專利名稱：莫達(dá)芬尼組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含API的組合物、包括這種API的藥物組合物、及其制備方法。
背景技術(shù)：
藥物組合物中的活性藥用組分(API)可以被制備為多種不同的形式。可制備這種API使得其具有多種不同的化學(xué)形式包括化學(xué)衍生物、溶劑合物、水合物、共結(jié)晶或鹽。這種API還可以制備為具有不同的外形。例如，API可為無定形的、可具有不同結(jié)晶多晶型物或可以不同的溶劑化或水合狀態(tài)存在。通過改變API的形式，有可能改變其物理性質(zhì)。例如，結(jié)晶多晶型物典型地具有彼此不同的溶解度，使得熱力學(xué)更穩(wěn)定的多晶型物比熱力學(xué)較不穩(wěn)定的多晶型物的可溶性更差。藥用多晶型物還可以在許多性質(zhì)方面不同，如貯藏期限、生物利用度、形態(tài)學(xué)、蒸氣壓、密度、顏色和可壓縮性。因此，API的結(jié)晶狀態(tài)的變化是其中調(diào)節(jié)其物理性質(zhì)的多個(gè)方面之一。
這些API具有改善性質(zhì)的新的形式是有利的，特別是作為口服制劑。具體地，期望鑒定表現(xiàn)出顯著改善性質(zhì)(包括增加的水溶性和穩(wěn)定性)的API的改進(jìn)形式。另外，期望改善藥用制劑的可加工性或制備。例如，API的針狀晶體形式或晶癖可以引起聚集，甚至在其中API與其它物質(zhì)混合的組合物中，使得得到不均勻的混合物。針狀的形態(tài)還可以引起過濾問題(參見例如，Mirmehrabi等人，J.Pharm.Sci.Vol.93，No.7，1692-1700頁，2004)。還期望增加含API的藥物組合物在水中的溶出速率，增加口服給藥的組合物的生物利用度和提供治療學(xué)效果的更快起效。還期望有一種形式的API，在將其對(duì)對(duì)象給藥時(shí)，其比等量的目前已知形式的API更快達(dá)到血漿峰濃度，具有更持久的治療學(xué)血漿濃度和更高的全面接觸。
莫達(dá)芬尼，用于治療患有發(fā)作性睡眠的對(duì)象的API，其幾乎不溶于水。莫達(dá)芬尼(CAS登記號(hào)68693-11-8)由結(jié)構(gòu)式(I)表示
莫達(dá)芬尼由于手性的S＝O基團(tuán)而成為手性分子。因此，莫達(dá)芬尼作為兩個(gè)異構(gòu)體存在，為R-(-)-莫達(dá)芬尼和S-(+)-莫達(dá)芬尼。莫達(dá)芬尼具有改善性質(zhì)的新的形式是有利的，特別是作為口服制劑。具體地，期望鑒定表現(xiàn)出顯著增加的水溶解度和化學(xué)和形狀穩(wěn)定性的莫達(dá)芬尼的改進(jìn)形式。還期望增加含API的藥物組合物在水中的溶出速率，增加口服給藥的組合物的生物利用度和提供治療學(xué)效果的更快起效。還期望有一種形式的API，在將其對(duì)對(duì)象給藥時(shí)，其在高劑量時(shí)比等量的目前已知形式的API更快達(dá)到血漿峰濃度和/或具有更持久的治療學(xué)血漿濃度和更高的全面接觸。

發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可以得到莫達(dá)芬尼的共結(jié)晶和溶劑合物，其中有許多具有與游離形式的API相比不同的性質(zhì)。
因此，在第一方面中，本發(fā)明提供莫達(dá)芬尼的共結(jié)晶，其中共結(jié)晶形成物(former)為醚、硫醚、醇、硫醇、醛、酮、硫酮、硝酸酯、磷酸酯、硫代磷酸酯、酯、硫酯、硫酸酯、羧酸、膦酸、次膦酸、磺酸、酰胺、伯胺、仲胺、氨、叔胺、sp2胺、硫氰酸酯、氨腈、肟、腈、重氮、有機(jī)鹵化物、硝基、S-雜環(huán)、噻吩、N-雜環(huán)、吡咯、O-雜環(huán)、呋喃、環(huán)氧化物、異羥肟酸、咪唑或吡啶。
本發(fā)明另外提供包括莫達(dá)芬尼共結(jié)晶的藥物組合物。典型地，藥物組合物另外包括一種或多種可藥用的載體、稀釋劑或賦形劑。本發(fā)明的藥物組合物在以下更加詳細(xì)地描述。
在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供制備莫達(dá)芬尼的共結(jié)晶的方法，其包括(a)提供莫達(dá)芬尼；(b)提供與莫達(dá)芬尼的官能團(tuán)相容的共結(jié)晶形成物，使得共結(jié)晶形成物和莫達(dá)芬尼可以形成共結(jié)晶；(c)在結(jié)晶條件下將莫達(dá)芬尼與共結(jié)晶形成物研磨、加熱、共升華、共熔融或在溶液中接觸，使得形成固相；和(d)分離包括莫達(dá)芬尼和共結(jié)晶形成物的共結(jié)晶。
在一個(gè)實(shí)施方案中，共結(jié)晶形成物具有至少一種選自醚、硫醚、醇、硫醇、醛、酮、硫酮、硝酸酯、磷酸酯、硫代磷酸酯、酯、硫酯、硫酸酯、羧酸、膦酸、次膦酸、磺酸、酰胺、伯胺、仲胺、氨、叔胺、sp2胺、硫氰酸酯、氨腈、肟、腈、重氮、有機(jī)鹵化物、硝基、S-雜環(huán)、噻吩、N-雜環(huán)、吡咯、O-雜環(huán)、呋喃、環(huán)氧化物、異羥肟酸、咪唑或吡啶的官能團(tuán)。
包括但不限于共結(jié)晶、多晶型物和溶劑合物的本發(fā)明的實(shí)施方案可以包括外消旋莫達(dá)芬尼、對(duì)映異構(gòu)體純的莫達(dá)芬尼(即，R-(-)-莫達(dá)芬尼或S-(+)-莫達(dá)芬尼)，或富集的莫達(dá)芬尼(如約55到約90％ee)。類似地，共結(jié)晶形成物和溶劑分子(如，在溶劑合物中)也可作為外消旋的、對(duì)映異構(gòu)體純的或富集的形式存在于本發(fā)明的實(shí)施方案中。
在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供增加莫達(dá)芬尼在用于藥物組合物或藥物中的水、人工胃液(SGF)或人工腸液(SIF)中的溶解度的方法，該方法包括(a)提供莫達(dá)芬尼；(b)提供與莫達(dá)芬尼的官能團(tuán)相容的共結(jié)晶形成物，使得共結(jié)晶形成物和莫達(dá)芬尼可以形成共結(jié)晶；(c)在結(jié)晶條件下將莫達(dá)芬尼與共結(jié)晶形成物研磨、加熱、共升華、共熔融或在溶液中接觸，使得形成固相；和(d)分離包括莫達(dá)芬尼和共結(jié)晶形成物的共結(jié)晶。
在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供調(diào)節(jié)莫達(dá)芬尼的溶出速率的方法，從而增加其在人工胃液或人工腸液或在溶劑或多種溶劑中的水性溶出速率，該方法包括(a)提供莫達(dá)芬尼；(b)提供與莫達(dá)芬尼的官能團(tuán)相容的共結(jié)晶形成物，使得共結(jié)晶形成物和莫達(dá)芬尼可以形成共結(jié)晶；(c)在結(jié)晶條件下將莫達(dá)芬尼與共結(jié)晶形成物研磨、加熱、共升華、共熔融或在溶液中接觸，使得形成固相；和(d)分離包括莫達(dá)芬尼和共結(jié)晶形成物的共結(jié)晶。
在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供調(diào)節(jié)莫達(dá)芬尼的生物利用度的方法，從而增加AUC、縮短達(dá)到Tmax的時(shí)間、延長濃度在_Tmax以上的莫達(dá)芬尼的持續(xù)時(shí)間或增加Cmax，該方法包括(a)提供莫達(dá)芬尼；(b)提供與莫達(dá)芬尼的官能團(tuán)相容的共結(jié)晶形成物，使得共結(jié)晶形成物和莫達(dá)芬尼可以形成共結(jié)晶；(c)在結(jié)晶條件下將莫達(dá)芬尼與共結(jié)晶形成物研磨、加熱、共升華、共熔融或在溶液中接觸，使得形成固相；和(d)分離包括莫達(dá)芬尼和共結(jié)晶形成物的共結(jié)晶。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供調(diào)節(jié)用于藥物組合物或藥物中的莫達(dá)芬尼的劑量反應(yīng)的方法，該方法包括(a)提供莫達(dá)芬尼；(b)提供與莫達(dá)芬尼的官能團(tuán)相容的共結(jié)晶形成物，使得共結(jié)晶形成物和莫達(dá)芬尼可以形成共結(jié)晶；
(c)在結(jié)晶條件下將莫達(dá)芬尼與共結(jié)晶形成物研磨、加熱、共升華、共熔融或在溶液中接觸，使得形成固相；和(d)分離包括莫達(dá)芬尼和共結(jié)晶形成物的共結(jié)晶。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供改善莫達(dá)芬尼的穩(wěn)定性(與參考形態(tài)如其游離形式相比)的方法，該方法包括(a)提供莫達(dá)芬尼；(b)提供與莫達(dá)芬尼的官能團(tuán)相容的共結(jié)晶形成物，使得共結(jié)晶形成物和莫達(dá)芬尼可以形成共結(jié)晶；(c)在結(jié)晶條件下將莫達(dá)芬尼與共結(jié)晶形成物研磨、加熱、共升華、共熔融或在溶液中接觸，使得形成固相；和(d)分離包括莫達(dá)芬尼和共結(jié)晶形成物的共結(jié)晶。
在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供改變莫達(dá)芬尼的形態(tài)學(xué)的方法，該方法包括(a)提供莫達(dá)芬尼；(b)提供與莫達(dá)芬尼的官能團(tuán)相容的共結(jié)晶形成物，使得共結(jié)晶形成物和莫達(dá)芬尼可以形成共結(jié)晶；(c)在結(jié)晶條件下將莫達(dá)芬尼與共結(jié)晶形成物研磨、加熱、共升華、共熔融或在溶液中接觸，使得形成固相；和(d)分離包括莫達(dá)芬尼和共結(jié)晶形成物的共結(jié)晶。
在另一個(gè)方面中，本發(fā)明因此提供篩選共結(jié)晶化合物的方法，其包括(a)提供(i)莫達(dá)芬尼和(ii)與莫達(dá)芬尼的官能團(tuán)相容的共結(jié)晶形成物，使得共結(jié)晶形成物和莫達(dá)芬尼可以形成共結(jié)晶；和(b)通過使莫達(dá)芬尼與共結(jié)晶形成物的每種組合經(jīng)歷包括以下步驟的過程篩選莫達(dá)芬尼和共結(jié)晶形成物的共結(jié)晶(i)在結(jié)晶條件下將莫達(dá)芬尼與共結(jié)晶形成物研磨、加熱、共升華、共熔融或在溶液中接觸，使得形成固相；和
(ii)分離包括莫達(dá)芬尼和共結(jié)晶形成物的共結(jié)晶。
選擇性的實(shí)施方案涉及篩選共結(jié)晶化合物的方法，其包括(a)提供(i)莫達(dá)芬尼和(ii)與莫達(dá)芬尼的官能團(tuán)相容的多種不同的共結(jié)晶形成物，使得各種共結(jié)晶形成物和莫達(dá)芬尼可以形成共結(jié)晶；和(b)通過使莫達(dá)芬尼與共結(jié)晶形成物的每種組合經(jīng)歷包括以下步驟的過程篩選莫達(dá)芬尼和共結(jié)晶形成物的共結(jié)晶(i)在結(jié)晶條件下將莫達(dá)芬尼與共結(jié)晶形成物研磨、加熱、共升華、共熔融或在溶液中接觸，使得形成固相；和(ii)分離包括莫達(dá)芬尼和共結(jié)晶形成物的共結(jié)晶。
在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供包括共結(jié)晶的共結(jié)晶組合物，其中所述共結(jié)晶包括莫達(dá)芬尼和共結(jié)晶形成物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，共結(jié)晶具有與游離形式(其包括水合物和溶劑合物)相比改善的性質(zhì)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，改善的性質(zhì)選自增加的溶解度、增加的溶出速率、增加的生物利用度、增加的劑量反應(yīng)或本文中所述的其它性質(zhì)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供包括莫達(dá)芬尼和共結(jié)晶形成物的共結(jié)晶，共結(jié)晶形成物選自丙二酸、乙醇酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸、2，5-二羥基苯甲酸、草酸、1-羥基-2-萘甲酸、乳清酸、戊二酸、L-酒石酸、棕櫚酸、L-脯氨酸、水楊酸、月桂酸、L-蘋果酸和馬來酸。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供以下共結(jié)晶莫達(dá)芬尼∶丙二酸、莫達(dá)芬尼∶乙醇酸、莫達(dá)芬尼∶馬來酸、莫達(dá)芬尼∶L-酒石酸、莫達(dá)芬尼∶檸檬酸、莫達(dá)芬尼∶琥珀酸、莫達(dá)芬尼∶DL-酒石酸、莫達(dá)芬尼∶富馬酸(I型)、莫達(dá)芬尼∶富馬酸(II型)、莫達(dá)芬尼∶2，5-二羥基苯甲酸、莫達(dá)芬尼∶草酸、莫達(dá)芬尼∶1-羥基-2-萘甲酸、R-(-)-莫達(dá)芬尼∶丙二酸、R-(-)-莫達(dá)芬尼∶琥珀酸、R-(-)-莫達(dá)芬尼∶檸檬酸、R-(-)-莫達(dá)芬尼∶DL-酒石酸、R-(-)-莫達(dá)芬尼∶1-羥基-2-萘甲酸、R-(-)-莫達(dá)芬尼∶乳清酸、R-(-)-莫達(dá)芬尼∶戊二酸、R-(-)-莫達(dá)芬尼∶L-酒石酸、R-(-)-莫達(dá)芬尼∶棕櫚酸、R-(-)-莫達(dá)芬尼∶L-脯氨酸、R-(-)-莫達(dá)芬尼∶水楊酸、R-(-)-莫達(dá)芬尼∶月桂酸、R-(-)-莫達(dá)芬尼∶L-蘋果酸和R-(-)-莫達(dá)芬尼∶2，5-二羥基苯甲酸。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供外消旋莫達(dá)芬尼(form VII)的新的多晶型物或共結(jié)晶。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供以下莫達(dá)芬尼溶劑合物乙酸、四氫呋喃、1，4-二_烷、甲醇、硝基甲烷、丙酮、鄰二甲苯、苯、乙醇、苯甲醇、異丙醇、乙腈和甲苯。
本發(fā)明的方法可各自包括另外的其中將由此生產(chǎn)的莫達(dá)芬尼共結(jié)晶混合到藥物組合物中的一個(gè)或多個(gè)步驟。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，藥物組合物包括外消旋莫達(dá)芬尼、R-(-)-莫達(dá)芬尼和S-(+)-莫達(dá)芬尼中一種或多種的改變的釋放曲線。改變的釋放曲線可以包括例如兩個(gè)或多個(gè)最大血漿濃度，如二重(dual)釋放曲線。
本發(fā)明進(jìn)一步提供包括莫達(dá)芬尼的共結(jié)晶的藥物及其生產(chǎn)方法。典型地，藥物另外包括一種或多種可藥用的載體、稀釋劑或賦形劑。本發(fā)明的藥物在以下更加詳細(xì)地描述。
本發(fā)明的方法可各自包括另外的其中將由此生產(chǎn)的莫達(dá)芬尼共結(jié)晶混合到藥物中的一個(gè)或多個(gè)步驟。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，提供了治療患有其中莫達(dá)芬尼對(duì)所述病癥為有效活性藥物的、與發(fā)作性睡眠有關(guān)的過度日間嗜睡、多發(fā)性硬化相關(guān)的疲勞、不孕癥、進(jìn)食障礙、注注意缺陷多動(dòng)癥(ADHD)、帕金森氏病、失禁、睡眠呼吸暫停或肌病的對(duì)象(優(yōu)選人類對(duì)象)的方法。該方法包括對(duì)對(duì)象給藥治療有效量的包括莫達(dá)芬尼的共結(jié)晶或溶劑合物或莫達(dá)芬尼的多晶型物。


圖1-包括莫達(dá)芬尼和丙二酸的共結(jié)晶的PXRD衍射圖。
圖2-包括莫達(dá)芬尼和丙二酸的共結(jié)晶的DSC差示熱分析圖。
圖3-包括莫達(dá)芬尼和丙二酸的共結(jié)晶的TGA差示熱分析圖。
圖4A和4B-包括莫達(dá)芬尼和丙二酸的共結(jié)晶的拉曼光譜(圖4A)，和莫達(dá)芬尼(下面的譜)、丙二酸(中間的譜)和包括莫達(dá)芬尼和丙二酸的共結(jié)晶(上面的譜)的三個(gè)拉曼光譜(圖4B)。
圖5A和5B-包括莫達(dá)芬尼和丙二酸的共結(jié)晶的紅外光譜(圖5A)，和莫達(dá)芬尼(上面的譜)、丙二酸(中間的譜)和包括莫達(dá)芬尼和丙二酸的共結(jié)晶(上面的譜)的三個(gè)紅外光譜(圖5B)。
圖6A-包括莫達(dá)芬尼和丙二酸的共結(jié)晶的PXRD衍射圖。
圖6B-包括莫達(dá)芬尼和丙二酸的共結(jié)晶(得自研磨)的DSC差示熱分析圖。
圖7-莫達(dá)芬尼∶丙二酸共結(jié)晶的堆積圖。
圖8A和8B-包括莫達(dá)芬尼和乙醇酸的共結(jié)晶的PXRD衍射圖，分別為除去背景的和直接收集得到的。
圖9A和9B-包括莫達(dá)芬尼和馬來酸的共結(jié)晶的PXRD衍射圖，分別為除去背景的和直接收集得到的。
圖10-包括莫達(dá)芬尼和L-酒石酸的共結(jié)晶的PXRD衍射圖。
圖11A-包括莫達(dá)芬尼和檸檬酸的共結(jié)晶的PXRD衍射圖。
圖11B-包括莫達(dá)芬尼和檸檬酸的共結(jié)晶的DSC差示熱分析圖。
圖12A和12B-包括莫達(dá)芬尼和琥珀酸的共結(jié)晶的PXRD衍射圖，分別為除去背景的和直接收集得到的。
圖13-包括莫達(dá)芬尼和琥珀酸的共結(jié)晶的DSC差示熱分析圖。
圖14-包括莫達(dá)芬尼和琥珀酸的共結(jié)晶的堆積圖。
圖15-包括莫達(dá)芬尼和DL-酒石酸的共結(jié)晶的PXRD衍射圖。
圖16-包括莫達(dá)芬尼和富馬酸(I型)的共結(jié)晶的PXRD衍射圖。
圖17-包括莫達(dá)芬尼和富馬酸(I型)的共結(jié)晶的堆積圖。
圖18-包括莫達(dá)芬尼和富馬酸(II型)的共結(jié)晶的PXRD衍射圖。
圖19-包括莫達(dá)芬尼和2，5-二羥基苯甲酸的共結(jié)晶的PXRD衍射圖。
圖20-包括莫達(dá)芬尼和草酸的共結(jié)晶的PXRD衍射圖。
圖21-包括莫達(dá)芬尼和1-羥基-2-萘甲酸的共結(jié)晶的PXRD衍射圖。
圖22-包括R-(-)-莫達(dá)芬尼和丙二酸的共結(jié)晶的PXRD衍射圖。
圖23-包括R-(-)-莫達(dá)芬尼和丙二酸的共結(jié)晶的DSC差示熱分析圖。
圖24-包括R-(-)-莫達(dá)芬尼和琥珀酸的共結(jié)晶的PXRD衍射圖。
圖25-包括R-(-)-莫達(dá)芬尼和琥珀酸的共結(jié)晶的DSC差示熱分析圖。
圖26-包括R-(-)-莫達(dá)芬尼和檸檬酸的共結(jié)晶的PXRD衍射圖。
圖27-包括R-(-)-莫達(dá)芬尼和檸檬酸的共結(jié)晶的DSC差示熱分析圖。
圖28-包括R-(-)-莫達(dá)芬尼和DL-酒石酸的共結(jié)晶的PXRD衍射圖。
圖29-包括R-(-)-莫達(dá)芬尼和DL-酒石酸的共結(jié)晶的DSC差示熱分析圖。
圖30-包括R-(-)-莫達(dá)芬尼和1-羥基-2-萘甲酸的共結(jié)晶的PXRD衍射圖。
圖31-包括R-(-)-莫達(dá)芬尼和1-羥基-2-萘甲酸的共結(jié)晶的DSC差示熱分析圖。
圖32-得自高通量實(shí)驗(yàn)的包括R-(-)-莫達(dá)芬尼和1-羥基-2-萘甲酸的共結(jié)晶的PXRD衍射圖。
圖33-包括R-(-)-莫達(dá)芬尼和乳清酸的共結(jié)晶的PXRD衍射圖。
圖34-包括R-(-)-莫達(dá)芬尼和乳清酸的共結(jié)晶的DSC差示熱分析圖。
圖35-包括莫達(dá)芬尼和乙酸的溶劑合物的PXRD衍射圖。
圖36-包括莫達(dá)芬尼和乙酸的溶劑合物的TGA差示熱分析圖。
圖37-包括莫達(dá)芬尼和乙酸的溶劑合物的DSC差示熱分析圖。
圖38-包括莫達(dá)芬尼和乙酸的溶劑合物的拉曼光譜。
圖39-包括莫達(dá)芬尼和四氫呋喃的溶劑合物的PXRD衍射圖。
圖40-包括莫達(dá)芬尼和1，4-二_烷的溶劑合物的PXRD衍射圖。
圖41-包括莫達(dá)芬尼和甲醇的溶劑合物的PXRD衍射圖。
圖42-包括莫達(dá)芬尼和甲醇的溶劑合物的TGA差示熱分析圖。
圖43-包括莫達(dá)芬尼和甲醇的溶劑合物的DSC差示熱分析圖。
圖44-包括莫達(dá)芬尼和硝基甲烷的溶劑合物的PXRD衍射圖。
圖45-包括莫達(dá)芬尼和丙酮的溶劑合物的PXRD衍射圖。
圖46-包括莫達(dá)芬尼和丙酮的溶劑合物的PXRD衍射圖。
圖47-包括莫達(dá)芬尼和1，2-二氯乙烷的溶劑合物的PXRD衍射圖。
圖48-莫達(dá)芬尼的多晶型物(Form VII)的PXRD衍射圖。
圖49-莫達(dá)芬尼∶丙二酸共結(jié)晶在26周時(shí)間內(nèi)的穩(wěn)定性圖。
圖50-莫達(dá)芬尼∶丙二酸共結(jié)晶在26周時(shí)間內(nèi)的穩(wěn)定性圖的精細(xì)視圖。
圖51-在經(jīng)受幾種環(huán)境條件之后的莫達(dá)芬尼∶丙二酸共結(jié)晶的PXRD衍射圖比較。
圖52-莫達(dá)芬尼游離形式和莫達(dá)芬尼∶丙二酸的幾個(gè)制劑的溶出曲線。
圖53-莫達(dá)芬尼∶丙二酸共結(jié)晶在SGF和SIF中的體外溶出曲線。
圖54-莫達(dá)芬尼∶丙二酸共結(jié)晶在HCl中的溶出曲線。
圖55-莫達(dá)芬尼∶丙二酸共結(jié)晶的DVS圖。
圖56-莫達(dá)芬尼∶丙二酸在狗中的藥代動(dòng)力學(xué)。
圖57-包括R-(-)-莫達(dá)芬尼和2，5-二羥基苯甲酸的共結(jié)晶的PXRD衍射圖。
圖58-莫達(dá)芬尼的丙酮通道(channel)溶劑合物的堆積圖。
圖59-莫達(dá)芬尼的丙酮通道(channel)溶劑合物的另外的堆積圖。
圖60-鄰二甲苯溶劑合物的PXRD衍射圖。
圖61-鄰二甲苯溶劑合物(中間的譜)的拉曼光譜。
圖62-鄰二甲苯溶劑合物的TGA差示熱分析圖。
圖63-鄰二甲苯溶劑合物的DSC差示熱分析圖。
圖64-苯溶劑合物的PXRD衍射圖。
圖65-苯溶劑合物(中間的譜)的拉曼光譜。
圖66-苯溶劑合物的TGA差示熱分析圖。
圖67-苯溶劑合物的DSC差示熱分析圖。
圖68-甲苯溶劑合物的PXRD衍射圖。
圖69-甲苯溶劑合物(中間的譜)的拉曼光譜。
圖70-甲苯溶劑合物的TGA差示熱分析圖。
圖71-甲苯溶劑合物的DSC差示熱分析圖。
圖72-R-(-)-莫達(dá)芬尼乙醇溶劑合物的PXRD衍射圖。
圖73-R-(-)-莫達(dá)芬尼乙醇溶劑合物的TGA差示熱分析圖。
圖74-R-(-)-莫達(dá)芬尼苯甲醇溶劑合物的PXRD衍射圖。
圖75-R-(-)-莫達(dá)芬尼苯甲醇溶劑合物的DSC差示熱分析圖。
圖76-R-(-)-莫達(dá)芬尼苯甲醇溶劑合物的TGA差示熱分析圖。
圖77-R-(-)-莫達(dá)芬尼異丙醇溶劑合物的PXRD衍射圖。
圖78-R-(-)-莫達(dá)芬尼乙腈溶劑合物的PXRD衍射圖。
圖79-R-(-)-莫達(dá)芬尼∶戊二酸共結(jié)晶的PXRD衍射圖。
圖80-R-(-)-莫達(dá)芬尼∶檸檬酸共結(jié)晶的PXRD衍射圖。
圖81-R-(-)-莫達(dá)芬尼∶L-酒石酸共結(jié)晶的PXRD衍射圖。
圖82A和82B-R-(-)-莫達(dá)芬尼∶草酸共結(jié)晶的PXRD衍射圖。
圖83-R-(-)-莫達(dá)芬尼∶棕櫚酸共結(jié)晶的PXRD衍射圖。
圖84-R-(-)-莫達(dá)芬尼∶L-脯氨酸共結(jié)晶的PXRD衍射圖。
圖85-R-(-)-莫達(dá)芬尼∶水楊酸共結(jié)晶的PXRD衍射圖。
圖86-R-(-)-莫達(dá)芬尼∶月桂酸共結(jié)晶的PXRD衍射圖。
圖87-R-(-)-莫達(dá)芬尼∶L-蘋果酸共結(jié)晶的PXRD衍射圖。
發(fā)明的詳細(xì)說明莫達(dá)芬尼的結(jié)構(gòu)包括立構(gòu)中心，因此其可作為外消旋物、兩個(gè)純的異構(gòu)體之一或任何比例的兩個(gè)異構(gòu)體對(duì)存在。外消旋莫達(dá)芬尼的化學(xué)名稱為(±)-2-[(二苯甲基)亞硫酰基]乙酰胺。外消旋莫達(dá)芬尼的異構(gòu)體對(duì)為R-(-)-2-[(二苯甲基)亞硫?；鵠乙酰胺或R-(-)-莫達(dá)芬尼和S-(+)-2-[(二苯甲基)亞硫?；鵠乙酰胺或S-(+)-莫達(dá)芬尼。
如本文中使用的和除非另作說明，術(shù)語“對(duì)映異構(gòu)體純的”包括基本上對(duì)映異構(gòu)體純的組合物，其包括例如具有至少約90、91、92、93、94、95、96、97、98或99％對(duì)映異構(gòu)體過量的組合物。對(duì)映異構(gòu)體過量定義為對(duì)映異構(gòu)體A％-對(duì)映異構(gòu)體B％，或由下式定義ee％＝100*([R]-[S]/([R]+[S])，其中R為R-(-)-莫達(dá)芬尼的摩爾數(shù)，S為S-(+)-莫達(dá)芬尼的摩爾數(shù)。
如本文中使用的，術(shù)語“莫達(dá)芬尼”包括外消旋物、R-和S-異構(gòu)體的其它混合物和單個(gè)的對(duì)映異構(gòu)體，但是可具體地闡述為外消旋物、R-異構(gòu)體、S-異構(gòu)體或R-和S-異構(gòu)體的任何混合物。
如本文中使用的和除非另作說明，術(shù)語“外消旋的共結(jié)晶”是指由莫達(dá)芬尼的對(duì)映異構(gòu)體的等摩爾混合物、共結(jié)晶形成物或兩者組成的共結(jié)晶。例如，包括莫達(dá)芬尼和非立體異構(gòu)的共結(jié)晶形成物的共結(jié)晶只有當(dāng)存在莫達(dá)芬尼對(duì)映異構(gòu)體的等摩爾混合物時(shí)才是“外消旋的晶體”。類似地，包括莫達(dá)芬尼和立體異構(gòu)的共結(jié)晶形成物的共結(jié)晶只有當(dāng)存在莫達(dá)芬尼對(duì)映異構(gòu)體的等摩爾混合物和共結(jié)晶形成物對(duì)映異構(gòu)體的等摩爾混合物時(shí)才是“外消旋的共結(jié)晶”。
如本文中使用的和除非另作說明，術(shù)語“對(duì)映異構(gòu)體純的共結(jié)晶”是指由莫達(dá)芬尼和立體異構(gòu)的或非立體異構(gòu)的共結(jié)晶形成物組成的共結(jié)晶，其中立體異構(gòu)物質(zhì)的對(duì)映異構(gòu)體過量最低為約90％ee(對(duì)映異構(gòu)體過量)。
如本文中使用的，術(shù)語“共結(jié)晶”意思指在室溫下(22℃)由兩種或多種獨(dú)特的固體組成的結(jié)晶物質(zhì)，每種固體包含獨(dú)特的物理特性如結(jié)構(gòu)、熔點(diǎn)和熔化熱，除非如果具體地聲明API在室溫下可為流體。本發(fā)明的共結(jié)晶包括與莫達(dá)芬尼或其衍生物H鍵結(jié)合的共結(jié)晶形成物。共結(jié)晶形成物可直接與莫達(dá)芬尼H鍵結(jié)合或可與結(jié)合于莫達(dá)芬尼的另外的分子H鍵結(jié)合。另外的分子可與莫達(dá)芬尼H鍵結(jié)合或與莫達(dá)芬尼離子結(jié)合。另外的分子還可為不同的API。不另外包括共結(jié)晶形成物的莫達(dá)芬尼化合物的溶劑合物不是本發(fā)明的共結(jié)晶。然而，共結(jié)晶可在晶格中包括一個(gè)或多個(gè)溶劑合物分子。也就是說，另外包括在室溫下為流體的溶劑或化合物的共結(jié)晶的溶劑合物或共結(jié)晶為本發(fā)明的共結(jié)晶，但是只由莫達(dá)芬尼和一種或多種流體(在室溫下)組成的結(jié)晶物質(zhì)不是本發(fā)明的共結(jié)晶。也可存在其它分子識(shí)別方式，包括pi-層疊、客-主絡(luò)合和范德華相互作用。對(duì)于上述的相互作用，氫-鍵為形成共結(jié)晶的主要相互作用，(并且是本發(fā)明需要的相互作用)從而在多個(gè)部分中的一個(gè)的氫鍵供體和另一個(gè)的氫鍵受體之間形成非共價(jià)鍵。氫鍵鍵合可以產(chǎn)生幾種不同的分子間構(gòu)型。例如，氫鍵可以引起形成二聚體、直鏈或環(huán)狀結(jié)構(gòu)形成。這些構(gòu)型可以進(jìn)一步包括延長(兩維的)氫鍵網(wǎng)絡(luò)和分離的三元組。選擇性的實(shí)施方案提供其中共結(jié)晶形成物為第二API的共結(jié)晶。在另一個(gè)實(shí)施方案中，共結(jié)晶形成物不是API。
對(duì)于本發(fā)明的目的，可將共結(jié)晶形式的莫達(dá)芬尼的化學(xué)和物理性質(zhì)與不同形式莫達(dá)芬尼的參考化合物相比。參考化合物可指定為游離形式，或更具體地，為游離形式的脫水物或水合物，或更具體地為例如游離形式的半水合物、一水合物、二水合物、三水合物、四水合物、五水合物；或溶劑合物。例如，與共結(jié)晶形成物共結(jié)晶的游離形式的莫達(dá)芬尼的參考化合物可為游離形式的莫達(dá)芬尼。也可指定參考化合物為結(jié)晶的或無定形的。也可指定參考化合物為參考化合物的指定形式的已知最穩(wěn)定的多晶型物。
根據(jù)本發(fā)明，莫達(dá)芬尼與共結(jié)晶形成物的比例可為化學(xué)計(jì)量的或非化學(xué)計(jì)量的。莫達(dá)芬尼∶共結(jié)晶形成物的非限制性例子如1∶1、1∶1.5、1.5∶1、1∶2和2∶1的比例是可接受的。另外，在晶格內(nèi)具有空位的共結(jié)晶包括在本發(fā)明內(nèi)。例如，在晶格內(nèi)具有小于或約0.01、0.1、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20％空位的共結(jié)晶包括在本發(fā)明內(nèi)?？瘴豢梢云鹨蛴谠诰Ц裰腥笔_(dá)芬尼分子或缺失共結(jié)晶形成物分子，或其兩者都缺失。
意外地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)允許莫達(dá)芬尼和選擇的共結(jié)晶形成物形成共結(jié)晶時(shí)，得到的共結(jié)晶經(jīng)常產(chǎn)生與游離形式的莫達(dá)芬尼相比改善的莫達(dá)芬尼性質(zhì)，具體關(guān)于溶解度、溶出速率、生物利用度、穩(wěn)定性、Cmax、Tmax、可加工性(包括可壓縮性)、更持久的治療學(xué)血漿濃度、等等。例如，莫達(dá)芬尼的共結(jié)晶形式由于莫達(dá)芬尼在水中的低溶解度而特別有利。另外，賦予莫達(dá)芬尼的共結(jié)晶性質(zhì)還由于可以改善莫達(dá)芬尼的生物利用度和可以改善莫達(dá)芬尼的血漿濃度和/或血清濃度而有用。這對(duì)于可口服給藥的制劑特別有利。此外，可以改善莫達(dá)芬尼的劑量反應(yīng)，例如通過增加最大的可得到的反應(yīng)和/或通過增加每劑量當(dāng)量的生物活性而增加莫達(dá)芬尼的效價(jià)。
因此，在第一方面中，本發(fā)明提供藥物組合物(或藥物)，其包括莫達(dá)芬尼和共結(jié)晶形成物的共結(jié)晶，使得莫達(dá)芬尼和共結(jié)晶形成物能夠在結(jié)晶條件下從液相或通過例如研磨或加熱從固態(tài)共結(jié)晶。在另一個(gè)方面中，共結(jié)晶形成物具有至少一種選自醚、硫醚、醇、硫醇、醛、酮、硫酮、硝酸酯、磷酸酯、硫代磷酸酯、酯、硫酯、硫酸酯、羧酸、膦酸、次膦酸、磺酸、酰胺、伯胺、仲胺、氨、叔胺、sp2胺、硫氰酸酯、氨腈、肟、腈、重氮、有機(jī)鹵化物、硝基、S-雜環(huán)、噻吩、N-雜環(huán)、吡咯、O-雜環(huán)、呋喃、環(huán)氧化物、異羥肟酸、咪唑和吡啶的官能團(tuán)，或本文的表中的官能團(tuán)，使得莫達(dá)芬尼和共結(jié)晶形成物能夠在結(jié)晶條件下從液相共結(jié)晶。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，可使用過量(對(duì)于1∶1共結(jié)晶超過1摩爾當(dāng)量)的共結(jié)晶形成物，以推動(dòng)化學(xué)計(jì)量共結(jié)晶的形成。例如，可通過加入比對(duì)于給出的共結(jié)晶的化學(xué)計(jì)量的量超過2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、50、75、100倍或更多的量的共結(jié)晶形成物生產(chǎn)具有1∶1、2∶1或1∶2的化學(xué)計(jì)量的共結(jié)晶。用于形成共結(jié)晶的共結(jié)晶形成物的這種過量使用可以在溶液中或當(dāng)研磨莫達(dá)芬尼和共結(jié)晶形成物以引起共結(jié)晶形成時(shí)采用。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，莫達(dá)芬尼共結(jié)晶進(jìn)一步包括通過兩個(gè)或多個(gè)官能團(tuán)之間的優(yōu)選的相互作用氫鍵鍵合的共結(jié)晶形成物。例如，莫達(dá)芬尼和丙二酸通過共結(jié)晶形成物的羧酸官能團(tuán)與莫達(dá)芬尼的亞砜和酰胺官能團(tuán)的相互作用共結(jié)晶。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，共結(jié)晶包括其中莫達(dá)芬尼通過與R22(8)基元的氫鍵鍵合形成二聚的伯酰胺(primary amide)結(jié)構(gòu)的莫達(dá)芬尼。參見例如，J.Bernstein，Polymorphism in Molecular Crystals，OxfordUniversity Press，2002，pp.55-59；或M.C.Etter，Acct.Chem.Res.，1990，23，120；或M.C.Etter，J.Phys.Chem.，1991，95，4601。在這種結(jié)構(gòu)中，NH2部分還可以參加與來自例如共結(jié)晶形成物或另外的(第三)分子的供體或受體部分的氫鍵鍵合；C＝O部分可以參加與來自共結(jié)晶形成物或另外的分子的供體部分的氫鍵鍵合。在另一個(gè)實(shí)施方案中，二聚的伯酰胺結(jié)構(gòu)(由兩個(gè)莫達(dá)芬尼分子形成)另外包括一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)氫鍵供體(來自一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)共結(jié)晶形成物)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，二聚的伯酰胺結(jié)構(gòu)另外包括一個(gè)或兩個(gè)氫鍵受體(來自一個(gè)或兩個(gè)共結(jié)晶形成物)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，二聚的伯酰胺結(jié)構(gòu)另外包括氫鍵供體和受體的組合。例如，二聚的伯酰胺結(jié)構(gòu)可以另外包括一個(gè)氫鍵供體和一個(gè)氫鍵受體、一個(gè)氫鍵供體和兩個(gè)氫鍵、兩個(gè)氫鍵供體和一個(gè)氫鍵受體、兩個(gè)氫鍵供體和兩個(gè)氫鍵受體或三個(gè)氫鍵供體和一個(gè)氫鍵受體。
本發(fā)明的共結(jié)晶形成為其中莫達(dá)芬尼和共結(jié)晶形成物通過氫鍵鍵合在一起。也可存在其它非共價(jià)相互作用，包括pi-層疊和范德華相互作用。
在一個(gè)實(shí)施方案中，共結(jié)晶形成物選自表I和表II的共結(jié)晶形成物。在其它實(shí)施方案中，表I的共結(jié)晶形成物指定為類別1、類別2或類別3共結(jié)晶形成物(參見表I中標(biāo)記為“分類”的列)。表I列舉了具有多官能度的共結(jié)晶形成物的多個(gè)pKa值。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說具體的官能團(tuán)對(duì)應(yīng)于具體的pKa值是顯而易見的。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，具體說明了與莫達(dá)芬尼相互作用的共結(jié)晶形成物的具體官能團(tuán)(參見例如表I，標(biāo)記為“官能度”和“分子結(jié)構(gòu)”的列和表II值標(biāo)記為“共結(jié)晶形成物官能團(tuán)”的列)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，共結(jié)晶包括多于一個(gè)的共結(jié)晶形成物。例如，可在與莫達(dá)芬尼的共結(jié)晶中結(jié)合兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)、五個(gè)或更多個(gè)共結(jié)晶形成物。包括兩個(gè)或多個(gè)共結(jié)晶形成物和API的共結(jié)晶通過氫鍵鍵合在一起。在一個(gè)實(shí)施方案中，結(jié)合的共結(jié)晶形成物與莫達(dá)芬尼分子氫鍵鍵合。在另一個(gè)實(shí)施方案中，共結(jié)晶形成物與莫達(dá)芬尼分子或結(jié)合的共結(jié)晶形成物氫鍵鍵合。
