專利名稱：一種制備反－4－異丙基環(huán)己烷甲酸的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備反-4-異丙基環(huán)己烷甲酸的方法，尤其是涉及一種從β-蒎烯制備反-4-異丙基環(huán)己烷甲酸的方法。
背景技術(shù)：
那格列奈(Nateglinide)是1998年在日本上市的抗糖尿病新藥，目前發(fā)展迅速，已在我國列入II類新藥，因其原料藥N-(反式-4-異丙基環(huán)己基-1-甲?；?-D-苯丙氨酸(N-(trans-4-isopropylcyclohexanecarbonyl)-D-phenylalanine)合成簡單、藥效好。反-4-異丙基環(huán)己烷甲酸(Trans-4-isopropylcyclohexanecarboxylic acid)是合成那格列奈的兩種原料之一，目前反-4-異丙基環(huán)己烷甲酸的合成方法均是以4-異丙基苯甲酸為起始原料，經(jīng)催化氫化得到4-異丙基環(huán)己烷甲酸順反異構(gòu)體的混合物，再經(jīng)異構(gòu)化得到(J.Med.Chem.，1989，32(7)，1436～1441；Drugs of the Future，1993，18(6)，503～506；CN01107459；中國藥物化學(xué)雜志，2002，12(2)，94～96)。這種合成方法的原料4-異丙基苯甲酸價(jià)格高昂，而且因?yàn)楸江h(huán)催化加氫活性低，需要昂貴的催化劑來促進(jìn)反應(yīng)，并且總反應(yīng)的產(chǎn)率不高。
我國松節(jié)油資源豐富，但深加工產(chǎn)品少，從中分離出的高純度β-蒎烯(β-pinene)一直沒有得到大宗的高附加值利用，大都以低價(jià)原料出口，再加工成高值精細(xì)化學(xué)品反銷我國，造成外匯流失。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種成本低廉的從β-蒎烯制備反-4-異丙基環(huán)己烷甲酸的方法。
本發(fā)明以β-蒎烯為原料，經(jīng)過氧化、脫水開環(huán)、加氫、異構(gòu)，合成反-4-異丙基環(huán)己烷甲酸，過程中不需要使用昂貴的原料或催化劑，從而實(shí)現(xiàn)了本發(fā)明的目的。
本發(fā)明的一種制備反-4-異丙基環(huán)己烷甲酸的方法，由以下步驟組成(1)β-蒎烯經(jīng)氧化劑氧化得到諾蒎酸，其中β-蒎烯以式(1)表示，諾蒎酸以式(2)表示；(2)諾蒎酸在無機(jī)酸作用下脫水開環(huán)得到二氫枯茗酸或紫蘇酸或二氫枯茗酸和紫蘇酸的混合物，其中二氫枯茗酸以式(3)表示，紫蘇酸以式(4)表示；(3)二氫枯茗酸或紫蘇酸或二氫枯茗酸和紫蘇酸的混合物在加氫催化劑的作用下加氫得到4-異丙基環(huán)己烷甲酸，4-異丙基環(huán)己烷甲酸用式(5)表示；(4)4-異丙基環(huán)己烷甲酸異構(gòu)化得到反-4-異丙基環(huán)己烷甲酸，反-4-異丙基環(huán)己烷甲酸用式(6)表示。
式(1) 式(2) 式(3)式(4) 式(5) 式(6)所述的步驟(1)中的氧化反應(yīng)可采用現(xiàn)有技術(shù)中的反應(yīng)方法，例如參考US Patent 3520920，一般在氧化劑高錳酸鉀和堿存在下反應(yīng)，先得到諾蒎酸鹽，然后酸化得到諾蒎酸，該反應(yīng)是放熱反應(yīng)，反應(yīng)溫度控制在15～50℃。
