專利名稱：阿夫唑嗪的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種阿夫唑嗪(Alfuzosin)即N-[(3-(4-氨基-6，7-二甲氨基-2-喹唑啉基)甲氨基)丙基]四氫-2-呋喃甲酰胺的化學(xué)合成的新方法。
背景技術(shù)：
阿夫唑嗪(Alfuzosin)為N-[(3-(4-氨基-6，7-二甲氨基-2-喹唑啉基)甲氨基)丙基]四氫-2-呋喃甲酰胺的通用名，其結(jié)構(gòu)式如下 阿夫唑嗪由德國Beiezsdozf公司研制開發(fā)，1988年在法國首次上市，用于良性前列腺增生臨床癥狀的治療。阿夫唑嗪為喹唑啉衍生物，能高選擇性地與前列腺，前列腺囊，近體側(cè)尿道和膀胱底的α1-受體競爭性結(jié)合，拮抗α1-受體介導(dǎo)的平滑肌收縮。阿夫唑嗪能顯著減輕良性前列腺增生臨床患者的排尿障礙，增加尿流量，有效改善患者的生活質(zhì)量。
有關(guān)制備阿夫唑嗪的專利有DE 2904445、US 4315007、US6313293B1、CN1616438A。DE 2904445、US 4315007公開的制備方法是以藜蘆酸為原料，經(jīng)硝化，還原，環(huán)合，氯化，氨解，得中間體2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉，然后按以下路線1或路線2合成阿夫唑嗪。其制備過程中氰基還原時(shí)，需要高溫高壓及金屬(如銠、鉑、鎳等)催化劑，條件苛刻，成本高，設(shè)備要求高，難以實(shí)現(xiàn)大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)；US 6313293B1、CN1616438A公開的制備方法按照路線3進(jìn)行，與路線1和路線2比較，革除了氰基還原反應(yīng)這一步，反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)過程簡化，但是反應(yīng)原料N-甲基丙二胺市場上難以購買，需自己制備，N-甲基丙二胺合成反應(yīng)步驟長，難度大，收率低，且N-甲基丙二胺與2-四氫呋喃甲酸的縮合反應(yīng)，N-甲基丙二胺的兩個氨基都能發(fā)生?；磻?yīng)，使反應(yīng)復(fù)雜，副產(chǎn)物多，也使其工業(yè)化生產(chǎn)受到限制。
路線1 路線2
路線3 發(fā)明內(nèi)容鑒于上述阿夫唑嗪合成方法所存在的缺陷，本發(fā)明的目的在于提供一種制備方法簡單、成本低、收率高的阿夫唑嗪的制備方法。
本發(fā)明是通過以下方案來實(shí)現(xiàn)上述目的的一種阿夫唑嗪的制備方法，包括如下步驟(a)、在有機(jī)堿的存在下，在溶劑和反應(yīng)促進(jìn)劑中，3-鹵代丙胺和2-四氫呋喃甲酸或2-四氫呋喃甲酰氯發(fā)生縮合反應(yīng)，得到N-3-氯丙基-2-四氫呋喃甲酰胺(II)。經(jīng)濃縮，有機(jī)溶劑提取，酸中和，水洗，無水硫酸鈉干燥，回收溶劑，得到N-3-氯丙基-2-四氫呋喃甲酰胺(II)。
反應(yīng)溫度為-10℃～100℃，反應(yīng)時(shí)間為6～28小時(shí)；所述鹵代丙胺可為3-氯丙胺、3-溴丙胺、2-氯，溴丙胺、2-溴丙胺的任意一種；所用的有機(jī)堿為三乙胺或吡啶；所用的溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙醇、異丙醇、甲酸中的一種或幾種。
(b)、在有機(jī)堿或無機(jī)堿的存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇┖头磻?yīng)促進(jìn)劑中，化合物(II)和甲胺發(fā)生縮合反應(yīng)，生成N-3-甲氨基丙基-2-四氫呋喃甲酰胺(III)，反應(yīng)溫度為-10℃～120℃，反應(yīng)時(shí)間為3～30小時(shí)。
(c)、在有機(jī)堿或無機(jī)堿的存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇┖头磻?yīng)促進(jìn)劑中，化合物(III)和2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉(IV)發(fā)生縮合反應(yīng)，經(jīng)濃縮，有機(jī)溶劑提取，堿中和，水洗，無水硫酸鈉干燥，回收溶劑，得到阿夫唑嗪(I)，反應(yīng)溫度為0℃～120℃，反應(yīng)時(shí)間為3～24小時(shí)。