在本發(fā)明的每種方法中，需要將莫達(dá)芬尼與共結(jié)晶形成物接觸。這可能涉及將兩個(gè)固體在一起研磨或?qū)⒁环N或兩種組分熔融并使它們?cè)俳Y(jié)晶。這可能還涉及溶解莫達(dá)芬尼并加入共結(jié)晶形成物，或者溶解共結(jié)晶形成物并加入莫達(dá)芬尼。對(duì)莫達(dá)芬尼和共結(jié)晶形成物應(yīng)用結(jié)晶條件。這可能涉及改變?nèi)芤旱男再|(zhì)如pH或溫度，并且可能需要濃縮溶質(zhì)，通常通過除去溶劑，典型地通過干燥溶液進(jìn)行。除去溶劑引起莫達(dá)芬尼和共結(jié)晶形成物的濃度隨時(shí)間增加，使得便于結(jié)晶。例如，可使用蒸發(fā)、冷卻或加入逆溶劑使共結(jié)晶結(jié)晶。在另一個(gè)實(shí)施方案中，使用包括莫達(dá)芬尼和共結(jié)晶形成物的漿狀物形成共結(jié)晶。一旦形成包括任何晶體的固體，可如本文中所述對(duì)其進(jìn)行試驗(yàn)。
可通過常規(guī)方法容易地將通過這種工藝步驟得到的共結(jié)晶混合到藥物組合物(或藥物)中。藥物組合物和藥物總地來說在以下進(jìn)一步詳細(xì)討論，并且其可進(jìn)一步包括可藥用的稀釋劑、賦形劑或載體。
在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供制備的莫達(dá)芬尼的共結(jié)晶的方法，其包括(a)提供莫達(dá)芬尼；(b)提供與莫達(dá)芬尼的官能團(tuán)相容的共結(jié)晶形成物，使得共結(jié)晶形成物和莫達(dá)芬尼可以形成共結(jié)晶；(c)在結(jié)晶條件下將莫達(dá)芬尼與共結(jié)晶形成物研磨、加熱、共升華、共熔融或在溶液中接觸，使得形成固相；和(d)分離包括莫達(dá)芬尼和共結(jié)晶形成物的共結(jié)晶。
在一個(gè)實(shí)施方案中，共結(jié)晶形成物具有至少一種選自醚、硫醚、醇、硫醇、醛、酮、硫酮、硝酸酯、磷酸酯、硫代磷酸酯、酯、硫酯、硫酸酯、羧酸、膦酸、次膦酸、磺酸、酰胺、伯胺、仲胺、氨、叔胺、sp2胺、硫氰酸酯、氨腈、肟、腈、重氮、有機(jī)鹵化物、硝基、S-雜環(huán)、噻吩、N-雜環(huán)、吡咯、O-雜環(huán)、呋喃、環(huán)氧化物、異羥肟酸、咪唑或吡啶的官能團(tuán)。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供生產(chǎn)藥物組合物或藥物的方法，該方法包括(a)提供莫達(dá)芬尼；(b)提供與莫達(dá)芬尼的官能團(tuán)相容的共結(jié)晶形成物，使得共結(jié)晶形成物和莫達(dá)芬尼可以形成共結(jié)晶；(c)在結(jié)晶條件下將莫達(dá)芬尼與共結(jié)晶形成物研磨、加熱、共升華、共熔融或在溶液中接觸；(d)分離由此形成的共結(jié)晶；和(e)將共結(jié)晶混合到藥物組合物或藥物中。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，形成共結(jié)晶的方法包括莫達(dá)芬尼、共結(jié)晶形成物或其兩者的亞穩(wěn)形式。亞穩(wěn)形式可為例如但不限于莫達(dá)芬尼或共結(jié)晶形成物的多晶型物、溶劑合物或水合物。雖然不束縛于理論，結(jié)合亞穩(wěn)形式可通過增加熱力學(xué)驅(qū)動(dòng)力促進(jìn)共結(jié)晶形成。
可通過本領(lǐng)域已知的常規(guī)方法分析固體以確定莫達(dá)芬尼和共結(jié)晶形成物的共結(jié)晶的存在。例如，使用粉末X射線衍射技術(shù)評(píng)價(jià)共結(jié)晶的存在是方便的和常規(guī)的。這可通過比較莫達(dá)芬尼、晶體形成物和假定的共結(jié)晶的衍射圖以確定是否已經(jīng)形成真正的共結(jié)晶而進(jìn)行。以類似方式使用的其它技術(shù)，包括差示掃描量熱法(DSC)、熱重分析(TGA)、紅外光譜學(xué)(IR)和拉曼光譜學(xué)。單晶X射線衍射對(duì)于鑒定共結(jié)晶結(jié)構(gòu)特別有用。
在另一個(gè)方面中，本發(fā)明因此提供篩選共結(jié)晶化合物的方法，其包括(a)提供(i)莫達(dá)芬尼和(ii)與莫達(dá)芬尼的官能團(tuán)相容的共結(jié)晶形成物，使得共結(jié)晶形成物和莫達(dá)芬尼可以形成共結(jié)晶；和(b)通過使莫達(dá)芬尼與共結(jié)晶形成物的每種組合經(jīng)歷包括以下步驟的過程篩選莫達(dá)芬尼和共結(jié)晶形成物的共結(jié)晶(i)在結(jié)晶條件下將莫達(dá)芬尼與共結(jié)晶形成物研磨、加熱、共升華、共熔融或在溶液中接觸，使得形成固相；和(ii)分離包括莫達(dá)芬尼和共結(jié)晶形成物的共結(jié)晶。
選擇性的實(shí)施方案涉及篩選共結(jié)晶化合物的方法，其包括(a)提供(i)莫達(dá)芬尼和(ii)與莫達(dá)芬尼的官能團(tuán)相容的多種不同的共結(jié)晶形成物，使得共結(jié)晶形成物和不同的可以形成共結(jié)晶；和(b)通過使莫達(dá)芬尼與共結(jié)晶形成物的每種組合經(jīng)歷包括以下步驟的過程篩選莫達(dá)芬尼和共結(jié)晶形成物的共結(jié)晶(i)在結(jié)晶條件下將莫達(dá)芬尼與各種共結(jié)晶形成物研磨、加熱、共升華、共熔融或在溶液中接觸，使得形成固相；和(ii)分離包括莫達(dá)芬尼和共結(jié)晶形成物的共結(jié)晶。
本發(fā)明包括幾種包括莫達(dá)芬尼和羧酸共結(jié)晶形成物的共結(jié)晶。其一些例子包括莫達(dá)芬尼與丙二酸、酒石酸(L-和DL-)、琥珀酸、檸檬酸、富馬酸、2，5-二羥基苯甲酸、草酸和1-羥基-2-萘甲酸形成的共結(jié)晶。這些例子代表單、二和三羧酸共結(jié)晶形成物。其它酸，包括羧酸，可用作與莫達(dá)芬尼的共結(jié)晶形成物，其包括但不限于棕櫚酸、乳清酸和己二酸等等。這些共結(jié)晶形成物可包括一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或更多個(gè)羧酸官能團(tuán)。共結(jié)晶形成物還可以包括非羧酸分子例如但不限于脲、糖精和咖啡因。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，共結(jié)晶包括莫達(dá)芬尼和作為共結(jié)晶形成物的羧酸。在另一個(gè)實(shí)施方案中，羧酸共結(jié)晶形成物具有一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或更多羧酸官能團(tuán)。
幾種共結(jié)晶可表現(xiàn)出莫達(dá)芬尼和羧酸共結(jié)晶形成物之間的一種或多種具體的相互作用。例如，羧酸官能團(tuán)可通過氫鍵與莫達(dá)芬尼的伯酰胺和/或S＝O官能團(tuán)相互作用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，來自共結(jié)晶形成物的羧酸官能團(tuán)可通過氫鍵與莫達(dá)芬尼的伯酰胺官能團(tuán)或S＝O官能團(tuán)相互作用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，來自共結(jié)晶形成物的羧酸官能團(tuán)可通過氫鍵與莫達(dá)芬尼的酰胺二聚體的外周(periphery)相互作用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，來自共結(jié)晶形成物的羧酸官能團(tuán)可通過氫鍵與莫達(dá)芬尼的酰胺二聚體或S＝O官能團(tuán)相互作用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，來自共結(jié)晶形成物的羧酸官能團(tuán)可通過氫鍵與莫達(dá)芬尼的兩個(gè)酰胺二聚體相互作用。
莫達(dá)芬尼和本發(fā)明的一些共結(jié)晶形成物具有一個(gè)或多個(gè)手性中心，并且可存在多種立體異構(gòu)的構(gòu)型。由于這些手性中心，莫達(dá)芬尼和本發(fā)明的幾種共結(jié)晶形成物作為外消旋物、對(duì)映異構(gòu)體混合物和作為單獨(dú)的對(duì)映異構(gòu)體、以及非對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體混合物存在。所有的這種外消旋物、對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體都在本發(fā)明范圍內(nèi)，包括例如順式和反式異構(gòu)體、R-和S-對(duì)映異構(gòu)體和(D)-和(L)-異構(gòu)體。本發(fā)明的共結(jié)晶可以包括莫達(dá)芬尼或共結(jié)晶形成物或其兩者的異構(gòu)體形式。莫達(dá)芬尼和共結(jié)晶形成物的異構(gòu)體形式包括但不限于立體異構(gòu)體如對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體。在一個(gè)實(shí)施方案中，共結(jié)晶可包括外消旋莫達(dá)芬尼和/或共結(jié)晶形成物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，共結(jié)晶可以包括對(duì)映異構(gòu)體純的R-或S-莫達(dá)芬尼和/或共結(jié)晶形成物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的共結(jié)晶可以包括具有約1％、2％、3％、4％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、大于99％或任何中間值的對(duì)映異構(gòu)體過量的莫達(dá)芬尼或共結(jié)晶形成物。立體異構(gòu)的共結(jié)晶形成物的幾個(gè)非限制性例子包括酒石酸和蘋果酸。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的多晶型物或溶劑合物可以包括具有約1％、2％、3％、4％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、大于99％或任何中間值的對(duì)映異構(gòu)體過量的莫達(dá)芬尼。
本發(fā)明的“富集的”莫達(dá)芬尼包括大于或等于約5、6、7、8、9或10重量％和小于或等于約90、91、92、93、94或95重量％的量的莫達(dá)芬尼的R-(-)-和S-(+)-異構(gòu)體。例如，包括67重量％R-(-)-莫達(dá)芬尼和33重量％S-(+)-莫達(dá)芬尼的組合物為富集的莫達(dá)芬尼組合物。在這種例子中，組合物既不是外消旋的也不是對(duì)映異構(gòu)體純的。術(shù)語“富集的R-(-)-莫達(dá)芬尼”可用于描述具有大于50％R-(-)-莫達(dá)芬尼和小于50％S-(+)-莫達(dá)芬尼的莫達(dá)芬尼組合物。同樣地，術(shù)語“富集的S-(+)-莫達(dá)芬尼”可用于描述具有大于50％S-(+)-莫達(dá)芬尼和小于50％R-(-)-莫達(dá)芬尼的莫達(dá)芬尼組合物。
術(shù)語“R-(-)-莫達(dá)芬尼”和“S-(+)-莫達(dá)芬尼”可用于描述富集的莫達(dá)芬尼、對(duì)映異構(gòu)體純的莫達(dá)芬尼或基本上對(duì)映異構(gòu)體純的莫達(dá)芬尼，但是也可具體地排除富集的莫達(dá)芬尼、對(duì)映異構(gòu)體純的莫達(dá)芬尼和/或基本上對(duì)映異構(gòu)體純的莫達(dá)芬尼。
包括對(duì)映異構(gòu)體純的和/或?qū)τ钞悩?gòu)體富集的組分(如，莫達(dá)芬尼或共結(jié)晶形成物)的共結(jié)晶、溶劑合物和多晶型物可以產(chǎn)生相對(duì)于包括外消旋組分的相應(yīng)共結(jié)晶的那些得到經(jīng)過調(diào)節(jié)的化學(xué)和/或物理性質(zhì)。例如，得自實(shí)施例1的莫達(dá)芬尼∶丙二酸共結(jié)晶包括外消旋莫達(dá)芬尼。對(duì)映異構(gòu)體純的R-(-)-莫達(dá)芬尼∶丙二酸包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。同樣地，對(duì)映異構(gòu)體純的S-(+)-莫達(dá)芬尼∶丙二酸包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。包括對(duì)映異構(gòu)體純的組分的共結(jié)晶可以產(chǎn)生對(duì)包括外消旋組分的相應(yīng)共結(jié)晶的例如活性、生物利用度或溶解度的調(diào)節(jié)。例如，共結(jié)晶R-(-)-莫達(dá)芬尼∶丙二酸與外消旋莫達(dá)芬尼∶丙二酸共結(jié)晶相比得到調(diào)節(jié)的性質(zhì)。
還可以用外消旋莫達(dá)芬尼、對(duì)映異構(gòu)體純的莫達(dá)芬尼或用本發(fā)明的R-(-)-和S-(+)-莫達(dá)芬尼的任何混合物制備莫達(dá)芬尼的多晶型物和溶劑合物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括藥物組合物或藥物，其包括其中相對(duì)于外消旋的共結(jié)晶生物利用度得到調(diào)節(jié)的對(duì)映異構(gòu)體純的莫達(dá)芬尼和/或共結(jié)晶形成物的共結(jié)晶。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括藥物組合物或藥物，其包括其中相對(duì)于外消旋的共結(jié)晶活性得到調(diào)節(jié)的對(duì)映異構(gòu)體純的莫達(dá)芬尼和/或共結(jié)晶形成物的共結(jié)晶。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括藥物組合物或藥物，其包括其中相對(duì)于外消旋的共結(jié)晶溶解度得到調(diào)節(jié)的對(duì)映異構(gòu)體純的莫達(dá)芬尼和/或共結(jié)晶形成物的共結(jié)晶。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，藥物組合物或藥物可以配制為包含作為微粉化粒子或納米粒子的共結(jié)晶形式的莫達(dá)芬尼。更具體地，另一個(gè)實(shí)施方案將由純的莫達(dá)芬尼到共結(jié)晶形式的工藝與生產(chǎn)用于在藥物劑型中使用的控制粒徑的工藝結(jié)合。這種實(shí)施方案通過例如但不限于研磨、熔合或燒結(jié)(即加熱粉末混合物)的技術(shù)將兩個(gè)工藝步驟合并為一個(gè)步驟。這些工藝相結(jié)合克服了一系列不足，如不得不分離或儲(chǔ)存制劑所需的散裝藥物，其在相同情況下很難被分離(如多晶型物、化學(xué)或物理不穩(wěn)定性)。
溶解度調(diào)節(jié)在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供增加用于藥物組合物或藥物中的莫達(dá)芬尼在水、人工胃液(SGF)或人工腸液(SIF)中的溶解度的方法，該方法包括(a)提供莫達(dá)芬尼；(b)提供與莫達(dá)芬尼的官能團(tuán)相容的共結(jié)晶形成物，使得共結(jié)晶形成物和莫達(dá)芬尼可以形成共結(jié)晶；(c)在結(jié)晶狀態(tài)下將莫達(dá)芬尼與共結(jié)晶形成物研磨、加熱、共升華、共熔融或在溶液中接觸，使得形成固相；和(d)分離包括莫達(dá)芬尼和共結(jié)晶形成物的共結(jié)晶。
在一個(gè)實(shí)施方案中，調(diào)節(jié)莫達(dá)芬尼的溶解度，使得水溶性(mg/mL)比游離形式增加至少1.1、1.2、1.3、1.5、2.0、5.0、10.0、20.0、25.0、50.0、75.0或100.0倍或更多。莫達(dá)芬尼的溶解度可通過任何常規(guī)方法測(cè)量，例如飽和溶液中莫達(dá)芬尼的量的色譜法(如，HPLC)或分光鏡測(cè)定，如UV-光譜法、IR-光譜法、拉曼光譜法、定量質(zhì)譜法或氣相色譜法。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，包括本發(fā)明的共結(jié)晶、溶劑合物和多晶型物的組合物或藥物可與以PROVIGIL_(Cephalon，Inc.)形式得到的游離形式的莫達(dá)芬尼相比。(參見US Reissued Patent No.RE37,516)。例如，本發(fā)明的組合物或藥物的生物利用度可與PROVIGIL的相比較。作為本發(fā)明的實(shí)施方案，通過生產(chǎn)參考形式(如，結(jié)晶的或無定形的游離形式、水合物或溶劑合物)的共結(jié)晶，溶解度可以增加2、3、4、5、7、10、15、20、25、50、75或100倍。另外的水溶性可以在人工胃液(SGF)或人工腸液(SIF)而不是水中測(cè)量。本發(fā)明的SGF(未稀釋)的生產(chǎn)通過將1g/L Triton X-100和2g/L NaCl在水中合并并用20mM HCl調(diào)節(jié)pH，以得到最終pH＝1.7的溶液。SIF為0.68％一堿價(jià)磷酸鉀、1％胰酶和其中最終溶液的pH為7.5的氫氧化鈉。使用的溶劑的pH也可具體說明為1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5或12或連續(xù)值之間的任何pH。
實(shí)施方案的例子包括在37℃和pH 7.0的水溶性比參考形式增加至少5倍的共結(jié)晶組合物、在SGF中溶解度比參考形式增加至少5倍的共結(jié)晶組合物、在SIF中溶解度比參考形式增加至少5倍的共結(jié)晶組合物。
溶出速率調(diào)節(jié)在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，調(diào)節(jié)莫達(dá)芬尼的溶出速率曲線，從而增加其水溶出速率或在人工胃液或人工腸液或一種溶劑或多種溶劑中的溶出速率。溶出速率為API固體溶解于溶出介質(zhì)中的速率。對(duì)于吸收速率比溶出速率更快的API(如，甾體)，吸收過程中的限速步驟經(jīng)常是溶出速率。由于在吸收位置的有限的停留時(shí)間，在被從腸吸收位置除去之前仍未溶解的API被認(rèn)為是無效的。因此，溶出速率對(duì)于可溶性差的API的性能有重要的影響。因此，固體劑型中API的溶出速率為用于API生產(chǎn)過程中的重要的、常規(guī)的質(zhì)量控制參數(shù)。以下方程式為近似值，溶出速率＝KS(Cs-C)其中K為溶出速率常數(shù)，S為表面面積，Cs為表觀溶解度，和C為在溶出介質(zhì)中的API濃度。
對(duì)于迅速的API吸收，Cs-C近似等于Cs。
可通過本領(lǐng)域中已知的常規(guī)方法測(cè)量莫達(dá)芬尼的溶出速率。
與參考形式(如，游離形式)相比，可具體說明共結(jié)晶比在相同溶液中的參考形式(如，游離形式)的溶出速率增加如10、20、30、40、50、60、70、80、90或100％倍，或2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、40、50、75、100、125、150、175、200、250、300、350、400、500、1000、10,000或100,000倍。測(cè)量溶出速率的條件同上述討論的。溶出速率的增加可進(jìn)一步通過在達(dá)到平衡溶解度之前組合物保持過飽和的時(shí)間說明。
在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供調(diào)節(jié)莫達(dá)芬尼的溶出從而增加其在人工胃液或人工腸液或在溶劑或多種溶劑中的水性溶出速率的方法，該方法包括(a)提供莫達(dá)芬尼；(b)提供與莫達(dá)芬尼的官能團(tuán)相容的共結(jié)晶形成物，使得共結(jié)晶形成物和莫達(dá)芬尼可以形成共結(jié)晶；(c)在結(jié)晶狀態(tài)下將莫達(dá)芬尼與共結(jié)晶形成物研磨、加熱、共升華、共熔融或在溶液中接觸，使得形成固相；和(d)分離包括莫達(dá)芬尼和共結(jié)晶形成物的共結(jié)晶。
上述實(shí)施方案的例子包括在37℃和pH 7.0下在水溶液中的溶出速率比參考形式增加至少5倍的共結(jié)晶組合物、在SGF中溶出速率比參考形式增加至少5倍的共結(jié)晶組合物、在SIF中溶出速率比參考形式增加至少5倍的共結(jié)晶組合物。
生物利用度調(diào)節(jié)本發(fā)明的方法用于生產(chǎn)具有更大溶解度、溶出和生物利用度的藥用莫達(dá)芬尼制劑?？梢酝ㄟ^增加AUC、縮短達(dá)到Tmax的時(shí)間(達(dá)到血清峰濃度的時(shí)間)或增加Cmax而改善生物利用度。本發(fā)明可以產(chǎn)生與游離形式(參考形式)相比更高的莫達(dá)芬尼血漿濃度。
AUC為在API給藥之后API的血漿濃度(不是濃度的對(duì)數(shù))對(duì)時(shí)間的曲線下的面積。該面積方便地通過“梯形法則”測(cè)定用直線段連接數(shù)據(jù)點(diǎn)，垂線為從橫坐標(biāo)到各個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)的垂直，并計(jì)算如此構(gòu)造的三角形和梯形的面積總和。當(dāng)最后測(cè)量的濃度(Cn，在時(shí)間tn)不是零時(shí)，由Cn/kel估算從tn到無窮大時(shí)間的AUC。
AUC在估計(jì)API的生物利用度和估計(jì)API的總清除率(ClT)時(shí)特別有用。在單次靜脈內(nèi)劑量給藥之后，對(duì)于服從一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的單室系統(tǒng)，AUC＝D/ClT，其中D為劑量；或者，AUC＝C0/kel，其中kel為API消除速率常數(shù)。對(duì)于不同于靜脈內(nèi)給藥的給藥途徑，AUC＝F·D/ClT，其中F為API的絕對(duì)生物利用度。
在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供調(diào)節(jié)莫達(dá)芬尼的生物利用度從而增加AUC、縮短達(dá)到Tmax的時(shí)間、增加莫達(dá)芬尼的濃度在二分之一Tmax以上的持續(xù)時(shí)間或增加Cmax的方法，該方法包括(a)提供莫達(dá)芬尼；(b)提供與莫達(dá)芬尼的官能團(tuán)相容的共結(jié)晶形成物，使得共結(jié)晶形成物和莫達(dá)芬尼可以形成共結(jié)晶；(c)在結(jié)晶狀態(tài)下將莫達(dá)芬尼與共結(jié)晶形成物研磨、加熱、共升華、共熔融或在溶液中接觸，使得形成固相；和(d)分離包括莫達(dá)芬尼和共結(jié)晶形成物的共結(jié)晶。
上述實(shí)施方案的例子包括與參考形式相比達(dá)到Tmax的時(shí)間增加至少5％的共結(jié)晶組合物、達(dá)到Tmax的時(shí)間比參考形式增加至少10％的共結(jié)晶組合物、達(dá)到Tmax的時(shí)間比參考形式增加至少15％的共結(jié)晶組合物、達(dá)到Tmax的時(shí)間比參考形式增加至少20％的共結(jié)晶組合物、達(dá)到Tmax的時(shí)間比參考形式增加至少25％的共結(jié)晶組合物、達(dá)到Tmax的時(shí)間比參考形式增加至少30％的共結(jié)晶組合物、達(dá)到Tmax的時(shí)間比參考形式增加至少35％的共結(jié)晶組合物、達(dá)到Tmax的時(shí)間比參考形式增加至少40％的共結(jié)晶組合物、AUC比參考形式增加至少5％的共結(jié)晶組合物、AUC比參考形式增加至少10％的共結(jié)晶組合物、AUC比參考形式增加至少15％的共結(jié)晶組合物、AUC比參考形式增加至少20％的共結(jié)晶組合物、AUC比參考形式增加至少25％的共結(jié)晶組合物、AUC比參考形式增加至少30％的共結(jié)晶組合物、AUC比參考形式增加至少35％的共結(jié)晶組合物、AUC比參考形式增加至少40％的共結(jié)晶組合物。其它例子包括其中參考形式為結(jié)晶性的、其中參考形式為無定形的或其中參考形式為莫達(dá)芬尼的無水結(jié)晶形態(tài)。
劑量反應(yīng)調(diào)節(jié)在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供調(diào)節(jié)用于藥物組合物或藥物中的莫達(dá)芬尼的劑量反應(yīng)的方法，該方法包括(a)提供莫達(dá)芬尼；(b)提供與莫達(dá)芬尼的官能團(tuán)相容的共結(jié)晶形成物，使得共結(jié)晶形成物和莫達(dá)芬尼可以形成共結(jié)晶；(c)在結(jié)晶狀態(tài)下將莫達(dá)芬尼與共結(jié)晶形成物研磨、加熱、共升華、共熔融或在溶液中接觸，使得形成固相；和(d)分離包括莫達(dá)芬尼和共結(jié)晶形成物的共結(jié)晶。
劑量反應(yīng)為反應(yīng)量度和誘導(dǎo)反應(yīng)的劑量之間的定量關(guān)系，其可通過本領(lǐng)域中已知的常規(guī)方法測(cè)量。涉及API-細(xì)胞系統(tǒng)的對(duì)劑量(作為自變量)的相關(guān)作用(作為因變量)的曲線為“劑量-反應(yīng)曲線”。典型地，劑量-反應(yīng)曲線為測(cè)量的對(duì)給定的API劑量(mg/kg)繪圖的對(duì)API的反應(yīng)。劑量反應(yīng)曲線還可為AUC對(duì)給定API劑量的曲線。
在本發(fā)明的實(shí)施方案中，本發(fā)明的共結(jié)晶具有比相應(yīng)參考化合物增加的劑量反應(yīng)曲線或更具線性的劑量反應(yīng)曲線。
增加的穩(wěn)定性在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供改善莫達(dá)芬尼的穩(wěn)定性(與參考形態(tài)如其游離形態(tài)相比)的方法，該方法包括(a)提供莫達(dá)芬尼；(b)提供與莫達(dá)芬尼的官能團(tuán)相容的共結(jié)晶形成物，使得共結(jié)晶形成物和莫達(dá)芬尼可以形成共結(jié)晶；(c)在結(jié)晶狀態(tài)下將莫達(dá)芬尼與共結(jié)晶形成物研磨、加熱、共升華、共熔融或在溶液中接觸，使得形成固相；和(d)分離包括莫達(dá)芬尼和共結(jié)晶形成物的共結(jié)晶。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，包括莫達(dá)芬尼共結(jié)晶、溶劑合物的本發(fā)明的組合物和包括莫達(dá)芬尼的制劑具有用于藥物應(yīng)用的適當(dāng)穩(wěn)定性。優(yōu)選地，本發(fā)明的莫達(dá)芬尼或其制劑為穩(wěn)定的，使得在30℃儲(chǔ)存2年時(shí)，形成少于0.2％的任一種降解物(degradant)。本文中的術(shù)語降解物是指單種化學(xué)反應(yīng)的產(chǎn)物。例如，如果發(fā)生將分子分為兩個(gè)產(chǎn)物的水解現(xiàn)象，對(duì)于本發(fā)明的目的，其被認(rèn)為是單一的降解物。更優(yōu)選地，當(dāng)在40℃下儲(chǔ)存2年時(shí)，形成少于0.2％的任一種降解物。或者，當(dāng)在30℃下儲(chǔ)存3個(gè)月時(shí)，形成少于0.2％或0.15％或0.1％的任一種降解物；或當(dāng)在40℃下儲(chǔ)存3個(gè)月時(shí)，形成少于0.2％或0.15％或0.1％的任一種降解物。或者當(dāng)在60℃儲(chǔ)存4周時(shí)，形成少于0.2或0.15％或0.1％的任一種降解物。相對(duì)濕度(RH)可具體說明為環(huán)境RH、75％RH或?yàn)?到99％RH之間的任何整數(shù)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在對(duì)對(duì)象給藥時(shí)，本發(fā)明的單一劑量包括少于0.5％、0.2％或0.1％的降解物。
形態(tài)學(xué)調(diào)節(jié)在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供改變莫達(dá)芬尼的形態(tài)學(xué)的方法，該方法包括(a)提供莫達(dá)芬尼；(b)提供與莫達(dá)芬尼的官能團(tuán)相容的共結(jié)晶形成物，使得共結(jié)晶形成物和莫達(dá)芬尼可以形成共結(jié)晶；(c)在結(jié)晶狀態(tài)下將莫達(dá)芬尼與共結(jié)晶形成物研磨、加熱、共升華、共熔融或在溶液中接觸，使得形成固相；和(d)分離包括莫達(dá)芬尼和共結(jié)晶形成物的共結(jié)晶。
在一個(gè)實(shí)施方案中，共結(jié)晶包括或包含莫達(dá)芬尼和共結(jié)晶形成物，其中在莫達(dá)芬尼的氨基和具有表III中相應(yīng)相互作用基團(tuán)的共結(jié)晶形成物之間發(fā)生兩者之間的相互作用，如，H鍵結(jié)合。在另一個(gè)實(shí)施方案中，共結(jié)晶包括莫達(dá)芬尼和表I或II的共結(jié)晶形成物。在本發(fā)明的一個(gè)方面，本發(fā)明只包括在第一分子上具有H鍵受體和在第二分子上具有H鍵供體的共結(jié)晶，其中第一和第二分子分別為共結(jié)晶形成物和莫達(dá)芬尼或莫達(dá)芬尼和共結(jié)晶形成物，都包括在本發(fā)明內(nèi)。
共結(jié)晶可以在其共結(jié)晶結(jié)構(gòu)內(nèi)包括多于兩個(gè)的化學(xué)實(shí)體。例如，共結(jié)晶可以另外包括溶劑分子、水分子、鹽、等等。另外，共結(jié)晶可以包括一個(gè)API和兩個(gè)或多個(gè)共結(jié)晶形成物、一個(gè)共結(jié)晶形成物和兩個(gè)或多個(gè)API、兩個(gè)或多個(gè)APIs或兩個(gè)或多個(gè)共結(jié)晶形成物。
如本文中定義的，三元共結(jié)晶為包括化學(xué)計(jì)量比的三個(gè)不同化學(xué)實(shí)體的共結(jié)晶，其中每種在室溫下都為固體(除API可在室溫下為流體之外)。具體地，三元共結(jié)晶包括三個(gè)不同的化學(xué)實(shí)體如API∶共結(jié)晶形成物(1)∶共結(jié)晶形成物(2)，其中組分的比例可為例如但不限于1∶1∶1、2∶1∶1、2∶1∶2、2∶1∶0.5、2∶2∶1、等等。三元共結(jié)晶還可以包括組分的其它組合，例如但不限于API(1)∶API(2)∶共結(jié)晶形成物、API(1)∶API(2)∶API(3)和共結(jié)晶形成物(1)∶共結(jié)晶形成物(2)∶共結(jié)晶形成物(3)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供包括莫達(dá)芬尼和共結(jié)晶形成物的共結(jié)晶，共結(jié)晶形成物選自丙二酸、乙醇酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸、2，5-二羥基苯甲酸、草酸、1-羥基-2-萘甲酸、乳清酸、戊二酸、L-酒石酸、棕櫚酸、L-脯氨酸、水楊酸、月桂酸、L-蘋果酸和馬來酸。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供以下共結(jié)晶莫達(dá)芬尼∶丙二酸、莫達(dá)芬尼∶乙醇酸、莫達(dá)芬尼∶馬來酸、莫達(dá)芬尼∶L-酒石酸、莫達(dá)芬尼∶檸檬酸、莫達(dá)芬尼∶琥珀酸、莫達(dá)芬尼∶DL-酒石酸、莫達(dá)芬尼∶富馬酸(I型)、莫達(dá)芬尼∶富馬酸(II型)、莫達(dá)芬尼∶2，5-二羥基苯甲酸、莫達(dá)芬尼∶草酸、莫達(dá)芬尼∶1-羥基-2-萘甲酸、R-(-)-莫達(dá)芬尼∶丙二酸、R-(-)-莫達(dá)芬尼∶琥珀酸、R-(-)-莫達(dá)芬尼∶檸檬酸、R-(-)-莫達(dá)芬尼∶DL-酒石酸、R-(-)-莫達(dá)芬尼∶1-羥基-2-萘甲酸、R-(-)-莫達(dá)芬尼∶乳清酸、R-(-)-莫達(dá)芬尼∶戊二酸、R-(-)-莫達(dá)芬尼∶L-酒石酸、R-(-)-莫達(dá)芬尼∶棕櫚酸、R-(-)-莫達(dá)芬尼∶L-脯氨酸、R-(-)-莫達(dá)芬尼∶水楊酸、R-(-)-莫達(dá)芬尼∶月桂酸、R-(-)-莫達(dá)芬尼∶L-蘋果酸和R-(-)-莫達(dá)芬尼∶2，5-二羥基苯甲酸。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供外消旋莫達(dá)芬尼(form VII)的新的多晶型物或共結(jié)晶。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供以下莫達(dá)芬尼溶劑合物乙酸、四氫呋喃、1，4-二_烷、甲醇、硝基甲烷、丙酮、鄰二甲苯、苯和甲苯。
可藥用的共結(jié)晶可以通過控制釋放或延長釋放的方法給藥。控制釋放的藥用制品具有改善藥物治療超過由其非控制釋放對(duì)應(yīng)物實(shí)現(xiàn)的藥物治療的共同目標(biāo)。理想地，在醫(yī)學(xué)處理中使用最佳設(shè)計(jì)的控制釋放制劑的特征為在最短的時(shí)間內(nèi)用最少量的藥物物質(zhì)治療或控制狀況。控制釋放制劑的優(yōu)點(diǎn)包括1)延長藥物活性；2)降低劑量給藥頻率；3)增加患者順從性；4)更少的總用藥量；5)局部或系統(tǒng)的副作用減少；6)最小的藥物積聚；7)血液水平波動(dòng)減少；8)治療效力改善；9)藥物活性的增強(qiáng)或損失減少；和10)控制疾病或狀況的速度改進(jìn)。(Kim，Cherng-ju，Controlled Release Dosage Form Design，2 TechnomicPublishing，Lancaster，Pa.2000)。
常規(guī)的劑型通常提供從制劑的迅速或立即的藥物釋放。取決于藥物的藥理學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)，使用常規(guī)的劑型可以引起在患者的血液和其它組織中藥物濃度的寬的波動(dòng)。這些波動(dòng)可以影響許多參數(shù)，如劑量給藥頻率、作用起效、效力的持續(xù)時(shí)間、治療血液水平的保持、毒性、副作用、等等。有利地，控制釋放制劑可用于控制藥物作用的起效、作用的持續(xù)時(shí)間、治療窗內(nèi)的血漿水平和血液峰濃度。具體地，控制釋放或延長釋放劑型或制劑可用于保證實(shí)現(xiàn)藥物的最大有效性，而使?jié)撛诘母弊饔煤桶踩珕栴}最小化，其可以從藥物的劑量給藥不足(under dosing)發(fā)生(即，在最低治療水平以下)以及超過藥物的毒性水平時(shí)發(fā)生。
大多數(shù)控制釋放制劑用于最初釋放迅速產(chǎn)生所需治療作用的藥物(活性組分)量，并且逐漸地和連續(xù)地釋放藥物的其它量，用于在延長的時(shí)間維持這種治療或預(yù)防作用水平。為了維持藥物在身體內(nèi)的這種恒定水平，藥物必須以取代藥物被代謝和從身體排泄的量的速率從劑型釋放?；钚越M分的控制釋放受到多種條件的刺激，其包括但不限于pH、離子強(qiáng)度、滲透壓力、溫度、酶、水和其它生理?xiàng)l件或化合物。
有多種已知的控制釋放或延長釋放劑型、制劑和裝置可適合于與本發(fā)明的共結(jié)晶和組合物使用。其例子包括但不限于在美國專利3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556、5,733,566和6,365,185B1中所述的那些。其每個(gè)都被并入本文作為參考。這些劑型可用于提供一種或多種活性組分的緩慢釋放或控制釋放，其使用例如羥丙甲基纖維素、其它聚合母體、凝膠劑、滲透膜、滲透系統(tǒng)(如OROS_(Alza Corporation，Mountain View，Calif.USA))、多層包衣、微粒、脂質(zhì)體或微球體或其組合，以提供所需的不同比例的釋放曲線。另外，離子交換材料可用于制備固定的被吸附的共結(jié)晶，并從而實(shí)現(xiàn)藥物的控制遞送。具體的陰離子交換劑的例子包括但不限于Duolite_A568和Duolite_AP143(Rohm & Haas，Spring House，PA.USA)。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括單元?jiǎng)┬停浒伤幱玫墓步Y(jié)晶或其溶劑合物、水合物、脫水物、無水物、無定形形式，和一種或多種可藥用的賦形劑或稀釋劑，其中配制藥物組合物、藥物或劑型用于控制釋放。具體的劑型采用滲透型藥物遞送系統(tǒng)。