所述的步驟(2)的脫水開環(huán)反應(yīng)可采用現(xiàn)有技術(shù)中的反應(yīng)方法，例如參考文獻(xiàn)HerzWerner，Wahlborg H J.Acid-catalyzed rearrangement of nopinic acid.J OrgChem，1962，271032-1034，其中所述的無機(jī)酸可以是硫酸。
所述的步驟(3)是按常規(guī)的加氫反應(yīng)操作，加氫催化劑可以是Pd-C等，在20～30℃通氫氣。
所述的步驟(4)的異構(gòu)反應(yīng)可以參考現(xiàn)有技術(shù)中的反應(yīng)方法，例如參考US patent5831118，但最好采用本發(fā)明提供的方法把4-異丙基環(huán)己烷甲酸溶于甲苯中，加入氫氧化鈉回流，冷卻，水萃取，酸化至pH2～3，過濾，干燥，溶解重結(jié)晶，得到反-4-異丙基環(huán)己烷甲酸。
本發(fā)明方法原料豐富、價(jià)格低廉，整個(gè)過程操作簡單、容易實(shí)現(xiàn)、選擇性高、成本低，有工業(yè)化前景，并使β-蒎烯能得到高附加值的利用。
具體實(shí)施例方式
以下的實(shí)施例是對(duì)本發(fā)明的進(jìn)一步說明，不是對(duì)本發(fā)明的限制。
實(shí)施例131g高錳酸鉀、4g氫氧化鈉和400g水加入到帶有電動(dòng)攪拌器的三口燒瓶中，13.6gβ-蒎烯在2小時(shí)內(nèi)分四次添加，冰浴中控制反應(yīng)溫度在15～50℃，加完后在室溫反應(yīng)5小時(shí)，停止。過濾，濾液蒸發(fā)去水，得到白色固體諾蒎酸鈉，白色固體酸化，氯仿萃取三次，氯仿層蒸去溶劑，得到諾蒎酸6.0g。
10g諾蒎酸加200mL 20％硫酸水溶液回流2小時(shí)，冷卻，過濾，得到產(chǎn)物8g。
10g上一步的產(chǎn)物、0.4gPd-C和60g乙醇，抽真空通氫氣，反復(fù)三次，室溫下反復(fù)通氫氣至氫氣壓力不再下降，停止；過濾，減壓蒸去乙醇，得到4-異丙基環(huán)己烷甲酸9.5g。
17g 4-異丙基環(huán)己烷甲酸溶于100g甲苯中，加入4g氫氧化鈉，回流6小時(shí)，停止，冷卻，用100mL水萃取出反-4-異丙基環(huán)己烷甲酸鈉，加鹽酸調(diào)至pH3，有白色絮凝物析出，過濾，干燥得到反4-異丙基環(huán)己烷甲酸粗品，用80％甲醇水溶液重結(jié)晶，得到最終產(chǎn)物14.8g，通過熔點(diǎn)、氫譜和質(zhì)譜的分析，證實(shí)是反-4-異丙基環(huán)己烷甲酸。
實(shí)施例243g高錳酸鉀、4g氫氧化鈉和600g水加入到帶有電動(dòng)攪拌器的三口燒瓶中，13.6gβ-蒎烯在2小時(shí)內(nèi)分四次添加，冰浴控制反應(yīng)溫度在15～50℃，加完后在室溫反應(yīng)6小時(shí)，停止。過濾，濾液蒸發(fā)去水，得到白色固體諾蒎酸鈉6.6g。
10g諾蒎酸鈉加200mL 20％硫酸水溶液回流2小時(shí)，冷卻，過濾，得到7.6g產(chǎn)物。
10g上一步的產(chǎn)物、0.3gPd-C、60g甲醇，抽真空通氫氣，反復(fù)三次，室溫下反復(fù)通氫氣至氫氣壓力不再下降，停止；過濾，減壓蒸去甲醇，得到4-異丙基環(huán)己烷甲酸9.2g。
