專利名稱：作為膽堿能受體調(diào)節(jié)劑的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，它們被發(fā)現(xiàn)是煙堿樣乙酰膽堿受體的膽堿能配體和單胺受體與轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的調(diào)節(jié)劑。由于它們的藥理學(xué)行為，本發(fā)明化合物可以用于治療多種涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)、外周神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)的膽堿能系統(tǒng)的疾病或障礙，涉及平滑肌收縮的疾病或障礙、內(nèi)分泌疾病或障礙、涉及神經(jīng)變性的疾病或障礙、涉及炎癥的疾病或障礙、疼痛和由化學(xué)物質(zhì)濫用終止所導(dǎo)致的戒斷癥狀。
背景技術(shù)：
內(nèi)源性膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿經(jīng)通過兩種膽堿能受體類型發(fā)揮其生物效應(yīng)，即毒蕈堿樣乙酰膽堿受體(mAChR)和煙堿樣乙酰膽堿受體(nAChR)。
眾所周知，在對記憶和認(rèn)知有重要意義的大腦區(qū)域，毒蕈堿樣乙酰膽堿受體比煙堿樣乙酰膽堿受體占據(jù)數(shù)量上的優(yōu)勢，很多針對記憶相關(guān)障礙治療藥開發(fā)的研究已經(jīng)集中于毒蕈堿樣乙酰膽堿受體調(diào)節(jié)劑的合成。
不過，最近出現(xiàn)對于nAChR調(diào)節(jié)劑開發(fā)的關(guān)注。若干疾病與膽堿能系統(tǒng)的變性有關(guān)，也就是阿爾茨海默型老年性癡呆、血管性癡呆和由直接涉及酒精中毒的器質(zhì)性腦損傷疾病引起的認(rèn)知減退。甚至若干CNS障礙可以歸因于膽堿能缺陷、多巴胺能缺陷、腎上腺能缺陷或5-羥色胺能缺陷。
US 5478939(American Cyanamid)和WO 00/34284(Sanofi-Synthelabo)都描述了具有煙堿樣受體親和性的2，5-二氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷衍生物。
WO 00/34279、WO 01/92259、WO 01/92260和WO 01/92261(Sanofi-Synthelabo)描述了具有煙堿樣受體親和性的1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.3.2]壬烷衍生物。
WO 00/44755(Abbott)描述了可用作煙堿樣乙酰膽堿受體配體的二氮雜雙環(huán)衍生物。
發(fā)明概述本發(fā)明致力于提供新穎的煙堿樣和/或單胺受體調(diào)節(jié)劑，這些調(diào)節(jié)劑可用于治療涉及膽堿能受體的疾病或障礙，特別是煙堿樣乙酰膽堿受體(nAChR)、5-羥色胺受體(5-HTR)、多巴胺受體(DAR)和去甲腎上腺素受體(NER)，以及涉及5-羥色胺(5-HT)、多巴胺(DA)和去甲腎上腺素(NE)的生物胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的疾病或障礙。
由于它們的藥理學(xué)行為，本發(fā)明化合物可以用于治療多種涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)、外周神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)的膽堿能系統(tǒng)的疾病或障礙，涉及平滑肌收縮的疾病或障礙、內(nèi)分泌疾病或障礙、涉及神經(jīng)變性的疾病或障礙、涉及炎癥的疾病或障礙、疼痛以及由化學(xué)物質(zhì)濫用終止所導(dǎo)致的戒斷癥狀。
本發(fā)明化合物也可以用作各種診斷方法中的診斷工具或監(jiān)測試劑，特別是體內(nèi)受體成像(神經(jīng)成像)，它們可以被標(biāo)記或未標(biāo)記的形式使用。
在其第一方面，本發(fā)明提供新穎的由式I代表的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物 任意其對映體或其對映體的任意混合物，或者其藥學(xué)上可接受的鹽，其中n是1、2或3；A代表芳族單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，這些碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、氨基和硝基組成的組；B代表苯基或萘基；5-6元芳族單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)；或者芳族雙環(huán)雜環(huán)基團(tuán)；這些芳族基團(tuán)可以任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、氨基、硝基、-CONRR″″、-NR(C＝Z)R″″和-NR(C＝Z)NRR″″組成的組；其中Z代表O、S或NR″；其中R″代表氫、烷基或氰基；R代表氫或烷基；并且R″″代表氫、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或者單環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷氧基-烷基、環(huán)烷氧基-烷氧基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、硝基、氨基、氧代基、羧基、氨甲?；?、酰氨基、氨磺?；⒈交蚱S基組成的組；L代表單鍵(共價(jià)鍵)(也就是L不存在)；連接基團(tuán)，選自-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-Y-(CH2)m-、-(CH2)m-Y-、-CONR″″″-、-NR″″″CO-、-NR″″″CONR″″″-、-(SO2)NR″″″-和-NR″″″(SO2)-；其中R″″″代表氫或烷基；Y代表-O-、-S-、-S-CH2-、-SO-、-SO2-、-NR″″-；其中R″″代表氫或烷基；m是0、1、2或3。
在其第二方面，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含治療有效量的本發(fā)明二氮雜雙環(huán)芳基衍生物或其藥學(xué)上可接受的加成鹽，以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
在進(jìn)一步的方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明二氮雜雙環(huán)芳基衍生物或其藥學(xué)上可接受的加成鹽用于制備治療、預(yù)防或減輕哺乳動(dòng)物、包括人疾病或障礙或病癥的藥物組合物/藥物的用途，該疾病、障礙或病癥對膽堿能受體和/或單胺受體的調(diào)節(jié)有應(yīng)答。
在最后方面，本發(fā)明提供治療、預(yù)防或減輕有生命的動(dòng)物體、包括人疾病、障礙或病癥的方法，該障礙、疾病或病癥對膽堿能受體和/或單胺受體的調(diào)節(jié)有應(yīng)答，該方法包含給予有需要的這種活的動(dòng)物體治療有效量的本發(fā)明二氮雜雙環(huán)芳基衍生物。
從下列詳細(xì)說明和實(shí)施例，其他發(fā)明方面將為本領(lǐng)域技術(shù)人員所顯而易見。
發(fā)明的詳細(xì)公開二氮雜雙環(huán)芳基衍生物在第一方面，提供了新穎的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物。本發(fā)明的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物可以由通式I所代表 任意其對映體或其對映體的任意混合物，或者其藥學(xué)上可接受的鹽，其中n是1、2或3；A代表芳族單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，這些碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、氨基和硝基組成的組；B代表苯基或萘基；5-6元芳族單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)；或者芳族雙環(huán)雜環(huán)基團(tuán)；這些芳族基團(tuán)任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、氨基、硝基、-CONRR″″、-NR(C＝Z)R″″和-NR(C＝Z)NRR″″組成的組；其中Z代表O、S或NR″；其中R″代表氫、烷基或氰基；R代表氫或烷基；R″″代表氫、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或者單環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷氧基-烷基、環(huán)烷氧基-烷氧基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、硝基、氨基、氧代基、羧基、氨甲?；Ⅴ０被?、氨磺?；⒈交蚱S基組成的組；L代表單鍵(共價(jià)鍵)(也就是L不存在)；連接基團(tuán)，選自-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-C＝C-、-Y-(CH2)m-、-(CH2)m-Y-、-CONR″″″-、-NR″″″CO-、-NR″″″CONR″″″-、-(SO2)NR″″″-和-NR″″″(SO2)-；其中R″″″代表氫或烷基；Y代表-O-、-S-、-S-CH2-、-SO-、-SO2-、-NR″″-；其中R″″代表氫或烷基；m是0、1、2或3。
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，二氮雜雙環(huán)芳基衍生物是這樣的式I化合物，其中n是1、2或3。在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，n是1或2。在進(jìn)而更優(yōu)選的實(shí)施方式中，n是2。
在第二種實(shí)施方式中，二氮雜雙環(huán)芳基衍生物是這樣的式I化合物，其中A代表芳族單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，這些碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、氨基和硝基組成的組。
在一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，A代表苯基；或者5-元芳族單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，選自呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異唑基、異噻唑基、二唑基、三唑基和噻二唑基；或者6-元芳族單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，選自吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基；或者芳族雙環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，選自吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基和苯并噻唑基。
在另一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，A代表苯基；或者5-元芳族單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，選自
其中X代表O、S或Se；R′代表氫或烷基；或者6-元芳族單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，選自 在第三種優(yōu)選的實(shí)施方式中，A代表苯基；或者5-元芳族單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，選自
其中X代表O、S或Se；R′代表氫或烷基；或者6-元芳族單環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，選自 在最優(yōu)選的實(shí)施方式中，A代表苯基。
在第四種優(yōu)選的實(shí)施方式中，A代表5-元芳族單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，選自 其中X代表O、S或Se；R′代表氫或烷基。
在第五種優(yōu)選的實(shí)施方式中，A代表5-元芳族單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，選自
其中X代表O、S或Se；R′代表氫或烷基。
在第六種優(yōu)選的實(shí)施方式中，A代表 其中X代表O、S或Se。
在最優(yōu)選的實(shí)施方式中，A代表噻二唑基。
在第七種優(yōu)選的實(shí)施方式中，A代表5-元芳族單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，選自 其中X代表O、S或Se；R′代表氫或烷基。
在第八種優(yōu)選的實(shí)施方式中，A代表6-元芳族單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，選自 在第九種優(yōu)選的實(shí)施方式中，A代表6-元芳族單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，選自 在第十種優(yōu)選的實(shí)施方式中，A代表苯基；或者5-元芳族單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，選自呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異唑基、異噻唑基、二唑基、三唑基和噻二唑基；或者6-元芳族單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，選自吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基。
在最優(yōu)選的實(shí)施方式中，A代表苯基、噻二唑基、吡啶基或噠嗪基。
在第二種實(shí)施方式中，二氮雜雙環(huán)芳基衍生物是這樣的式I化合物，其中B代表苯基、萘基、5-6元芳族單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)或芳族雙環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，該芳族基團(tuán)可以任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、氨基、硝基、-CONRR″″、-NR(C＝Z)R″″和-NR(C＝Z)NRR″″組成的組；其中Z代表O、S或NR″；其中R″代表氫、烷基或氰基；R代表氫或烷基；R″″代表氫、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或者單環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷氧基-烷基、環(huán)烷氧基-烷氧基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、硝基、氨基、氧代基、羧基、氨甲?；?、酰氨基、氨磺?；⒈交蚱S基組成的組。