具體的和公知的滲透型藥物遞送系統(tǒng)稱為OROS_(AlzaCorporation，Mountain View，Calif.USA)。這種技術(shù)可以容易地適合于遞送本發(fā)明的化合物和組合物。該技術(shù)的多個(gè)方面在美國專利6,375,978B1、6,368,626B1、6,342,249B1、6,333,050B2、6,287,295B1、6,283,953B1、6,270,787B1、6,245,357B1和6,132,420中公開，其每個(gè)被并入本文作為參考?？捎糜诮o藥本發(fā)明的化合物和組合物的具體的OROS_改型包括但不限于OROS_Push-PullTM、Delayed Push-PullTM、Multi-Layer Push-PullTM和Push-StickTMSystems，其都是眾所周知的。參見例如，http://www.alza.com?？捎糜诒景l(fā)明的化合物和組合物的受控制的口服遞送的另外的OROS_系統(tǒng)包括OROS_-CT和L-OROS_.Id.，還參見Delivery Times，vol.II，issue II(Alza Corporation)。
常規(guī)的OROS_口服劑型的生產(chǎn)通過將藥物粉末(如共結(jié)晶)壓縮為硬片劑，用纖維素衍生物為片劑包衣，以形成半透性膜，然后在包衣上鉆孔(如，使用激光)。Kim，Cherng-ju，Controlled Release Dosage FormDesign，231-238(Technomic Publishing，Lancaster，Pa.2000)。這種劑型的優(yōu)點(diǎn)在于藥物的遞送速率不受生理或?qū)嶒?yàn)條件的影響。即使具有pH依賴性溶解性的藥物也可以以恒定的速率遞送，而無論遞送介質(zhì)的pH如何。但是因?yàn)檫@些優(yōu)點(diǎn)是由在給藥之后在劑型內(nèi)的滲透壓力積累提供的，常規(guī)的OROS_藥物遞送系統(tǒng)不能用于有效地遞送具有低水溶性的藥物。Id.at 234。因?yàn)楸景l(fā)明的共結(jié)晶可比莫達(dá)芬尼本身更易溶解于水中，它們非常適合于對(duì)患者基于滲透遞送。然而，本發(fā)明包括將常規(guī)的結(jié)晶性莫達(dá)芬尼(如沒有共結(jié)晶形成物的純的莫達(dá)芬尼)及其異構(gòu)體和異構(gòu)體混合物混合到OROS_劑型中。
本發(fā)明的具體的劑型包括限定腔的壁，壁具有在其中形成的出口，并且至少一部分壁為半滲透性的；位于腔內(nèi)遠(yuǎn)離出口并與壁的半透性部分流體連通的可膨脹的層；位于腔內(nèi)與出口鄰接并與可膨脹層為直接或間接接觸關(guān)系的干燥或基本上為干燥狀態(tài)的藥物層；和插入在壁的內(nèi)表面和位于腔內(nèi)的藥物層的至少外表面之間的流動(dòng)促進(jìn)層，其中藥物層包括共結(jié)晶或其溶劑合物、水合物、脫水物、無水物或無定形物。參見美國專利6,368,626，其全文被并入本文作為參考。
本發(fā)明的另一個(gè)具體的劑型包括限定腔的壁，壁具有在其中形成的出口，并且至少一部分壁為半滲透性的；位于腔內(nèi)遠(yuǎn)離出口并與壁的半透性部分流體連通的可膨脹的層；位于腔內(nèi)與出口鄰接并與可膨脹層為直接或間接接觸關(guān)系的藥物層；藥物層包括流體、吸收在多孔粒子中的活性劑制劑，多孔粒子適合于抵抗足夠形成緊湊的藥物層的壓縮力而沒有流體、活性劑制劑的顯著滲出，劑型選擇性地在出口和藥物層之間具有安慰劑層，其中活性劑制劑包括共結(jié)晶或其溶劑合物、水合物、脫水物、無水物或無定形物。參見美國專利6,342,249，其全文被并入本文作為參考。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，藥物組合物或藥物包括本發(fā)明的莫達(dá)芬尼的新的形式(如，共結(jié)晶)和游離形式的莫達(dá)芬尼的混合物。這種實(shí)施方案可用作例如控制釋放、持續(xù)釋放或延長釋放劑型。在另一個(gè)實(shí)施方案中，延長釋放劑型包括游離形式的莫達(dá)芬尼和本發(fā)明的共結(jié)晶或溶劑合物。這種延長釋放劑型包含具有比游離形式莫達(dá)芬尼更大生物利用度的莫達(dá)芬尼形式(如，莫達(dá)芬尼∶丙二酸共結(jié)晶)。另外，這種形式的Cmax可大于游離形式莫達(dá)芬尼的Cmax，有助于比單獨(dú)的游離形式莫達(dá)芬尼具有更長持續(xù)時(shí)間的治療作用。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，藥物組合物或藥物包括外消旋莫達(dá)芬尼、R-(-)-莫達(dá)芬尼和S-(+)-莫達(dá)芬尼中一種或多種的改變的釋放曲線。改變的釋放曲線可以包括例如兩個(gè)或多個(gè)最大血漿濃度，如二重釋放曲線。這種改變的釋放曲線可能幫助使用本發(fā)明的組合物或藥物治療經(jīng)歷例如下午覺醒缺失(loss of wakefulness in the afternoon)的患者。在給藥之后至少2、3、4、5或6小時(shí)的API的第二次“爆發(fā)(burst)”或釋放可能有助于克服這種作用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可采用包括在給藥之后立即釋放的小負(fù)荷劑量、隨后在2、3、4、5或6小時(shí)內(nèi)為接近零級(jí)釋放曲線的藥物組合物或藥物。在這種組合物中，可以在大約中午達(dá)到峰血漿水平。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，包括莫達(dá)芬尼的改變釋放曲線的藥物組合物或藥物包括R-(-)-莫達(dá)芬尼和S-(+)-莫達(dá)芬尼，其中R-(-)-莫達(dá)芬尼提供血漿濃度的最初的增加(由于R-(-)-莫達(dá)芬尼的Cmax)，而S-(+)-莫達(dá)芬尼提供血漿濃度的延遲的增加(由于S-(+)-莫達(dá)芬尼的隨后的Cmax)。由于S-(+)-莫達(dá)芬尼的延遲的Cmax增加可在由于R-(-)-莫達(dá)芬尼的最初的Cmax之后的2、3、4、5、6小時(shí)或更久。在另一個(gè)實(shí)施方案中，延遲的Cmax近似等于最初的Cmax。在另一個(gè)實(shí)施方案中，延遲的Cmax大于最初的Cmax。在另一個(gè)實(shí)施方案中，延遲的Cmax小于最初的Cmax。在另一個(gè)實(shí)施方案中，延遲的Cmax是由于外消旋莫達(dá)芬尼，而不是S-(+)-莫達(dá)芬尼。在另一個(gè)實(shí)施方案中，延遲的Cmax是由于R-(-)-莫達(dá)芬尼而不是S-(+)-莫達(dá)芬尼。在另一個(gè)實(shí)施方案中，最初的Cmax是由于外消旋莫達(dá)芬尼，而不是R-(-)-莫達(dá)芬尼。在另一個(gè)實(shí)施方案中，最初的Cmax是由于S-(+)-莫達(dá)芬尼而不是R-(-)-莫達(dá)芬尼。在另一個(gè)實(shí)施方案中，改變的釋放曲線有血漿濃度的3、4、5或更多個(gè)“爆發(fā)”。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，藥物組合物或藥物包括莫達(dá)芬尼的改變的釋放曲線，其中外消旋莫達(dá)芬尼、R-(-)-莫達(dá)芬尼或S-(+)-莫達(dá)芬尼中一種或多種以共結(jié)晶、其溶劑合物、游離形式或多晶型物的形式存在。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，包括其中R-(-)-莫達(dá)芬尼的改變的釋放曲線的藥物組合物或藥物用于口服制劑中。這種組合物可使莫達(dá)芬尼到砜的首過代謝最小化。在另一個(gè)實(shí)施方案中，包括其中外消旋莫達(dá)芬尼的改變的釋放曲線的藥物組合物或藥物用于口服制劑中。在另一個(gè)實(shí)施方案中，包括其中S-(+)-莫達(dá)芬尼的改變的釋放曲線的藥物組合物或藥物用于口服制劑中。在另一個(gè)實(shí)施方案中，包括其中外消旋莫達(dá)芬尼和R-(-)-莫達(dá)芬尼的改變的釋放曲線的藥物組合物或藥物用于口服制劑中。在另一個(gè)實(shí)施方案中，包括其中外消旋莫達(dá)芬尼和S-(+)-莫達(dá)芬尼的改變的釋放曲線的藥物組合物或藥物用于口服制劑中。在另一個(gè)實(shí)施方案中，包括其中S-(+)-莫達(dá)芬尼和R-(-)-莫達(dá)芬尼的改變的釋放曲線的藥物組合物或藥物用于口服制劑中。在另一個(gè)實(shí)施方案中，包括其中外消旋莫達(dá)芬尼、S-(+)-莫達(dá)芬尼和和R-(-)-莫達(dá)芬尼的改變的釋放曲線的藥物組合物或藥物用于口服制劑中。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，包括莫達(dá)芬尼的改變的釋放曲線的藥物組合物或藥物用于透皮給藥。這種透皮(TD)遞送可以避免首過代謝。另外，可以采用“pill-and-patch”策略，其中只將日劑量的一部分通過皮膚遞送，以形成基礎(chǔ)的系統(tǒng)水平，在其基礎(chǔ)上增加口服治療以保證覺醒作用。
用于本發(fā)明的藥物組合物和藥物中的賦形劑可為固體、半固體、流體或其組合。優(yōu)選地，賦形劑為固體。包含賦形劑的本發(fā)明的組合物和藥物可以通過包括將賦形劑與API或治療劑混合的已知的藥學(xué)技術(shù)制備。本發(fā)明的藥物組合物或藥物的每劑量單元包含期望量的API，并且如果用于口服給藥，其可為例如片劑、囊片、丸劑、硬或軟膠囊、錠劑、扁囊劑、可分配的粉末、顆粒、懸浮液、酏劑、分散體、流體或合理地適合于這種給藥的任何其它形式。如果用于非腸道給藥，其可為例如懸浮液或透皮貼片的形式。如果用于直腸給藥，其可為例如栓劑的形式。目前優(yōu)選的為各自包含預(yù)定量的API的離散劑量單元的口服劑型，如片劑或膠囊。
可用于制備本發(fā)明的藥物組合物或藥物的賦形劑的非限制性例子如下。
本發(fā)明的藥物組合物和藥物選擇性地包括一種或多種可藥用載體或稀釋劑作為賦形劑。適合的載體或稀釋劑說明性地包括但不限于，單獨(dú)的或組合的，乳糖，包括無水乳糖和乳糖一水合物；淀粉，包括可直接壓縮的淀粉和水解淀粉(如，CelutabTM和EmdexTM)；甘露醇；山梨糖醇；木糖醇；葡萄糖(如，CereloseTM2000)和葡萄糖一水合物；二堿價(jià)的磷酸鈣二水合物；蔗糖系的稀釋劑；糖果制造用糖；一堿價(jià)的硫酸鈣一水合物、硫酸鈣二水合物、顆粒的乳酸鈣三水合物；dextrates；肌醇；谷物水解固形物；直鏈淀粉；纖維素，包括微晶纖維素、食品級(jí)來源的和α-和非晶態(tài)纖維素(如，RexcelJ)、粉末纖維素、羥丙基纖維素(HPC)和羥丙甲基纖維素(HPMC)；碳酸鈣；甘氨酸；膨潤土；嵌段共聚物；聚乙烯吡咯烷酮；等等。如果存在，這種載體或稀釋劑總計(jì)占組合物總重量的約5％到約99％，優(yōu)選約10％到約85％，更優(yōu)選約20％到約80％。優(yōu)選選擇的載體、多種載體、稀釋劑或多種稀釋劑表現(xiàn)出適當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)特性，并且在片劑需要時(shí)表現(xiàn)出適當(dāng)?shù)目蓧嚎s性。
乳糖、甘露醇、磷酸二鈉和微晶纖維素(特別是Avicel PH微晶纖維素如Avicel PH 101)，單獨(dú)的或組合的，為優(yōu)選的稀釋劑。這些稀釋劑與API為化學(xué)相容的。顆粒外(extragranular)微晶纖維素(即，被加到顆粒組合物中的微晶纖維素)的使用可用于改善硬度(對(duì)于片劑)和/或崩解時(shí)間。特別優(yōu)選乳糖，特別是乳糖一水合物。乳糖典型地以相對(duì)低的稀釋劑成本提供具有適當(dāng)?shù)腁PI釋放速率、穩(wěn)定性、預(yù)壓縮流動(dòng)性和/或干燥性質(zhì)的組合物。其提供有助于在造粒過程中壓實(shí)(其中使用濕法造粒)并因此改善混合物流動(dòng)特性和片劑性質(zhì)的高密度底物。
本發(fā)明的藥物組合物和藥物選擇性地包括一種或多種可藥用崩解劑作為賦形劑，特別對(duì)于片劑制劑。適合的崩解劑包括但不限于，單獨(dú)的或組合的，淀粉，包括淀粉乙醇酸鈉(如，PenWest的ExplotabTM)和預(yù)膠凝的玉米淀粉(如，National Starch和Chemical Company的NationalTM1551、NationalTM1550和ColocornTM1500)、粘土(如，R.T.Vanderbilt的VeegumTMHV)、纖維素如純凈纖維素、微晶纖維素、甲基纖維素、羧甲纖維素和羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲纖維素鈉(如，Ac-Di-SolTM，得自FMC)、海藻酸鹽、交聚維酮和樹膠如瓊脂、瓜爾膠、刺槐豆膠、刺梧桐樹膠、果膠和黃蓍膠。
崩解劑可在制備組合物過程中的任何適合的步驟加入，特別是在造粒之前或壓縮之前的潤滑步驟過程中加入。如果存在，這種崩解劑總計(jì)占組合物總重量的約0.2％到約30％，優(yōu)選約0.2％到約10％，更優(yōu)選約0.2％到約5％。
交聯(lián)羧甲纖維素鈉為用于片劑或膠囊崩解的優(yōu)選的崩解劑，如果存在，優(yōu)選其占組合物總重量的約0.2％到約10％，更優(yōu)選約0.2％到約7％，更優(yōu)選約0.2％到約5％。交聯(lián)羧甲纖維素鈉賦予經(jīng)過造粒的本發(fā)明的藥物組合物和藥物較高的顆粒內(nèi)崩解能力。
本發(fā)明的藥物組合物和藥物選擇性地包括一種或多種可藥用粘結(jié)劑或粘合劑作為賦形劑，特別對(duì)于片劑制劑。優(yōu)選這種粘結(jié)劑和粘合劑賦予被壓片的粉末以充分的內(nèi)聚性，以允許常規(guī)的工藝操作如上膠、潤滑、壓縮和包裝，但是仍然允許在攝取時(shí)片劑崩解和組合物被吸收。這種粘結(jié)劑也可以在鹽已經(jīng)溶解于溶液中時(shí)防止或抑制本發(fā)明的API的結(jié)晶或重結(jié)晶。適合的粘結(jié)劑和粘合劑包括但不限于，單獨(dú)的或組合的，阿拉伯膠；黃蓍膠；蔗糖；明膠；葡萄糖；淀粉例如但不限于預(yù)膠化淀粉如，NationalTM1511和NationalTM1500)；纖維素例如但不限于甲基纖維素和羧甲纖維素鈉(如，TyloseTM)；海藻酸和海藻酸鹽；硅酸鋁鎂；PEG；瓜爾膠；多糖酸；膨潤土；聚維酮，例如聚維酮K-15、K-30和K-29/32；聚甲基丙烯酸酯；HPMC；羥丙基纖維素(如，Aqualon的KlucelTM)；和乙基纖維素(如，the Dow Chemical Company的EthocelTM)。如果存在，這種粘結(jié)劑和/或粘合劑總計(jì)構(gòu)成藥物組合物或藥物的總重量的約0.5％到約25％，優(yōu)選約0.75％到約15％，更優(yōu)選約1％到約10％。
許多粘結(jié)劑為包括酰胺、酯、醚、醇或酮基的聚合物，因而優(yōu)選包括在本發(fā)明的藥物組合物和藥物中。特別優(yōu)選聚乙烯吡咯烷酮如聚維酮K-30。聚合物型粘結(jié)劑可具有不同的分子量、交聯(lián)度和聚合物等級(jí)。聚合物型粘結(jié)劑還可以為共聚物，如包含環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷單元的混合物的嵌段共聚物。在已知聚合物中這些單元的比例的變化影響性質(zhì)和性能。具有不同嵌段單元組成的嵌段共聚物的例子為泊洛沙姆188和泊洛沙姆237(BASF Corporation)。
本發(fā)明的藥物組合物和藥物選擇性地包括一種或多種可藥用潤濕劑作為賦形劑。優(yōu)選選擇這種潤濕劑以保持API與水的緊密結(jié)合，水被認(rèn)為是改善組合物生物利用度的條件。
可在本發(fā)明的藥物組合物和藥物中用作潤濕劑的表面活性劑的非限制性例子包括季銨化合物，如苯扎氯銨、苯索氯銨和十六烷基氯化吡啶鎓；琥珀酸二辛酯磺酸鈉；聚氧乙烯烷基苯基醚如壬苯醇醚(nonoxynol)9、壬苯醇醚10和辛苯醇醚9、泊洛沙姆(聚氧化乙烯和聚氧化丙烯嵌段共聚物)、聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和油類如聚氧化乙烯(8)辛酸/癸酸單甘油酯和二甘油酯(如，Gattefosse的LabrasolTM)、聚氧化乙烯(35)蓖麻油和聚氧化乙烯(40)氫化蓖麻油；聚氧乙烯烷基醚如聚氧化乙烯(20)十六醇十八醇醚；聚氧乙烯脂肪酸酯如聚氧化乙烯(40)硬脂酸酯、聚氧化乙烯山梨糖醇酐如吐溫20和吐溫80(如，ICI的TweenTM80)；丙二醇脂肪酸酯如丙二醇月桂酸脂(如，Gattefosse的LauroglycolTM)；十二烷基硫酸鈉；其脂肪酸和鹽如油酸、油酸鈉和油酸三乙醇胺酯、甘油基脂肪酸酯如單硬脂酸甘油酯；山梨糖醇酐如失水山梨糖醇月桂酸酯、失水山梨糖醇單油酸酯、失水山梨糖醇單棕櫚酸酯和失水山梨糖醇單硬脂酸酯、泰洛沙泊、及其混合物。如果存在，這種潤濕劑總計(jì)構(gòu)成藥物組合物或藥物的總重量的約0.25％到約15％，優(yōu)選約0.4％到約10％，更優(yōu)選約0.5％到約5％。
優(yōu)選陰離子表面活性劑的潤濕劑。十二烷基硫酸鈉為特別優(yōu)選的潤濕劑。如果存在，十二烷基硫酸鈉總計(jì)構(gòu)成藥物組合物或藥物的總重量的約0.25％到約7％，優(yōu)選約0.4％到約4％，更優(yōu)選約0.5％到約2％。
本發(fā)明的藥物組合物和藥物選擇性地包括一種或多種可藥用潤滑劑(包括防粘劑和/或助流劑)作為賦形劑。適合的潤滑劑包括但不限于，單獨(dú)的或組合的，山崳酸甘油酯(如，Gattefosse的CompritolTM888)；硬脂酸及其鹽，包括硬脂酸鎂、鈣和鈉；氫化植物油(如，Abitec的SterotexTM)；膠態(tài)氧化硅；滑石；蠟；硼酸；苯甲酸鈉；乙酸鈉；富馬酸鈉；氯化鈉；DL-亮氨酸；PEG(如，the Dow Chemical Company的CarbowaxTM4000和CarbowaxTM6000)；油酸鈉；十二烷基硫酸鈉；和十二烷基硫酸鎂。如果存在，這種潤滑劑總計(jì)構(gòu)成藥物組合物或藥物的總重量的約0.1％到約10％，優(yōu)選約0.2％到約8％，更優(yōu)選約0.25％到約5％。
硬脂酸鎂為用于例如減少在片劑制劑壓縮過程中設(shè)備和造粒混合物之間摩擦的優(yōu)選的潤滑劑。
適合的防粘劑包括但不限于滑石、玉米淀粉、DL-亮氨酸、十二烷基硫酸鈉和金屬硬脂酸鹽。滑石為用于例如減少對(duì)設(shè)備表面的粘合以及減少混合物中靜電的優(yōu)選的防粘劑或助流劑。如果存在，滑石構(gòu)成藥物組合物或藥物的總重量的約0.1％到約10％，優(yōu)選約0.25％到約5％，更優(yōu)選約0.5％到約2％。
助流劑可用于促進(jìn)固態(tài)劑型的粉末流動(dòng)。適合的助流劑包括但不限于膠態(tài)二氧化硅、淀粉、滑石、三堿價(jià)的磷酸鈣、粉狀纖維素和三硅酸鎂。特別優(yōu)選膠態(tài)二氧化硅。
其它賦形劑如著色劑、調(diào)味劑和甜味劑為藥學(xué)領(lǐng)域中已知的，可被用于本發(fā)明的藥物組合物和藥物中。片劑可用腸溶衣包衣或無包衣。本發(fā)明的組合物可另外包括例如緩沖劑。
選擇性地，可使用一種或多種泡騰劑作為崩解劑和/或提高本發(fā)明的藥物組合物和藥物的感官性質(zhì)。當(dāng)存在于本發(fā)明的藥物組合物和藥物中以促進(jìn)劑型崩解時(shí)，優(yōu)選一種或多種泡騰劑的總量為藥物組合物或藥物的約30重量％到約75重量％，優(yōu)選約45重量％到約70重量％，例如約60重量％的量存在。
根據(jù)本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施方案，以小于有效促進(jìn)劑型崩解的量存在于固體劑型中的泡騰劑提供改善的API在水性介質(zhì)中的分散。不束縛于理論，認(rèn)為泡騰劑有效加速API在胃腸道中從劑型分散，從而進(jìn)一步提高吸收和治療作用的迅速起效。當(dāng)存在于本發(fā)明的藥物組合物或藥物中以促進(jìn)胃腸道分散但不提高崩解時(shí)，優(yōu)選泡騰劑以藥物組合物或藥物的約1重量％到約20重量％，更優(yōu)選約2.5重量％到約15重量％，更優(yōu)選約5重量％到約10重量％的量存在。
“泡騰劑”在本文中是指包括在與水接觸時(shí)放出氣體的一種或多種化合物的試劑，化合物一起起作用或分別起作用。放出的氣體通常是氧氣或最通常為二氧化碳。優(yōu)選的泡騰劑包括在水的存在下反應(yīng)以形成二氧化碳?xì)獾乃岷蛪A。優(yōu)選地，堿包括堿金屬或堿土金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽，酸包括脂族羧酸。
作為可用于本發(fā)明中的泡騰劑組分的適合的堿的非限制性例子包括碳酸鹽(如，碳酸鈣)、碳酸氫鹽(如，碳酸氫鈉)、倍半碳酸鹽、及其混合物。碳酸鈣為優(yōu)選的堿。
作為可用于本發(fā)明的泡騰劑組分和/或固體酸的適合的酸的非限制性例子包括檸檬酸、酒石酸(作為D-、L-或D/L-酒石酸)、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、己二酸、琥珀酸、這些酸的酸酐、這些酸的酸性鹽、及其混合物。檸檬酸為優(yōu)選的酸。
在其中泡騰劑包括酸和堿的本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，酸與堿的重量比為約1∶100到約100∶1，更優(yōu)選為約1∶50到約50∶1，更優(yōu)選為約1∶10到約10∶1。在其中泡騰劑包括酸和堿的本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，酸與堿的比例為約化學(xué)計(jì)量的。
溶解API的金屬鹽的賦形劑典型地同時(shí)具有親水和疏水的區(qū)域，或優(yōu)選為兩親的或具有兩親的區(qū)域。兩親的或部分兩親的賦形劑的一個(gè)類型包括兩親聚合物或?yàn)閮捎H聚合物。具體的兩親聚合物為聚烷撐二醇，其通常由乙二醇和/或丙二醇亞單位組成。這種聚二醇可以在其末端被羧酸、酯、酸酐或其它適合的基團(tuán)酯化。這種賦形劑的例子包括泊洛沙姆(乙二醇和丙二醇的對(duì)稱的嵌段共聚物如，泊洛沙姆237)、維生素E的聚烷撐二醇酸酯(包括由二或多官能的羧酸形成的酯；如，d-α-生育酚聚乙二醇-1000琥珀酸酯)，和聚乙二醇甘油酯(macrogolglyceride)(由油的醇解和聚二醇的酯化作用形成，以產(chǎn)生單、二和三甘油酯和單和雙酯類的混合物；如，硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯)。這種藥物組合物和藥物有利地口服給藥。
本發(fā)明的藥物組合物和藥物可包括約10重量％到約50重量％、約25重量％到約50重量％、約30重量％到約45重量％或約30重量％到約35重量％的API；約10重量％約50重量％、約25重量％到約50重量％、約30重量％到約45重量％或約30重量％到約35重量％的抑制結(jié)晶的賦形劑；和約5重量％到約50重量％、約10重量％到約40重量％、約15重量％到約35重量％或約30重量％到約35重量％的粘結(jié)劑。在一個(gè)例子中，API與抑制結(jié)晶的賦形劑對(duì)粘結(jié)劑的重量比為約1∶1∶1。
本發(fā)明的固體劑型可以通過任何適合的方法制備，不限于本文中所述的方法。
說明性的方法包括(a)將本發(fā)明的鹽與一種或多種賦形劑混合以形成混合物的步驟，和(b)將混合物分別壓片或裝入膠囊以形成片劑或膠囊的步驟。
在優(yōu)選的方法中，通過包括以下步驟的方法制備固體劑型(a)將本發(fā)明的API鹽與一種或多種賦形劑混合以形成混合物的步驟，(b)將混合物造粒以形成顆粒劑的步驟，和(c)將混合物分別壓片或裝入膠囊以形成片劑或膠囊的步驟。步驟(b)可通過本領(lǐng)域中公知的任何干法或濕法造粒技術(shù)完成，但是優(yōu)選干法造粒步驟。本發(fā)明的鹽有利地經(jīng)過造粒以形成約1微米到約100微米、約5微米到約50微米或約10微米到約25微米的粒子。優(yōu)選在例如混合步驟加入一種或多種稀釋劑、一種或多種崩解劑和一種或多種粘結(jié)劑，可選擇性地在例如造粒步驟增加加入潤濕劑，和優(yōu)選在造粒之后但是在壓片或裝入膠囊之前加入一種或多種崩解劑。優(yōu)選在壓片之前加入潤滑劑。混合和造?？梢栽诘突蚋呒羟邢陋?dú)立地進(jìn)行。優(yōu)選選擇方法形成的顆粒的API含量均勻、容易崩解、充分容易流動(dòng)使得可以在填充膠囊或壓片過程中可靠地控制重量差異和散裝足夠稠密使得可以在選擇的設(shè)備中加工批料和將具體的劑量填充到指定膠囊或片劑模具中。
在選擇性的實(shí)施方案中，通過包括噴霧干燥步驟的方法制備固體劑型，其中將API與一種或多種賦形劑懸浮在一種或多種可噴射的流體中，優(yōu)選非質(zhì)子的(如，非水的或非醇的)可噴射流體，然后在熱空氣流上迅速地噴霧干燥。
由上述說明性的方法產(chǎn)生的顆粒噴霧干粉可以壓縮或模制以制備片劑或裝入膠囊以制備膠囊?？梢允褂帽绢I(lǐng)域中已知的常規(guī)壓片和封裝技術(shù)。在其中需要包衣片時(shí)，常規(guī)的包衣技術(shù)是適合的。
優(yōu)選選擇用于本發(fā)明的片劑組合物的賦形劑，以提供在標(biāo)準(zhǔn)崩解分析中小于約30分鐘、優(yōu)選最長為約25分鐘、更優(yōu)選最長為約20分鐘、更優(yōu)選最長為約15的崩解時(shí)間。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，可以制備包括莫達(dá)芬尼和另外的藥物組合物或藥物。莫達(dá)芬尼和另外的API可為共結(jié)晶的形式，或者可作為活性藥物組分的混合物或組合包括在其中。例如，組合物可包括作為組合的莫達(dá)芬尼和咖啡因。包括莫達(dá)芬尼和咖啡因的組合物可用作治療劑以治療與莫達(dá)芬尼相同的狀況。在包括莫達(dá)芬尼和咖啡因的這種組合物中，咖啡因可以為溶解曲線產(chǎn)生快速釋放的特點(diǎn)(相對(duì)于莫達(dá)芬尼的小的Tmax)，而莫達(dá)芬尼引起在給藥之后數(shù)小時(shí)存在治療作用。例如，咖啡因的Tmax可為莫達(dá)芬尼的0.001、0.01、0.05、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7或0.8倍。聯(lián)合治療包括在相同制劑中給藥兩種或多種API，或在兩種或多種共同給藥的制劑中給藥兩種或多種API。API可以同時(shí)一起給藥，或以指定間隔分別給藥。
莫達(dá)芬尼的應(yīng)用為眾所周知的，其包括發(fā)作性睡眠、多發(fā)性硬化相關(guān)的疲勞、不孕癥、進(jìn)食障礙、注意缺乏多動(dòng)癥(ADHD)、帕金森氏病、失禁、睡眠呼吸暫?；蚣〔〉闹委煛Ｔ诹硪粋€(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的莫達(dá)芬尼組合物中的任一種或多種可用于治療一種或多種上述狀況。本發(fā)明的莫達(dá)芬尼組合物的劑量和給藥可以使用本領(lǐng)域中的常規(guī)方法測(cè)定，但是通常為約50到約700mg/天。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物可以通過注射對(duì)哺乳動(dòng)物給藥。注射包括但不限于靜脈內(nèi)注射、皮下注射和肌肉內(nèi)注射。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物配制為用于注射到需要治療效果的哺乳動(dòng)物中。
實(shí)施例制備其結(jié)晶的一般方法a)使用CrystalMax_平臺(tái)的高通量結(jié)晶CrystalMax_包括自動(dòng)的、集成的高通量自動(dòng)控制站的序列，其能夠迅速生成、鑒定和表征API和AP物的多晶型物、鹽和共結(jié)晶。使用專用設(shè)計(jì)軟件ArchitectTM進(jìn)行工作表生成和組合的混合物設(shè)計(jì)。典型地，將API或API候選物從有機(jī)溶劑分配到試管中并在氮?dú)饬飨赂稍?。鹽和/或共結(jié)晶形成物也可以相同的方式分配和干燥。使用多通道分配器將水和有機(jī)溶劑組合分配到試管中。然后在組合分配的15秒內(nèi)將96管陣列中的每個(gè)試管密封以避免溶劑蒸發(fā)。然后通過加熱到70℃維持2小時(shí)隨后以1℃/分鐘的冷卻等變率到5℃使混合物過飽和。然后進(jìn)行光學(xué)檢查以檢測(cè)晶體和/或固體材料。一旦已經(jīng)在試管中鑒定固體，通過吸出將其分離并干燥。然后從固體得到拉曼光譜并使用專用軟件(InquireTM)進(jìn)行光譜特性曲線的集群分類(cluster classfication)。
b)從溶液結(jié)晶共結(jié)晶的得到可通過將單獨(dú)的組分溶解在溶劑中并將一種加入到另一種中。然后可隨著慢慢地蒸發(fā)溶劑混合物使共結(jié)晶沉淀或結(jié)晶。也可通過將兩個(gè)組分溶解在相同的溶劑或溶劑混合物中得到共結(jié)晶。也可通過對(duì)兩個(gè)組分的飽和溶液加入晶種并用研磨的共結(jié)晶混合物進(jìn)行引晶得到共結(jié)晶。
c)從熔融物結(jié)晶(共熔融)可通過將兩個(gè)組分熔融在一起(即，共熔融)并允許發(fā)生重結(jié)晶得到共結(jié)晶。在一些情況中，可加入逆溶劑以便于結(jié)晶。
d)熱顯微鏡法(Thermal microscopy)共結(jié)晶的得到可通過在載玻片上將較高熔點(diǎn)的組分熔融并允許其再結(jié)晶。然后將第二組分熔融并也允許其再結(jié)晶。共結(jié)晶可形成為兩個(gè)原始組分的共熔帶之間的分開的相/帶。
e)昆合和/或研磨可通過將兩個(gè)組分以固態(tài)在一起混合或研磨得到共結(jié)晶。例如，實(shí)施例12描述了通過在加入少量適當(dāng)溶劑下碾磨(濕法研磨)得到的莫達(dá)芬尼∶1-羥基-2-萘甲酸共結(jié)晶的合成。類似地，實(shí)施例5描述了通過在有和沒有加入少量適當(dāng)?shù)娜軇┫峦ㄟ^碾磨得到的莫達(dá)芬尼∶檸檬酸一水合物共結(jié)晶的合成。在一個(gè)實(shí)施方案中，通過將莫達(dá)芬尼與共結(jié)晶形成物碾磨或研磨(干法研磨)制備共結(jié)晶。在另一個(gè)實(shí)施方案中，通過將莫達(dá)芬尼、共結(jié)晶形成物和少量溶劑碾磨或研磨(濕法研磨)制備共結(jié)晶。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，通過在加入溶劑下、沒有加入溶劑下或其兩者制備共結(jié)晶。用于這種共結(jié)晶方法的溶劑可為例如但不限于丙酮、甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、硝基甲烷、二氯甲烷、氯仿、甲苯、丙二醇、二甲亞砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、乙醚、甲酸乙酯、己烷、乙腈、苯甲醇、水或另一種包括醇的有機(jī)溶劑。
f)共升華可通過加熱、混合或?qū)⒒旌衔镏糜谡婵諒氖棺鳛榫o密混合物的API與共結(jié)晶形成物的混合物在同一樣品管中共升華得到共結(jié)晶。可通過使用Kneudsen裝置的共升華得到共結(jié)晶，其中將API和共結(jié)晶形成物包含在單獨(dú)的連接于單一冷指的樣品管中，將每個(gè)樣品管在真空氣氛下維持在相同或不同的溫度以將兩個(gè)組分共升華到冷指上形成期望的共結(jié)晶。
分析方法樣品的差示掃描量熱(DSC)分析使用Q1000 Differential ScanningCalorimeter(TA Instruments，New Castle，DE，U.S.A.)進(jìn)行，其使用Advantage for QW-Series，版本1.0.0.78，Thermal Advantage Release2.0(2001 TA Instruments-Water LLC)。另外，使用的分析軟件為用于Windows 95/98/2000/NT的Universal Analysis 2000，版本3.1E；Build3.1.0.40(2001 TA Instruments-Water LLC)。
對(duì)于DSC分析，使用的清洗氣為干燥氮?dú)?，參考材料為卷曲的空鋁盤，并且樣品清洗為50mL/分鐘。
樣品的DSC分析通過將莫達(dá)芬尼樣品置于具有卷曲盤蓋的鋁盤中進(jìn)行。起始溫度典型地為20℃，加熱速率為10℃/分鐘，結(jié)束溫度為200℃。除非另外說明，所有報(bào)告的DSC轉(zhuǎn)變表示在它們各自峰的吸熱或放熱轉(zhuǎn)變的溫度，誤差為+/-2℃。
樣品的熱重分析(TGA)分析使用Q500Differential ScanningCalorimeter(TA Instruments，New Castle，DE，U.S.A.)進(jìn)行，其使用Advantage for QW-Series，版本1.0.0.78，Thermal Advantage Release2.0(2001 TA Instruments-Water LLC)。另外，使用的分析軟件為用于Windows 95/98/2000/NT的Universal Analysis 2000，版本3.1E；Build3.1.0.40(2001 TA Instruments-Water LLC)。
對(duì)于TGA實(shí)驗(yàn)，使用的清洗氣為干燥氮?dú)?，平衡清洗?0mL/分鐘的N2，并且樣品清洗為60mL/分鐘的N2。
通過將莫達(dá)芬尼樣品置于鉑盤中對(duì)樣品進(jìn)行TGA。起始溫度典型地為20℃，加熱速率為10℃/分鐘，結(jié)束溫度為300℃。
樣品的粉末X射線衍射(PXRD)圖案使用D/Max Rapid，Contact(Rigaku/MSC，The Woodlands，TX，U.S.A.)得到，其使用RINTRapid Control Software，Rigaku Rapid/XRD，版本1.0.0(1999 Rigaku Co.)作為其控制軟件。另外，使用的分析軟件為RINT Rapid display software，版本1.18(Rigaku/MSC)；和JADE XRD Pattern Processing，版本5.0和6.0((1995-2002，Materials Data，Inc.)。
對(duì)于PXRD分析，采集參數(shù)如下射線源為K線在1.5406_的Cu；x-y載物臺(tái)為手動(dòng)的；準(zhǔn)直管尺寸為0.3mm；毛細(xì)管(Charles SupperCompany，Natick，MA，U.S.A.)為0.3mm ID；使用反射模式；到X射線管的功率為46kV；到X射線管的電流為40mA；ω軸以1度/分鐘的速度在0-5度的范圍振動(dòng)；φ軸以2度/秒的速度以360度的角度旋轉(zhuǎn)；0.3mm準(zhǔn)直管；采集時(shí)間為60分鐘；溫度為室溫；和不使用加熱器。樣品在富含硼的玻璃毛細(xì)管中呈遞到X射線源。
另外，分析參數(shù)如下積分2θ范圍為2-60度；積分χ范圍為0-360度；χ部分的數(shù)目為1；使用的步長為0.02；integration utility為cylint；使用歸一化；暗計(jì)數(shù)為8；Ω偏移為180；和χ和φ偏移為0。
還通過Bruker AXS D8Discover X-ray Diffractometer得到PXRD衍射圖。這種儀器裝備有GADDSTM(General Area Diffraction DetectionSystem)、根據(jù)系統(tǒng)校準(zhǔn)在15.05cm距離的Bruker AXS HI-STAR AreaDetector、銅源(Cu/Kα1.54056埃)、自動(dòng)化的x-y-z載物臺(tái)和0.5mm準(zhǔn)直管。將樣品壓縮為團(tuán)粒形式并安裝在x-y-z載物臺(tái)上。在反射模式下以40kV和40mA的功率設(shè)置同時(shí)保持樣品固定在環(huán)境條件(25℃)下得到衍射圖。對(duì)于每個(gè)樣品曝光時(shí)間不同并且對(duì)每個(gè)樣品為指定時(shí)間。得到的衍射圖經(jīng)過空間重變換過程以說明面積檢波器的幾何枕形失真，然后沿著χ從-118.8到-61.8度和2θ2.1-37度以0.02度的步長積分，歸一化設(shè)置為二進(jìn)制歸一化。