17g 4-異丙基環(huán)己烷甲酸溶于100g甲苯中，加入4.2g氫氧化鈉，回流6小時(shí)，停止，冷卻，用100mL水萃取出反-4-異丙基環(huán)己烷甲酸鈉，加鹽酸調(diào)至pH2，有白色絮凝物析出，過濾，干燥得到反4-異丙基環(huán)己烷甲酸粗品，用80％甲醇水溶液重結(jié)晶，得到反-4-異丙基環(huán)己烷甲酸產(chǎn)品14.8g，通過熔點(diǎn)、氫譜和質(zhì)譜的分析，證實(shí)是反-4-異丙基環(huán)己烷甲酸。
實(shí)施例3實(shí)施例1、2產(chǎn)物的熔點(diǎn)、氫譜和質(zhì)譜的數(shù)據(jù)如下熔點(diǎn)93～95℃氫譜1HNMR(CDCl3)δ＝0.85(d，6H)，1.2(m，3H)，1.5(m，3H)，1.8(d，2H)，2.1(d，2H)，2.3(m，1H)質(zhì)譜MS(EIMS，70ev)，有關(guān)質(zhì)點(diǎn)和碎片的m/z值為170(M+，10)，152(M-H2O，12)，127(M-Pro，30)，109(47)，81(100)，67(13)，41(22)。
權(quán)利要求
1.一種制備反-4-異丙基環(huán)己烷甲酸的方法，由以下步驟組成(1)β-蒎烯在經(jīng)氧化劑氧化得到諾蒎酸，其中β-蒎烯以式(1)表示，諾蒎酸以式(2)表示；(2)諾蒎酸在無機(jī)酸作用下脫水開環(huán)得到二氫枯茗酸或紫蘇酸或二氫枯茗酸和紫蘇酸的混合物，其中二氫枯茗酸以式(3)表示，紫蘇酸以式(4)表示；(3)二氫枯茗酸或紫蘇酸或二氫枯茗酸和紫蘇酸的混合物在加氫催化劑的作用下加氫得到4-異丙基環(huán)己烷甲酸，4-異丙基環(huán)己烷甲酸以式(5)表示；(4)4-異丙基環(huán)己烷甲酸異構(gòu)化得到反-4-異丙基環(huán)己烷甲酸，反-4-異丙基環(huán)己烷甲酸以式(6)表示；式(1)～式(6) 式(1) 式(2) 式(3) 式(4) 式(5) 式(6)
2.根據(jù)權(quán)利要求1的一種制備反-4-異丙基環(huán)己烷甲酸的方法，其特征是所述的步驟(4)的異構(gòu)反應(yīng)是4-異丙基環(huán)己烷甲酸溶于甲苯中，加入氫氧化鈉回流，冷卻，水萃取，酸化至pH2～3，過濾，干燥，溶解重結(jié)晶，得到反-4-異丙基環(huán)己烷甲酸。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備反－4－異丙基環(huán)己烷甲酸的方法，其特征是以β－蒎烯為原料，經(jīng)氧化得到諾蒎酸，諾蒎酸在無機(jī)酸作用下脫水開環(huán)得到二氫枯茗酸或紫蘇酸或兩者混合物，再催化加氫得到4－異丙基環(huán)己烷甲酸，異構(gòu)化得到反－4－異丙基環(huán)己烷甲酸。本發(fā)明方法原料豐富、價(jià)格低廉，整個(gè)過程操作簡單、容易實(shí)現(xiàn)、選擇性高、成本低，有工業(yè)化前景，并使β－蒎烯能得到高附加值的利用。
文檔編號(hào)C07C51/16GK1680260SQ20051003299
公開日2005年10月12日 申請(qǐng)日期2005年1月31日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月31日
發(fā)明者沈敏敏, 金建忠, 姜紅宇, 哈成勇 申請(qǐng)人:中國科學(xué)院廣州化學(xué)研究所