19mg，(0.001mmol)醋酸。加熱回流15min。緩慢滴加4.8g(27mmol)溴乙酸叔丁酯，然后滴加4.1g(12mmol)3-叔丁基二甲基硅氧基-4-苯甲氧基丁腈，50mL四氫呋喃的混合液，1h后滴加結(jié)束，繼續(xù)攪拌20min。TCL檢測顯示反應(yīng)結(jié)束后，冷卻到室溫，滴加3N HCl(40ml)，攪拌1小時。加入100ml乙酸乙酯萃取，分離有機層，無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸去溶劑后得到3.1g油狀物，產(chǎn)率79％。
權(quán)利要求
1.一種(S)-6-芳甲基-5-羥基-3-氧代-己酸叔丁酯，其特征在于，其分子結(jié)構(gòu)式如下 其中R1為任意取代的烷基，任意取代的鹵素，任意取代的烷氧基。
2.一種如權(quán)利要求1所述的(S)-6-芳甲基-5-羥基-3-氧代-己酸叔丁酯的制備方法，其特征在于，方法的步驟如下1)以(R)-環(huán)氧氯丙烷為原料，在20-100℃下，在路易斯酸的催化下，與芳基甲醇反應(yīng)得到(R)-1-(芳甲氧基)-3-氯-2-丙醇，(R)-環(huán)氧氯丙烷與芳基甲醇的摩爾比為1∶0.1～1∶100，(R)-環(huán)氧氯丙烷與路易斯酸的摩爾比為1∶0.001～1∶1；2)(R)-1-(芳甲氧基)-3-氯-2-丙醇在烷基醇和水溶液中，在0-80℃下，與腈化鈉反應(yīng)得到(S)-4-(芳甲氧基)-3-羥基丁腈；烷基醇和水的體積比例為1∶0.01～1∶1000，(S)-1-(芳甲氧基)-3-氯-2-丙醇(II)與腈化鈉的摩爾比為1∶1～1∶10；或者首先(R)-1-(芳甲氧基)-3-氯-2-丙醇(II)在堿性條件下，0-70℃反應(yīng)得到(S)-1-芳甲氧基-2，3-環(huán)氧丙烷，(S)-1-(芳甲氧基)-3-氯-2-丙醇與堿的摩爾比為1∶1～1∶10；接著，(S)-1-芳甲氧基-2，3-環(huán)氧丙烷在烷基醇和水溶液中，PH值7～14，在0-80℃下，與腈化鈉反應(yīng)得到(S)-4-(芳甲氧基)-3-羥基丁腈，烷基醇和水的體積比例為1∶0.01～1∶1000，(S)-1-(芳甲氧基)-3-氯-2-丙醇與腈化鈉的摩爾比為1∶0.8～1∶10調(diào)節(jié)；3)在有機溶劑介質(zhì)中，(S)-4-(芳甲氧基)-3-羥基丁腈與羥基保護試劑反應(yīng)得到羥基保護的(S)-4-(芳甲氧基)-3-羥基丁腈，反應(yīng)溫度在-15～40℃；4)在有機溶劑介質(zhì)中，羥基保護的(S)-4-(芳甲氧基)-3-羥基丁腈，在10～100℃下，與用酸活化的鋅，溴甲基叔丁烷反應(yīng)，制得6-芳甲基-5-羥基-3-氧代-己酸叔丁酯，其中4-(芳甲氧基)-3-羥基丁腈與鋅的摩爾比為1∶1～1∶10，4-(芳甲氧基)-3-羥基丁腈與溴甲基叔丁烷的摩爾比為1∶1～1∶10，鋅與酸的摩爾比為1∶0.00001～1∶0.5。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種(S)-6-芳甲基-5-羥基-3-氧代-己酸叔丁酯的制備方法，其特征在于所述的路易斯酸為四氯化錫或三氟化硼乙醚。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種(S)-6-芳甲基-5-羥基-3-氧代-己酸叔丁酯的制備方法，其特征在于所述的烷基醇為甲醇、乙醇或異丙醇。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種(S)-6-芳甲基-5-羥基-3-氧代-己酸叔丁酯的制備方法，其特征在于所述的羥基保護基為三甲基硅基氯硅烷、特丁基二甲基硅基氯硅烷、甲基二特丁基氯硅烷、或硅烷基類。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種(S)-6-芳甲基-5-羥基-3-氧代-己酸叔丁酯的制備方法，其特征在于所述的有機溶劑為四氫呋喃、甲苯、苯非質(zhì)子溶劑或其兩種或兩種以上混合溶液。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種(S)-6-芳甲基-5-羥基-3-氧代-己酸叔丁酯的制備方法，其特征在于所述的活化的鋅的酸為無機酸或有機酸，無機酸為鹽酸、硫酸或醋酸，有機酸為甲基磺酸、三氟甲磺酸或?qū)妆交撬帷?br> 8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種(S)-6-芳甲基-5-羥基-3-氧代-己酸叔丁酯的制備方法其特征在于所述的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉或乙醇鈉。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種6－芳甲基－5－羥基－3－氧代－己酸叔丁酯的制備方法。其合成途徑為芳基甲醇與手性環(huán)氧氯丙烷反應(yīng)生成1－(芳甲氧基)－3－氯－2－丙醇(II)，1－(芳甲氧基)－3－氯－2－丙醇(II)與氰化鈉反應(yīng)生成4－(芳甲氧基)－3－羥基丁腈(IV)，4－(芳甲氧基)－3－羥基丁腈(IV)經(jīng)羥基保護后與溴甲基叔丁酯反應(yīng)生成6－芳甲基－5－羥基－3－氧代－己酸叔丁酯(VI)的制備方法。本發(fā)明制備的6－芳甲基－5－羥基－3－氧代－己酸叔丁酯光學(xué)純度高，且合成路線簡單，經(jīng)濟，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07C67/00GK1923792SQ20061005347
公開日2007年3月7日 申請日期2006年9月20日 優(yōu)先權(quán)日2006年9月20日
發(fā)明者徐剛, 孫豐來, 吳堅平, 楊立榮 申請人:浙江大學(xué)