在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，B代表苯基或萘基，該芳族基團(tuán)可以任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、氨基、硝基、-CONRR″″、-NR(C＝Z)R″″和-NR(C＝Z)NRR″″組成的組；其中Z代表O、S或NR″；其中R″代表氫、烷基或氰基；R代表氫或烷基；R″″代表氫、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或者單環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷氧基-烷基、環(huán)烷氧基-烷氧基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、硝基、氨基、氧代基、羧基、氨甲?；Ⅴ０被?、氨磺酰基、苯基或芐基組成的組；或者B代表5-6元芳族單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，該芳族基團(tuán)可以任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、氨基、硝基、-CONRR″″、-NR(C＝Z)R″″和-NR(C＝Z)NRR″″組成的組；其中Z代表O、S或NR″；其中R″代表氫、烷基或氰基；R代表氫或烷基；R″″代表氫、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或者單環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷氧基-烷基、環(huán)烷氧基-烷氧基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、硝基、氨基、氧代基、羧基、氨甲?；?、酰氨基、氨磺酰基、苯基或芐基組成的組；或者B代表芳族雙環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，該雙環(huán)雜環(huán)基團(tuán)可以任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、氨基、硝基、-CONRR″″、-NR(C＝Z)R″″和-NR(C＝Z)NRR″″組成的組；其中Z代表O、S或NR″；其中R″代表氫、烷基或氰基；R代表氫或烷基；R″″代表氫、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或者單環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷氧基-烷基、環(huán)烷氧基-烷氧基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、硝基、氨基、氧代基、羧基、氨甲?；?、酰氨基、氨磺?；?、苯基或芐基組成的組。
在第三種優(yōu)選的實(shí)施方式中，B代表苯基或萘基，該芳族基團(tuán)可以任選地被取代基取代一次或兩次，所述取代基選自由烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、氨基、硝基、-CONRR″″、-NR(C＝Z)R″″和-NR(C＝Z)NRR″″組成的組；其中Z代表O、S或NH；其中R代表氫或烷基；并且R″″代表氫、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或者單環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷氧基-烷基、環(huán)烷氧基-烷氧基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、硝基、氨基、氧代基、羧基、氨甲?；?、酰氨基、氨磺酰基、苯基或芐基組成的組。
在第四種優(yōu)選的實(shí)施方式中，B代表苯基或萘基，任選地被烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、氨基和/或硝基取代一次或兩次。
在第五種優(yōu)選的實(shí)施方式中，B代表苯基或萘基。
在第六種優(yōu)選的實(shí)施方式中，B代表苯基或萘基，任選地被-CONRR″″或-NR(CO)NRR″″取代；其中R代表氫或烷基；R″″代表烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或者被氧代基取代兩次的環(huán)烯基；或者苯基或芐基，該苯基和芐基任選地被烷基、羥基、烷氧基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氨基、硝基、氨甲?；?或酰氨基取代一次至三次；或者呋喃基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基或噠嗪基，該雜環(huán)基團(tuán)任選地被烷基、羥基-烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、烷氧基-烷基、氰基烷基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、氨基、硝基或苯基取代。
在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，R代表氫或烷基；并且R″″代表呋喃-3-基、唑-2-基、異唑-3-基、異唑-5-基、1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-5-基、異噻唑基、1，3，4-噻二唑-2-基、1，2，4-噻二唑-5-基、咪唑-2-基、吡唑-1-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基或噠嗪-3-基，該雜環(huán)基團(tuán)任選地被烷基、羥基-烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、烷氧基-烷基、氰基烷基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、氨基、硝基或苯基取代。
在第七種優(yōu)選的實(shí)施方式中，B代表被-NR(CO)NRR″″取代的苯基或萘基；其中R代表氫或烷基；R″″代表烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或者被氧代基取代兩次的環(huán)烯基；或者苯基或芐基，該苯基和芐基任選地被烷基，羥基，烷氧基，鹵素，三鹵代烷基，氨甲?；?或酰氨基取代一次至三次；或者呋喃-3-基、異唑-3-基、異唑-5-基、1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-5-基、異噻唑基、1，3，4-噻二唑-2-基、1，2，4-噻二唑-5-基、咪唑-2-基、吡唑-1-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，該雜環(huán)基團(tuán)任選地被烷基、羥基-烷基、環(huán)烷基、羥基、烷氧基、烷氧基-烷基、鹵素、三鹵代烷基、氰基或苯基取代。
在第八種優(yōu)選的實(shí)施方式中，B代表5-6元芳族單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，該芳族基團(tuán)可以任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、氨基、硝基、-CONRR″″和-NR(C＝Z)NRR″″組成的組；其中Z代表O、S或NH；R代表氫、烷基或氰基；R″″代表氫、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或者單環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷氧基-烷基、環(huán)烷氧基-烷氧基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、硝基、氨基、氧代基、羧基、氨甲?；Ⅴ０被?、氨磺?；?、苯基或芐基組成的組。
在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，B代表呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基或噠嗪基，該雜環(huán)基團(tuán)可以任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、氨基、硝基、-CONRR″″和-NR(C＝Z)NRR″″組成的組；其中Z代表O、S或NH；R代表氫或烷基；R″″代表烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或者被氧代基取代兩次的環(huán)烯基；或者苯基或芐基，該苯基和芐基任選地被烷基、羥基、烷氧基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氨基、硝基、氨甲?；?或酰氨基取代一次至三次；或者呋喃基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基或噠嗪基，該雜環(huán)基團(tuán)任選地被烷基、羥基-烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、烷氧基-烷基、氰基烷基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、氨基、硝基或苯基取代。
在進(jìn)而更優(yōu)選的實(shí)施方式中，R代表氫或烷基；R″″代表呋喃-3-基、唑-2-基、異唑-3-基、異唑-5-基、1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-5-基、異噻唑基、1，3，4-噻二唑-2-基、1，2，4-噻二唑-5-基、咪唑-2-基、吡唑-1-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基或噠嗪-3-基，該雜環(huán)基團(tuán)任選地被烷基、羥基-烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、烷氧基-烷基、氰基烷基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、氨基、硝基或苯基取代。
在第九種優(yōu)選的實(shí)施方式中，B代表呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、吡咯-2-基、唑-2-基、異唑-3-基、噻唑-2-基、異噻唑-3-基、1，3，4-噻二唑-2-基、咪唑-2-基、吡唑-3-基、吡啶-3-基、嘧啶-2-基或噠嗪-3-基，該芳族基團(tuán)任選地被-NR(CO)NRR″″取代；其中R代表氫或烷基；R″″代表烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或者被氧代基取代兩次的環(huán)烯基；或者苯基或芐基，該苯基和芐基任選地被烷基、羥基、烷氧基、鹵素、三鹵代烷基、氨甲酰基和/或酰氨基取代一次至三次；或者呋喃-3-基、異唑-3-基、異唑-5-基、1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-5-基、異噻唑基、1，3，4-噻二唑-2-基、1，2，4-噻二唑-5-基、咪唑-2-基、吡唑-1-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，該雜環(huán)基團(tuán)任選地被烷基、羥基-烷基、環(huán)烷基、羥基、烷氧基、烷氧基-烷基、鹵素、三鹵代烷基、氰基或苯基取代。
在第十種優(yōu)選的實(shí)施方式中，B代表芳族雙環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，該雙環(huán)雜環(huán)基團(tuán)任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、氨基、硝基、-CONRR″″和-NR(C＝Z)NRR″″組成的組；其中Z代表O、S或NH；R代表氫，烷基或氰基；R″″代表氫，烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或者單環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷氧基-烷基、環(huán)烷氧基-烷氧基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、硝基、氨基、氧代基、羧基、氨甲?；Ⅴ０被?、氨磺酰基、苯基或芐基組成的組。
在第十一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，B代表吲哚基，特別是吲哚-2-、5-或6-基；苯并[b]呋喃基，特別是苯并呋喃-2-、5-或6-基；苯并[b]噻吩基，特別是苯并噻吩-2-、5-或6-基；或者苯并噻唑基，特別是苯并噻唑-2-、5-或6-基；該雙環(huán)雜環(huán)基團(tuán)任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、氨基、硝基、-CONRR″″和-NR(C＝Z)NRR″″組成的組；其中Z代表O、S或NH；R代表氫或烷基；R″″代表烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或者被氧代基取代兩次的環(huán)烯基；或者苯基或芐基，該苯基和芐基任選地被烷基、羥基、烷氧基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氨基、硝基、氨甲?；?或酰氨基取代一次至三次；或者呋喃基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基或噠嗪基，該雜環(huán)基團(tuán)任選地被烷基、羥基-烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、烷氧基-烷基、氰基烷基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、氨基、硝基或苯基取代。
在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，R代表氫或烷基；并且R″″代表-CH3、-CH＝CH2、-CH＝CH-CH＝CH2、環(huán)戊-1-烯基或環(huán)戊-2，4-二烯基；呋喃-3-基、唑-2-基、異唑-3-基、異唑-5-基、1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-5-基、異噻唑基、1，3，4-噻二唑-2-基、1，2，4-噻二唑-5-基、咪唑-2-基、吡唑-1-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基或噠嗪-3-基，該雜環(huán)基團(tuán)任選地被烷基、羥基-烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、烷氧基-烷基、氰基烷基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、氨基、硝基或苯基取代。