步驟b、c中所用的有機(jī)堿或無機(jī)堿為去酸劑，有機(jī)堿為醇鈉、三乙胺、三正丁胺、吡啶、三丙基胺的任意一種；無機(jī)堿為NaOH、KOH、KHCO3、K2CO3、Na2CO3的任意一種；步驟b、c中所用的溶劑為乙醇、異丙醇、丙酮、二氧六環(huán)、四氫呋喃、苯、甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亞砜(DMSO)、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、乙二醇二乙醚的任意一種；步驟b、c中所用的反應(yīng)促進(jìn)劑為堿金屬碘化物如碘化鉀、碘化鈉的至少一種。
本發(fā)明涉及的反應(yīng)過程如下
本發(fā)明的有益效果為本發(fā)明采用3-鹵丙胺為原料，與2-四氫呋喃甲酰氯或者2-四氫呋喃甲酸發(fā)生縮合反應(yīng)，得到中間體N-3-氯丙基-2-四氫呋喃甲酰胺，再與甲胺縮合反應(yīng)得到中間體N-3-甲氨基丙基-2-四氫呋喃甲酰胺，然后與2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉發(fā)生縮合反應(yīng)，得到阿夫唑嗪，本發(fā)明利用了鹵代丙胺和丙二胺在與羧酸或酰氯發(fā)生?；磻?yīng)時(shí)的活性差別，既革除了氰基還原反應(yīng)這一步，又避開了原料N-甲基丙二胺的制備，從而使制備方法簡化，成本降低，反應(yīng)條件溫和，且鹵代丙胺與羧酸或酰氯發(fā)生?；磻?yīng)時(shí)只有一個氨基可以發(fā)生?；磻?yīng)，副反應(yīng)減少，后處理簡單，產(chǎn)品收率和質(zhì)量相對提高，更適合于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。
以下通過具體實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明，但所述的實(shí)施例只是用來說明本發(fā)明，而不是用來限定本發(fā)明。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例一a.N-3-氯丙基-2-四氫呋喃甲酰胺(II)的制備于500mL三口瓶中，加入化合物2-四氫呋喃甲酰氯(26.9g，0.2mol)，三乙胺(30.3g，0.3mol)，二氯甲烷180mL，攪拌混合，混合液冷卻到0℃～5℃，保持反應(yīng)溫度在10℃以下，攪拌下滴加3-氯丙胺(21.11g，0.2mol)和二氯甲烷50mL的溶液，滴加完畢，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)過夜。減壓蒸除溶劑，把所得殘余物用氯仿300mL分三次提取。氯仿提取液用200mL水洗兩次，飽和食鹽水200mL洗二次，無水硫酸鈉干燥。減壓蒸除溶劑得4-(4-氯丁基)-1-(2，3-二氯苯基)哌嗪(II)。收率79.8％。
b.N-3-甲氨基丙基-2-四氫呋喃甲酰胺(III)的制備于500mL三口瓶中，加入化合物N-3-氯丙基-2-四氫呋喃甲酰胺(II)(38.3g，0.2mol)，含量約為30％的甲胺乙醇溶液(200g，1.93mol)，無水碳酸鉀(34.5g，0.25mol)，碘化鈉(0.5g)，加熱回流反應(yīng)8～10小時(shí)，過濾，減壓回收溶劑，收集120～124℃/8Pa的餾分，得N-3-甲氨基丙基-2-四氫呋喃甲酰胺(III)。收率82.5％。
c.鹽酸阿夫唑嗪(I)的制備于500mL三口瓶中，加入化合物2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉(IV)(24g，0.1mol)，N-3-甲氨基丙基-2-四氫呋喃甲酰胺(III)(20.5g，0.11mol)，無水碳酸鉀(27.6g，0.2mol)，碘化鈉(0.5g)，正丁醇300mL，加熱回流反應(yīng)6～8小時(shí)，過濾，減壓回收溶劑，把所得殘余物用氯仿300mL溶解，用300mL水洗兩次，飽和食鹽水300mL洗二次，無水硫酸鈉干燥。過濾，回收溶劑，用無水乙醇200mL溶解，通入干燥氯化氫氣體，放置析晶，得白色結(jié)晶性固體，即鹽酸阿夫唑嗪(I)。收率90.5％，熔點(diǎn)234～235℃。