衍射圖中峰的相對(duì)強(qiáng)度不必要是PXRD圖案的限制，因?yàn)椴煌臉悠贩鍙?qiáng)度可能不同，例如由于結(jié)晶雜質(zhì)引起的。另外，各個(gè)峰的角可以約+/-0.1度不同，優(yōu)選+/-0.05度。由于在校準(zhǔn)、設(shè)置和不同的儀器和不同的操作者的其它變化，整個(gè)圖案或圖案的大多數(shù)峰也可有約+/-0.1度到約+/-0.2度的移位。在附圖、實(shí)施例和本文中的別處的所有報(bào)告的PXRD峰都以約±0.1度的2θ的誤差報(bào)告。
對(duì)于本文中的PXRD數(shù)據(jù)，包括表和圖，本發(fā)明的各個(gè)組合物可由任一個(gè)、任兩個(gè)、任三個(gè)、任四個(gè)、任五個(gè)、任六個(gè)、任七個(gè)或任八個(gè)或更多個(gè)2θ角峰表征。還可以使用任一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)、五個(gè)或六個(gè)DSC轉(zhuǎn)變表征本發(fā)明的組合物。還可以使用PXRD峰和DSC轉(zhuǎn)變的不同組合表征組合物。
在裝備有Mettler Toledo FP90控制器的Zeiss Axioplan 2顯微鏡上進(jìn)行熱(熱臺(tái)(hotstage))顯微鏡檢查。使用的熱臺(tái)為Mettler ToledoFP82HT。所有的熔點(diǎn)測(cè)定都通過將樣品置于載玻片上并用蓋玻片蓋上進(jìn)行。起始溫度設(shè)置為30℃并且溫度以10℃/的速率增加。通過5x顯微鏡物鏡觀察熔融。
HPLC方法(改編自Donovan等人，Therapeutic Drug Monitoring25197-202。
柱Astec Cyclobond I 2000RSP 250x4.6mm(Part No.411121)流動(dòng)相A20mM磷酸鈉，pH 3.0B70∶30流動(dòng)相A∶乙腈流速1.0mL/min(～1500PSI)流動(dòng)程序梯度運(yùn)行時(shí)間35分鐘檢測(cè)UV@225nm注射量10微升柱溫30+/-1℃標(biāo)準(zhǔn)稀釋劑90∶10(v/v)流動(dòng)相A∶乙腈針洗滌乙腈清洗溶劑&封閉洗滌90∶10(v/v)水∶乙腈流動(dòng)相制備1.制備1M磷酸二氫鈉將120g磷酸二氫鈉溶解于水中并使之為1000mL；過濾。
2.制備流動(dòng)相A(20mM磷酸鈉，pH 3.0)對(duì)于一升，用水稀釋20mL 1M磷酸鈉到1000mL；用磷酸調(diào)節(jié)pH到3.0。
3.制備流動(dòng)相B(70∶30(v/v)20mM磷酸鈉，pH 3.0∶乙腈)對(duì)于一升，將700mL流動(dòng)相A與300mL乙腈混合。
樣品制備
1.將樣品溶解在90∶10(v/v)20mM磷酸鈉，pH 3.0∶乙腈中到接近20微克/mL的濃度。
拉曼采集將樣品留在在其中加工樣品的玻璃小瓶中或?qū)悠返牡确植糠洲D(zhuǎn)移到載玻片上。將玻璃小瓶或載玻片置于燃燒室中。使用裝有785nm激光源的AlmegaTMDispersive Raman(AlmegaTMDispersive Raman，Thermo-Nicolet，5225 Verona Road，Madison，WI 53711-4495)系統(tǒng)進(jìn)行測(cè)量。使用裝置的具有10x物鏡(除非另作說明)的顯微鏡部分手動(dòng)地將樣品集中在焦點(diǎn)上的，從而將激光定向到樣品表面上。使用表A中描述的參數(shù)獲得光譜。(接觸時(shí)間和接觸次數(shù)可能不同；對(duì)于每次采集注明參數(shù)的變化)表A.拉曼光譜采集參數(shù)

IR采集使用NexusTM 470 FT-IR，Thermo-Nicolet，5225 Verona Road，Madison，WI 53711-4495得到IR光譜并使用Control and AnalysissoftwareOMNIC，Version 6.0a，(C)Thermo-Nicolet，1995-2004分析。共結(jié)晶的數(shù)據(jù)表示在表IV和附圖中。
實(shí)施例1外消旋莫達(dá)芬尼∶丙二酸共結(jié)晶向包含外消旋莫達(dá)芬尼(150mg，0.549mm0l)的乙酸(600微升)溶液中加入丙二酸(114.9mg，1.104mmol)。然后將混合物在電熱板在67℃加熱，直到所有的物質(zhì)溶解。然后將溶液在氮?dú)饬飨赂稍?，得?∶1的莫達(dá)芬尼∶丙二酸共結(jié)晶，為無色固體。使用PXRD表征該固體物質(zhì)。然后將該物質(zhì)在氮?dú)饬飨赂稍镞^夜，得到具有丙二酸輕微過量的相同物質(zhì)。將無色固體用PXRD(Bruker)、DSC、TGA、IR和拉曼光譜表征。莫達(dá)芬尼∶丙二酸(1∶1)共結(jié)晶的PXRD數(shù)據(jù)列舉在表IV中，衍射圖如圖1中所示(數(shù)據(jù)原樣)。DSC表示在約106℃的吸熱轉(zhuǎn)變，差示熱分析圖如圖2中所示。TGA差示熱分析圖如圖3中所示。圖4A和4B分別表示莫達(dá)芬尼∶丙二酸共結(jié)晶的拉曼光譜，和莫達(dá)芬尼、丙二酸和共結(jié)晶的三個(gè)拉曼光譜。圖5A和5B分別表示莫達(dá)芬尼∶丙二酸共結(jié)晶的IR光譜和莫達(dá)芬尼、丙二酸和共結(jié)晶的三個(gè)IR光譜。莫達(dá)芬尼∶丙二酸共結(jié)晶可通過圖1中的任一個(gè)、任兩個(gè)、任三個(gè)、任四個(gè)、任五個(gè)或任六個(gè)或更多個(gè)峰表征，其包括但不限于5.00、9.17、10.08、16.81、18.26、19.43、21.36、21.94、22.77、24.49、25.63、26.37和28.45度的2θ。
還通過將API與共結(jié)晶形成物一起研磨制備莫達(dá)芬尼∶丙二酸共結(jié)晶。將外消旋莫達(dá)芬尼(2.50g，0.009mol)和丙二酸(1.01g，0.0097mmol)在大的研缽中混合并在七天的時(shí)間內(nèi)研磨(在7天內(nèi)以相對(duì)于第一天為約1∶1.05比例的增量加入丙二酸，在下一個(gè)七天內(nèi)以產(chǎn)生1∶2的莫達(dá)芬尼∶丙二酸比例的增量加入丙二酸)。最初將混合物研磨45分鐘并且每次加入更多的丙二酸后研磨20分鐘。在第七天，將共結(jié)晶和開始組分的混合物在密封的20mL小瓶中在80℃下加熱約35分鐘，以便于完成共結(jié)晶形成。對(duì)得到的物質(zhì)進(jìn)行PXRD分析(Bruker)，并且表示在圖6A中(數(shù)據(jù)原樣)。莫達(dá)芬尼∶丙二酸共結(jié)晶可以通過圖6A中的任一個(gè)、任兩個(gè)、任三個(gè)、任四個(gè)、任五個(gè)或任六個(gè)或更多個(gè)峰表征，其包括但不限于5.08、9.28、16.81、18.27、19.45、21.39、21.99、22.83、23.50、24.58、25.12和28.49度的2θ。圖6B中的共結(jié)晶的DSC差示熱分析圖表現(xiàn)出在約116℃的吸熱轉(zhuǎn)變。得到莫達(dá)芬尼∶丙二酸共結(jié)晶的單晶數(shù)據(jù)并報(bào)告如下。圖7表示莫達(dá)芬尼∶丙二酸的堆積圖。
晶體數(shù)據(jù)C18H19NO6S，M＝377.40，單斜的C2/c；a＝18.728(8)埃，b＝5.480(2)埃，c＝33.894(13)埃，α＝90度，β＝91.864(9)度，γ＝90度，T＝100(2)K，Z＝8，Dc＝1.442Mg/m3，V＝3477(2)立方埃，λ＝0.71073埃，測(cè)量6475個(gè)反射，3307個(gè)獨(dú)立衍射點(diǎn)(unique)(Rint＝0.1567)。對(duì)于I＞2σ(I)的最終偏離因子(Final residual)為R1＝0.1598、wR2＝0.3301和對(duì)于所有的3307個(gè)數(shù)據(jù)為R1＝0.2544，wR2＝0.3740。
還使用其它方法制備莫達(dá)芬尼∶丙二酸共結(jié)晶。通過將莫達(dá)芬尼(30mg，0.0001mol)和過量的丙二酸置于不銹鋼小瓶中進(jìn)行第三制備。向小瓶中加入20微升的丙酮。然后將小瓶置于研磨機(jī)(wig-l-bug，BrattTechnologies，115V/60Hz)中并將固體混合物碾磨5分鐘。然后收集得到的粉末并用PXRD和DSC表征。在莫達(dá)芬尼∶丙二酸共結(jié)晶的另一個(gè)制備中，不加入溶劑進(jìn)行上述第三制備。使用丙二酸的所有上述方法表現(xiàn)出產(chǎn)生通過PXRD和DSC分析為相同的共結(jié)晶。
實(shí)施例2外消旋莫達(dá)芬尼∶乙醇酸共結(jié)晶將外消旋莫達(dá)芬尼(1mg，0.0037mmol)和乙醇酸(0.30mg，0.0037mmol)溶解于丙酮(400微升)中。將溶液蒸干并將得到的固體用PXRD(Rigaku)表征。莫達(dá)芬尼∶乙醇酸共結(jié)晶的PXRD數(shù)據(jù)列舉在表IV中。參見圖8A和8B。圖8A表示在減去背景噪聲之后的PXRD衍射圖。圖8B表示原始的PXRD數(shù)據(jù)原樣。
還進(jìn)行了制備莫達(dá)芬尼∶乙醇酸共結(jié)晶的選擇性方法。向溶解于丙酮和甲醇(3∶1，100微升)的混合物中的莫達(dá)芬尼(1mg，0.0037mmol)溶液中加入溶解于甲醇(50微升)中的乙醇酸(0.28mg，0.0037mmol)。然后在氮?dú)饬飨抡舾扇軇?，得到兩個(gè)開始組分的混合物。然后向混合物加入丙酮(200微升)，將其加熱到70℃并在70℃維持2小時(shí)。然后將樣品冷卻到5℃并將其維持在該溫度1天。在1天之后，從小瓶去掉瓶蓋并蒸干溶劑，得到莫達(dá)芬尼∶乙醇酸共結(jié)晶，為無色固體。通過PXRD表征莫達(dá)芬尼∶乙醇酸共結(jié)晶。莫達(dá)芬尼∶乙醇酸共結(jié)晶可以通過圖8A中的任一個(gè)、任兩個(gè)、任三個(gè)、任四個(gè)、任五個(gè)或任六個(gè)或更多個(gè)峰表征，其包括但不限于9.51、14.91、15.97、19.01、20.03、21.59、22.75、25.03和25.71度的2θ。同樣地，莫達(dá)芬尼∶乙醇酸共結(jié)晶可以通過圖8B中的任一個(gè)、任兩個(gè)、任三個(gè)、任四個(gè)、任五個(gè)或任六個(gè)或更多個(gè)峰表征，其包括但不限于9.53、14.93、15.99、19.05、20.05、21.61、22.77和25.05度的2θ。
實(shí)施例3外消旋莫達(dá)芬尼∶馬來酸共結(jié)晶向包含莫達(dá)芬尼(150mg，0.549mmol)的乙酸(600微升)溶液中加入馬來酸(30.7mg，0.264mmol)。然后將混合物在電熱板在67℃加熱，直到所有的物質(zhì)溶解。然后將溶液在氮?dú)饬飨赂稍?，得到無色的無定形物質(zhì)。將無定形物質(zhì)在室溫下儲(chǔ)存在密封小瓶中。2天之后，開始形成固體物質(zhì)，將其收集并使用PXRD(Rigaku)表征，為莫達(dá)芬尼∶馬來酸共結(jié)晶，如圖9A和9B所示。圖9A表示在減去背景噪聲之后的PXRD衍射圖。圖9B表示原始的PXRD數(shù)據(jù)。莫達(dá)芬尼∶馬來酸共結(jié)晶的PXRD數(shù)據(jù)列舉在表IV中。莫達(dá)芬尼∶馬來酸共結(jié)晶可以通過圖9A中的任一個(gè)、任兩個(gè)、任三個(gè)、任四個(gè)、任五個(gè)或任六個(gè)或更多個(gè)峰表征，其包括但不限于4.69、6.15、9.61、10.23、15.65、16.53、17.19、18.01、19.97、21.83和22.45度的2θ。同樣地，莫達(dá)芬尼∶馬來酸共結(jié)晶可以通過圖9B中的任一個(gè)、任兩個(gè)、任三個(gè)、任四個(gè)、任五個(gè)或任六個(gè)或更多個(gè)峰表征，其包括但不限于4.69、6.17、9.63、10.25、15.67、16.53、17.21、18.05、19.99、21.85和22.47度的2θ。
實(shí)施例4外消旋莫達(dá)芬尼∶L-酒石酸共結(jié)晶向外消旋莫達(dá)芬尼(10.12mg，0.037mmol)的甲醇(2mL)溶液中加入L-酒石酸(5.83mg，0.039mmol)。然后使溶液在室溫下蒸發(fā)，得到無色的粘性物質(zhì)。將該物質(zhì)進(jìn)一步在氮?dú)饬飨赂稍?天，然后置于小瓶中并蓋上蓋子。6天之后，形成少量無色固體。在首次觀察到固體之后的一天，保持澄清的無定形的量的約60％變?yōu)楣虘B(tài)。將這種物質(zhì)的樣品通過PXRD(Bruker)分析，如圖10所示。莫達(dá)芬尼∶L-酒石酸共結(jié)晶可以通過圖10中的任一個(gè)、任兩個(gè)、任三個(gè)、任四個(gè)、任五個(gè)或任六個(gè)或更多個(gè)峰表征，其包括但不限于6.10、7.36、9.38、14.33、16.93、17.98、18.81、20.15、20.71、22.49和25.04度的2θ。
實(shí)施例5外消旋莫達(dá)芬尼∶檸檬酸共結(jié)晶將外消旋莫達(dá)芬尼(25.3mg，93mmol)和檸檬酸一水合物(26.8mg，128mmol)在一起研磨3分鐘。然后將1mg的得到的混合物溶解于丙酮(100微升)中并加熱到70℃，在該溫度下維持2小時(shí)。然后將溶液冷卻到5℃并將其維持在該溫度2天。2天之后，從小瓶去掉蓋子并加入一滴水。然后蒸發(fā)溶劑，得到莫達(dá)芬尼∶檸檬酸一水合物共結(jié)晶，為無色固體。將莫達(dá)芬尼∶檸檬酸一水合物共結(jié)晶通過PXRD(Rigaku)表征，如圖11A所示(減去背景)。莫達(dá)芬尼∶檸檬酸共結(jié)晶可以通過圖11A中的任一個(gè)、任兩個(gè)、任三個(gè)、任四個(gè)、任五個(gè)或任六個(gè)或更多個(gè)峰表征，其包括但不限于5.29、7.29、9.31、12.41、13.29、17.29、17.97、18.79、21.37和23.01度的2θ。
還使用其它方法制備莫達(dá)芬尼∶檸檬酸一水合物共結(jié)晶。通過將莫達(dá)芬尼(30mg，0.0001mol)和過量的檸檬酸一水合物置于不銹鋼小瓶中進(jìn)行第二制備。向小瓶中加入20微升的丙酮。然后將小瓶置于研磨機(jī)(wig-l-bug，Bratt Technologies，115V/60Hz)中并將固體混合物碾磨5分鐘。然后收集得到的粉末并用PXRD和DSC表征。DSC差示熱分析圖如圖11B中所示。在莫達(dá)芬尼∶檸檬酸一水合物共結(jié)晶的另一個(gè)制備中，不加入溶劑進(jìn)行上述第二制備。使用檸檬酸一水合物的所有上述方法表現(xiàn)出產(chǎn)生通過PXRD和DSC分析為相同的共結(jié)晶。
實(shí)施例6外消旋莫達(dá)芬尼∶琥珀酸共結(jié)晶將外消旋莫達(dá)芬尼(25mg，90mmol)和琥珀酸(10.6mg，90mmol)置于玻璃小瓶中并溶解于甲醇(20微升)中。將得到的溶液在70℃加熱2小時(shí)然后冷卻到5℃并維持在該溫度2天。2天之后，從小瓶去掉蓋子并在65℃下蒸發(fā)溶劑，得到2∶1的莫達(dá)芬尼∶琥珀酸共結(jié)晶，為無色固體。共結(jié)晶為包括每摩爾琥珀酸與兩摩爾莫達(dá)芬尼的2∶1共結(jié)晶。將莫達(dá)芬尼∶琥珀酸共結(jié)晶通過PXRD(Rigaku)和DSC表征，如圖12A、12B和13所示。圖12A表示減去背景噪聲之后的PXRD衍射圖。圖12B表示原始的PXRD數(shù)據(jù)。圖13表示DSC差示熱分析圖。
還進(jìn)行了制備莫達(dá)芬尼∶琥珀酸共結(jié)晶的選擇性方法。向圓底燒瓶中的外消旋莫達(dá)芬尼(49.7mg，0.182mmol)和琥珀酸(21.6mg，0.182mmol)中加入甲醇(1.5mL)。然后將混合物在65℃的電熱板溶解。然后向燒瓶加入由上述制備得到的莫達(dá)芬尼∶琥珀酸共結(jié)晶的晶種。然后使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器和65熱水浴蒸發(fā)甲醇，得到莫達(dá)芬尼∶琥珀酸共結(jié)晶，為無色固體。由收集的固體的PXRD(Rigaku)確認(rèn)莫達(dá)芬尼∶琥珀酸共結(jié)晶的合成。莫達(dá)芬尼∶琥珀酸共結(jié)晶可以通過圖12A中的任一個(gè)、任兩個(gè)、任三個(gè)、任四個(gè)、任五個(gè)或任六個(gè)或更多個(gè)峰表征，其包括但不限于5.45、9.93、15.85、17.97、18.73、19.95、21.33、21.93、23.01和25.11度的2θ。同樣地，莫達(dá)芬尼∶琥珀酸共結(jié)晶可以通過圖12B中的任一個(gè)、任兩個(gè)、任三個(gè)、任四個(gè)、任五個(gè)或任六個(gè)或更多個(gè)峰表征，其包括但不限于5.45、9.93、15.87、17.99、18.75、19.95、21.95、23.03和25.07度的2θ。得到莫達(dá)芬尼∶琥珀酸共結(jié)晶的單晶數(shù)據(jù)并報(bào)告如下。圖14表示莫達(dá)芬尼∶琥珀酸共結(jié)晶的堆積圖。
晶體數(shù)據(jù)C17H18NO4S，三斜P-1；a＝5.672(4)埃，b＝8.719(6)埃，c＝16.191(11)埃，α＝93.807(14)度，β＝96.471(17)度，γ＝92.513(13)度，T＝100(2)K，Z＝2，Dc＝1.392Mg/m3，V＝792.8(9)立方埃，λ＝0.71073埃，測(cè)量2448個(gè)反射，1961個(gè)獨(dú)立衍射點(diǎn)(Rint＝0.0740)。對(duì)于I＞2σ(I)的最終偏離因子為R1＝0.1008，wR2＝0.2283，對(duì)于所有的1961個(gè)數(shù)據(jù)，R1＝0.1593，wR2＝0.2614。
還使用第三方法制備莫達(dá)芬尼∶琥珀酸共結(jié)晶。通過將莫達(dá)芬尼(30mg，0.0001mol)和過量的琥珀酸置于不銹鋼小瓶中進(jìn)行這些方法。向小瓶中加入20微升的丙酮。并將小瓶置于研磨機(jī)(wig-l-bug，BrattTechnologies，115V/60Hz)中并將固體混合物碾磨5分鐘。然后收集得到的粉末并用PXRD和DSC表征。使用琥珀酸的所有上述方法表現(xiàn)出產(chǎn)生通過PXRD和DSC分析為相同的共結(jié)晶。
實(shí)施例7外消旋莫達(dá)芬尼∶DL-酒石酸共結(jié)晶將外消旋莫達(dá)芬尼(162mg；0.591mmol)和DL-酒石酸(462mg；3.08mmol)在丙酮(10mL)中的懸浮液加熱回流1分鐘。將懸浮液趁熱通過0.2微米PTFE濾紙濾掉不溶解的DL-酒石酸。使剩余的溶液冷卻到室溫，然后冷卻到0℃，維持1小時(shí)。1小時(shí)之后，觀察到大的無色晶體。將母液傾析掉并使固體風(fēng)干，通過PXRD(Rigaku)表征，如圖15所示。莫達(dá)芬尼∶DL酒石酸共結(jié)晶可以通過圖15中的任一個(gè)、任兩個(gè)、任三個(gè)、任四個(gè)、任五個(gè)或任六個(gè)或更多個(gè)峰表征，其包括但不限于4.75、9.53、10.07、15.83、17.61、19.37、20.25、21.53、22.55和23.75度的2θ(采集的原樣)。
實(shí)施例8外消旋莫達(dá)芬尼∶富馬酸共結(jié)晶(I型)將莫達(dá)芬尼(30mg，0.0001mol)和富馬酸(2.3mg，0.0002mol)置于不銹鋼小瓶中。向小瓶中加入20微升的丙酮。并將小瓶置于研磨機(jī)(wig-l-bug，Bratt Technologies，115V/60Hz)中并將固體混合物碾磨5分鐘。然后收集得到的粉末并使用PXRD(Rigaku)表征為莫達(dá)芬尼∶富馬酸共結(jié)晶(I型)，如圖16所示。共結(jié)晶為包括每摩爾富馬酸與兩摩爾莫達(dá)芬尼的2∶1共結(jié)晶。莫達(dá)芬尼∶富馬酸共結(jié)晶(I型)可以通過圖16中的任一個(gè)、任兩個(gè)、任三個(gè)、任四個(gè)、任五個(gè)或任六個(gè)或更多個(gè)峰表征，其包括但不限于5.45、9.95、10.91、15.93、18.03、18.81、19.93、20.25、21.37、21.95、23.09和25.01度的2θ(采集的原樣)。得到莫達(dá)芬尼∶富馬酸共結(jié)晶(I型)的單晶數(shù)據(jù)并報(bào)告如下。圖17表示莫達(dá)芬尼∶富馬酸共結(jié)晶(I型)的堆積圖。
晶體數(shù)據(jù)C17H17NO4S，M＝331.38，三斜的P-1；a＝5.7000(15)埃，b＝8.735(2)埃，c＝16.204(4)埃，α＝93.972(6)度，β＝97.024(6)度，γ＝93.119(7)度，T＝100(2)K，Z＝2，Dc＝1.381Mg/m3，V＝797.2(4)立方埃，λ＝0.71073埃，測(cè)量4047個(gè)反射，2615個(gè)獨(dú)立衍射點(diǎn)(Rint＝0.0475)。對(duì)于I＞2σ(I)的最終偏離因子為R1＝0.0784，wR2＝0.1584，對(duì)于所有的2615個(gè)數(shù)據(jù)為R1＝0.1154，wR2＝0.1821。
實(shí)施例9外消旋莫達(dá)芬尼∶富馬酸共結(jié)晶(II型)將莫達(dá)芬尼(30mg，0.0001mol)和富馬酸(1.2mg，0.0001mol)置于不銹鋼小瓶中。向小瓶中加入20微升的丙酮。并將小瓶置于研磨機(jī)(wig-l-bug，Bratt Technologies，115V/60Hz)中并將固體混合物碾磨5分鐘。然后收集得到的粉末并使用PXRD(Rigaku)表征為莫達(dá)芬尼∶富馬酸共結(jié)晶(II型)，如圖18所示。莫達(dá)芬尼∶富馬酸共結(jié)晶(II型)可以通過圖18中的任一個(gè)、任兩個(gè)、任三個(gè)、任四個(gè)、任五個(gè)或任六個(gè)或更多個(gè)峰表征，其包括但不限于6.47、8.57、9.99、13.89、14.53、16.45、17.13、17.51、18.39、20.05、20.79、25.93和27.95度的2θ(采集的原樣)。
實(shí)施例10
外消旋莫達(dá)芬尼∶2，5-二羥基苯甲酸共結(jié)晶將莫達(dá)芬尼(30mg，0.0001mol)和2，5-二羥基苯甲酸(1.5mg，0.0001mol)置于不銹鋼小瓶中。向小瓶中加入20微升的丙酮。并將小瓶置于研磨機(jī)(wig-l-bug，Bratt Technologies，115V/60Hz)中并將固體混合物碾磨5分鐘。然后收集得到的粉末并用PXRD(Bruker)表征，如圖19所示。莫達(dá)芬尼∶2，5-二羥基苯甲酸共結(jié)晶可以通過圖19中的任一個(gè)、任兩個(gè)、任三個(gè)、任四個(gè)、任五個(gè)或任六個(gè)或更多個(gè)峰表征，其包括但不限于6.96、12.92、14.76、17.40、18.26、20.10、20.94、23.46和24.36度的2θ(采集的原樣)。
實(shí)施例11外消旋莫達(dá)芬尼∶草酸共結(jié)晶通過將外消旋莫達(dá)芬尼(30mg，0.0001mol)和草酸(1-2mg，0.0001-0.0002mol)置于不銹鋼小瓶中進(jìn)行莫達(dá)芬尼∶草酸共結(jié)晶的制備。向小瓶中加入20微升的丙酮。并將小瓶置于研磨機(jī)(wig-l-bug，BrattTechnologies，115V/60Hz)中并將固體混合物碾磨5分鐘。然后收集得到的粉末并用PXRD(Bruker)表征，如圖20所示。在莫達(dá)芬尼∶草酸共結(jié)晶的另一個(gè)制備中，不加入溶劑進(jìn)行上述制備。通過PXRD分析，兩種方法都產(chǎn)生相同的共結(jié)晶。莫達(dá)芬尼∶草酸共結(jié)晶可以通過圖20中的任一個(gè)、任兩個(gè)、任三個(gè)、任四個(gè)、任五個(gè)或任六個(gè)或更多個(gè)峰表征，其包括但不限于5.98、13.68、14.80、17.54、19.68、21.12、21.86和28.90度的2θ(采集的原樣)。
實(shí)施例12外消旋莫達(dá)芬尼∶1-羥基-2-萘甲酸共結(jié)晶將外消旋莫達(dá)芬尼(30mg，0.0001mol)和1-羥基-2-萘甲酸(21mg，0.0001mol)置于不銹鋼小瓶中。向小瓶中加入20微升的丙酮。并將小瓶置于研磨機(jī)(wig-l-bug，Bratt Technologies，115V/60Hz)中并將固體混合物碾磨5分鐘。然后收集得到的粉末并用PXRD(Bruker)表征，如圖21所示。莫達(dá)芬尼∶1-羥基-2-萘甲酸共結(jié)晶可以通過圖21中的任一個(gè)、任兩個(gè)、任三個(gè)、任四個(gè)、任五個(gè)或任六個(gè)或更多個(gè)峰表征，其包括但不限于5.72、7.10、11.48、14.16、15.66、17.92、19.18、20.26、21.28、21.94、24.38和26.86度的2θ(采集的原樣)。在10.05和26.36度2θ的PXRD峰可能由過量的共結(jié)晶形成物產(chǎn)生。
實(shí)施例13R-(-)-莫達(dá)芬尼∶丙二酸共結(jié)晶通過將R-(-)-莫達(dá)芬尼(29.7mg，0.109mmol，82.2％R-異構(gòu)體)與丙二酸(11.9mg，0.114mmol)研磨制備R-(-)-莫達(dá)芬尼∶丙二酸共結(jié)晶。然后將研磨的混合物加熱到80℃，維持10分鐘。粉末通過PXRD(Bruker)和DSC分析，分別如圖22和23所示。PXRD圖案確認(rèn)形成了共結(jié)晶，并且表現(xiàn)出與外消旋莫達(dá)芬尼∶丙二酸共結(jié)晶的PXRD圖案的許多相似性。R-(-)-莫達(dá)芬尼∶丙二酸共結(jié)晶可以通過圖22中的任一個(gè)、任兩個(gè)、任三個(gè)、任四個(gè)、任五個(gè)或任六個(gè)或更多個(gè)峰表征，其包括但不限于5.04、9.26、16.73、18.23、19.37、21.90、22.74、24.44和25.67度的2θ(采集的數(shù)據(jù)原樣)。DSC表示111.5-114.7℃的熔程，熔化熱為112.9J/g。
實(shí)施例14R-(-)-莫達(dá)芬尼∶琥珀酸共結(jié)晶通過將R-(-)-莫達(dá)芬尼(30.9mg，0.113mmol，82.2％R-異構(gòu)體)與琥珀酸(14.8mg，0.125mmol)研磨制備R-(-)-莫達(dá)芬尼∶琥珀酸共結(jié)晶。然后將研磨的混合物加熱到145℃，維持5分鐘。粉末通過PXRD(Bruker)和DSC分析，分別如圖24和25所示。PXRD圖案確認(rèn)形成了共結(jié)晶，并且表現(xiàn)出與從溶液制得的外消旋莫達(dá)芬尼∶琥珀酸共結(jié)晶的PXRD圖案的許多相似性。R-(-)-莫達(dá)芬尼∶琥珀酸共結(jié)晶可以通過圖24中的任一個(gè)、任兩個(gè)、任三個(gè)、任四個(gè)、任五個(gè)或任六個(gè)或更多個(gè)峰表征，其包括但不限于5.36、9.83、15.80、17.88、18.70、19.87、21.21、21.85和25.96度的2θ(采集的數(shù)據(jù)原樣)。DSC表示143.3-145.2℃的熔程，熔化熱為140.7J/g。
實(shí)施例15R-(-)-莫達(dá)芬尼∶檸檬酸共結(jié)晶通過將R-(-)-莫達(dá)芬尼(30.0mg，0.110mmol，82.2％R-異構(gòu)體)與檸檬酸一水合物(27.1mg，0.129mmol)研磨制備R-(-)-莫達(dá)芬尼∶檸檬酸共結(jié)晶。粉末通過PXRD(Bruker)和DSC分析，分別如圖26和27所示。PXRD圖案確認(rèn)形成了共結(jié)晶，并且表現(xiàn)出與外消旋莫達(dá)芬尼∶檸檬酸共結(jié)晶的PXRD圖案的許多相似性。R-(-)-莫達(dá)芬尼∶檸檬酸共結(jié)晶可以通過圖26中的任一個(gè)、任兩個(gè)、任三個(gè)、任四個(gè)、任五個(gè)或任六個(gè)或更多個(gè)峰表征，其包括但不限于5.18、7.23、9.23、12.32、13.23、17.25、17.92、18.76、20.25、21.30和23.71度的2θ(采集的數(shù)據(jù)原樣)。DSC表示83.5-89.0℃的熔程，熔化熱為39.8J/g。
實(shí)施例16R-(-)-莫達(dá)芬尼∶DL-酒石酸共結(jié)晶從使用二氯甲烷的高通量結(jié)晶實(shí)驗(yàn)得到R-(-)-莫達(dá)芬尼∶DL-酒石酸共結(jié)晶。小瓶包含R-(-)-莫達(dá)芬尼(超過98％R-異構(gòu)體)和DL-酒石酸的1∶2混合物。還從硝基甲烷中的R-(-)-莫達(dá)芬尼(超過98％R-異構(gòu)體)和DL-酒石酸的1∶1的混合物中發(fā)現(xiàn)共結(jié)晶。收集固體物質(zhì)并用PXRD(Bruker)和DSC表征，分別如圖28和29所示。R-(-)-莫達(dá)芬尼∶DL-酒石酸共結(jié)晶可以通過圖28中的任一個(gè)、任兩個(gè)、任三個(gè)、任四個(gè)、任五個(gè)或任六個(gè)或更多個(gè)峰表征，其包括但不限于4.67、15.41、17.97、19.46、20.50、22.91和24.63度的2θ(采集的原樣)。在約107、152和187℃存在吸熱轉(zhuǎn)變。
實(shí)施例17R-(-)-莫達(dá)芬尼∶1-羥基-2-萘甲酸共結(jié)晶向R-(-)-莫達(dá)芬尼(98.6mg；0.361mmol，超過98％R-異構(gòu)體)和1-羥基-2-萘甲酸(71.2mg；0.378mmol)的固體混合物中加入鄰二甲苯(4.5mL)。將混合物加熱到回流，持續(xù)短于一分鐘，這時(shí)兩種固體都溶解。然后使溶液慢慢地冷卻到室溫，這時(shí)固體結(jié)晶。通過過濾收集固體并空氣干燥。粉末用PXRD(Bruker)表征，如圖30所示。使用上述方法從苯、甲苯和丙酮制備相同的物質(zhì)。R-(-)-莫達(dá)芬尼∶1-羥基-2-萘甲酸共結(jié)晶可以通過圖30中的任一個(gè)、任兩個(gè)、任三個(gè)、任四個(gè)、任五個(gè)或任六個(gè)或更多個(gè)峰表征，其包括但不限于5.27、8.85、10.60、12.11、14.47、17.80、18.80、21.20、23.03和25.61度的2θ(采集的原樣)。
還使用包含硝基甲烷中的R-(-)-莫達(dá)芬尼(超過98％R-異構(gòu)體)和1-羥基-2-萘甲酸的1∶1混合物的小瓶從高通量結(jié)晶實(shí)驗(yàn)得到R-(-)-莫達(dá)芬尼∶1-羥基-2-萘甲酸共結(jié)晶。收集固體物質(zhì)并用PXRD(Bruker)和DSC表征，分別如圖31和32所示。R-(-)-莫達(dá)芬尼∶1-羥基-2-萘甲酸共結(jié)晶可以通過圖32中的任一個(gè)、任兩個(gè)、任三個(gè)、任四個(gè)、任五個(gè)或任六個(gè)或更多個(gè)峰表征，其包括但不限于5.34、8.99、10.68、12.15、14.51、21.28、23.14和24.50度的2θ(采集的原樣)。DSC表示在約118和179℃的吸熱轉(zhuǎn)變。
實(shí)施例18R-(-)-莫達(dá)芬尼∶乳清酸共結(jié)晶使用包含在丙酮(100微升)中的R-(-)-莫達(dá)芬尼(1mg，0.0036mmol，超過98％R-異構(gòu)體)和乳清酸(1.14mg，0.0073mmol)從高通量結(jié)晶實(shí)驗(yàn)得到R-(-)-莫達(dá)芬尼∶乳清酸共結(jié)晶。收集固體物質(zhì)并用PXRD(Bruker)和DSC表征，分別如圖33和34所示。R-(-)-莫達(dá)芬尼∶乳清酸共結(jié)晶可以通過圖33中的任一個(gè)、任兩個(gè)、任三個(gè)、任四個(gè)、任五個(gè)或任六個(gè)或更多個(gè)峰表征，其包括但不限于9.77、17.85、20.52、20.95、24.03和26.80度的2θ(采集的原樣)。在14.61和28.60的PXRD峰可對(duì)應(yīng)于過量的共結(jié)晶形成物。在約116、130和169℃存在吸熱轉(zhuǎn)變。
表IV莫達(dá)芬尼的共結(jié)晶



*＝API為R-(-)-莫達(dá)芬尼，其具有82.2％(純度)R-(-)-莫達(dá)芬尼(17.8％S-(+)-莫達(dá)芬尼)**＝API為R-(-)-莫達(dá)芬尼，其具有超過98％(純度)R-(-)-莫達(dá)芬尼(少于2％S-(+)-莫達(dá)芬尼所有其它共結(jié)晶包括外消旋莫達(dá)芬尼。
實(shí)施例19外消旋莫達(dá)芬尼的乙酸溶劑合物向外消旋莫達(dá)芬尼(12.9mg，0.047mmol)中加入乙酸(40微升)。將混合物在50℃加熱以使固體完全溶解。使溶液冷卻到室溫并靜置過夜，未產(chǎn)生沉淀。然后在氮?dú)饬飨抡舭l(fā)溶液直到觀察到沉淀。將得到的固體在氮?dú)饬飨逻M(jìn)一步干燥。通過PXRD(Rigaku)、TGA、DSC和拉曼光譜表征產(chǎn)品，分別如圖35-38所示。還進(jìn)行了制備莫達(dá)芬尼的乙酸溶劑合物的選擇性方法。通過將外消旋莫達(dá)芬尼(12.9mg，0.047mmol)溶解于乙酸(40微升)中并在65℃保溫30分鐘以溶解、然后冷卻到25℃保溫過夜制備莫達(dá)芬尼乙酸溶劑合物的樣品。然后蒸發(fā)樣品到約1/3量。在將樣品離心之后，觀察到迅速的晶核形成和晶體生長。然后加入另外的20微升乙酸。將樣品在50℃加熱直到觀察到晶體部分溶解。然后在1小時(shí)時(shí)間內(nèi)將樣品冷卻到室溫，然后在3小時(shí)時(shí)間內(nèi)冷卻到5℃，以誘導(dǎo)晶體生長。然后將樣品在氮?dú)庀赂稍?。觀察到迅速的晶體出現(xiàn)。莫達(dá)芬尼乙酸溶劑合物可以通過圖35中的任一個(gè)、任兩個(gè)、任三個(gè)、任四個(gè)、任五個(gè)或任六個(gè)或更多個(gè)峰表征，其包括但不限于6.17、9.63、15.69、17.97、19.99和21.83度的2θ(采集的數(shù)據(jù)原樣)。
實(shí)施例20
外消旋莫達(dá)芬尼的四氧呋喃溶劑合物通過將外消旋莫達(dá)芬尼(10.4mg，0.038mmol)置于四氫呋喃(1mL)中制備莫達(dá)芬尼的四氫呋喃(THF)溶劑合物。粉末不完全溶解于THF并在過夜后轉(zhuǎn)化為長的、細(xì)的、針狀晶體，及其收集并通過PXRD(Rigaku)分析，如圖39所示。莫達(dá)芬尼四氫呋喃溶劑合物可以通過圖39中的任一個(gè)、任兩個(gè)、任三個(gè)、任四個(gè)、任五個(gè)或任六個(gè)或更多個(gè)峰表征，其包括但不限于6.97、9.79、10.97、16.19、19.03、19.71、20.59、22.25和25.13度的2θ(采集的數(shù)據(jù)原樣)。
實(shí)施例21外消旋莫達(dá)芬尼的1，4-二_烷溶劑合物向外消旋莫達(dá)芬尼(11.6mg，0.042mmol)中加入1，4-二_烷(1mL)。然后將混合物靜置過夜，其轉(zhuǎn)化為長的、細(xì)的、針狀晶體，將其收集并進(jìn)行PXRD(Rigaku)分析，如圖40所示。莫達(dá)芬尼1，4-二_烷溶劑合物可以通過圖40中的任一個(gè)、任兩個(gè)、任三個(gè)、任四個(gè)、任五個(gè)或任六個(gè)或更多個(gè)峰表征，其包括但不限于6.93、9.85、10.97、16.19、18.97、19.61、20.33、20.65和22.07度的2θ(采集的數(shù)據(jù)原樣)。PXRD圖案還包含幾個(gè)尖峰，其為儀器誤差的結(jié)果，不能除去。
實(shí)施例22外消旋莫達(dá)芬尼的甲醇溶劑合物通過在氮?dú)饬飨逻^夜蒸發(fā)2mL的30mg/mL的外消旋莫達(dá)芬尼甲醇溶液得到莫達(dá)芬尼的甲醇溶劑合物。通過PXRD(Rigaku)、TGA和DSC表征甲醇溶劑合物，分別如圖41、42和43所示。莫達(dá)芬尼甲醇溶劑合物可以通過圖41中的任一個(gè)、任兩個(gè)、任三個(gè)、任四個(gè)、任五個(gè)或任六個(gè)或更多個(gè)峰表征，其包括但不限于6.15、9.89、12.25、15.69、17.97、20.07、21.85和22.73度的2θ(采集的數(shù)據(jù)原樣)。