在第十二種優(yōu)選的實(shí)施方式中，B代表吲哚-2-、5-或6-基；苯并呋喃-2-、5-或6-基；苯并噻吩-2-、5-或6-基；或者苯并噻唑-2-、5-或6-基；該雙環(huán)雜環(huán)基團(tuán)被-NR(CO)NRR″″取代；其中R代表氫或烷基；并且R″″代表烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或者被氧代基取代兩次的環(huán)烯基；或者苯基或芐基，該苯基和芐基任選地被烷基、羥基、烷氧基、鹵素、三鹵代烷基、氨甲?；?或酰氨基取代一次至三次；或者呋喃-3-基、異唑-3-基、異唑-5-基、1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-5-基、異噻唑基、1，3，4-噻二唑-2-基、1，2，4-噻二唑-5-基、咪唑-2-基、吡唑-1-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，該雜環(huán)基團(tuán)可以任選地被烷基、羥基-烷基、環(huán)烷基、羥基、烷氧基、烷氧基-烷基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基或苯基取代。
在第十三種優(yōu)選的實(shí)施方式中，B代表5-元芳族單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，選自 其中X代表O、S或Se；R″代表氫或烷基；該5-元芳族單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、氨基和硝基組成的組。
在第十四種優(yōu)選的實(shí)施方式中，B代表5-元芳族單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，選自 其中X代表O或S；該5-元芳族單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、羥基、烷氧基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基和硝基組成的組。
在第十五種優(yōu)選的實(shí)施方式中，B代表6-元芳族單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，選自 在第十七種優(yōu)選的實(shí)施方式中，B代表苯基、噻二唑基、吡啶基或噠嗪基；該芳族基團(tuán)任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環(huán)烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、氨基、硝基和-NH(CO)R″″組成的組；其中R″″代表氫、烷基或環(huán)烷基。
在第十八種優(yōu)選的實(shí)施方式中，B代表苯基、噻二唑基、吡啶基或噠嗪基；該芳族基團(tuán)任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環(huán)烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、氨基、硝基和-NH(CO)-烷基組成的組。
在第十九種優(yōu)選的實(shí)施方式中，B代表苯基或吡啶基；該芳族基團(tuán)可以任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環(huán)烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、氨基、硝基和-NH(CO)-烷基組成的組。
在第四種實(shí)施方式中，二氮雜雙環(huán)芳基衍生物是這樣的式I化合物，其中n是2；A代表下式5-元芳族單環(huán)雜環(huán)基團(tuán) 其中X代表O、S或Se；或者
6-元芳族單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，選自 B代表苯基、噻二唑基、吡啶基或噠嗪基；該芳族基團(tuán)任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環(huán)烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、氨基、硝基和-NH(CO)R″″組成的組；其中R″″代表氫、烷基或環(huán)烷基。
在第六種實(shí)施方式中，二氮雜雙環(huán)芳基衍生物是這樣的式I化合物，其中n是2；A代表下式5-元芳族單環(huán)雜環(huán)基團(tuán) 其中X代表O、S或Se；或者6-元芳族單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，選自 B代表苯基或萘基，任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基，鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、氨基和硝基組成的組；或者5-元芳族單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，選自 其中X代表O、S或Se；該5-元芳族單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、羥基、烷氧基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基和硝基組成的組；或者6-元芳族單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，選自
該6-元芳族單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、羥基、烷氧基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基和硝基組成的組。
在第七種實(shí)施方式中，二氮雜雙環(huán)芳基衍生物是這樣的式I化合物，其中L代表單鍵(共價(jià)鍵)(也就是L不存在)；連接基團(tuán)，選自-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-Y-(CH2)m-、-(CH2)m-Y、-CONR″″″-、-NR″″″CO-、-NR″″″CONR″″″-、-(SO2)NR″″″-和-NR″″″(SO2)-；其中R″″″代表氫或烷基；Y代表-O-、-S-、-S-CH2-、-SO-、-SO2-、-NR″″-；其中R″″代表氫或烷基；m是0、1、2或3。
在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，L代表-O-、-S-、-S-CH2-、-CH2-S-、-SO-、-SO2-、-NR″″-、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-NR″″″CO-、-NR″″″CONR″″″-或-NR″″″(SO2)-；其中R″″代表氫或烷基。
在進(jìn)而更優(yōu)選的實(shí)施方式中，L代表-O-、-S-、-S-CH2-、-CH2-S-、-SO-、-SO2-、-NR″″-、-CH＝CH-、-C≡C-、-NR″″″CO-或-NR″″″CONR″″″-；其中R″″代表氫或烷基。
在進(jìn)而更優(yōu)選的實(shí)施方式中，L代表-O-、-S-、-S-CH2-、-SO-、-C≡C-、-NHCO-、-NHCONH-或NH(SO2)-。
在最優(yōu)選的實(shí)施方式中，L代表-O-、-S-、-S-CH2-、-SO-、-C≡C-、-NHCO-或-NHCONH-。
在第八種實(shí)施方式中，二氮雜雙環(huán)芳基衍生物是這樣的式I化合物，其中n是2；A代表苯基、噻二唑基、吡啶基或噠嗪基；B代表苯基或吡啶基，任選地被取代基取代，所述取代基選自由烷基、環(huán)烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、氨基、硝基和-NH(CO)-烷基組成的組；并且L代表-O-、-S-、-S-CH2-、-SO-、-C≡C-、-NHCO-、-NHCONH-或-NH(SO2)-。
在第九種實(shí)施方式中，二氮雜雙環(huán)芳基衍生物是這樣的式I化合物，其中n是2；A代表苯基；B代表苯基或萘基，任選地被烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、氨基和/或硝基取代一次或兩次；L代表-O-、-S-、-S-CH2-、-CH2-S-、-SO-、-SO2-、-NR″″-、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-NR″″″CO-或-NR″″″CONR″″″-；其中R″″″代表氫或烷基。
在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，n是2；A代表苯基；B代表苯基或萘基；并且L代表-NR″″″CO-或-NR″″″CONR″″″-；其中R″″代表氫或烷基。
在進(jìn)而更優(yōu)選的實(shí)施方式中，n是2；A代表苯基；B代表苯基，任選地被取代基取代，所述取代基選自由烷基、環(huán)烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、氨基、硝基和-NH(CO)-烷基組成的組；并且L代表-O-、-S-、-S-CH2-、-SO-、-C≡C-、-NHCO-、-NHCONH-或-NH(SO2)-。
在最優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物是N-[4-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-苯甲酰胺；1-[4-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-3-苯基-脲；N-[4-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-2-硝基-苯甲酰胺；N-[4-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-3-硝基-苯甲酰胺；N-[4-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-4-硝基-苯甲酰胺；2-氨基-N-[4-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-苯甲酰胺；3-氨基-N-[4-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-苯甲酰胺；4-氨基-N-[4-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-苯甲酰胺；2-乙酰氨基-N-[4-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-苯甲酰胺；3-乙酰氨基-N-[4-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-苯甲酰胺；4-乙酰氨基-N-[4-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-苯甲酰胺；N-[4-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-3-甲氧基-苯甲酰胺；N-[4-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-苯磺酰胺；N-[4-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-4-甲氧基-苯甲酰胺；N-[4-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-3-氰基-苯甲酰胺；N-[4-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-4-氰基-苯甲酰胺；N-[4-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-3-氟-苯甲酰胺；N-[4-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-4-氟-苯甲酰胺；N-[4-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-2-氟-苯甲酰胺；N-[4-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-4-硝基-苯磺酰胺；或4-氨基-N-[4-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-苯磺酰胺；或者對映體或其對映體的混合物，或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
在第十種實(shí)施方式中，二氮雜雙環(huán)芳基衍生物是這樣的式I化合物，其中n是2；A代表5-元芳族單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，選自
其中X代表O、S或Se；或者6-元芳族單環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，選自 B代表苯基或萘基，任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，羥基，烷氧基，氰基烷基，鹵素，三鹵代烷基，三鹵代烷氧基，氰基，氨基和硝基組成的組；或者6-元芳族單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，選自 L代表連接基團(tuán)，選自-O-、-S-、-S-CH2-、-CH2-S-、-SO-、-SO2-、-NR″″-、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-NR″″-CO-或-NR″″-CO-NR″″-；其中R″″代表氫或烷基。
在第十一種實(shí)施方式中，二氮雜雙環(huán)芳基衍生物是這樣的式I化合物，其中n是2；A代表下式基團(tuán) B代表苯基或下式基團(tuán) 該苯基或雜芳基任選地被鹵素、烷氧基或氨基取代；并且L代表-O-、-S-、-S-CH2-、-SO-、-C≡C-、-NH-CO-或-NH-CO-NH-。
在第十二種實(shí)施方式中，二氮雜雙環(huán)芳基衍生物是這樣的式I化合物，其中n是2；A代表噻二唑基、吡啶基或噠嗪基；B代表苯基或吡啶基，任選地被取代基取代，所述取代基選自由烷基、環(huán)烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、氨基、硝基和-NH(CO)-烷基組成的組；并且L代表-O-、-S-、-S-CH2-、-SO-、-C≡C-、-NHCO-、-NHCONH-或-NH(SO2)-。