實(shí)施例二a.N-3-氯丙基-2-四氫呋喃甲酰胺(II)的制備于500mL三口瓶中，加入化合物2-四氫呋喃甲酰氯(26.9g，0.2mol)，吡啶(23.7g，0.3mol)，三氯甲烷180mL，攪拌混合，混合液冷卻到0℃～5℃，保持反應(yīng)溫度在15℃以下，攪拌下滴加3-氯丙胺(21.11g，0.2mol)和三氯甲烷50mL的溶液，滴加完畢，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)過夜。減壓蒸除溶劑，把所得殘余物用氯仿300mL分三次提取。氯仿提取液用200mL水洗兩次，飽和食鹽水200mL洗二次，無水硫酸鈉干燥。減壓蒸除溶劑得4-(4-氯丁基)-1-(2，3-二氯苯基)哌嗪(II)。收率75.3％，熔點(diǎn)。
b.N-3-甲氨基丙基-2-四氫呋喃甲酰胺(III)的制備于500mL三口瓶中，加入化合物N-3-氯丙基-2-四氫呋喃甲酰胺(II)(38.3g，0.2mol)，含量約為30％的甲胺乙醇溶液(200g，1.93mol)，氫氧化鈉(10g，0.25mol)，碘化鈉(0.5g)，40℃反應(yīng)8～10小時(shí)，過濾，減壓回收溶劑，收集120～124℃/8Pa的餾分，得N-3-甲氨基丙基-2-四氫呋喃甲酰胺(III)。收率78.8％。
c.鹽酸阿夫唑嗪(I)的制備于500mL三口瓶中，加入化合物2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉(IV)(24g，0.1mol)，N-3-甲氨基丙基-2-四氫呋喃甲酰胺(III)(20.5g，0.11mol)，三乙胺(15.2g，0.15mol)，三氯甲烷200mL，35～40℃反應(yīng)8～10小時(shí)，過濾，濾液用300mL水洗兩次，5％碳酸氫鈉溶液300mL洗二次，飽和食鹽水300mL洗二次，無水硫酸鈉干燥。過濾，回收溶劑，用無水乙醇200mL溶解，通入干燥氯化氫氣體，放置析晶，得白色結(jié)晶性固體，即鹽酸阿夫唑嗪(I)。收率88.7％，熔點(diǎn)234～235℃。
實(shí)施例三
a.N-3-氯丙基-2-四氫呋喃甲酰胺(II)的制備于500mL三口瓶中，加入化合物2-四氫呋喃甲酰氯(26.9g，0.2mol)，吡啶(23.7g，0.3mol)，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)150mL，攪拌混合，混合液冷卻到0℃～5℃，保持反應(yīng)溫度在15℃以下，攪拌下滴加3-氯丙胺(21.11g，0.2mol)和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)50mL的溶液，滴加完畢，50℃～55℃攪拌反應(yīng)14小時(shí)。減壓蒸除溶劑，把所得殘余物用氯仿300mL分三次提取。氯仿提取液用200mL水洗兩次，飽和食鹽水200mL洗二次，無水硫酸鈉干燥。減壓蒸除溶劑得4-(4-氯丁基)-1-(2，3-二氯苯基)哌嗪(II)。收率82.5％，熔點(diǎn)。
b.N-3-甲氨基丙基-2-四氫呋喃甲酰胺(III)的制備于500mL三口瓶中，加入化合物N-3-氯丙基-2-四氫呋喃甲酰胺(II)(38.3g，0.2mol)，含量約為30％的甲胺乙醇溶液(200g，1.93mol)，乙醇鈉(13.6g，0.2mol)，碘化鈉(0.5g)，加熱回流反應(yīng)6～8小時(shí)，過濾，減壓回收溶劑，收集120～124℃/8Pa的餾分，得N-3-甲氨基丙基-2-四氫呋喃甲酰胺(III)。收率85.0％。
c.鹽酸阿夫唑嗪(I)的制備于500mL三口瓶中，加入化合物2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉(IV)(24g，0.1mol)，N-3-甲氨基丙基-2-四氫呋喃甲酰胺(III)(20.5g，0.11mol)，三乙胺(15.2g，0.15mol)，三氯甲烷200mL，35～40℃反應(yīng)8～10小時(shí)，過濾，濾液用300mL水洗兩次，5％碳酸氫鈉溶液300mL洗二次，飽和食鹽水300mL洗二次，無水硫酸鈉干燥。過濾，回收溶劑，用無水乙醇200mL溶解，通入干燥氯化氫氣體，放置析晶，得白色結(jié)晶性固體，即鹽酸阿夫唑嗪(I)。收率88.7％，熔點(diǎn)234～235℃。
權(quán)利要求