實(shí)施例23外消旋莫達(dá)芬尼的硝基甲烷溶劑合物向外消旋莫達(dá)芬尼(12.9mg，0.047mmol)加入硝基甲烷(1mL)。將不完全溶解的混合物靜置過夜，其轉(zhuǎn)化為大的矩形晶體。收集固體并通過PXRD(Rigaku)分析，如圖44所示。莫達(dá)芬尼硝基甲烷溶劑合物可以通過圖44中的任一個(gè)、任兩個(gè)、任三個(gè)、任四個(gè)、任五個(gè)或任六個(gè)或更多個(gè)峰表征，其包括但不限于6.17、9.77、15.89、18.11、20.07、22.17、22.91、25.31和25.83度的2θ(采集的數(shù)據(jù)原樣)。
實(shí)施例24外消旋莫達(dá)芬尼的丙酮溶劑合物將在丙酮(3mL)中包含外消旋莫達(dá)芬尼(300mg，0.001mol)和戊二酸(150mg，0.001mol)的溶液加熱直到沸騰，以溶解全部固體物質(zhì)。一旦固體溶解，將溶液置于5℃的鋁塊上。在5℃放置15分鐘之后，開始在小瓶的底部形成晶體。然后傾析掉溶液并收集單個(gè)晶體，用PXRD(Rigaku)分析，如圖45所示。測(cè)定晶體為莫達(dá)芬尼的丙酮溶劑合物。莫達(dá)芬尼的丙酮溶劑合物可以通過圖45中的任一個(gè)、任兩個(gè)、任三個(gè)、任四個(gè)、任五個(gè)或任六個(gè)或更多個(gè)峰表征，其包括但不限于6.11、9.53、15.81、18.11、20.03、21.63、22.45、25.23、25.65、28.85、30.23和32.93度的2θ(采集的原樣)。也可根據(jù)上述方法使用幾種其它共結(jié)晶形成物得到丙酮溶劑合物，包括己二酸、乳糖酸、馬來酸和乙醇酸。
實(shí)施例25將外消旋莫達(dá)芬尼(1mg，0.0037mmol)和扁桃酸(0.55mg，0.0037mmol)溶解于丙酮(400微升)中。將溶液蒸干并用PXRD(Rigaku)表征得到的固體，如圖46所示。得到的固體為丙酮溶劑合物和另一個(gè)莫達(dá)芬尼產(chǎn)品的混合物。該構(gòu)成可以通過圖46中的任一個(gè)、任兩個(gè)、任三個(gè)、任四個(gè)、任五個(gè)或任六個(gè)或更多個(gè)峰表征，其包括但不限于6.11、9.53、15.77、18.03、20.01和21.61度的2θ(除去背景)。包括6.75、10.31、14.77和23.27的其它峰可對(duì)應(yīng)于莫達(dá)芬尼多晶型物。
實(shí)施例26
將外消旋莫達(dá)芬尼(1mg，0.0037mmol)和富馬酸(0.42mg，0.0037mmol)溶解于1，2-二氯乙烷(400微升)中。將溶液蒸干并用PXRD(Rigaku)表征得到的固體，如圖47所示。得到的固體可能是莫達(dá)芬尼的溶劑合物。該構(gòu)成可以通過圖47中的任一個(gè)、任兩個(gè)、任三個(gè)、任四個(gè)、任五個(gè)或任六個(gè)或更多個(gè)峰表征，其包括但不限于5.87、8.95、12.49、13.99、18.19、19.99、21.57和25.01度的2θ(除去背景)。
實(shí)施例27外消旋莫達(dá)芬尼的新的形式從在20mL的15∶5丙酮/甲醇混合物中包含50mg莫達(dá)芬尼的儲(chǔ)備溶液分配外消旋莫達(dá)芬尼。然后在氮?dú)饬飨抡舾扇芤?。從丙酮溶液分配苯甲酸并將混合物再次蒸干。然后加?00微升的異丙醇或甲醇并將為小瓶蓋上蓋子。在室溫靜置一天之后，除去瓶蓋并將溶劑蒸發(fā)。對(duì)樣品進(jìn)行PXRD(Rigaku)，如圖48所示。可能是多晶型物或共結(jié)晶的外消旋莫達(dá)芬尼的新的形式表示為VII形。VII形可以通過圖48中的任一個(gè)、任兩個(gè)、任三個(gè)、任四個(gè)、任五個(gè)或任六個(gè)或更多個(gè)峰表征，其包括但不限于5.47、9.99、15.73、17.85、18.77、20.05、21.23、22.05、23.15和25.13度的2θ(采集的數(shù)據(jù)原樣)。
實(shí)施例28外消旋莫達(dá)芬尼∶丙二酸共結(jié)晶在狗中的藥代動(dòng)力學(xué)研究在藥代動(dòng)力學(xué)研究中，將外消旋莫達(dá)芬尼∶丙二酸共結(jié)晶(得自實(shí)施例1)對(duì)狗給藥。在研究中給藥中值粒徑約16微米的莫達(dá)芬尼∶丙二酸共結(jié)晶粒子。作為參考，在研究中還給藥中值粒徑約2微米的微粉化莫達(dá)芬尼。測(cè)定莫達(dá)芬尼∶丙二酸共結(jié)晶的AUC比純的莫達(dá)芬尼的AUC高40到60％。這種較高的生物利用度說明本發(fā)明的實(shí)施方案對(duì)重要的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的調(diào)節(jié)。在動(dòng)物研究中測(cè)量的重要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的匯編包括在表V中。
表V-在狗中的莫達(dá)芬尼∶丙二酸共結(jié)晶和純的莫達(dá)芬尼的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)

實(shí)施例29外消旋莫達(dá)芬尼∶丙二酸共結(jié)晶固態(tài)穩(wěn)定性在不同的溫度和相對(duì)濕度下測(cè)量外消旋莫達(dá)芬尼∶丙二酸共結(jié)晶在四周的時(shí)間內(nèi)的穩(wěn)定性。在20或40℃沒有發(fā)現(xiàn)降解。在60℃，根據(jù)簡單的指數(shù)模型測(cè)定每天約0.14％降解。在80℃，測(cè)定每天約8％降解。
還在不同的溫度和相對(duì)濕度下測(cè)量莫達(dá)芬尼∶丙二酸共結(jié)晶在26周的時(shí)間內(nèi)的穩(wěn)定性。圖49和50表示通過HPLC測(cè)量的樣品在不同條件下儲(chǔ)存的雜質(zhì)面積％對(duì)時(shí)間(周)的圖，所述條件包括25℃，60％RH；40℃，75％RH；40℃，環(huán)境RH；60℃，環(huán)境RH；80℃，環(huán)境RH；和-20℃。這些數(shù)據(jù)表明，當(dāng)在等于或低于40℃下儲(chǔ)存至少26周時(shí)，化合物為穩(wěn)定的。圖51比較了莫達(dá)芬尼∶丙二酸共結(jié)晶樣品最初的和將樣品經(jīng)過幾種溫度和RH水平26周后的PXRD圖案。
實(shí)施例30外消旋莫達(dá)芬尼∶丙二酸共結(jié)晶的制劑使用乳糖完成外消旋莫達(dá)芬尼∶丙二酸共結(jié)晶的制劑。將兩種混合物，一種為莫達(dá)芬尼和乳糖，第二種為莫達(dá)芬尼∶丙二酸共結(jié)晶和乳糖，分別在研缽中用研杵研磨在一起?；旌衔锬繕?biāo)為莫達(dá)芬尼與乳糖的1∶1重量比。在莫達(dá)芬尼和乳糖混合物中，將901.2mg的莫達(dá)芬尼和901.6mg的乳糖在一起研磨。在莫達(dá)芬尼∶丙二酸共結(jié)晶和乳糖混合物中，將1221.6mg的共結(jié)晶和871.4mg的乳糖在一起研磨。得到的粉末通過PXRD和DSC分析。混合物的PXRD圖案和DSC差示熱分析圖表現(xiàn)出與兩者各自的組分沒有變化。共結(jié)晶混合物的DSC只在113.6℃表現(xiàn)出共結(jié)晶的熔融峰，熔化熱為75.9J/g。該熔化熱為使用單獨(dú)的共結(jié)晶時(shí)所發(fā)現(xiàn)的值(127.5J/g)的59.5％。這個(gè)結(jié)果符合混合物中共結(jié)晶的58.4％的重量比。莫達(dá)芬尼和乳糖混合物的DSC具有165.7℃的熔點(diǎn)。這比測(cè)量的莫達(dá)芬尼熔點(diǎn)(168.7℃)略有降低?；旌衔锏娜刍療?59.3J/g)為單獨(dú)的莫達(dá)芬尼的熔化熱(126.6J/g)的46.9％，其符合50％的估計(jì)值。
在膠囊中試驗(yàn)了莫達(dá)芬尼∶丙二酸共結(jié)晶和純莫達(dá)芬尼兩者的體外溶出。在溶出研究中都使用明膠和羥丙甲基纖維素(HPMC)膠囊。在有和沒有乳糖的存在下配制膠囊。在轉(zhuǎn)移到膠囊中之前，將所有的制劑在研缽和研杵中研磨。在0.01M HCl中試驗(yàn)?zāi)z囊的溶出(參見圖52)。
在0.01N HCl中，在膠囊中使用經(jīng)過篩和研磨的物質(zhì)將莫達(dá)芬尼和莫達(dá)芬尼∶丙二酸共結(jié)晶通過38微米篩。用200.0mg經(jīng)過篩的莫達(dá)芬尼、280.4mg經(jīng)過篩的莫達(dá)芬尼∶丙二酸共結(jié)晶、200.2mg經(jīng)研磨的莫達(dá)芬尼或280.3mg經(jīng)研磨的莫達(dá)芬尼∶丙二酸共結(jié)晶填充明膠膠囊(0號(hào)，B&B Pharmaceuticals，Lot#15-01202)。在具有設(shè)置為37℃的VK750D加熱/循環(huán)器的Vankel VK 7000BenchsaverDissolution Testing Apparatus中進(jìn)行溶出研究。在0分鐘，將膠囊落入包含900mL 0.01M HCl的容器中并通過攪拌槳攪拌。
在以下時(shí)間點(diǎn)使用Cary 50分光光度計(jì)(波長設(shè)置為260nm)讀取吸光度讀數(shù)0、5、10、15、20、25、30、40、50和60分鐘。將吸光度值與標(biāo)準(zhǔn)相比較，并計(jì)算溶液的莫達(dá)芬尼濃度。
在0.01N HCl中，在明膠或HPMC膠囊中在有和沒有乳糖的存在下使用經(jīng)研磨的物質(zhì)
將莫達(dá)芬尼和莫達(dá)芬尼∶丙二酸共結(jié)晶與等當(dāng)量的乳糖(Spectrum，Lot QV0460)混合約5分鐘。用400.2mg的莫達(dá)芬尼和乳糖(約200mg莫達(dá)芬尼)或561.0mg的莫達(dá)芬尼∶丙二酸共結(jié)晶和乳糖(約200mg莫達(dá)芬尼)填充明膠膠囊(0號(hào)，B&B Pharmaceuticals，Lot#15-01202)，用399.9mg的莫達(dá)芬尼和乳糖、560.9mg的莫達(dá)芬尼∶丙二酸共結(jié)晶和乳糖、199.9mg莫達(dá)芬尼或280.5mg莫達(dá)芬尼∶丙二酸共結(jié)晶填充HPMC膠囊(0號(hào)，Shionogi，Lot#A312A6)。如上所述進(jìn)行溶出研究。
實(shí)施例31體外溶出圖53表示微粉化外消旋莫達(dá)芬尼∶丙二酸共結(jié)晶和微粉化莫達(dá)芬尼在人工胃液(SGF)和人工腸液(SIF)中的體外溶出數(shù)據(jù)。將兩種樣品與乳糖混合并填充到HPMC膠囊中。在SGF和SIF中都是共結(jié)晶比莫達(dá)芬尼的游離形式更迅速地將莫達(dá)芬尼釋放到溶液中。圖54比較了用與乳糖混合的莫達(dá)芬尼∶丙二酸共結(jié)晶填充的HPMC膠囊的溶出和PROVIGIL片劑的溶出。圖55表示莫達(dá)芬尼∶丙二酸共結(jié)晶的動(dòng)態(tài)蒸氣吸附(DVS)等溫線圖。這個(gè)圖表示在26℃下在最高40％的RH下沒有明顯的水吸附。
實(shí)施例32體內(nèi)試驗(yàn)使用與乳糖配制而成的外消旋莫達(dá)芬尼∶丙二酸和PROVIGIL片劑(200mg)對(duì)狗進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究。用莫達(dá)芬尼∶丙二酸共結(jié)晶和乳糖填充七個(gè)膠囊，為476.24+/-2mg，各自包含200mg莫達(dá)芬尼。圖56表示具有增加的Cmax和增加的生物利用度的共結(jié)晶制劑。幾個(gè)重要的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)在表VI中描述。在表VI中，“Cmax”為最大血漿濃度，“AUC(inf)”為外推的曲線下面積，“t1/2”為從開始給藥開始血漿水平降到Cmax水平的一半的時(shí)間，“Tmax”為從給藥開始達(dá)到最大血漿濃度的時(shí)間，“CL”為莫達(dá)芬尼的清除率，和“F％”為％生物利用度。
表VI-莫達(dá)芬尼∶丙二酸共結(jié)晶和PROVIGIL在體內(nèi)試驗(yàn)中的PK參數(shù)

實(shí)施例33R-(-)-莫達(dá)芬尼∶2，5-二羥基苯甲酸共結(jié)晶將R-(-)-莫達(dá)芬尼(50mg，0.183mmol，超過98％R-異構(gòu)體)和2，5-二羥基苯甲酸(28.2mg，0.183mmol)置于不銹鋼小瓶中。向小瓶中加入10微升的丙酮。并將小瓶置于研磨機(jī)(wig-l-bug，Bratt Technologies，115V/60Hz)中并將固體混合物碾磨5分鐘。然后收集得到的粉末并用PXRD(Rigaku)表征，如圖57所示。R-(-)-莫達(dá)芬尼∶2，5-二羥基苯甲酸共結(jié)晶可以通過圖57中的任一個(gè)、任兩個(gè)、任三個(gè)、任四個(gè)、任五個(gè)或任六個(gè)或更多個(gè)峰表征，其包括但不限于7.07、9.07、12.31、13.03、14.09、18.93、19.83和21.27度的2θ(采集的原樣)。在7.51、16.03、17.63、18.39、23.57、26,93和28.85度的2θ的其它PXRD峰相應(yīng)于過量的共結(jié)晶形成物。
實(shí)施例34外消旋莫達(dá)芬尼的通道(channel)溶劑合物出乎意料地發(fā)現(xiàn)了莫達(dá)芬尼的通道溶劑合物。由在60℃電熱板溶解的外消旋莫達(dá)芬尼97.9mg，0.358mmol)和1-羥基-2-萘甲酸(68.8mg，0.366mmol)的丙酮(3.15mL)溶液制得通道溶劑合物。然后趁熱在氮?dú)饬飨抡舭l(fā)溶液到1.6mL的總體積。在冷卻之后，用經(jīng)研磨的外消旋莫達(dá)芬尼∶1-羥基-2-萘甲酸共結(jié)晶為溶液引晶。得到單個(gè)晶體并用單晶X射線分析表征。單晶X射線參數(shù)P2(1)/n，a＝12.737(3)埃，b＝5.5945(11)埃，c＝22.392(5)埃，α＝90度，β＝104.140(4)度，γ＝90度，V＝1547.3(5)立方埃，Z＝2。圖58和59表示莫達(dá)芬尼的丙酮通道溶劑合物的堆積圖。該堆積圖表示丙酮在通道結(jié)構(gòu)內(nèi)具有可變的位置。還根據(jù)上述方法使用乙酸乙酯代替丙酮制備乙酸乙酯通道溶劑合物。
實(shí)施例35外消旋莫達(dá)芬尼的鄰二甲苯半溶劑合物通過制備1∶2的外消旋莫達(dá)芬尼(49.6mg，0.181mmol)和1-羥基-2-萘甲酸(68.3mg，0.363mmol)在鄰二甲苯(4.5mL)中的溶液形成鄰二甲苯半溶劑合物。將混合物在渦旋下在電熱板加熱，直到所有的固體溶解。然后將溶液靜置在密封的小瓶中以結(jié)晶。在離心過濾器中收集得到的粉末并由PXRD(Bruker)分析，如圖60所示。還使用拉曼光譜(圖61)、TGA(圖62)和DSC(圖63)分析和表征半溶劑合物。鄰二甲苯溶劑合物可以通過圖60中的任一個(gè)、任兩個(gè)、任三個(gè)、任四個(gè)、任五個(gè)或任六個(gè)或更多個(gè)峰表征，其包括但不限于5.31、6.53、6.96、10.68、14.20、17.64、19.93、25.69和26.79度的2θ。鄰二甲苯溶劑合物可以通過圖61(中間的光譜中的任一個(gè)、任兩個(gè)、任三個(gè)、任四個(gè)、任五個(gè)或任六個(gè)或更多個(gè)峰表征，其包括但不限于1641、1407、1379、1211、1024和721cm-1。
實(shí)施例36外消旋莫達(dá)芬尼的苯半溶劑合物通過制備1∶2的外消旋莫達(dá)芬尼(50.6mg，0.181mmol)和1-羥基-2-萘甲酸(70.1mg，0.373mmol)在苯(1.8mL)中的溶液形成鄰二甲苯半溶劑合物。將混合物在渦旋下在電熱板加熱，直到所有的固體溶解。然后將溶液靜置在密封的小瓶中以結(jié)晶。在離心過濾器中收集得到的粉末并由PXRD(Bruker)分析，如圖64所示。還使用拉曼光譜(圖65)、TGA(圖66)和DSC(圖67)分析和表征半溶劑合物。苯溶劑合物可以通過圖64中的任一個(gè)、任兩個(gè)、任三個(gè)、任四個(gè)、任五個(gè)或任六個(gè)或更多個(gè)峰表征，其包括但不限于5.82、6.09、8.11、10.28、12.06、13.28、14.73、17.03、19.11、19.93、21.23、25.38和26.43度的2θ。苯溶劑合物可以通過圖65(中間的光譜)中的任一個(gè)、任兩個(gè)、任三個(gè)、任四個(gè)、任五個(gè)或任六個(gè)或更多個(gè)峰表征，其包括但不限于1637、1600、1409、1380、1214、1025、998和721cm-1。
實(shí)施例37外消旋莫達(dá)芬尼的甲苯半溶劑合物通過構(gòu)成1∶2的外消旋莫達(dá)芬尼(37.3mg，0.136mmol)和1-羥基-2-萘甲酸(51.3mg，0.273mmol)在甲苯(1mL)中的溶液形成甲苯半溶劑合物。將混合物在渦旋下在電熱板加熱，直到所有的固體溶解。然后將溶液靜置在密封的小瓶中以結(jié)晶。在離心過濾器中收集得到的粉末并由PXRD(Bruker)分析，如圖68所示。還使用拉曼光譜(圖69)、TGA(圖70)和DSC(圖71)分析和表征半溶劑合物。甲苯溶劑合物可以通過圖68中的任一個(gè)、任兩個(gè)、任三個(gè)、任四個(gè)、任五個(gè)或任六個(gè)或更多個(gè)峰表征，其包括但不限于5.30、5.96、10.65、12.90、14.51、17.60和18.15度的2θ。甲苯溶劑合物可以通過圖69(中間的光譜)中的任一個(gè)、任兩個(gè)、任三個(gè)、任四個(gè)、任五個(gè)或任六個(gè)或更多個(gè)峰表征，其包括但不限于1640、1581、1408、1380、1209、1024、1001和722cm-1。
實(shí)施例38莫達(dá)芬尼異構(gòu)體的藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行R-(-)-莫達(dá)芬尼單次靜脈內(nèi)劑量給藥的狗藥代動(dòng)力學(xué)研究(N＝6)。給藥的制劑中R-(-)-莫達(dá)芬尼的純度為約80％。在交叉設(shè)計(jì)中將這種制劑與也通過靜脈內(nèi)途徑對(duì)相同的狗給藥的外消旋莫達(dá)芬尼制劑相比較。結(jié)果在表VII中報(bào)告。在表VII中，“Cmax”為最大血漿濃度，“AUC(inf)”為外推的曲線下面積，“t1/2”為從開始給藥開始血漿水平降到Cmax水平的一半的時(shí)間，“Vd”為分布容積，和“CL”為莫達(dá)芬尼的清除率。
表VII-得自體內(nèi)試驗(yàn)的外消旋莫達(dá)芬尼和R-(-)-莫達(dá)芬尼的PK參數(shù)

這些結(jié)果表明，在靜脈內(nèi)給藥之后R-(-)-莫達(dá)芬尼和外消旋莫達(dá)芬尼的藥代動(dòng)力學(xué)之間沒有顯著差異。
這些結(jié)果與口服途徑給藥的異構(gòu)體的藥代動(dòng)力學(xué)相反(參見美國專利4,927,855，其被全文并入本文作為參考)。在所述研究中，為四只狗給藥30mg/kg口服劑量的R-(-)-莫達(dá)芬尼(40-982)、S-(+)-莫達(dá)芬尼(40-983)或外消旋莫達(dá)芬尼(40-476)。從劑量給藥后2到9小時(shí)測(cè)量的形式(40-476)和砜代謝物的血漿濃度計(jì)算AUC值。表VIII表示藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。
表VIII-得自體內(nèi)試驗(yàn)的外消旋莫達(dá)芬尼、R-(-)-莫達(dá)芬尼和S-(+)-莫達(dá)芬尼的PK參數(shù)

這些結(jié)果表明，在莫達(dá)芬尼的兩種異構(gòu)體的代謝中存在顯著的差異，導(dǎo)致非活性砜代謝物的形成不同，從而在當(dāng)作為R-(-)-莫達(dá)芬尼給藥時(shí)產(chǎn)生較高的API接觸。在靜脈內(nèi)途徑和口服途徑之間觀察到的不同的分布圖可通過砜代謝物的形成主要由以腸內(nèi)和肝臟水平存在的細(xì)胞色素CYP3A4催化并且CYP3A4對(duì)S-(+)-莫達(dá)芬尼的親合力比對(duì)R-(-)-莫達(dá)芬尼的親合力更高(立體選擇性代謝)的事實(shí)說明。這可導(dǎo)致S-(+)-莫達(dá)芬尼具有更快的代謝物形成，可縮短API接觸。
實(shí)施例39R-(-)-莫達(dá)芬尼乙醇溶劑合物制備包含R-(-)-莫達(dá)芬尼(100mg，0.366mmol，85.4％R-異構(gòu)體)和外消旋莫達(dá)芬尼(40mg，0.146mmol)的乙醇(3mL)溶液。將混合物加熱到回流，以使全部固體溶解，然后冷卻到室溫(25℃)。在室溫保持15分鐘之后，將溶液置于5℃過夜。在1天之后觀察到固體沉淀物，將其收集，干燥，并用PXRD和TGA表征(圖72和73)。測(cè)定固體為R-(-)-莫達(dá)芬尼的乙醇溶劑合物。
R-(-)-莫達(dá)芬尼乙醇溶劑合物可以通過圖72中的任一個(gè)、任兩個(gè)、任三個(gè)、任四個(gè)、任五個(gè)或任六個(gè)或更多個(gè)峰表征，其包括但不限于6.13、9.59、15.69、17.97、20.05、21.55、22.35、25.77和29.07度的2θ(Rigaku PXRD，采集的數(shù)據(jù)原樣)。
在圖73中表征的R-(-)-莫達(dá)芬尼乙醇溶劑合物的TGA顯示在約25℃和約140℃有5.4％的重量損失。
實(shí)施例40R-(-)-莫達(dá)芬尼苯甲醇溶劑合物將R-(-)-莫達(dá)芬尼(100mg，0.366mmol)與苯甲醇(40微升)研磨5分鐘。然后將磨碎的粉末通過PXRD、DSC和TGA分析(圖74、75和76)。測(cè)定粉末為R-(-)-莫達(dá)芬尼的苯甲醇溶劑合物。
R-(-)-莫達(dá)芬尼苯甲醇溶劑合物可以通過圖74中的任一個(gè)、任兩個(gè)、任三個(gè)、任四個(gè)、任五個(gè)或任六個(gè)或更多個(gè)峰表征，其包括但不限于5.77、7.76、10.48、15.78、17.80、18.57、21.53、22.97和27.73度的2θ(Bruker PXRD，采集的數(shù)據(jù)原樣)。
在圖75中表征的R-(-)-莫達(dá)芬尼苯甲醇溶劑合物的DSC表現(xiàn)出在83℃的吸熱轉(zhuǎn)變。
在圖76中表征的R-(-)-莫達(dá)芬尼苯甲醇溶劑合物的TGA顯示在約25℃和約125℃有28.5％的重量損失。
實(shí)施例41R-(-)-莫達(dá)芬尼異丙醇溶劑合物將R-(-)-莫達(dá)芬尼在異丙醇中打漿過夜。在離心過濾器中濾出流體，然后在5℃下在氮?dú)饬飨赂稍铩Ｍㄟ^PXRD分析得到的固體。
R-(-)-莫達(dá)芬尼異丙醇溶劑合物可以通過圖77中的任一個(gè)、任兩個(gè)、任三個(gè)、任四個(gè)、任五個(gè)或任六個(gè)或更多個(gè)峰表征，其包括但不限于5.76、7.77、10.49、15.79、18.58、21.53、25.76和27.74度的2θ(Bruker PXRD，采集的數(shù)據(jù)原樣)。
實(shí)施例42R-(-)-莫達(dá)芬尼乙腈溶劑合物將100mg的R-(-)-莫達(dá)芬尼在乙腈中打漿2天。從懸浮液過濾固體并通過PXRD分析。
R-(-)-莫達(dá)芬尼乙腈溶劑合物可以通過圖78中的任一個(gè)、任兩個(gè)、任三個(gè)、任四個(gè)、任五個(gè)或任六個(gè)或更多個(gè)峰表征，其包括但不限于5.29、6.17、8.16、10.19、11.19和21.86度的2θ(Bruker PXRD，采集的數(shù)據(jù)原樣)。
實(shí)施例43R-(-)-莫達(dá)芬尼∶戊二酸共結(jié)晶在一滴苯甲醇的存在下將R-(-)-莫達(dá)芬尼(20到30mg，超過98％R-異構(gòu)體)和戊二酸(15-20mg)在一起研磨。
得到的固體通過PXRD表征(參見圖79)并且可能包括共結(jié)晶。R-(-)-莫達(dá)芬尼∶戊二酸共結(jié)晶可以通過圖79中的任一個(gè)、任兩個(gè)、任三個(gè)、任四個(gè)、任五個(gè)或任六個(gè)或更多個(gè)峰表征，其包括但不限于4.30、8.67、9.78、17.99、18.92、19.74、20.50、21.36、22.25、23.87、27.16、29.24和32.46度的2θ(Bruker PXRD，采集的數(shù)據(jù)原樣)。
還進(jìn)行了使用丙酮和使用水的濕法研磨，兩者都產(chǎn)生共結(jié)晶的形成。
實(shí)施例44R-(-)-莫達(dá)芬尼∶檸檬酸共結(jié)晶在一滴苯甲醇的存在下將R-(-)-莫達(dá)芬尼(20到30mg，超過98％R-異構(gòu)體)和檸檬酸一水合物(15-20mg)在一起研磨。
得到的固體通過PXRD表征(參見圖80)并且可能包括共結(jié)晶。R-(-)-莫達(dá)芬尼∶檸檬酸共結(jié)晶可以通過圖80中的任一個(gè)、任兩個(gè)、任三個(gè)、任四個(gè)、任五個(gè)或任六個(gè)或更多個(gè)峰表征，其包括但不限于5.23、7.06、9.10、12.43、13.18、14.37、17.34、17.95、20.85、21.39、22.03、22.96、23.54和24.93度的2θ(Bruker PXRD，采集的數(shù)據(jù)原樣)。
還進(jìn)行了使用丙酮的濕法研磨，其產(chǎn)生共結(jié)晶的形成。
實(shí)施例45R-(-)-莫達(dá)芬尼∶L-酒石酸共結(jié)晶在一滴苯甲醇的存在下將R-(-)-莫達(dá)芬尼(20到30mg，超過98％R-異構(gòu)體)和L-酒石酸(15-20mg)在一起研磨。
得到的固體通過PXRD表征(參見圖81)并且可能包括共結(jié)晶。R-(-)-莫達(dá)芬尼∶L-酒石酸共結(jié)晶可以通過圖81中的任一個(gè)、任兩個(gè)、任三個(gè)、任四個(gè)、任五個(gè)或任六個(gè)或更多個(gè)峰表征，其包括但不限于4.56、10.33、14.45、17.29、19.91、21.13、23.10、24.10和26.76度的2θ(Bruker PXRD，采集的數(shù)據(jù)原樣)。
還進(jìn)行了使用丙酮和使用水的濕法研磨，兩者都產(chǎn)生共結(jié)晶的形成。
實(shí)施例46R-(-)-莫達(dá)芬尼∶草酸共結(jié)晶在一滴苯甲醇的存在下將R-(-)-莫達(dá)芬尼(20到30mg，超過98％R-異構(gòu)體)和草酸(15-20mg)在一起研磨。
將得到的固體通過PXRD表征(參見圖82A和82B)，并且可能包括一種或多種共結(jié)晶。R-(-)-莫達(dá)芬尼∶草酸(I型)共結(jié)晶可以通過圖82A中的任一個(gè)、任兩個(gè)、任三個(gè)、任四個(gè)、任五個(gè)或任六個(gè)或更多個(gè)峰表征，其包括但不限于5.99、14.73、16.59、17.38、18.64、25.66和28.85度的2θ(Bruker PXRD，采集的數(shù)據(jù)原樣)。R-(-)-莫達(dá)芬尼∶草酸(II型)共結(jié)晶可以通過圖82B中的任一個(gè)、任兩個(gè)、任三個(gè)、任四個(gè)、任五個(gè)或任六個(gè)或更多個(gè)峰表征，其包括但不限于5.66、14.76、17.20、17.63、19.60、24.90和28.84度的2θ(Bruker PXRD，采集的數(shù)據(jù)原樣)。
還進(jìn)行了使用丙酮和使用水的濕法研磨，兩者都產(chǎn)生共結(jié)晶的形成。
實(shí)施例47R-(-)-莫達(dá)芬尼∶棕櫚酸共結(jié)晶在一滴苯甲醇的存在下將R-(-)-莫達(dá)芬尼(20到30mg，超過98％R-異構(gòu)體)和棕櫚酸(15-20mg)在一起研磨。
得到的固體通過PXRD表征(參見圖83)并且可能包括共結(jié)晶。R-(-)-莫達(dá)芬尼∶棕櫚酸共結(jié)晶可以通過圖83中的任一個(gè)、任兩個(gè)、任三個(gè)、任四個(gè)、任五個(gè)或任六個(gè)或更多個(gè)峰表征，其包括但不限于3.80、6.55、7.66、10.24、11.49、19.48、21.09、21.74、22.20、22.97和23.99度的20(Bruker PXRD，采集的數(shù)據(jù)原樣)。
實(shí)施例48R-(-)-莫達(dá)芬尼∶L-脯氨酸共結(jié)晶在一滴苯甲醇的存在下將R-(-)-莫達(dá)芬尼(20到30mg，超過98％R-異構(gòu)體)和L-脯氨酸(15-20mg)在一起研磨。
得到的固體通過PXRD表征(參見圖84)并且可能包括共結(jié)晶。R-(-)-莫達(dá)芬尼∶L-脯氨酸共結(jié)晶可以通過圖84中的任一個(gè)、任兩個(gè)、任三個(gè)、任四個(gè)、任五個(gè)或任六個(gè)或更多個(gè)峰表征，其包括但不限于6.52、8.53、10.25、14.69、19.06、19.71、20.75、22.29、22.75、25.08和26.27度的2θ(Bruker PXRD，采集的數(shù)據(jù)原樣)。
還進(jìn)行了使用丙酮和使用甲醇的濕法研磨，兩者都產(chǎn)生共結(jié)晶的形成。
實(shí)施例49R-(-)-莫達(dá)芬尼∶水楊酸共結(jié)晶在一滴苯甲醇的存在下將R-(-)-莫達(dá)芬尼(20到30mg，超過98％R-異構(gòu)體)和水楊酸(15-20mg)在一起研磨。
得到的固體通過PXRD表征(參見圖85)并且可能包括共結(jié)晶。R-(-)-莫達(dá)芬尼∶水楊酸共結(jié)晶可以通過圖85中的任一個(gè)、任兩個(gè)、任三個(gè)、任四個(gè)、任五個(gè)或任六個(gè)或更多個(gè)峰表征，其包括但不限于8.92、10.85、12.18、14.04、17.07、17.59、18.81、21.24、23.32、25.22和28.59度的2θ(Bruker PXRD，采集的數(shù)據(jù)原樣)。
實(shí)施例50R-(-)-莫達(dá)芬尼∶月桂酸共結(jié)晶在一滴苯甲醇的存在下將R-(-)-莫達(dá)芬尼(20到30mg，超過98％R-異構(gòu)體)和月桂酸(15-20mg)在一起研磨。
得到的固體通過PXRD表征(參見圖86)并且可能包括共結(jié)晶。R-(-)-莫達(dá)芬尼∶月桂酸共結(jié)晶可以通過圖86中的任一個(gè)、任兩個(gè)、任三個(gè)、任四個(gè)、任五個(gè)或任六個(gè)或更多個(gè)峰表征，其包括但不限于3.12、6.55、10.24、13.97、16.40、17.62、19.02、20.05、21.38、22.24、23.81和25.96度的2θ(Bruker PXRD，采集的數(shù)據(jù)原樣)。
還進(jìn)行了使用丙酮和使用甲醇的濕法研磨，兩者都產(chǎn)生共結(jié)晶的形成。
實(shí)施例51R-(-)-莫達(dá)芬尼∶L-蘋果酸共結(jié)晶在一滴丙酮的存在下將R-(-)-莫達(dá)芬尼(20到30mg，超過98％R-異構(gòu)體)和L-蘋果酸(15-20mg)在一起研磨。
得到的固體通過PXRD表征(參見圖87)并且可能包括共結(jié)晶。R-(-)-莫達(dá)芬尼∶L-蘋果酸共結(jié)晶可以通過圖87中的任一個(gè)、任兩個(gè)、任三個(gè)、任四個(gè)、任五個(gè)或任六個(gè)或更多個(gè)峰表征，其包括但不限于4.62、9.32、10.32、15.83、16.71、17.38、19.30、19.93、21.48、23.07、24.26和27.25度的2θ(Bruker PXRD，采集的數(shù)據(jù)原樣)。
實(shí)施例52從二苯基甲醇制備二苯甲基硫代乙酸在室溫下(約22℃)在20分鐘內(nèi)向二苯基甲醇(100g，0.542mol)的三氟乙酸(300mL)溶液中滴加硫代乙醇酸(50g，0.542mol)。通過薄層色譜法(TLC)監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)展。反應(yīng)在一小時(shí)內(nèi)完成，這時(shí)，向反應(yīng)混合物中慢慢地加入水(1000mL)使產(chǎn)物沉淀。過濾得到的沉淀物，用水洗并在高真空下干燥過夜，得到二苯甲基硫代乙酸(139.3g，99.3％)，為淺黃色固體。參見Prisinzano，T.等人，Tetrahedron Asymm.，2004，15，1053-1058)實(shí)施例53從溴代二苯甲烷制備二苯甲基硫代乙酸(一鍋燴方法)在42℃下向硫脲(30.4g，0.399mol)的水(200mL)溶液中加入溴代二苯甲烷(98.8g，0.399mol)。將混合物逐漸加熱到回流，維持10分鐘。然后將反應(yīng)混合物冷卻到50℃，隨后加入5N NaOH(200mL)。然后加熱反應(yīng)混合物到回流(101-102℃)，維持30分鐘，隨后冷卻到60℃。在45分鐘內(nèi)向反應(yīng)混合物中緩慢加入氯代乙酸(53.4g，0.565mol)和NaOH(22.2g)的水(150mL)溶液。將反應(yīng)混合物再攪拌另外的30分鐘。然后將反應(yīng)冷卻到室溫并用叔丁基甲基醚(200ml)洗，以除去任何非羧酸雜質(zhì)。將水層用濃HCl(50mL)酸化(pH 2.0)。過濾得到的沉淀物，用水(2×200mL)和庚烷(200mL)洗，并將其風(fēng)干，得到二苯甲基硫代乙酸(116.8g，100％)，為無色固體。參見美國專利4,066,686)實(shí)施例54用在二氯甲烷中的三氟乙酸從二苯基甲醇制備二苯甲基硫代乙酸在20分鐘內(nèi)向二苯基甲醇(90g，0.488mol)和三氟乙酸(90mL)的二氯甲烷(300mL)溶液中滴加在二氯甲烷(60mL)中的硫代乙醇酸(40g，0.488mol)。反應(yīng)在1小時(shí)內(nèi)完成。在真空中除去溶劑，得到粗的固體，將其在高真空下干燥過夜。將固體用2N NaOH(1.0L)處理并用叔丁基甲基醚(200ml)洗，以除去非羧酸雜質(zhì)。然后將水溶液用濃HCl酸化并收集得到的沉淀物，用水洗并干燥，得到二苯甲基硫代乙酸(128.5g)，為無色固體。
實(shí)施例55從二苯甲基硫代乙酸制備二苯甲基亞磺?；宜嵩谑覝叵?約22℃)向二苯甲基硫代乙酸(63.7g，0.246mol)在甲醇(250mL)中的懸浮液中加入濃H2SO4(1.6mL)的異丙醇(65mL)溶液。在25分鐘內(nèi)向懸浮液中滴加在水中的30％的H2O2(65mL)。通過TLC監(jiān)控反應(yīng)，其在2小時(shí)內(nèi)完成。將溶液用NaHSO3(125mg)的水(700mL)溶液稀釋。過濾得到的沉淀物，用水洗，然后用甲醇∶水(1∶1)洗并干燥，得到二苯甲基亞磺?；宜?47.6g)。1H-NMR表明得到了所需的產(chǎn)物，以及10％的起始原料和一些雜質(zhì)。將化合物與乙醇(100mL)一起研磨，過濾并干燥，得到純的二苯甲基亞磺酰基乙酸(33.4g，49.4％)，為無色固體。(參見Prisinzano，T.等人，Tetrahedron Asymm.，2004，15，1053-1058)實(shí)施例56二苯甲基硫代乙酸的氧化向裝備有機(jī)械攪拌器、2L滴液漏斗、氮?dú)膺M(jìn)口和內(nèi)部溫度探針的50L三頸圓底燒瓶中加入二苯甲基硫代乙酸(3.5kg，13.54mol)、甲醇(14L)和H2SO4(72g)的異丙醇(6.5L)溶液。在80分鐘內(nèi)向該混合物中滴加30％的H2O2水溶液(3.75L)，保持溫度低于30℃。將反應(yīng)混合物進(jìn)一步攪拌7小時(shí)，引起結(jié)晶固體的形成。用TLC和HPLC監(jiān)控反應(yīng)。將得到的固體過濾并用水(4.0L)洗，得到二苯甲基亞磺?；宜?2.5kg)，為無色固體。過氧化物用NaHSO3溶液淬滅。
實(shí)施例57使用S-(-)-α-甲基芐胺拆分二苯甲基亞磺?；宜嵯?0℃的(±)-二苯甲基亞磺酰基乙酸(62.4g，0.227mol)的水(300mL)溶液中加入S-(-)-α-甲基芐胺(30mL，0.236mol)并將其在回流(101-102℃)下攪拌10分鐘。將溶液逐漸冷卻到40℃并過濾得到的沉淀物，用水洗并干燥，得到無色固體(71.4g)。將鹽在水(500ml)中再結(jié)晶，得到另一個(gè)無色固體(53.5g)。然后將鹽懸浮在水(200mL)中，用濃HCl(50mL)酸化，并攪拌10分鐘。過濾得到的懸浮液并用水洗，得到R-(-)-二苯甲基亞磺酰基乙酸(21.5g)，為無色固體。通過HPLC測(cè)定的手性純度為＞99.9％ee。(參見美國專利4,927,855)實(shí)施例58使用N，N-羰基二咪唑?qū)-(-)-二苯甲基亞磺酰基乙酸酰胺化得到R-(-)-莫達(dá)芬尼向準(zhǔn)備有機(jī)械攪拌器、氮?dú)膺M(jìn)口和內(nèi)部溫度探針的50L三頸圓底燒瓶中加入R-(-)-二苯甲基亞磺?；宜?1.32kg，4.81mol)和四氫呋喃(7.0L)。向漿狀物中加入在四氫呋喃(7L)中的N，N-羰基二咪唑(1.215kg，7.49mol)，得到無色溶液。然后將溶液攪拌30分鐘并將NH3氣(191g，2.5eq.)鼓泡通過反應(yīng)混合物3.5小時(shí)。然后，在真空中除去揮發(fā)物，得到粗的固體，將其以20％的甲醇在叔丁基甲基醚(7.0L)中的溶液一起研磨過夜。然后收集固體物質(zhì)并通過將固體進(jìn)一步純化，即將固體在乙醇和叔丁基甲基醚的1∶1混合物(3L)中回流。然后將反應(yīng)冷卻到室溫并將固體物質(zhì)過濾和干燥，得到R-(-)-莫達(dá)芬尼(501g，99.6％化學(xué)純度和100％ee)，為無色固體。