在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，n是2；A代表噻二唑基；B代表苯基，任選地被取代基取代，所述取代基選自由烷基、環(huán)烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、氨基、硝基和-NH(CO)-烷基組成的組；并且L代表-O-、-S-、-S-CH2-、-SO-、-C≡C-、-NHCO-、-NHCONH-或NH(SO2)-。
在第十三種實(shí)施方式中，二氮雜雙環(huán)芳基衍生物是這樣的式I化合物，其中n是2；A代表下式基團(tuán) 其中X代表O、S或Se；B代表苯基，任選地被鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、氨基和/或硝基取代一次或兩次；并且L代表-O-、-S-、-S-CH2-、-SO-、-C≡C-、-NR″″-CO-或-NR″″-CO-NR″″-；其中R″″代表氫或烷基。
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，A代表噻二唑基。
在另一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，B代表苯基，任選地被取代基取代，所述取代基選自由烷基、環(huán)烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、氨基、硝基和-NH(CO)-烷基組成的組。
在第三種優(yōu)選的實(shí)施方式中，L代表-O-、-S-、-S-CH2-、-SO-、-C≡C-、-NHCO-、-NHCONH-或NH(SO2)-。
在最優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物是4-(5-芐硫基-[1.3.4]-噻二唑-3-基)-1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷；或者對映體或其對映體的混合物，或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
在另一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，A代表吡啶基或噠嗪基。
在最優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物是4-(6-苯基乙炔基-噠嗪-3-基)-1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷；
4-[6-(4-氨基-苯基乙炔基)-噠嗪-3-基]-1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷；4-[6-(3-氟-苯基乙炔基)-噠嗪-3-基]-1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷；4-[6-(4-甲氧基-苯基乙炔基)-噠嗪-3-基]-1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷；4-[6-(3-吡啶基乙炔基)-噠嗪-3-基]-1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷；4-(6-苯硫基-噠嗪-3-基)-1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷；4-(6-苯基亞磺?；?噠嗪-3-基)-1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷；4-(6-苯氧基-噠嗪-3-基)-1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷；1-[6-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-吡啶-3-基]-3-(2-硝基-苯基)-脲-1-N-氧化物；N-[6-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-吡啶-3-基]-苯甲酰胺；1-[6-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-吡啶-3-基]-3-苯基-脲；N-[6-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-吡啶-3-基]-4-硝基-苯甲酰胺；N-[6-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-吡啶-3-基]-3-硝基-苯甲酰胺；4-氨基-N-[6-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-吡啶-3-基]-苯甲酰胺；3-氨基-N-[6-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-吡啶-3-基]-苯甲酰胺；4-乙酰氨基-N-[6-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-吡啶-3-基]-苯甲酰胺；3-乙酰氨基-N-[6-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-吡啶-3-基]-苯甲酰胺；
N-[6-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-吡啶-3-基]-3-甲氧基-苯甲酰胺；N-[6-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-吡啶-3-基]-3-氰基-苯甲酰胺；或N-[6-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-吡啶-3-基]-4-氰基-苯甲酰胺；或者對映體或其對映體的混合物，或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
兩種或多種本文所述實(shí)施方式的任意組合被視為屬于本發(fā)明的范圍。
取代基的定義在本發(fā)明的上下文中，鹵素代表氟、氯、溴或碘原子。因而，三鹵代甲基例如代表三氟甲基、三氯甲基和相似的三鹵素-取代的甲基。
在本發(fā)明的上下文中，烷基表示一價(jià)飽和的直鏈或支鏈烴鏈。烴鏈優(yōu)選地含有一個(gè)至十八個(gè)碳原子(C1-18-烷基)，更優(yōu)選一個(gè)至六個(gè)碳原子(C1-6-烷基；低級烷基)，包括戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、己基或異己基。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，烷基代表C1-4-烷基，包括丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。在另一種優(yōu)選的本發(fā)明實(shí)施方式中，烷基代表C1-3-烷基，它特別可以是甲基、乙基、丙基或異丙基。
在本發(fā)明的上下文中，環(huán)烷基表示環(huán)狀烷基，優(yōu)選地含有三個(gè)至七個(gè)碳原子(C3-7-環(huán)烷基)，包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。
在本發(fā)明的上下文中，環(huán)烷基-烷基表示如上所定義的環(huán)烷基，該環(huán)烷基取代在亦如上所定義的烷基上。本發(fā)明優(yōu)選的環(huán)烷基-烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基甲基和環(huán)丙基乙基。
在本發(fā)明的上下文中，烷氧基表示“烷基-O-”基團(tuán)，其中烷基是如上所定義的。本發(fā)明優(yōu)選的烷氧基的實(shí)例包括甲氧基和乙氧基。
在本發(fā)明的上下文中，氰基烷基表示“-烷基-CN”基團(tuán)，其中烷基是如上所定義的。
在本發(fā)明的上下文中，芳族單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)基團(tuán)表示單環(huán)或多環(huán)芳族烴基團(tuán)。本發(fā)明優(yōu)選的芳基的實(shí)例包括苯基、茚基、萘基、薁基、芴基和蒽基。
在本發(fā)明的上下文中，5-6元芳族單環(huán)雜環(huán)表示5-6元雜芳基，它在其環(huán)結(jié)構(gòu)中容納一個(gè)或多個(gè)雜原子。優(yōu)選的雜原子包括氮(N)、氧(O)和硫(S)。
本發(fā)明優(yōu)選的5-6元雜芳基包括呋喃基，特別是呋喃-2-或3-基；噻吩基，特別是噻吩-2-或3-基；苯硒基(selenophenyl)，特別是苯硒基-2-或3-基；吡咯基，特別是吡咯-2-或3-基；唑基，特別是唑-2-、4-或5-基；噻唑基，特別是噻唑-2-、4-或5-基；咪唑基，特別是咪唑-2-或4-基；吡唑基，特別是吡唑-3-或4-基；異唑基，特別是異唑-3-、4-或5-基；異噻唑基，特別是異噻唑-3-、4-或5-基；二唑基，特別是1，2，3-二唑-4-或5-基，或者1，3，4-二唑-2-基；三唑基，特別是1，2，3-三唑-4-基或1，2，4-三唑-3-基；噻二唑基，特別是1，2，3-噻二唑-4-或5-基，或者1，3，4-噻二唑-2-基；吡啶基，特別是吡啶-2-、3-或4-基；噠嗪基，特別是噠嗪-3-或4-基；嘧啶基，特別是嘧啶-2-、4-或5-基；吡嗪基，特別是吡嗪-2-或3-基；和三嗪基，特別是1，2，4-或1，3，5-三嗪基。
本發(fā)明更優(yōu)選的5-元雜芳基包括呋喃基，特別是呋喃-2-或3-基；噻吩基，特別是噻吩-2-或3-基；吡咯基，特別是吡咯-2-或3-基；唑基，特別是唑-2-、4-或5-基；噻唑基，特別是噻唑-2-、4-或5-基；異唑基，特別是異唑-3-、4-或5-基；異噻唑基，特別是異噻唑-3-、4-或5-基；和噻二唑基，特別是1，2，3-噻二唑-4-或5-基，或者1，3，4-噻二唑-2-基。
本發(fā)明最優(yōu)選的5-元雜芳基包括呋喃基，特別是呋喃-2-或3-基；和噻吩基，特別是噻吩-2-或3-基。
本發(fā)明更優(yōu)選的6-元雜芳基包括吡啶基，特別是吡啶-2-、3-或4-基；和吡嗪基，特別是吡嗪-2-或3-基。
在本發(fā)明的上下文中，芳族雙環(huán)雜環(huán)基團(tuán)表示雙環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，它在其環(huán)結(jié)構(gòu)中容納一個(gè)或多個(gè)雜原子。在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語“雙環(huán)雜環(huán)基團(tuán)”包括苯并-稠合的五元和六元雜環(huán)的環(huán)，含有一個(gè)或多個(gè)雜原子。優(yōu)選的雜原子包括氮(N)、氧(O)和硫(S)。
本發(fā)明優(yōu)選的雙環(huán)雜芳基包括吲嗪基，特別是吲嗪-2-、5-或6-基；吲哚基，特別是吲哚-2-、5-或6-基；異吲哚基，特別是異吲哚-2-、5-或6-基；苯并[b]呋喃基，特別是苯并呋喃-2-、5-或6-基；苯并[b]噻吩基，特別是苯并噻吩-2-、5-或6-基；苯并咪唑基，特別是苯并咪唑-2-、5-或6-基；苯并噻唑基，特別是苯并噻唑-2-、5-或6-基；嘌呤基，特別是嘌呤-2-或8-基；喹啉基，特別是喹啉-2-、3-、6-或7-基；異喹啉基，特別是異喹啉-3-、6-或7-基；噌啉基，特別是噌啉-6-或7-基；酞嗪基，特別是酞嗪-6-或7-基；喹唑啉基，特別是喹唑啉-2-、6-或7-基；喹喔啉基，特別是喹喔啉-2-或6-基；1，8-萘啶基，特別是1，8-萘啶-2-、3-、6-或7-基；和蝶啶基，特別是蝶啶-2-、6-或7-基。
本發(fā)明更優(yōu)選的雙環(huán)雜芳基包括吲哚基，特別是吲哚-2-、5-或6-基；苯并[b]呋喃基，特別是苯并呋喃-2-、5-或6-基；苯并[b]噻吩基，特別是苯并噻吩-2-、5-或6-基；苯并咪唑基，特別是苯并咪唑-2-、5-或6-基；苯并噻唑基，特別是苯并噻唑-2-、5-或6-基；和喹喔啉基，特別是喹喔啉-2-或6-基。
本發(fā)明最優(yōu)選的雙環(huán)雜芳基包括吲哚基，特別是吲哚-2-、5-或6-基；苯并[b]呋喃基，特別是苯并呋喃-2-、5-或6-基；苯并[b]噻吩基，特別是苯并噻吩-2-、5-或6-基；和苯并噻唑基，特別是苯并噻唑-2-、5-或6-基。
藥學(xué)上可接受的鹽本發(fā)明的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物可以被提供成任意適合于給藥的形式。適合的形式包括本發(fā)明化合物在藥學(xué)上(即生理學(xué)上)可接受的鹽和前藥或前體藥物形式。
藥學(xué)上可接受的加成鹽的實(shí)例非限制性地包括無毒的無機(jī)與有機(jī)酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、高氯酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、阿康酸鹽、抗壞血酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、撲酸鹽、庚酸鹽、富馬酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、水楊酸鹽、山梨酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、甲苯-對-磺酸鹽等?？梢越柚绢I(lǐng)域熟知的和已描述過的工藝生成這類鹽。
本發(fā)明化合物的金屬鹽包括含有羧基的本發(fā)明化合物的堿金屬鹽，例如鈉鹽。
在本發(fā)明的上下文中，含N化合物的“鹽”也被視為藥學(xué)上可接受的鹽。優(yōu)選的“鹽”包括烷基-鹽、環(huán)烷基-鹽和環(huán)烷基烷基-鹽。
本發(fā)明特別優(yōu)選的鹽包括根據(jù)下式I′的在N′位生成的那些 立體異構(gòu)體本發(fā)明化合物可以存在(+)和(-)形式以及外消旋形式。這些異構(gòu)體的外消旋物和單個(gè)異構(gòu)體本身都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
外消旋形式可以借助已知方法和技術(shù)拆分為旋光對映體。一種分離非對映鹽的方式是利用旋光活性酸，通過堿處理釋放出旋光活性胺化合物。另一種拆分外消旋物為旋光對映體的方法是基于在旋光活性基質(zhì)上進(jìn)行色譜分離。本發(fā)明的外消旋化合物因而可以被拆分為它們的旋光對映體，例如通過d-或l-(酒石酸鹽、扁桃酸鹽或樟腦磺酸鹽)的分步結(jié)晶。
本發(fā)明化合物也可以這樣加以拆分，使本發(fā)明化合物與旋光活性活化羧酸反應(yīng)，例如從(+)或(-)苯基丙氨酸、(+)或(-)苯基甘氨酸、(+)或(-)莰烷酸，生成非對映酰胺，或者使本發(fā)明化合物與旋光活性氯甲酸酯反應(yīng)，形成非對映的氨基甲酸酯，等等。