1.一種式(I)表示的阿夫唑嗪(N-[(3-(4-氨基-6，7-二甲氨基-2-喹唑啉基)甲氨基)丙基]四氫-2-呋喃甲酰胺)的制備方法， 包括以下步驟a、在有機(jī)堿的條件下，3-鹵代丙胺和2-四氫呋喃甲酸或2-四氫呋喃甲酰氯在溶劑中發(fā)生縮合反應(yīng)，得到N-3-氯丙基-2-四氫呋喃甲酰胺(II)，反應(yīng)溫度為-10℃～100℃，反應(yīng)時(shí)間為6～28小時(shí)。 b、在有機(jī)堿或無機(jī)堿的存在下，化合物(II)和甲胺在溶劑中發(fā)生縮合反應(yīng)，生成N-3-甲氨基丙基-2-四氫呋喃甲酰胺(III)，反應(yīng)溫度為-10℃～120℃，反應(yīng)時(shí)間為3～30小時(shí)。 c、在有機(jī)堿或無機(jī)堿的存在下，化合物(III)和2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉(IV)在溶劑中發(fā)生縮合反應(yīng)，得到阿夫唑嗪(I)，反應(yīng)溫度為0℃～120℃，反應(yīng)時(shí)間為3～24小時(shí)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿夫唑嗪的制備方法，其特征在于步驟a中所用的有機(jī)堿為三乙胺或吡啶。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿夫唑嗪的制備方法，其特征在于步驟a中所用的溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙醇、異丙醇、甲酸中的至少一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿夫唑嗪的制備方法，其特征在于步驟b、c中所用的有機(jī)堿或無機(jī)堿為去酸劑，有機(jī)堿為醇鈉、三乙胺、三正丁胺、吡啶、三丙基胺；無機(jī)堿去酸劑為NaOH、KOH、KHCO3、K2CO3、Na2CO3。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的阿夫唑嗪的制備方法，其特征在于所述有機(jī)堿為醇鈉，無機(jī)堿去酸劑為NaOH。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿夫唑嗪的制備方法，其特征在于步驟b、c中所用的溶劑為乙醇、異丙醇、丙酮、二氧六環(huán)、四氫呋喃、苯、甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亞砜(DMSO)、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、乙二醇二乙醚的至少一種。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的阿夫唑嗪的制備方法，其特征在于步驟b、c中所用的溶劑為乙醇。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿夫唑嗪的制備方法，其特征在于步驟b、c中所用的反應(yīng)促進(jìn)劑為堿金屬碘化物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的阿夫唑嗪的制備方法，其特征在于步驟b、c中所用的反應(yīng)促進(jìn)劑為碘化鈉。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種阿夫唑嗪的制備方法，采用3－鹵代丙胺為原料，與2－四氫呋喃甲酸或2－四氫呋喃甲酰氯發(fā)生縮合反應(yīng)，得到中間體N－3－鹵代丙基－2－四氫呋喃甲酰胺，再與甲胺縮合得到中間體N－3－甲氨基丙基－2－四氫呋喃甲酰胺，然后與2－氯－4－氨基－6，7－二甲氧基喹唑啉發(fā)生縮合反應(yīng)，得到阿夫唑嗪。本發(fā)明所闡述的合成方法，其制備方法簡單，成本低，反應(yīng)條件容易控制，產(chǎn)品收率和質(zhì)量相對提高，適合于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D405/12GK1935806SQ20061005346
公開日2007年3月28日 申請日期2006年9月19日 優(yōu)先權(quán)日2006年9月19日
發(fā)明者胡高云, 相紅琳, 徐利明 申請人:浙江華納藥業(yè)有限公司