實(shí)施例59通過使用N，N-羰基二咪唑(CDI)活化制備外消旋莫達(dá)芬尼向(±)-二苯甲基亞磺?；宜?10.0g，0.036mol)在四氫呋喃(100mL)中的懸浮液中加入N，N-羰基二咪唑(7.1g，0.043mol)，產(chǎn)生無色溶液。將溶液攪拌10分鐘在放出CO2的同時(shí)形成沉淀物。將NH3氣鼓泡通過反應(yīng)混合物10分鐘，使反應(yīng)溫度從16℃升高到33℃。然后將反應(yīng)混合物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取(3x 50mL)。合并有機(jī)層，用水、鹽水洗并用Na2SO4干燥。然后真空濃縮有機(jī)層，得到粗的莫達(dá)芬尼(11.5g)。從60％甲醇水溶液重結(jié)晶得到純的莫達(dá)芬尼(6.0g)，為無色固體。
實(shí)施例60從二苯基甲醇合成(±)-莫達(dá)芬尼在20分鐘內(nèi)向二氯甲烷(120mL)中的二苯基甲醇(30g，0.162mol)和三氟乙酸(15mL)的溶液中滴加巰基乙醇酸甲酯(0.178mol)的二氯甲烷(30mL)溶液。將反應(yīng)在室溫下攪拌1小時(shí)并緩慢加入飽和NaHCO3溶液。將有機(jī)層分離并真空濃縮，得到粗的二苯甲基硫代乙酸酯(38.2g，89％)。
向NH4Cl(0.29mol，2.0eq)和NH4OH(300ml)的甲醇(200mL)溶液中加入二苯甲基硫代乙酸(38.2g，0.145mol)的甲醇(50ml)溶液，保持溫度低于20℃。將反應(yīng)攪拌1小時(shí)并用水(100)稀釋，引起沉淀物形成。收集沉淀物，用水洗并干燥，得到二苯甲基硫代乙酰胺(31g)，為無色固體。
根據(jù)在氧化二苯甲基硫代乙酸制備R-(-)-莫達(dá)芬尼使用的相同的方法使用H2O2氧化二苯甲基硫代乙酰胺得到外消旋莫達(dá)芬尼。
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權(quán)利要求
1.共結(jié)晶組合物，其包括莫達(dá)芬尼和共結(jié)晶形成物，其中共結(jié)晶形成物在室溫下為固體，并且其中莫達(dá)芬尼和共結(jié)晶形成物彼此氫鍵鍵合。
2.權(quán)利要求1的共結(jié)晶組合物，其中(a)共結(jié)晶形成物選自表I或表II的共結(jié)晶形成物；(b)共結(jié)晶形成物具有至少一種選自醚、硫醚、醇、硫醇、醛、酮、硫酮、硝酸酯、磷酸酯、硫代磷酸酯、酯、硫酯、硫酸酯、羧酸、膦酸、次膦酸、磺酸、酰胺、伯胺、仲胺、氨、叔胺、sp2胺、硫氰酸酯、氨腈、肟、腈、重氮、有機(jī)鹵化物、硝基、S-雜環(huán)、噻吩、N-雜環(huán)、吡咯、O-雜環(huán)、呋喃、環(huán)氧化物、異羥肟酸、咪唑和吡啶的官能團(tuán)；(c)與莫達(dá)芬尼相比，共結(jié)晶的溶解度增加；(d)與莫達(dá)芬尼相比，共結(jié)晶的劑量反應(yīng)增加；(e)與莫達(dá)芬尼相比，共結(jié)晶的溶出增加；(f)與莫達(dá)芬尼相比，共結(jié)晶的生物利用度增加；或(g)與莫達(dá)芬尼相比，共結(jié)晶的穩(wěn)定性增加。
3.共結(jié)晶組合物，其包括莫達(dá)芬尼、共結(jié)晶形成物和第三分子；其中共結(jié)晶形成物在室溫下為固體，并且其中莫達(dá)芬尼和第三分子彼此鍵合，并且另外其中共結(jié)晶形成物和第三分子彼此氫鍵鍵合。
4.權(quán)利要求3的共結(jié)晶組合物，其中(a)共結(jié)晶形成物選自表I或表II的共結(jié)晶形成物；(b)共結(jié)晶形成物具有至少一種選自醚、硫醚、醇、硫醇、醛、酮、硫酮、硝酸酯、磷酸酯、硫代磷酸酯、酯、硫酯、硫酸酯、羧酸、膦酸、次膦酸、磺酸、酰胺、伯胺、仲胺、氨、叔胺、sp2胺、硫氰酸酯、氨腈、肟、腈、重氮、有機(jī)鹵化物、硝基、S-雜環(huán)、噻吩、N-雜環(huán)、吡咯、O-雜環(huán)、呋喃、環(huán)氧化物、異羥肟酸、咪唑和吡啶的官能團(tuán)；或(c)與莫達(dá)芬尼相比，共結(jié)晶的溶解度增加；(d)與莫達(dá)芬尼相比，共結(jié)晶的劑量反應(yīng)增加；(e)與莫達(dá)芬尼相比，共結(jié)晶的溶出增加；(f)與莫達(dá)芬尼相比，共結(jié)晶的生物利用度增加；或(g)與莫達(dá)芬尼相比，共結(jié)晶的穩(wěn)定性增加。
5.共結(jié)晶組合物，其包括莫達(dá)芬尼和第二API，其中第二API在室溫下為液體或固體，并且其中莫達(dá)芬尼和第二API氫鍵鍵合到分子上。
6.權(quán)利要求5的共結(jié)晶組合物，其中(a)莫達(dá)芬尼氫鍵鍵合到第二API上；(b)第二API在室溫下為液體；(c)第二API在室溫下為固體；(d)第二API具有至少一種選自醚、硫醚、醇、硫醇、醛、酮、硫酮、硝酸酯、磷酸酯、硫代磷酸酯、酯、硫酯、硫酸酯、羧酸、膦酸、次膦酸、磺酸、酰胺、伯胺、仲胺、氨、叔胺、sp2胺、硫氰酸酯、氨腈、肟、腈、重氮、有機(jī)鹵化物、硝基、S-雜環(huán)、噻吩、N-雜環(huán)、吡咯、O-雜環(huán)、呋喃、環(huán)氧化物、異羥肟酸、咪唑和吡啶的官能團(tuán)；(e)與莫達(dá)芬尼相比，共結(jié)晶的溶解度增加；(f)與莫達(dá)芬尼相比，共結(jié)晶的劑量反應(yīng)增加；(g)與莫達(dá)芬尼相比，共結(jié)晶的溶出增加；(h)與莫達(dá)芬尼相比，共結(jié)晶的生物利用度增加；或(i)與莫達(dá)芬尼相比，共結(jié)晶的穩(wěn)定性增加。
7.權(quán)利要求1的共結(jié)晶組合物，(a)其中共結(jié)晶組合物為藥用共結(jié)晶組合物；或(b)進(jìn)一步包括可藥用的稀釋劑、賦形劑或載體。
8.包括莫達(dá)芬尼和共結(jié)晶形成物的共結(jié)晶，所述共結(jié)晶形成物選自丙二酸、乙醇酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸、2，5-二羥基苯甲酸、草酸、1-羥基-2-萘甲酸、乳清酸、戊二酸、L-酒石酸、棕櫚酸、L-脯氨酸、水楊酸、月桂酸、L-蘋果酸和馬來酸。
9.權(quán)利要求8的共結(jié)晶，其中(a)共結(jié)晶通過包括以2θ角表示的峰的粉末X射線衍射圖表征，其中(i)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼丙二酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在5.08、9.28和16.81度的峰；(ii)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼丙二酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在16.81、18.27和19.45度的峰；(iii)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼丙二酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在9.28、19.45和22.83度的峰；(iv)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼丙二酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在5.08和9.28度的峰；(v)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼丙二酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在16.81和19.45度的峰；(vi)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼丙二酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在18.27和22.83度的峰；(vii)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼丙二酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在5.08度的峰；(viii)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼丙二酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在9.28度的峰；或(ix)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼丙二酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在16.81度的峰；(b)共結(jié)晶通過DSC差示熱分析圖表征，其中所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼丙二酸共結(jié)晶并且所述DSC差示熱分析圖包括在約116℃的吸熱轉(zhuǎn)變；或(c)共結(jié)晶通過包括以cm-1表示的峰的拉曼光譜表征，其中(i)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼丙二酸共結(jié)晶并且所述拉曼光譜包括在1004、633和265的峰；(ii)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼丙二酸共結(jié)晶并且所述拉曼光譜包括在1032、1601和767的峰；(iii)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼丙二酸共結(jié)晶并且所述拉曼光譜包括在1004和633的峰；(iv)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼丙二酸共結(jié)晶并且所述拉曼光譜包括在1183和767的峰；或(v)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼丙二酸共結(jié)晶并且所述拉曼光譜包括在1601和718的峰。
10.權(quán)利要求8的共結(jié)晶，其中共結(jié)晶通過包括以2θ角表示的峰的粉末X射線衍射圖表征，其中(a)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼乙醇酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在9.51、15.97和20.03度的峰；(b)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼乙醇酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在14.91、19.01和22.75度的峰；(c)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼乙醇酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在15.97、25.03和25.71度的峰；(d)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼乙醇酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在9.51和15.97度的峰；(e)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼乙醇酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在20.03和25.03度的峰；(f)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼乙醇酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在15.97和25.03度的峰；(g)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼乙醇酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在9.51度的峰；(h)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼乙醇酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在15.97度的峰；或(i)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼乙醇酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在20.03度的峰。
11.權(quán)利要求8的共結(jié)晶，其中(a)共結(jié)晶通過包括以2θ角表示的峰的粉末X射線衍射圖表征，其中(i)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼馬來酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在4.69、6.15和9.61度的峰；(ii)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼馬來酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在10.23、19.97和21.83度的峰；(iii)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼馬來酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在4.69、10.23和21.83度的峰；(iv)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼馬來酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在4.69和19.97度的峰；(v)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼馬來酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在6.15和9.61度的峰；(vi)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼馬來酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在4.69和6.15度的峰；(vii)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼馬來酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在4.69度的峰；(viii)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼馬來酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在9.61度的峰；或(x)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼馬來酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在19.97度的峰；或(b)共結(jié)晶通過DSC差示熱分析圖表征，其中所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼馬來酸共結(jié)晶并且所述DSC差示熱分析圖包括在約168℃的吸熱轉(zhuǎn)變。
12.權(quán)利要求8的共結(jié)晶，其中共結(jié)晶通過包括以2θ角表示的峰的粉末X射線衍射圖表征，其中(a)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼L-酒石酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在6.10、14.33和20.71度的峰；(b)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼L-酒石酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在16.93、20.15和22.49度的峰；(c)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼L-酒石酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在16.93、20.71和29.72度的峰；(d)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼L-酒石酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在6.10和20.15度的峰；(e)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼L-酒石酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在14.33和20.71度的峰；(f)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼L-酒石酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在7.36和25.04度的峰；(g)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼L-酒石酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在6.10度的峰；(h)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼L-酒石酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在16.93度的峰；或(i)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼L-酒石酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在20.71度的峰。
13.權(quán)利要求8的共結(jié)晶，其中共結(jié)晶通過包括以2θ角表示的峰的粉末X射線衍射圖表征，其中(a)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼檸檬酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在5.29、7.29和9.31度的峰；(b)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼檸檬酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在12.41、13.29和14.61度的峰；(c)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼檸檬酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在17.29、17.97和21.37度的峰；(d)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼檸檬酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在5.29和17.29度的峰；(e)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼檸檬酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在7.29和9.31度的峰；(f)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼檸檬酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在12.41和21.37度的峰；(g)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼檸檬酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在5.29度的峰；(h)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼檸檬酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在7.29度的峰；或(i)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼檸檬酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在12.41度的峰。
14.權(quán)利要求8的共結(jié)晶，其中(a)共結(jié)晶通過包括以2θ角表示的峰的粉末X射線衍射圖表征，其中(i)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼琥珀酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在5.45、9.93和17.99度的峰；(ii)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼琥珀酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在19.95、21.95和25.07度的峰；(iii)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼琥珀酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在5.45、17.99和21.35度的峰；(iv)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼琥珀酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在5.45和9.93度的峰；(v)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼琥珀酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在17.99和21.95度的峰；(vi)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼琥珀酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在9.93和19.95度的峰；(vii)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼琥珀酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在5.45度的峰；(viii)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼琥珀酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在9.93度的峰；或(xi)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼琥珀酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在17.99度的峰；或(b)共結(jié)晶通過DSC差示熱分析圖表征，其中所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼琥珀酸共結(jié)晶并且所述DSC差示熱分析圖包括在約149℃的吸熱轉(zhuǎn)變。
15.權(quán)利要求8的共結(jié)晶，其中共結(jié)晶通過包括以2θ角表示的峰的粉末X射線衍射圖表征，其中(a)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼DL-酒石酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在4.75、9.53和15.83度的峰；(b)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼DL-酒石酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在17.61、20.25和22.55度的峰；(c)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼DL-酒石酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在10.07、17.61和21.53度的峰；(d)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼DL-酒石酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在4.75和15.83度的峰；(e)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼DL-酒石酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在9.53和17.61度的峰；(f)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼DL-酒石酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在21.53和22.55度的峰；(g)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼DL-酒石酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在4.75度的峰；(h)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼DL-酒石酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在9.53度的峰；或(i)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼DL-酒石酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在15.83度的峰。
16.權(quán)利要求8的共結(jié)晶，其中共結(jié)晶通過包括以2θ角表示的峰的粉末X射線衍射圖表征，其中(a)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼富馬酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在5.45、9.95和18.03度的峰；(b)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼富馬酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在15.93、18.81和21.95度的峰；(c)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼富馬酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在9.95、19.93和23.09度的峰；(d)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼富馬酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在5.45和9.95度的峰；(e)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼富馬酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在5.45和18.03度的峰；(f)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼富馬酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在15.93和21.95度的峰；(g)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼富馬酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在5.45度的峰；(h)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼富馬酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在9.95度的峰；或(i)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼富馬酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在18.03度的峰。
17.權(quán)利要求6的共結(jié)晶，其中共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼富馬酸I型。
18.權(quán)利要求8的共結(jié)晶，其中共結(jié)晶通過包括以2θ角表示的峰的粉末X射線衍射圖表征，其中(a)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼富馬酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在6.47、8.57和9.99度的峰；(b)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼富馬酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在13.89、14.53和20.79度的峰；(c)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼富馬酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在16.45、18.39和20.05度的峰；(d)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼富馬酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在6.47和20.79度的峰；(e)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼富馬酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在9.99和14.53度的峰；(f)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼富馬酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在13.89和20.05度的峰；(g)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼富馬酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在6.47度的峰；(h)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼富馬酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在13.89度的峰；或(i)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼富馬酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在20.79度的峰。
19.權(quán)利要求18的共結(jié)晶，其中共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼富馬酸II型。
20.權(quán)利要求8的共結(jié)晶，其中共結(jié)晶通過包括以2θ角表示的峰的粉末X射線衍射圖表征，其中(a)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼2，5-二羥基苯甲酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在6.96、12.92和14.76度的峰；(b)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼2，5-二羥基苯甲酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在14.76、18.26和20.10度的峰；(c)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼2，5-二羥基苯甲酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在6.96、17.40和20.94度的峰；(d)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼2，5-二羥基苯甲酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在6.96和14.76度的峰；(e)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼2，5-二羥基苯甲酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在12.92和17.40度的峰；(f)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼2，5-二羥基苯甲酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在6.96和18.26度的峰；(g)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼2，5-二羥基苯甲酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在6.96度的峰；(h)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼2，5-二羥基苯甲酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在14.76度的峰；或(i)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼2，5-二羥基苯甲酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在18.26度的峰。