其他拆分旋光異構(gòu)體的方法是本領(lǐng)域已知的。這類方法包括Jaques J，Collet A，& Wilen S在″Enantiomers，Racemates，andResolutions″，John Wiley and Sons，New York(1981)中所述那些。
旋光活性化合物也可以從旋光活性原料制備。
生成二氮雜雙環(huán)芳基衍生物的方法本發(fā)明的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物可以借助常規(guī)化學(xué)合成方法加以制備，例如實(shí)施例所述那些。本申請所述方法的原料是已知的或者可以容易借助常規(guī)方法從商業(yè)上可得到的化學(xué)品制備。
也可以利用常規(guī)方法將一種本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)化為另一種本發(fā)明化合物。
本文所述反應(yīng)的終產(chǎn)物可以借助常規(guī)技術(shù)加以分離，例如萃取、結(jié)晶、蒸餾、色譜等。
生物活性本發(fā)明致力于提供新穎的煙堿樣受體配體和調(diào)節(jié)劑，這些配體和調(diào)節(jié)劑可用于治療涉及膽堿能型受體、特別是煙堿樣乙酰膽堿受體(nAChR)的疾病或障礙。優(yōu)選的本發(fā)明化合物顯示突出的煙堿樣乙酰膽堿α7受體亞型選擇性。
本發(fā)明化合物特別可以是煙堿樣乙酰膽堿受體的激動(dòng)劑、部分激動(dòng)劑、拮抗劑和/或變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。
由于它們的藥理學(xué)行為，本發(fā)明化合物可以用于治療多種CNS相關(guān)疾病、PNS相關(guān)疾病、涉及平滑肌收縮的疾病、內(nèi)分泌障礙、涉及神經(jīng)變性的疾病、涉及炎癥的疾病、疼痛和由化學(xué)物質(zhì)濫用終止所導(dǎo)致的戒斷癥狀。
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物用于治療涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病、障礙或病癥。這類疾病或障礙包括焦慮、認(rèn)知障礙、學(xué)習(xí)缺陷、記憶缺陷與功能障礙、阿爾茨海默氏病、注意力缺陷、注意力渙散性活動(dòng)過多癥、帕金森氏病、亨廷頓舞蹈病、肌萎縮性側(cè)索硬化、圖雷特氏綜合征、抑郁、躁狂、躁狂性抑郁、精神分裂癥、強(qiáng)迫觀念與行為障礙(OCD)、恐慌癥、進(jìn)食障礙(例如神經(jīng)性厭食、食欲過盛和肥胖)、發(fā)作性睡眠、傷害感受、AIDS-癡呆、老年性癡呆、periferic神經(jīng)病、孤獨(dú)癥、誦讀困難、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、運(yùn)動(dòng)機(jī)能亢進(jìn)、癲癇、食欲過盛、創(chuàng)傷后綜合征、社交恐怖、睡眠障礙、假性癡呆、甘塞氏綜合征、經(jīng)前期綜合征、黃體晚期綜合征、慢性疲勞綜合征、緘默癥、拔毛發(fā)癖和時(shí)差綜合征。
在另一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物可以用于治療與平滑肌收縮有關(guān)的疾病、障礙或病癥，包括驚厥癥、心絞痛、早產(chǎn)、驚厥、腹瀉、哮喘、癲癇、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、運(yùn)動(dòng)機(jī)能亢進(jìn)、早泄和勃起困難。
在另一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物可以用于治療內(nèi)分泌障礙，例如甲狀腺毒癥、嗜鉻細(xì)胞瘤、高血壓和心律失常。
在另一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物可以用于治療神經(jīng)變性障礙，包括瞬時(shí)性缺氧和誘導(dǎo)性神經(jīng)變性。
在另一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物可以用于治療炎性疾病、障礙或病癥(包括炎性皮膚障礙，例如痤瘡和酒渣鼻)、克羅恩氏病、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎和腹瀉。
在另一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物可以用于治療輕微、中度或者甚至嚴(yán)重的急性、慢性或復(fù)發(fā)特征疼痛，以及由偏頭痛、術(shù)后疼痛和幻肢疼痛所導(dǎo)致的疼痛。
最后，本發(fā)明化合物可以用于治療由成癮物質(zhì)使用終止所導(dǎo)致的戒斷癥狀。這類成癮物質(zhì)包括含有煙堿的產(chǎn)品，例如煙草；阿片類，例如海洛因、可卡因和嗎啡；苯并二氮雜類和苯并二氮雜樣藥物；和酒精。成癮物質(zhì)戒斷一般是一種創(chuàng)傷性體驗(yàn)，以焦慮與挫折、憤怒、焦慮、集中精神困難、靜坐不能、心率降低和食欲與體重增加為特征。
本文中，“治療”涵蓋戒斷癥狀和禁忌的治療、防止、預(yù)防和減輕，以及導(dǎo)致成癮物質(zhì)自愿攝取減少的治療。
另一方面，本發(fā)明化合物被用作診斷劑，例如用于各種組織中煙堿樣受體的鑒別和定位。
藥物組合物另一方面，本發(fā)明提供新穎的藥物組合物，包含治療有效量的本發(fā)明二氮雜雙環(huán)芳基衍生物。
盡管用于治療的本發(fā)明化合物可以以化合物生品(raw chemicalcompound)的形式給藥，不過優(yōu)選將活性成分(任選為生理學(xué)上可接受的鹽的形式)與一種或多種輔助劑、賦形劑、載體、緩沖劑、稀釋劑和/或其他慣用藥物助劑一起制成藥物組合物。
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明提供藥物組合物，包含本發(fā)明二氮雜雙環(huán)芳基衍生物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體，和任選的其他治療性和/或預(yù)防性成分，這些都是本領(lǐng)域已知和已使用過的。載體在與制劑其他成分相容和對其接受者無害的意義上必須是“可接受的”。
本發(fā)明的藥物組合物可以借助任意適宜的途徑給藥，它們適合于所需的療法。優(yōu)選的給藥途徑包括口服給藥，特別是以片劑、膠囊劑、錠劑、粉劑或液體形式，和腸胃外給藥，特別是皮膚、皮下、肌內(nèi)或靜脈內(nèi)注射。任何技術(shù)人員借助適合于所需制劑的標(biāo)準(zhǔn)方法和常規(guī)技術(shù)，可以制造本發(fā)明的藥物組合物。在需要時(shí)，可以采用持續(xù)釋放活性成分的組合物。
關(guān)于制劑和給藥技術(shù)的進(jìn)一步細(xì)節(jié)可以參見最新版Remington′sPharmaceutical Sciences(Maack Publishing Co.，Easton，PA)。
實(shí)際劑量依賴于所治療疾病的屬性和嚴(yán)重性，由醫(yī)師來決定，可以根據(jù)本發(fā)明特定環(huán)境來調(diào)整劑量，以產(chǎn)生所需治療效果。不過，目前所關(guān)注的是適合于治療性處置的藥物組合物含有約0.1至約500mg活性成分每單劑，優(yōu)選約1至約100mg，最優(yōu)選約1至約10mg。
活性成分可以每天分一劑或多劑給藥。在某些情形中，在低達(dá)0.1μg/kg i.v.和1μg/kg p.o.的劑量下可以獲得令人滿意的結(jié)果。劑量范圍的上限目前被視為約10mg/kg i.v.和100mg/kg p.o.。優(yōu)選的范圍是約0.1μg/kg至約10mg/kg/天i.v.和約1μg/kg至約100mg/kg/天p.o.。
治療方法本發(fā)明的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物是有價(jià)值的煙堿樣和單胺受體調(diào)節(jié)劑，因此可用于治療多種牽涉膽堿能功能障礙的疾病以及多種對nAChR調(diào)節(jié)劑作用有應(yīng)答的障礙。
另一方面，本發(fā)明提供治療、預(yù)防或減輕有生命的動(dòng)物體、包括人疾病、障礙或病癥的方法，該障礙、疾病或病癥對膽堿能受體和/或單胺受體的調(diào)節(jié)有應(yīng)答，該方法包含給予有需要的這種活的動(dòng)物體治療有效量的本發(fā)明二氮雜雙環(huán)芳基衍生物。
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，該疾病、障礙或病癥涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)。
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，該疾病、障礙或病癥是焦慮、認(rèn)知障礙、學(xué)習(xí)缺陷、記憶缺陷與功能障礙、阿爾茨海默氏病、注意力缺陷、注意力渙散性活動(dòng)過多癥、帕金森氏病、亨廷頓氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化、圖雷特氏綜合征、抑郁、躁狂、躁狂性抑郁、精神分裂癥、強(qiáng)迫觀念與行為障礙(OCD)、恐慌癥、進(jìn)食障礙(例如神經(jīng)性厭食、食欲過盛和肥胖)、發(fā)作性睡眠、傷害感受、AIDS-癡呆、老年性癡呆、periferic神經(jīng)病、孤獨(dú)癥、誦讀困難、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、運(yùn)動(dòng)機(jī)能亢進(jìn)、癲癇、食欲過盛、創(chuàng)傷后綜合征、社交恐怖、睡眠障礙、假性癡呆、甘塞氏綜合征、經(jīng)前期綜合征、黃體晚期綜合征、慢性疲勞綜合征、緘默癥、拔毛發(fā)癖和時(shí)差綜合征。
在另一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，該疾病、障礙或病癥與平滑肌收縮有關(guān)，包括驚厥癥、心絞痛、早產(chǎn)、驚厥、腹瀉、哮喘、癲癇、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、運(yùn)動(dòng)機(jī)能亢進(jìn)、早泄和勃起困難。
在第三種優(yōu)選的實(shí)施方式中，該疾病、障礙或病癥涉及內(nèi)分泌系統(tǒng)，例如甲狀腺毒癥、嗜鉻細(xì)胞瘤、高血壓和心律失常。
在第四種優(yōu)選的實(shí)施方式中，該疾病、障礙或病癥是神經(jīng)變性障礙，包括瞬時(shí)性缺氧和誘導(dǎo)性神經(jīng)變性。
在第五種優(yōu)選的實(shí)施方式中，該疾病、障礙或病癥是炎癥(包括炎性皮膚障礙，例如痤瘡和酒渣鼻)、克羅恩氏病、炎性腸疾病、潰瘍性結(jié)腸炎和腹瀉。
在第六種優(yōu)選的實(shí)施方式中，該疾病、障礙或病癥是輕微、中度或者甚至嚴(yán)重的急性、慢性或復(fù)發(fā)特征疼痛，以及由偏頭痛、術(shù)后疼痛和幻覺肢體疼痛所導(dǎo)致的疼痛。
在第七種優(yōu)選的實(shí)施方式中，該疾病、障礙或病癥與由成癮物質(zhì)使用終止所導(dǎo)致的戒斷癥狀有關(guān)，包括含有煙堿的產(chǎn)品，例如煙草；阿片類，例如海洛因、可卡因和嗎啡；苯并二氮雜類和苯并二氮雜樣藥物；和酒精。
目前所關(guān)注的是適合的劑量范圍是0.1至1000毫克每天、10-500毫克每天、尤其30-100毫克每天，這通常依賴于精確的給藥方式、給藥的劑型、給藥所針對的適應(yīng)癥、所牽涉的受治療者和所牽涉受治療者的體重，進(jìn)而有主治醫(yī)師或獸醫(yī)的優(yōu)選和經(jīng)驗(yàn)。
活性成分可以每天分一劑或多劑給藥。在某些情形中，在低達(dá)0.005mg/kg i.v.和0.01mg/kg p.o.的劑量下可以獲得令人滿意的結(jié)果。劑量范圍的上限目前被視為約10mg/kg i.v.和100mg/kg p.o.。優(yōu)選的范圍是約0.001至約1mg/kg i.v.和約0.1至約10mg/kg p.o.。
實(shí)施例參照下列實(shí)施例進(jìn)一步闡述發(fā)明，它們不打算以任何方式限制所要求保護(hù)的發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1制備實(shí)施例所有牽涉空氣敏感性試劑或中間體的反應(yīng)都是在氮下和無水溶劑中進(jìn)行的。在操作工藝中使用硫酸鎂作為干燥劑，并在減壓下蒸發(fā)溶劑。
1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷(中間體化合物)按照J(rèn).Med.Chem.1993 36 2311-2320(并且按照下面略微改進(jìn)的方法)制備標(biāo)題化合物。
1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷(中間體化合物)在氬氣下，向1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-3-酮(15.8g；113mmol)的無水二烷(130ml)溶液加入LiAlH4(4.9g；130mmol)。將混合物回流6小時(shí)，然后達(dá)到室溫。向反應(yīng)混合物滴加水(含5ml水的10ml二烷)，將混合物攪拌0.5小時(shí)，然后經(jīng)由玻璃濾器濾出。蒸發(fā)溶劑，利用Kugelrohr儀器在90℃(0.1mbar)下蒸餾殘余物，得到1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷(11.1g；78％)，為無色吸濕性產(chǎn)物。
1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-3-酮(中間體化合物)向3-奎寧環(huán)酮鹽酸鹽(45g；278mmol)的90ml水溶液加入鹽酸羥胺(21g；302mmol)和乙酸鈉(CH3COOH×3H2O；83g；610mmol)，將混合物在70℃下攪拌1小時(shí)，然后冷卻至0℃。濾出所分離的結(jié)晶性產(chǎn)物(無需洗滌)，在真空中干燥，得到40.0g肟。
在2小時(shí)內(nèi)，向預(yù)加熱至120℃的多磷酸*(190g)中分小份加入3-奎寧環(huán)酮肟(40.0g)。在反應(yīng)期間保持溶液的溫度在130℃。加入全部肟后，將溶液在相同溫度下攪拌20分鐘，然后轉(zhuǎn)移至搪瓷容器，使其達(dá)到室溫。用碳酸鉀溶液(含500g的300ml水)中和酸性混合物，轉(zhuǎn)移至2000ml燒瓶中，用300ml水稀釋，用氯仿萃取(3×600ml)。合并有機(jī)萃取液，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑，在真空中干燥固體殘余物，得到30.0g(77％)內(nèi)酰胺混合物。
使所得混合物從1，4-二烷(220ml)中結(jié)晶，得到15.8g(40.5％)1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-3-酮，為無色大晶體，mp.211-212℃。
蒸發(fā)濾液，殘余物經(jīng)過硅膠(Merck，9385，230-400目)柱色譜處理，以丙酮作為洗脫劑。蒸發(fā)溶劑，使殘余物從乙酸乙酯(ethyletanoate)中重結(jié)晶，得到1，3-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-酮(10.2g；26％)，為無色細(xì)晶體，mp.125-126℃。
多磷酸*將85％正磷酸(500g；294ml；4.337mol)置于2000ml燒瓶中，然后在室溫下加入五氧化二磷(phosphor pentoxide)(750g；5.284mol)(酸-五氧化物之比為2∶3)。將混合物在200-220℃下攪拌2小時(shí)，得到1250g多磷酸，含有80％P2O5。
方法A(中間體化合物)4-(6-溴-噠嗪-3-基)-1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷富馬酸鹽將3，6-二溴-噠嗪(3.77g；15.85mmol)、1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷(2.00g；15.85mmol)與氫氧化鈉水溶液(10ml；4M)的混合物在100℃下攪拌30分鐘?；旌衔镉枚燃淄檩腿?3×20ml)。經(jīng)過硅膠色譜處理，以二氯甲烷、10％甲醇和1％氨水作為溶劑，得到標(biāo)題化合物，為油。收率0.88g(20％)。加入用富馬酸飽和的二乙醚與甲醇混合物(9∶1)，得到對應(yīng)的鹽。Mp.164.6-168.9℃。
4-(6-溴-噠嗪-3-基)-1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷游離堿按照方法A制備標(biāo)題化合物。Mp.127.0-128.5℃。
方法B4-(6-苯基乙炔基-噠嗪-3-基)-1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷富馬酸鹽(化合物B1)將4-(6-溴-噠嗪-3-基)-1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷(1.0g；3.5mmol)、苯乙炔(0.77ml；7.1mmol)、乙基二異丙胺(0.61ml；3.5mmol)、鈀環(huán)(palladacycle)(66mg；0.70mmol)與二烷(10ml)的混合物在100℃下攪拌15小時(shí)。加入氫氧化鈉水溶液(10ml；4M)?；旌衔镉枚燃淄檩腿?3×20ml)。經(jīng)過硅膠色譜處理，以二氯甲烷、10％甲醇和1％氨水作為溶劑，得到標(biāo)題化合物，為油。收率0.12g(11％)。加入用富馬酸飽和的二乙醚與甲醇混合物(9∶1)，得到對應(yīng)的鹽。Mp.196.7-197.9℃。
4-[6-(4-氨基-苯基乙炔基)-噠嗪-3-基]-1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷游離堿(化合物B2)按照方法B制備標(biāo)題化合物。Mp.181.7-183.4℃。
4-[6-(3-氟-苯基乙炔基)-噠嗪-3-基]-1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷富馬酸鹽(化合物B3)按照方法B制備標(biāo)題化合物。Mp.173.5-175.0℃。
4-[6-(4-甲氧基-苯基乙炔基)-噠嗪-3-基]-1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷富馬酸鹽(化合物B4)按照方法B制備標(biāo)題化合物。Mp.208-209℃。
4-[6-(3-吡啶基乙炔基)-噠嗪-3-基]-1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷富馬酸鹽(化合物B5)
按照方法B制備標(biāo)題化合物。Mp.177.8-181.2℃。
方法C4-(6-苯硫基-噠嗪-3-基)-1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷富馬酸鹽(化合物C1)將4-(6-氯-噠嗪-3-基)-1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷(0.27g；1.1mmol)、苯硫酚(0.96g；8.4mmol)、碳酸銫(369mg；1.1mmol)與DMF(1ml)的混合物在125℃下攪拌15小時(shí)。加入氫氧化鈉水溶液(5ml；4M)?；旌衔镉枚燃淄檩腿?3×5ml)。經(jīng)過硅膠色譜處理，以二氯甲烷、10％甲醇和1％氨水作為溶劑，得到標(biāo)題化合物，為油。收率0.32g(93％)。加入用富馬酸飽和的二乙醚與甲醇混合物(9∶1)，得到對應(yīng)的鹽。Mp.102.2℃。
4-(6-苯基亞磺酰基-噠嗪-3-基)-1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷富馬酸鹽(化合物C2)從4-(6-苯硫基-噠嗪-3-基)-1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷開始，用MCPBA的氯仿溶液氧化，繼之以在回流下用PPh3的二烷溶液還原，制備標(biāo)題化合物。Mp.162℃。
4-(6-苯氧基-噠嗪-3-基)-1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷富馬酸鹽(化合物C3)按照方法C制備標(biāo)題化合物，使用NaH作為堿、鈀環(huán)(5％)和銅(5eq.)，在160℃下10天。Mp.146-156℃。
方法D4-(5-芐硫基-[1.3.4]-噻二唑-3-基)-1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷富馬酸鹽(化合物D1)將1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷(1.0g；7.9mmol)、2，5-雙芐硫基[1.3.4]噻二唑與乙基二異丙胺(2.8ml；15.8mmol)的混合物在110℃下攪拌15小時(shí)。Mp.138.1-139.2℃。
方法E1-[4-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-3-苯基脲游離堿(化合物E1)
將4-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-苯基胺(0.43g，2.0mmol)、異氰酸苯基酯(0.29ml，2.5mmol)與甲醇(60ml)的混合物在室溫下攪拌40小時(shí)。蒸發(fā)混合物，加入二乙醚(30ml)，過濾沉淀。分離產(chǎn)物。收率0.23g(34％)。Mp.145℃(分解)。
4-(4-硝基-苯基)-1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷氫氟酸鹽(中間體化合物)將1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷(20.2g，160mmol)、1-氟-4-硝基苯(17.5ml，163.3mmol)與乙二醇二乙醚(160ml)的混合物在135℃下攪拌18小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，加入二乙醚(100ml)。過濾混合物，分離產(chǎn)物。收率24.8g(58％)。Mp.122-129℃。
4-(5-硝基-吡啶-2-基)-1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷(中間體化合物)在0℃下，向2-氯-硝基吡啶(11.9g，75mmol)與二烷(250ml)的混合物加入1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷(6.3g，50mmol)。使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫。加入水(100ml)?；旌衔镉枚燃淄檩腿?3×50ml)。經(jīng)過硅膠色譜處理，以二氯甲烷和10％甲醇作為溶劑，得到標(biāo)題化合物，為油。收率8.1g(65％)。Mp.143-146℃。
方法F4-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-苯基胺(中間體化合物)將4-(4-硝基-苯基)-1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷(0.50g，2.0mmol)、披鈀炭(100mg，10％)與甲醇(60ml)的混合物在氫下攪拌15分鐘(消耗130ml氫)。通過C鹽過濾粗混合物，以定量收率分離產(chǎn)物，為油。
2-氨基-N-[4-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-苯甲酰胺鹽酸鹽(化合物F1)按照方法F從N-[4-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-2-硝基-苯甲酰胺制備。Mp.238℃(分解)。
3-氨基-N-[4-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-苯甲酰胺鹽酸鹽(化合物F2)
按照方法F從N-[4-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-3-硝基-苯甲酰胺制備。Mp.＞250℃(分解)。
4-氨基-N-[4-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-苯甲酰胺鹽酸鹽(化合物F3)按照方法F從N-[4-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-4-硝基-苯甲酰胺制備。Mp.＞250℃(分解)。
4-氨基-N-[6-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-吡啶-3-基]-苯甲酰胺鹽酸鹽(化合物F4)按照方法F從N-[6-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-吡啶-3-基]-4-硝基-苯甲酰胺制備。Mp.＞272℃(分解)。
3-氨基-N-[6-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-吡啶-3-基]-苯甲酰胺鹽酸鹽(化合物F5)按照方法F從N-[6-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-吡啶-3-基]-3-硝基-苯甲酰胺制備。Mp.＞244℃(分解)。
6-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-吡啶-3-基胺(中間體化合物)按照方法F制備。
4-氨基-N-[4-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-苯磺酰胺鹽酸鹽(化合物F6)按照方法F從N-[4-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-4-硝基-苯磺酰胺制備。Mp.＞265℃。
方法GN-[4-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-苯甲酰胺鹽酸鹽(化合物G1)將4-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-苯基胺(0.76g，3.5mmol)、苯甲酰氯(0.41g，3.5mmol)和二氯甲烷(33ml)在室溫下攪拌17小時(shí)。蒸發(fā)混合物，用二乙醚研制(50ml)。使晶體從甲醇(40ml)中重結(jié)晶。分離鹽酸鹽。收率0.54g(44％)。Mp.260℃(分解)。
N-[4-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-2-硝基-苯甲酰胺鹽酸鹽(化合物G2)按照方法G從4-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-苯基胺和2-硝基苯甲酰氯制備。Mp.＞280℃。
N-[4-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-3-硝基-苯甲酰胺鹽酸鹽(化合物G3)按照方法G從4-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-苯基胺和3-硝基苯甲酰氯制備。Mp.＞280℃。
N-[4-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2.]壬-4-基)-苯基]-4-硝基-苯甲酰胺鹽酸鹽(化合物G4)按照方法G從4-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-苯基胺和4-硝基苯甲酰氯制備。Mp.＞280℃。
N-[4-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-3-甲氧基-苯甲酰胺鹽酸鹽(化合物G5)按照方法G從4-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-苯基胺和3-甲氧基苯甲酰氯制備。Mp.260℃。
壬-4-基)-苯基]-苯磺酰胺游離堿(化合物G6)按照方法G從4-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-苯基胺和苯磺酰氯制備。Mp.267℃。
N-[4-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-4-甲氧基-苯甲酰胺鹽酸鹽(化合物G7)按照方法G從4-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-苯基胺和4-甲氧基苯甲酰氯制備。Mp.＞275℃。
N-[4-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-3-氰基-苯甲酰胺鹽酸鹽(化合物G8)按照方法G從4-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-苯基胺和3-氰基苯甲酰氯制備。Mp.250℃(分解)N-[4-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-4-氰基-苯甲酰胺鹽酸鹽(化合物G9)
按照方法G從4-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-苯基胺和4-氰基苯甲酰氯制備。Mp.250℃(分解)。
N-[4-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-苯基)-3-氟-苯甲酰胺鹽酸鹽(化合物G10)按照方法G從4-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-苯基胺和3-氟苯甲酰氯制備。Mp.＞270℃(分解)。
N-[4-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-4-氟-苯甲酰胺鹽酸鹽(化合物G11)按照方法G從4-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-苯基胺和4-氟苯甲酰氯制備。Mp.＞270℃(分解)N-[4-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-2-氟-苯甲酰胺鹽酸鹽(化合物G12)按照方法G從4-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-苯基胺和2-氟-苯甲酰氯制備。Mp.＞268℃(分解)。