21.權(quán)利要求8的共結(jié)晶，其中共結(jié)晶通過包括以2θ角表示的峰的粉末X射線衍射圖表征，其中(a)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼草酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在5.98、17.54和19.68度的峰；(b)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼草酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在13.68、14.80和21.12度的峰；(c)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼草酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在17.54、19.68和21.86度的峰；(d)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼草酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在5.98和19.68度的峰；(e)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼草酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在13.68和14.80度的峰；(f)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼草酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在5.98和17.54度的峰；(g)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼草酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在5.98度的峰；(h)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼草酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在19.68度的峰；或(i)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼草酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在17.54度的峰。
22.權(quán)利要求8的共結(jié)晶，其中共結(jié)晶通過包括以2θ角表示的峰的粉末X射線衍射圖表征，其中(a)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼1-羥基-2-萘甲酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在5.72、7.10和14.16度的峰；(b)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼1-羥基-2-萘甲酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在11.48、15.66和20.26度的峰；(c)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼1-羥基-2-萘甲酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在5.72、7.10和20.26度的峰；(d)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼1-羥基-2-萘甲酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在5.72和7.10度的峰；(e)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼1-羥基-2-萘甲酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在14.16和20.26度的峰；(f)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼1-羥基-2-萘甲酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在5.72和14.16度的峰；(g)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼1-羥基-2-萘甲酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在5.72度的峰；(h)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼1-羥基-2-萘甲酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在7.10度的峰；或(i)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼1-羥基-2-萘甲酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在14.16度的峰。
23.權(quán)利要求8的共結(jié)晶，其中(a)共結(jié)晶通過包括以2θ角表示的峰的粉末X射線衍射圖表征，其中(i)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼丙二酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在5.04、9.26和16.73度的峰；(ii)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼丙二酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在18.23、19.37和22.74度的峰；(iii)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼丙二酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在5.04、16.73和19.37度的峰；(iv)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼丙二酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在5.04和9.26度的峰；(v)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼丙二酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在16.73和19.37度的峰；(vi)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼丙二酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在9.26和18.23度的峰；(vii)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼丙二酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在5.04度的峰；(viii)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼丙二酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在9.26度的峰；或(ix)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼丙二酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在19.37度的峰；或(b)共結(jié)晶通過DSC差示熱分析圖表征，其中所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼丙二酸共結(jié)晶并且所述DSC差示熱分析圖包括在約115℃的吸熱轉(zhuǎn)變。
24.權(quán)利要求23的共結(jié)晶，其中莫達(dá)芬尼為R-(-)-莫達(dá)芬尼。
25.權(quán)利要求8的共結(jié)晶，其中(a)共結(jié)晶通過包括以2θ角表示的峰的粉末X射線衍射圖表征，其中(i)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼琥珀酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在5.36、9.83和17.88度的峰；(ii)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼琥珀酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在15.80、19.87和21.85度的峰；(iii)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼琥珀酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在5.36、9.83和21.85度的峰；(iv)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼琥珀酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在5.36和9.83度的峰；(v)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼琥珀酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在17.88和19.87度的峰；(vi)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼琥珀酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在9.83和15.80度的峰；(vii)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼琥珀酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在5.36度的峰；(viii)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼琥珀酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在9.83度的峰；或(ix)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼琥珀酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在17.88度的峰；或(b)共結(jié)晶通過DSC差示熱分析圖表征，其中所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼琥珀酸共結(jié)晶并且所述DSC差示熱分析圖包括在約145℃的吸熱轉(zhuǎn)變。
26.權(quán)利要求25的共結(jié)晶，其中莫達(dá)芬尼為R-(-)-莫達(dá)芬尼。
27.權(quán)利要求8的共結(jié)晶，其中(a)共結(jié)晶通過包括以2θ角表示的峰的粉末X射線衍射圖表征，其中(i)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼檸檬酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在5.18、7.23和9.23度的峰；(ii)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼檸檬酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在12.32、13.23和17.25度的峰；(iii)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼檸檬酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在9.23、17.92和21.30度的峰；(iv)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼檸檬酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在5.18和9.23度的峰；(v)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼檸檬酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在7.23和13.23度的峰；(vi)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼檸檬酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在17.25和17.92度的峰；(vii)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼檸檬酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在5.18度的峰；(viii)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼檸檬酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在7.23度的峰；或(ix)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼檸檬酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在9.23度的峰；或(b)共結(jié)晶通過DSC差示熱分析圖表征，其中所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼檸檬酸共結(jié)晶并且所述DSC差示熱分析圖包括在約89℃的吸熱轉(zhuǎn)變。
28.權(quán)利要求27的共結(jié)晶，其中莫達(dá)芬尼R-(-)-莫達(dá)芬尼。
29.權(quán)利要求8的共結(jié)晶，其中共結(jié)晶通過包括以2θ角表示的峰的粉末X射線衍射圖表征，其中(a)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼1-羥基-2-萘甲酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在5.27、8.85和10.60度的峰；(b)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼1-羥基-2-萘甲酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在10.60、14.47和21.20度的峰；(c)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼1-羥基-2-萘甲酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在5.27、14.47和23.03度的峰；(d)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼1-羥基-2-萘甲酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在5.27和8.85度的峰；(e)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼1-羥基-2-萘甲酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在10.60和23.03度的峰；(f)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼1-羥基-2-萘甲酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在14.47和21.20度的峰；(g)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼1-羥基-2-萘甲酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在5.27度的峰；(h)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼1-羥基-2-萘甲酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在8.85度的峰；或(i)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼1-羥基-2-萘甲酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在14.47度的峰。
30.權(quán)利要求29的共結(jié)晶，其中莫達(dá)芬尼R-(-)-莫達(dá)芬尼。
31.權(quán)利要求8的共結(jié)晶，其中共結(jié)晶通過包括以2θ角表示的峰的粉末X射線衍射圖表征，其中(a)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼DL-酒石酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在4.67、15.41和19.46度的峰；(b)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼DL-酒石酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在17.97、19.46和22.91度的峰；(c)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼DL-酒石酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在4.67、22.91和24.63度的峰；(d)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼DL-酒石酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在4.67和19.46度的峰；(e)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼DL-酒石酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在17.97和22.91度的峰；(f)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼DL-酒石酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在15.41和24.63度的峰；(g)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼DL-酒石酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在4.67度的峰；(h)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼DL-酒石酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在19.46度的峰；或(i)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼DL-酒石酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在22.91度的峰。
32.權(quán)利要求31的共結(jié)晶，其中莫達(dá)芬尼R-(-)-莫達(dá)芬尼。
33.權(quán)利要求8的共結(jié)晶，其中共結(jié)晶通過包括以2θ角表示的峰的粉末X射線衍射圖表征，其中(a)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼乳清酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在9.77、17.85和20.52度的峰；(b)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼乳清酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在17.85、24.03和26.80度的峰；(c)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼乳清酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在9.77、20.52和24.03度的峰；(d)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼乳清酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在9.77和17.85度的峰；(e)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼乳清酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在17.85和24.03度的峰；(f)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼乳清酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在9.77和26.80度的峰；(g)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼乳清酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在9.77度的峰；(h)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼乳清酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在17.85度的峰；或(i)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼乳清酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在24.03度的峰。
34.權(quán)利要求33的共結(jié)晶，其中莫達(dá)芬尼R-(-)-莫達(dá)芬尼。
35.藥物組合物，其中組合物為溶劑合物形式并且通過包括以2θ角表示的峰的粉末X射線衍射圖表征，其中(a)所述形式為莫達(dá)芬尼乙酸溶劑合物并且所述X射線衍射圖包括在6.17、9.63和19.99度的峰；(b)所述形式為莫達(dá)芬尼乙酸溶劑合物并且所述X射線衍射圖包括在6.17和9.63度的峰；(c)所述形式為莫達(dá)芬尼乙酸溶劑合物并且所述X射線衍射圖包括在19.99和21.83度的峰；(d)所述形式為莫達(dá)芬尼乙酸溶劑合物并且所述X射線衍射圖包括在9.63和19.99度的峰；或(e)所述形式為莫達(dá)芬尼乙酸溶劑合物并且所述X射線衍射圖包括在6.17度的峰。
36.藥物組合物，其中組合物為溶劑合物形式并且通過包括以2θ角表示的峰的粉末X射線衍射圖表征，其中(a)所述形式為莫達(dá)芬尼四氫呋喃溶劑合物并且所述X射線衍射圖包括在6.97、9.79和10.97度的峰；(b)所述形式為莫達(dá)芬尼四氫呋喃溶劑合物并且所述X射線衍射圖包括在10.97和20.59度的峰；(c)所述形式為莫達(dá)芬尼四氫呋喃溶劑合物并且所述X射線衍射圖包括在9.79和19.03度的峰；(d)所述形式為莫達(dá)芬尼四氫呋喃溶劑合物并且所述X射線衍射圖包括在6.97和16.19度的峰；或(e)所述形式為莫達(dá)芬尼四氫呋喃溶劑合物并且所述X射線衍射圖包括在6.97度的峰。
37.藥物組合物，其中組合物為溶劑合物形式并且通過包括以2θ角表示的峰的粉末X射線衍射圖表征，其中(a)所述形式為莫達(dá)芬尼1，4-二_烷溶劑合物并且所述X射線衍射圖包括在6.93、9.85和10.97度的峰；(b)所述形式為莫達(dá)芬尼1，4-二_烷溶劑合物并且所述X射線衍射圖包括在6.93和20.65度的峰；(c)所述形式為莫達(dá)芬尼1，4-二_烷溶劑合物并且所述X射線衍射圖包括在10.97和18.97度的峰；(d)所述形式為莫達(dá)芬尼1，4-二_烷溶劑合物并且所述X射線衍射圖包括在16.19和23.33度的峰；或(e)所述形式為莫達(dá)芬尼1，4-二_烷溶劑合物并且所述X射線衍射圖包括在6.93度的峰。
38.藥物組合物，其中組合物為溶劑合物形式并且通過包括以2θ角表示的峰的粉末X射線衍射圖表征，其中(a)所述形式為莫達(dá)芬尼甲醇溶劑合物并且所述X射線衍射圖包括在6.15、9.89和20.07度的峰；(b)所述形式為莫達(dá)芬尼甲醇溶劑合物并且所述X射線衍射圖包括在6.15和9.89度的峰；(c)所述形式為莫達(dá)芬尼甲醇溶劑合物并且所述X射線衍射圖包括在12.25和17.97度的峰；(d)所述形式為莫達(dá)芬尼甲醇溶劑合物并且所述X射線衍射圖包括在20.07和21.85度的峰；或(e)所述形式為莫達(dá)芬尼甲醇溶劑合物并且所述X射線衍射圖包括在6.15度的峰。
39.藥物組合物，其中組合物為溶劑合物形式并且通過包括以2θ角表示的峰的粉末X射線衍射圖表征，其中(a)所述形式為莫達(dá)芬尼硝基甲烷溶劑合物并且所述X射線衍射圖包括在6.17、9.77和20.07度的峰；(b)所述形式為莫達(dá)芬尼硝基甲烷溶劑合物并且所述X射線衍射圖包括在12.29和15.89度的峰；(c)所述形式為莫達(dá)芬尼硝基甲烷溶劑合物并且所述X射線衍射圖包括在6.17和20.07度的峰；(d)所述形式為莫達(dá)芬尼硝基甲烷溶劑合物并且所述X射線衍射圖包括在9.77和22.17度的峰；或(e)所述形式為莫達(dá)芬尼硝基甲烷溶劑合物并且所述X射線衍射圖包括在6.17度的峰。
40.藥物組合物，其中組合物為溶劑合物形式并且通過包括以2θ角表示的峰的粉末X射線衍射圖表征，其中(a)所述形式為莫達(dá)芬尼丙酮溶劑合物并且所述X射線衍射圖包括在6.11、9.53和15.81度的峰；(b)所述形式為莫達(dá)芬尼丙酮溶劑合物并且所述X射線衍射圖包括在6.11和9.53度的峰；(c)所述形式為莫達(dá)芬尼丙酮溶劑合物并且所述X射線衍射圖包括在15.81和20.03度的峰；(d)所述形式為莫達(dá)芬尼丙酮溶劑合物并且所述X射線衍射圖包括在18.11和21.63度的峰；或(e)所述形式為莫達(dá)芬尼丙酮溶劑合物并且所述X射線衍射圖包括在6.11度的峰。
41.權(quán)利要求1的共結(jié)晶，其中共結(jié)晶形成物為羧酸。
42.權(quán)利要求41的共結(jié)晶，其中共結(jié)晶形成物的羧酸官能團(tuán)與莫達(dá)芬尼的伯酰胺或S＝O通過氫鍵鍵合相互作用。
43.權(quán)利要求41的共結(jié)晶，其中共結(jié)晶形成物的羧酸官能團(tuán)與莫達(dá)芬尼的酰胺二聚體的外周通過氫鍵鍵合相互作用。
44.權(quán)利要求41的共結(jié)晶，其中共結(jié)晶形成物的羧酸官能團(tuán)與莫達(dá)芬尼的酰胺二聚體和S＝O通過氫鍵鍵合相互作用。
45.權(quán)利要求41的共結(jié)晶，其中共結(jié)晶形成物的羧酸官能團(tuán)與莫達(dá)芬尼的兩個(gè)酰胺二聚體通過氫鍵鍵合相互作用。
46.權(quán)利要求1的共結(jié)晶，其中莫達(dá)芬尼R-(-)-莫達(dá)芬尼。
47.權(quán)利要求1的共結(jié)晶，其中莫達(dá)芬尼為S-(+)-莫達(dá)芬尼。
48.權(quán)利要求8的共結(jié)晶，其中莫達(dá)芬尼R-(-)-莫達(dá)芬尼。
49.權(quán)利要求8的共結(jié)晶，其中莫達(dá)芬尼為S-(+)-莫達(dá)芬尼。
50.制備包括莫達(dá)芬尼和共結(jié)晶形成物的藥用共結(jié)晶組合物的方法，其包括(a)提供莫達(dá)芬尼和共結(jié)晶形成物，其中共結(jié)晶形成物在室溫下為固體；(b)將莫達(dá)芬尼與共結(jié)晶形成物在結(jié)晶條件下研磨、加熱、共升華、共熔融或在溶液中接觸，使得形成固相，其中莫達(dá)芬尼和共結(jié)晶形成物彼此氫鍵鍵合；(c)分離如此形成的共結(jié)晶；和(d)將共結(jié)晶混合到藥物組合物中。
51.權(quán)利要求50的方法，其中(a)共結(jié)晶形成物選自表I或表II的共結(jié)晶形成物；或(b)共結(jié)晶形成物具有至少一種選自醚、硫醚、醇、硫醇、醛、酮、硫酮、硝酸酯、磷酸酯、硫代磷酸酯、酯、硫酯、硫酸酯、羧酸、膦酸、次膦酸、磺酸、酰胺、伯胺、仲胺、氨、叔胺、sp2胺、硫氰酸酯、氨腈、肟、腈、重氮、有機(jī)鹵化物、硝基、S-雜環(huán)、噻吩、N-雜環(huán)、吡咯、O-雜環(huán)、呋喃、環(huán)氧化物、異羥肟酸、咪唑和吡啶的官能團(tuán)。
52.制備包括莫達(dá)芬尼、共結(jié)晶形成物和第三分子的藥用共結(jié)晶組合物的方法，其包括(a)提供莫達(dá)芬尼和共結(jié)晶形成物，其中共結(jié)晶形成物在室溫下為固體；(b)將莫達(dá)芬尼與共結(jié)晶形成物在結(jié)晶條件下研磨、加熱、共升華、共熔融或在溶液中接觸，使得形成固相，其中莫達(dá)芬尼和第三分子彼此鍵合，并且另外其中共結(jié)晶形成物和第三分子彼此氫鍵鍵合；(c)分離如此形成的共結(jié)晶；和(d)將共結(jié)晶混合到藥物組合物中。
53.權(quán)利要求52的方法，其中(a)共結(jié)晶形成物選自表I或表II的共結(jié)晶形成物；或(b)共結(jié)晶形成物具有至少一種選自醚、硫醚、醇、硫醇、醛、酮、硫酮、硝酸酯、磷酸酯、硫代磷酸酯、酯、硫酯、硫酸酯、羧酸、膦酸、次膦酸、磺酸、酰胺、伯胺、仲胺、氨、叔胺、sp2胺、硫氰酸酯、氨腈、肟、腈、重氮、有機(jī)鹵化物、硝基、S-雜環(huán)、噻吩、N-雜環(huán)、吡咯、O-雜環(huán)、呋喃、環(huán)氧化物、異羥肟酸、咪唑和吡啶的官能團(tuán)。
54.制備包括莫達(dá)芬尼和第二API的藥用共結(jié)晶組合物的方法，其包括(a)提供莫達(dá)芬尼和第二API，其中第二API在室溫下為液體或固體；(b)將莫達(dá)芬尼與第二API在結(jié)晶條件下研磨、加熱、共升華、共熔融或在溶液中接觸，使得形成固相，其中莫達(dá)芬尼和第二API氫鍵鍵合到分子上；(c)分離如此形成的共結(jié)晶；和(d)將共結(jié)晶混合到藥物組合物中。
55.權(quán)利要求54的方法，其中(a)莫達(dá)芬尼與第二API氫鍵鍵合；(b)第二API在室溫下為液體；(c)第二API在室溫下為固體；或(d)第二API具有至少一種選自醚、硫醚、醇、硫醇、醛、酮、硫酮、硝酸酯、磷酸酯、硫代磷酸酯、酯、硫酯、硫酸酯、羧酸、膦酸、次膦酸、磺酸、酰胺、伯胺、仲胺、氨、叔胺、sp2胺、硫氰酸酯、氨腈、肟、腈、重氮、有機(jī)鹵化物、硝基、S-雜環(huán)、噻吩、N-雜環(huán)、吡咯、O-雜環(huán)、呋喃、環(huán)氧化物、異羥肟酸、咪唑和吡啶的官能團(tuán)。
56.權(quán)利要求50的方法，其進(jìn)一步包括混合可藥用的稀釋劑、賦形劑或載體。
57.制備包括莫達(dá)芬尼和共結(jié)晶形成物的共結(jié)晶的方法，其包括(a)提供莫達(dá)芬尼和共結(jié)晶形成物；(b)在結(jié)晶條件下將莫達(dá)芬尼與共結(jié)晶形成物研磨、加熱、共升華、共熔融或在溶液中接觸，使得形成固相；和(c)分離如此形成的共結(jié)晶；其中共結(jié)晶形成物選自丙二酸、苯甲酰胺、扁桃酸、乙醇酸、富馬酸和馬來酸。
58.調(diào)節(jié)用于藥物組合物中的莫達(dá)芬尼的溶解度的方法，該方法包括(a)將莫達(dá)芬尼與共結(jié)晶形成化合物在結(jié)晶條件下研磨、加熱、共升華、共熔融或在溶液中接觸，使得形成莫達(dá)芬尼和共結(jié)晶形成化合物的共結(jié)晶；(b)分離共結(jié)晶，其中共結(jié)晶與莫達(dá)芬尼相比具有得到調(diào)節(jié)的溶解度；和(c)將具有得到調(diào)節(jié)的溶解度的共結(jié)晶混合到藥物組合物中。
59.權(quán)利要求58的方法，其中與莫達(dá)芬尼相比，共結(jié)晶的溶解度增加。
60.調(diào)節(jié)用于藥物組合物中的莫達(dá)芬尼的劑量反應(yīng)的方法，該方法包括(a)將莫達(dá)芬尼與共結(jié)晶形成化合物在結(jié)晶條件下研磨、加熱、共升華、共熔融或在溶液中接觸，使得形成莫達(dá)芬尼和共結(jié)晶形成化合物的共結(jié)晶；(b)分離共結(jié)晶，其中共結(jié)晶與莫達(dá)芬尼相比具有得到調(diào)節(jié)的劑量反應(yīng)；和(c)將具有得到調(diào)節(jié)的劑量反應(yīng)的共結(jié)晶混合到藥物組合物中。
61.權(quán)利要求60的方法，其中與莫達(dá)芬尼相比，共結(jié)晶的劑量反應(yīng)增加。
62.調(diào)節(jié)用于藥物組合物中的莫達(dá)芬尼的溶出的方法，該方法包括(a)將莫達(dá)芬尼與共結(jié)晶形成化合物在結(jié)晶條件下研磨、加熱、共升華、共熔融或在溶液中接觸，使得形成莫達(dá)芬尼和共結(jié)晶形成化合物的共結(jié)晶；(b)分離共結(jié)晶，其中共結(jié)晶與莫達(dá)芬尼相比具有得到調(diào)節(jié)的溶出；和(c)將具有得到調(diào)節(jié)的溶出的共結(jié)晶混合到藥物組合物中。
63.權(quán)利要求62的方法，其中與莫達(dá)芬尼相比，共結(jié)晶的溶出增加。
64.調(diào)節(jié)用于藥物組合物中的莫達(dá)芬尼的生物利用度的方法，該方法包括(a)將莫達(dá)芬尼與共結(jié)晶形成化合物在結(jié)晶條件下研磨、加熱、共升華、共熔融或在溶液中接觸，使得形成莫達(dá)芬尼和共結(jié)晶形成化合物的共結(jié)晶；(b)分離共結(jié)晶，其中共結(jié)晶與莫達(dá)芬尼相比具有得到調(diào)節(jié)的生物利用度；和(c)將具有得到調(diào)節(jié)的生物利用度的共結(jié)晶混合到藥物組合物中。
65.權(quán)利要求64的方法，其中與莫達(dá)芬尼相比，共結(jié)晶的生物利用度增加。
66.增加用于藥物組合物中的莫達(dá)芬尼的穩(wěn)定性的方法，該方法包括(a)將莫達(dá)芬尼與共結(jié)晶形成化合物在結(jié)晶條件下研磨、加熱、共升華、共熔融或在溶液中接觸，使得形成莫達(dá)芬尼和共結(jié)晶形成化合物的共結(jié)晶；(b)分離共結(jié)晶，其中共結(jié)晶與莫達(dá)芬尼相比具有增加了的穩(wěn)定性；和(c)將具有增加了的穩(wěn)定性的共結(jié)晶混合到藥物組合物中。
67.調(diào)節(jié)用于藥物組合物中的莫達(dá)芬尼的形態(tài)學(xué)的方法，該方法包括(a)將莫達(dá)芬尼與共結(jié)晶形成化合物在結(jié)晶條件下研磨、加熱、共升華、共熔融或在溶液中接觸，使得形成莫達(dá)芬尼和共結(jié)晶形成化合物的共結(jié)晶；(b)分離共結(jié)晶，其中共結(jié)晶與莫達(dá)芬尼相比具有不同的形態(tài)學(xué)；和(c)將具有得到調(diào)節(jié)的形態(tài)學(xué)的共結(jié)晶混合到藥物組合物中。
68.藥物組合物，其包括莫達(dá)芬尼的共結(jié)晶。
69.權(quán)利要求68的藥物組合物，其進(jìn)一步包括可藥用的稀釋劑、賦形劑或載體。