N-[6-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-吡啶-3-基]-苯甲酰胺鹽酸鹽(化合物G13)按照方法G從6-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-吡啶-3-基胺制備。Mp.285℃(分解)。
1-[6-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-吡啶-3-基]-3-(2-硝基-苯基)-脲-1-N-氧化物(化合物G14)按照方法G從6-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-吡啶-3-基胺和2-硝基苯基異氰酸酯制備。Mp.139℃(分解)。
1-[6-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-吡啶-3-基]-3-苯基-脲鹽酸鹽(化合物G15)按照方法G從6-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-吡啶-3-基胺和異氰酸苯基酯制備。Mp.235℃(分解)。
N-[6-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-吡啶-3-基]-4-硝基-苯甲酰胺鹽酸鹽(化合物G16)按照方法G從6-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-吡啶-3-基胺和4-硝基苯甲酰氯制備。Mp.＞310℃(分解)。
N-[6-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-吡啶-3-基]-3-硝基-苯甲酰胺鹽酸鹽(化合物G17)按照方法G從6-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-吡啶-3-基胺和3-硝基苯甲酰氯制備。Mp.＞280℃(分解)。
壬-4-基)-苯基]-4-硝基-苯磺酰胺鹽酸鹽(化合物G18)按照方法G從6-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-吡啶-3-基胺和4-硝基苯磺酰氯制備。Mp.＞300℃(分解)。
N-[6-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-吡啶-3-基]-3-甲氧基-苯甲酰胺鹽酸鹽(化合物G19)按照方法G從6-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-吡啶-3-基胺和3-甲氧基苯甲酰氯制備。Mp.＞265℃(分解)。
N-[6-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-吡啶-3-基]-3-氰基-苯甲酰胺鹽酸鹽(化合物20)按照方法G從6-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-吡啶-3-基胺和3-氰基苯甲酰氯制備。Mp.＞265℃(分解)。
N-[6-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-吡啶-3-基]-4-氰基-苯甲酰胺鹽酸鹽(化合物G21)按照方法G從6-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-吡啶-3-基胺和4-氰基苯甲酰氯制備。Mp.＞300℃。
方法H2-乙酰氨基-N-[4-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-苯甲酰胺游離堿(化合物H1)在0℃下，向2-氨基-N-[4-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-苯甲酰胺鹽酸鹽(365mg，1.1mmol)、乙酸鈉(4.4g，54.2mmol)與水(100ml)的混合物加入乙酸(2ml)。加入飽和碳酸氫鈉溶液(20ml)使混合物為堿性?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?3×50ml)。分離產(chǎn)物。收率95mg(23％)。Mp.191℃。
3-乙酰氨基-N-[4-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-苯甲酰胺游離堿(化合物H2)按照方法H制備。Mp.184-187℃。
4-乙酰氨基-N-[4-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-苯甲酰胺游離堿(化合物H3)按照方法H制備。Mp.＞240℃。
4-乙酰氨基-N-[6-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-吡啶-3-基]-苯甲酰胺游離堿(化合物H4)按照方法H制備。Mp.255℃(分解)。
3-乙酰氨基-N-[6-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-吡啶-3-基]-苯甲酰胺游離堿(化合物H5)按照方法H制備。Mp.60℃。
實(shí)施例2大鼠腦中3H-α-環(huán)蛇毒素結(jié)合的體外抑制作用本例測定本發(fā)明化合物與煙堿樣受體α7-亞型結(jié)合的親和性。
α-環(huán)蛇毒素是從眼鏡蛇科Bungarus multicinctus毒液中分離的肽。它對神經(jīng)元和神經(jīng)肌肉的煙堿樣受體具有高親和性，在那里充當(dāng)強(qiáng)的拮抗劑。3H-α-環(huán)蛇毒素標(biāo)記由腦中α7亞單位同種型和神經(jīng)肌肉接點(diǎn)α1同種型所構(gòu)成的煙堿樣乙酰膽堿受體。
組織準(zhǔn)備在0-4℃下進(jìn)行制備。利用Ultra-Turrax均質(zhì)化器，將來自雄性Wistar大鼠(150-250g)的腦皮質(zhì)在15ml 20mM Hepes緩沖液中均質(zhì)化10秒鐘，其中含有118mM NaCl、4.8mM KCl、1.2mM MgSO4和2.5mM CaCl2(pH 7.5)。對組織懸液進(jìn)行27,000xg離心10分鐘。棄去上清液，將沉淀在20ml新鮮緩沖液中在27,000xg下離心10分鐘，如此洗滌兩次，然后將最終的沉淀重新懸浮在含有0.01％BSA的新鮮緩沖液中(35ml/g原始組織)，用于結(jié)合測定。
測定向25μl供試溶液和25μl3H-α-環(huán)蛇毒素加入500μl均化產(chǎn)物的等分試樣(最終濃度2nM)，混合，在37℃下溫育2小時(shí)。使用(-)-煙堿測定非特異性結(jié)合(最終濃度1mM)。溫育后，向樣品加入5ml冰冷的Hepes緩沖液，其中含有0.05％PEI，在抽吸下直接倒在WhatmanGF/C玻璃纖維濾器上(預(yù)先浸在0.1％PEI中至少6小時(shí))，立即用2×5ml冰冷的緩沖液洗滌。
借助常規(guī)液體閃爍計(jì)數(shù)法測定濾器上的放射性量。特異性結(jié)合是總結(jié)合減去非特異性結(jié)合。
測試值以IC50表示(供試物質(zhì)抑制3H-α-環(huán)蛇毒素的特異性結(jié)合達(dá)50％的濃度)。
這些實(shí)驗(yàn)的結(jié)果列在下表1中。
表13H-α-環(huán)蛇毒素結(jié)合的抑制作用

權(quán)利要求
1.由式I代表的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物 任意其對映體或其對映體的任意混合物，或者其藥學(xué)上可接受的鹽，其中n是1、2或3；A代表芳族單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，這些碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、氨基和硝基組成的組；B代表苯基或萘基；5-6元芳族單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)；或者芳族雙環(huán)雜環(huán)基團(tuán)；這些芳族基團(tuán)任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、氨基、硝基、-CONRR″″、-NR(C＝Z)R″″和-NR(C＝Z)NRR″″組成的組；其中Z代表O、S或NR″；其中R″代表氫、烷基或氰基；R代表氫或烷基；R″″代表氫、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或者單環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷氧基-烷基、環(huán)烷氧基-烷氧基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、硝基、氨基、氧代基、羧基、氨甲?；?、酰氨基、氨磺?；⒈交蚱S基組成的組；并且L代表單鍵(共價(jià)鍵)(也就是L不存在)；連接基團(tuán)，選自-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-Y-(CH2)m-、-(CH2)m-Y-、-CONR″″″-、-NR″″″CO-、-NR″″″CONR″″″-、-(SO2)NR″″″-和-NR″″″(SO2)-；其中R″″″代表氫或烷基；Y代表-O-、-S-、-S-CH2-、-SO-、-SO2-、-NR″″-；其中R″″代表氫或烷基；并且m是0、1、2或3。
2.權(quán)利要求1的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中n是1、2或3。
3.權(quán)利要求1-3任意一項(xiàng)的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中A代表芳族單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，這些碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、氨基和硝基組成的組。
4.權(quán)利要求3的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中A代表苯基；或者5-元芳族單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，選自呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異唑基、異噻唑基、二唑基、三唑基和噻二唑基；或者6-元芳族單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，選自吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基。
5.權(quán)利要求4的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中A代表苯基、噻二唑基、吡啶基或噠嗪基。
6.權(quán)利要求1-5任意一項(xiàng)的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中B代表苯基、萘基、5-6元芳族單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)或芳族雙環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，該芳族基團(tuán)任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、氨基、硝基、-CONRR″″、-NR(C＝Z)R″″和-NR(C＝Z)NRR″″組成的組；其中Z代表O、S或NR″；其中R″代表氫、烷基或氰基；R代表氫或烷基；并且R″″代表氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或者單環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷氧基-烷基、環(huán)烷氧基-烷氧基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、硝基、氨基、氧代基、羧基、氨甲?；Ⅴ０被?、氨磺?；?、苯基或芐基組成的組。
7.權(quán)利要求6的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中B代表苯基、噻二唑基、吡啶基或噠嗪基；該芳族基團(tuán)任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環(huán)烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、氨基、硝基和-NH(CO)R″″組成的組；其中R″″代表氫、烷基或環(huán)烷基。
8.權(quán)利要求1的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中n是2；A代表下式5-元芳族單環(huán)雜環(huán)基團(tuán) 其中X代表O、S或Se；或者6-元芳族單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，選自 B代表苯基、噻二唑基、吡啶基或噠嗪基；該芳族基團(tuán)任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環(huán)烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、氨基、硝基和-NH(CO)R″″組成的組；其中R″″代表氫、烷基或環(huán)烷基。
9.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中L代表單鍵(共價(jià)鍵)(也就是L不存在)；連接基團(tuán)，選自-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-Y-(CH2)m-、-(CH2)m-Y、-CONR″″″-、-NR″″″CO-、-NR″″″CONR″″″-、-(SO2)NR″″″-和-NR″″″(SO2)-；其中R″″″代表氫或烷基；Y代表-O-、-S-、-S-CH2-、-SO-、-SO2-、-NR″″-；其中R″″代表氫或烷基；并且m是0、1、2或3。
10.權(quán)利要求9的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中L代表-O-、-S-、-S-CH2-、-CH2-S-、-SO-、-SO2-、-NR″″-、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-NR″″″CO-、-NR″″″CONR″″″-或-NR″″″(SO2)-；其中R″″代表氫或烷基。
11.權(quán)利要求10的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中代表-O-、-S-、-S-CH2-、-SO-、-C≡C-、-NHCO-、-NHCONH-或NH(SO2)-。
12.權(quán)利要求1的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中n是2；A代表苯基、噻二唑基、吡啶基或噠嗪基；B代表苯基或吡啶基，任選地被取代基取代，所述取代基選自由烷基、環(huán)烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、氨基、硝基和-NH(CO)-烷基組成的組；L代表-O-、-S-、-S-CH2-、-SO-、-C≡C-、-NHCO-、-NHCONH-或-NH(SO2)-。
13.權(quán)利要求12的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中n是2；A代表苯基；B代表苯基，任選地被取代基取代，所述取代基選自由烷基、環(huán)烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、氨基、硝基和-NH(CO)-烷基組成的組；L代表-O-、-S-、-S-CH2-、-SO-、-C≡C-、-NHCO-、-NHCONH-或-NH(SO2)-。
14.權(quán)利要求13的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其為N-[4-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-苯甲酰胺；1-[4-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-3-苯基-脲；N-[4-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-2-硝基-苯甲酰胺；N-[4-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-3-硝基-苯甲酰胺；N-[4-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-4-硝基-苯甲酰胺；2-氨基-N-[4-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-苯甲酰胺；3-氨基-N-[4-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-苯甲酰胺；4-氨基-N-[4-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-苯甲酰胺；2-乙酰氨基-N-[4-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-苯甲酰胺；3-乙酰氨基-N-[4-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-苯甲酰胺；4-乙酰氨基-N-[4-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-苯甲酰胺；N-[4-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-3-甲氧基-苯甲酰胺；N-[4-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-苯磺酰胺；N-[4-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-4-甲氧基-苯甲酰胺；N-[4-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-3-氰基-苯甲酰胺；N-[4-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-4-氰基-苯甲酰胺；N-[4-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-3-氟-苯甲酰胺；N-[4-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-4-氟-苯甲酰胺；N-[4-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-2-氟-苯甲酰胺；N-[4-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-4-硝基-苯磺酰胺；或4-氨基-N-[4-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-苯磺酰胺；或者其對映體或其對映體的混合物，或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
15.權(quán)利要求1的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中n是2；A代表噻二唑基、吡啶基或噠嗪基；B代表苯基或吡啶基，任選地被取代基取代，所述取代基選自由烷基、環(huán)烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、氨基、硝基和-NH(CO)-烷基組成的組；并且L代表-O-、-S-、-S-CH2-、-SO-、-C≡C-、-NHCO-、-NHCONH-或-NH(SO2)-。
16.權(quán)利要求15的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中A代表噻二唑基。
17.權(quán)利要求16的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其為4-(5-芐硫基-[1.3.4]-噻二唑-3-基)-1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷；或者其對映體或其對映體的混合物，或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
18.權(quán)利要求15的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中A代表吡啶基或噠嗪基。
19.權(quán)利要求18的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其為4-(6-苯基乙炔基-噠嗪-3-基)-1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷；4-[6-(4-氨基-苯基乙炔基)-噠嗪-3-基]-1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷；4-[6-(3-氟-苯基乙炔基)-噠嗪-3-基]-1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷；4-[6-(4-甲氧基-苯基乙炔基)-噠嗪-3-基]-1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷；4-[6-(3-吡啶基乙炔基)-噠嗪-3-基]-1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷；4-(6-苯硫基-噠嗪-3-基)-1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷；4-(6-苯基亞磺酰基-噠嗪-3-基)-1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷；4-(6-苯氧基-噠嗪-3-基)-1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷；1-[6-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-吡啶-3-基]-3-(2-硝基-苯基)-脲-1-N-氧化物；N-[6-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-吡啶-3-基]-苯甲酰胺；1-[6-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-吡啶-3-基]-3-苯基-脲；N-[6-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-吡啶-3-基]-4-硝基-苯甲酰胺；N-[6-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-吡啶-3-基]-3-硝基-苯甲酰胺；4-氨基-N-[6-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-吡啶-3-基]-苯甲酰胺；3-氨基-N-[6-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-吡啶-3-基]-苯甲酰胺；4-乙酰氨基-N-[6-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-吡啶-3-基]-苯甲酰胺；3-乙酰氨基-N-[6-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-吡啶-3-基]-苯甲酰胺；N-[6-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-吡啶-3-基]-3-甲氧基-苯甲酰胺；N-[6-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-吡啶-3-基]-3-氰基-苯甲酰胺；或N-[6-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-吡啶-3-基]-4-氰基-苯甲酰胺；或者其對映體或其對映體的混合物，或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
20.藥物組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求1-19任一項(xiàng)的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物或其藥學(xué)上可接受的加成鹽，以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
21.權(quán)利要求1-19任意一項(xiàng)的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物或其藥學(xué)上可接受的加成鹽用于制備治療、預(yù)防或減輕哺乳動(dòng)物、包括人的疾病或障礙或病癥的藥物組合物/藥物的用途，該疾病、障礙或病癥對膽堿能受體和/或單胺受體的調(diào)節(jié)有應(yīng)答。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的用途，其中該疾病、障礙或病癥涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的用途，其中該疾病、障礙或病癥是焦慮、認(rèn)知障礙、學(xué)習(xí)缺陷、記憶缺陷與功能障礙、阿爾茨海默氏病、注意力缺陷、注意力渙散性活動(dòng)過多癥、帕金森氏病、亨廷頓舞蹈病、肌萎縮性側(cè)索硬化、圖雷特氏綜合征、抑郁、躁狂、躁狂性抑郁、精神分裂癥、強(qiáng)迫觀念與行為障礙(OCD)、恐慌癥、進(jìn)食障礙(例如神經(jīng)性厭食、食欲過盛和肥胖)、發(fā)作性睡眠、傷害感受、AIDS-癡呆、老年性癡呆、periferic神經(jīng)病、孤獨(dú)癥、誦讀困難、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、運(yùn)動(dòng)機(jī)能亢進(jìn)、癲癇、食欲過盛、創(chuàng)傷后綜合征、社交恐怖、睡眠障礙、假性癡呆、甘塞氏綜合征、經(jīng)前期綜合征、黃體晚期綜合征、慢性疲勞綜合征、緘默癥、拔毛發(fā)癖和時(shí)差綜合征。
24.根據(jù)權(quán)利要求21的用途，其中該疾病、障礙或病癥與平滑肌收縮有關(guān)，包括驚厥癥、心絞痛、早產(chǎn)、驚厥、腹瀉、哮喘、癲癇、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、運(yùn)動(dòng)機(jī)能亢進(jìn)、早泄和勃起困難。
25.根據(jù)權(quán)利要求21的用途，其中該疾病、障礙或病癥涉及內(nèi)分泌系統(tǒng)，例如甲狀腺毒癥、嗜鉻細(xì)胞瘤、高血壓和心律失常。
26.根據(jù)權(quán)利要求21的用途，其中該疾病、障礙或病癥是神經(jīng)變性障礙，包括瞬時(shí)性缺氧和誘導(dǎo)性神經(jīng)變性。
27.根據(jù)權(quán)利要求21的用途，其中該疾病、障礙或病癥是炎癥(包括炎性皮膚障礙，例如痤瘡和酒渣鼻)、克羅恩氏病、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎和腹瀉。
28.根據(jù)權(quán)利要求21的用途，其中該疾病、障礙或病癥是輕微、中度或者甚至嚴(yán)重的急性、慢性或復(fù)發(fā)特征疼痛，以及由偏頭痛、術(shù)后疼痛和幻肢疼痛所導(dǎo)致的疼痛。
29.根據(jù)權(quán)利要求21的用途，其中該疾病、障礙或病癥與由成癮物質(zhì)使用終止所導(dǎo)致的戒斷癥狀有關(guān)，包括含有煙堿的產(chǎn)品，例如煙草；阿片類，例如海洛因、可卡因和嗎啡；苯并二氮雜類和苯并二氮雜樣藥物；和酒精。
30.治療、預(yù)防或減輕活的動(dòng)物體、包括人疾病、障礙或病癥的方法，該障礙、疾病或病癥對膽堿能受體和/或單胺受體的調(diào)節(jié)有應(yīng)答，該方法包含給予有需要的這種活的動(dòng)物體治療有效量的權(quán)利要求1-19任意一項(xiàng)的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物的步驟。
全文摘要
本發(fā)明涉及新穎的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，它們被發(fā)現(xiàn)是煙堿樣乙酰膽堿受體的膽堿能配體和單胺受體與轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的調(diào)節(jié)劑。由于它們的藥理學(xué)行為，本發(fā)明化合物可以用于治療多種涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)、外周神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)的膽堿能系統(tǒng)的疾病或障礙，涉及平滑肌收縮的疾病或障礙、內(nèi)分泌疾病或障礙、涉及神經(jīng)變性的疾病或障礙、涉及炎癥的疾病或障礙、疼痛以及由化學(xué)物質(zhì)濫用終止所導(dǎo)致的戒斷癥狀。
文檔編號C07D471/08GK1913901SQ200580003936
公開日2007年2月14日 申請日期2005年2月1日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月4日
發(fā)明者D·彼得斯, G·M·奧爾森, E·O·尼爾森, T·D·喬爾甘森, D·B·蒂默曼 申請人:神經(jīng)研究公司