70.治療患有與發(fā)作性睡眠、多發(fā)性硬化相關(guān)的疲勞、不孕癥、進(jìn)食障礙、注意缺乏多動(dòng)癥(ADHD)、帕金森氏病、失禁、睡眠呼吸暫?；蚣〔∮嘘P(guān)的過度日間嗜睡的對(duì)象的方法，其包括對(duì)對(duì)象給藥治療有效量的包括莫達(dá)芬尼的共結(jié)晶。
71.權(quán)利要求70的方法，其中對(duì)象為人類對(duì)象。
72.藥物組合物，其中組合物為溶劑合物形式并且通過包括以2θ角表示的峰的粉末X射線衍射圖表征，其中(a)所述形式為R-(-)-莫達(dá)芬尼苯甲醇溶劑合物并且所述X射線衍射圖包括在7.76、18.57和21.53度的峰；(b)所述形式為R-(-)-莫達(dá)芬尼苯甲醇溶劑合物并且所述X射線衍射圖包括在5.77和7.76度的峰；(c)所述形式為R-(-)-莫達(dá)芬尼苯甲醇溶劑合物并且所述X射線衍射圖包括在18.57和21.53度的峰；(d)所述形式為R-(-)-莫達(dá)芬尼苯甲醇溶劑合物并且所述X射線衍射圖包括在10.48和27.73度的峰；或(e)所述形式為R-(-)-莫達(dá)芬尼苯甲醇溶劑合物并且所述X射線衍射圖包括在7.76度的峰。
73.藥物組合物，其中組合物為溶劑合物形式并且通過包括以2θ角表示的峰的粉末X射線衍射圖表征，其中(a)所述形式為R-(-)-莫達(dá)芬尼異丙醇溶劑合物并且所述X射線衍射圖包括在5.76、7.77和21.53度的峰；(b)所述形式為R-(-)-莫達(dá)芬尼異丙醇溶劑合物并且所述X射線衍射圖包括在10.49和18.58度的峰；(c)所述形式為R-(-)-莫達(dá)芬尼異丙醇溶劑合物并且所述X射線衍射圖包括在7.77和18.58度的峰；(d)所述形式為R-(-)-莫達(dá)芬尼異丙醇溶劑合物并且所述X射線衍射圖包括在5.76和15.79度的峰；或(e)所述形式為R-(-)-莫達(dá)芬尼異丙醇溶劑合物并且所述X射線衍射圖包括在7.77度的峰。
74.藥物組合物，其中組合物為溶劑合物形式并且通過包括以2θ角表示的峰的粉末X射線衍射圖表征，其中(a)所述形式為R-(-)-莫達(dá)芬尼乙腈溶劑合物并且所述X射線衍射圖包括在6.17、8.16和21.86度的峰；(b)所述形式為R-(-)-莫達(dá)芬尼乙腈溶劑合物并且所述X射線衍射圖包括在6.17和11.19度的峰；(c)所述形式為R-(-)-莫達(dá)芬尼乙腈溶劑合物并且所述X射線衍射圖包括在8.16和10.19度的峰；(d)所述形式為R-(-)-莫達(dá)芬尼乙腈溶劑合物并且所述X射線衍射圖包括在6.17和8.16度的峰；或(e)所述形式為R-(-)-莫達(dá)芬尼乙腈溶劑合物并且所述X射線衍射圖包括在6.17度的峰。
75.藥物組合物，其中組合物為溶劑合物形式并且通過包括以2θ角表示的峰的粉末X射線衍射圖表征，其中(a)所述形式為R-(-)-莫達(dá)芬尼乙醇溶劑合物并且所述X射線衍射圖包括在6.13、9.59和20.05度的峰；(b)所述形式為R-(-)-莫達(dá)芬尼乙醇溶劑合物并且所述X射線衍射圖包括在15.69和21.55度的峰；(c)所述形式為R-(-)-莫達(dá)芬尼乙醇溶劑合物并且所述X射線衍射圖包括在9.59和20.05度的峰；(d)所述形式為R-(-)-莫達(dá)芬尼乙醇溶劑合物并且所述X射線衍射圖包括在6.13和15.69度的峰；或(e)所述形式為R-(-)-莫達(dá)芬尼乙醇溶劑合物并且所述X射線衍射圖包括在6.13度的峰。
76.權(quán)利要求8的共結(jié)晶，其中共結(jié)晶通過包括以2θ角表示的峰的粉末X射線衍射圖表征，其中(a)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼2，5-二羥基苯甲酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在7.07、9.07和12.31度的峰；(b)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼2，5-二羥基苯甲酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在9.07、18.39和21.27度的峰；(c)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼2，5-二羥基苯甲酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在17.63、23.57和26.93度的峰；(d)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼2，5-二羥基苯甲酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在9.07和16.03度的峰；(e)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼2，5-二羥基苯甲酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在7.51和21.27度的峰；(f)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼2，5-二羥基苯甲酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在7.07和7.51度的峰；(g)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼2，5-二羥基苯甲酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在9.07度的峰；(h)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼2，5-二羥基苯甲酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在7.07度的峰；(i)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼2，5-二羥基苯甲酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在16.03度的峰；(j)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼2，5-二羥基苯甲酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在7.07、9.07、16.03、18.39、21.27和23.57度的峰；或(k)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼2，5-二羥基苯甲酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在7.51、12.31、14.09、16.03、17.63和23.57度的峰。
77.權(quán)利要求8的共結(jié)晶，其中共結(jié)晶通過包括以2θ角表示的峰的粉末X射線衍射圖表征，其中(a)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼戊二酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在9.78、18.92和21.36度的峰；(b)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼戊二酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在20.50、22.25和23.87度的峰；(c)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼戊二酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在8.67、19.74和27.16度的峰；(d)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼戊二酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在8.67和18.92度的峰；(e)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼戊二酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在9.78和20.50度的峰；(f)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼戊二酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在21.36和23.87度的峰；(g)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼戊二酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在23.87度的峰；(h)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼戊二酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在8.67度的峰；(i)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼戊二酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在9.78度的峰；(j)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼戊二酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在8.67、9.78、18.92、20.50和23.87度的峰；或(k)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼戊二酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在18.92、20.50、21.36、22.25和23.87度的峰。
78.權(quán)利要求8的共結(jié)晶，其中共結(jié)晶通過包括以2θ角表示的峰的粉末X射線衍射圖表征，其中(a)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼檸檬酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在7.06、9.10和17.95度的峰；(b)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼檸檬酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在12.43、13.18和20.85度的峰；(c)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼檸檬酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在5.23、7.06和9.10度的峰；(d)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼檸檬酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在5.23和12.43度的峰；(e)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼檸檬酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在9.10和17.95度的峰；(f)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼檸檬酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在9.10和12.43度的峰；(g)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼檸檬酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在7.06度的峰；(h)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼檸檬酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在9.10度的峰；(i)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼檸檬酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在17.95度的峰；(j)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼檸檬酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在7.06、12.43、13.18、17.95和20.85度的峰；或(k)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼檸檬酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在7.06、9.10、17.95、21.39和22.96度的峰。
79.權(quán)利要求8的共結(jié)晶，其中共結(jié)晶通過包括以2θ角表示的峰的粉末X射線衍射圖表征，其中(a)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼L-酒石酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在4.56、10.33和17.29度的峰；(b)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼L-酒石酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在17.29、19.91和21.13度的峰；(c)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼L-酒石酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在4.56、14.45和19.91度的峰；(d)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼L-酒石酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在4.56和10.33度的峰；(e)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼L-酒石酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在17.29和19.91度的峰；(f)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼L-酒石酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在19.91和21.13度的峰；(g)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼L-酒石酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在4.56度的峰；(h)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼L-酒石酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在10.33度的峰；(i)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼L-酒石酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在19.91度的峰；或(j)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼L-酒石酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在4.56、10.33、17.29、19.91和21.13度的峰。
80.權(quán)利要求8的共結(jié)晶，其中共結(jié)晶通過包括以2θ角表示的峰的粉末X射線衍射圖表征，其中(a)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼草酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在5.99、14.73和17.38度的峰；(b)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼草酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在17.38、18.64和28.85度的峰；(c)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼草酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在14.73、18.64和25.66度的峰；(d)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼草酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在5.99和14.73度的峰；(e)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼草酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在17.38和18.64度的峰；(f)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼草酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在5.99和28.85度的峰；(g)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼草酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在5.99度的峰；(h)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼草酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在14.73度的峰；(i)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼草酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在28.85度的峰；或(j)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼草酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在5.99、14.73、17.38、18.64和28.85度的峰。
81.權(quán)利要求8的共結(jié)晶，其中共結(jié)晶通過包括以2θ角表示的峰的粉末X射線衍射圖表征，其中(a)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼棕櫚酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在3.80、6.55和7.66度的峰；(b)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼棕櫚酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在10.24、19.48和21.09度的峰；(c)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼棕櫚酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在3.80、19.48和23.99度的峰；(d)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼棕櫚酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在3.80和6.55度的峰；(e)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼棕櫚酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在6.55和7.66度的峰；(f)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼棕櫚酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在19.48和23.99度的峰；(g)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼棕櫚酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在3.80度的峰；(h)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼棕櫚酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在6.55度的峰；(i)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼棕櫚酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在7.66度的峰；(j)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼棕櫚酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在3.80、7.66、10.24和19.48度的峰；或(k)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼棕櫚酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在3.80、6.55、7.66、10.24、19.48和23.99度的峰。
82.權(quán)利要求8的共結(jié)晶，其中共結(jié)晶通過包括以2θ角表示的峰的粉末X射線衍射圖表征，其中(a)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼L-脯氨酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在6.52、8.53和10.25度的峰；(b)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼L-脯氨酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在19.06、22.75和25.08度的峰；(c)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼L-脯氨酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在6.52、10.25和19.06度的峰；(d)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼L-脯氨酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在6.52和8.53度的峰；(e)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼L-脯氨酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在6.52和10.25度的峰；(f)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼L-脯氨酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在19.06和22.29度的峰；(g)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼L-脯氨酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在6.52度的峰；(h)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼L-脯氨酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在8.53度的峰；(i)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼L-脯氨酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在19.06度的峰；(j)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼L-脯氨酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在6.52、10.25、19.06、22.75和25.08度的峰；或(k)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼L-脯氨酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在8.53、10.25、19.06、22.29和25.08度的峰。
83.權(quán)利要求8的共結(jié)晶，其中共結(jié)晶通過包括以2θ角表示的峰的粉末X射線衍射圖表征，其中(a)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼水楊酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在8.92、10.85和17.07度的峰；(b)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼水楊酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在12.18、21.24和23.32度的峰；(c)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼水楊酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在8.92、18.81和25.22度的峰；(d)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼水楊酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在8.92和10.85度的峰；(e)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼水楊酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在17.07和21.24度的峰；(f)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼水楊酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在23.32和25.22度的峰；(g)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼水楊酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在8.92度的峰；(h)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼水楊酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在10.85度的峰；(i)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼水楊酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在21.24度的峰；(j)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼水楊酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在8.92、12.18、17.07、21.24和23.32度的峰；或(k)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼水楊酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在10.85、14.04、21.24和23.32度的峰。
84.權(quán)利要求8的共結(jié)晶，其中共結(jié)晶通過包括以2θ角表示的峰的粉末X射線衍射圖表征，其中(a)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼月桂酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在3.12、6.55和10.24度的峰；(b)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼月桂酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在6.55、13.97和17.62度的峰；(c)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼月桂酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在3.12、21.38和23.81度的峰；(d)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼月桂酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在3.12和6.55度的峰；(e)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼月桂酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在10.24和17.62度的峰；(f)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼月桂酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在21.38和23.81度的峰；(g)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼月桂酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在3.12度的峰；(h)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼月桂酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在6.55度的峰；(i)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼月桂酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在21.38度的峰；(j)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼月桂酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在3.12、10.24、16.40、19.02和21.38度的峰；或(k)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼月桂酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在3.12、6.55、10.24、21.38和23.81度的峰。
85.權(quán)利要求8的共結(jié)晶，其中共結(jié)晶通過包括以2θ角表示的峰的粉末X射線衍射圖表征，其中(a)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼L-蘋果酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在4.62、9.32和19.30度的峰；(b)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼L-蘋果酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在9.32、10.32和21.48度的峰；(c)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼L-蘋果酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在19.30、21.48和24.26度的峰；(d)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼L-蘋果酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在4.62和9.32度的峰；(e)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼L-蘋果酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在9.32和10.32度的峰；(f)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼L-蘋果酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在19.30和21.48度的峰；(g)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼L-蘋果酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在4.62度的峰；(h)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼L-蘋果酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在9.32度的峰；(i)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼L-蘋果酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在19.30度的峰；(j)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼L-蘋果酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在4.62、15.83、17.38、19.30和21.48度的峰；或(k)所述共結(jié)晶為莫達(dá)芬尼L-蘋果酸共結(jié)晶并且所述X射線衍射圖包括在9.32、10.32、17.38、19.30、21.48和24.26度的峰。
全文摘要
本發(fā)明制備了外消旋的、對(duì)映異構(gòu)體純的和對(duì)映異構(gòu)體混合的莫達(dá)芬尼的共結(jié)晶和溶劑合物并調(diào)節(jié)了幾個(gè)重要的物理特性?？梢哉{(diào)節(jié)莫達(dá)芬尼的溶解度、溶出、生物利用度、劑量反應(yīng)和穩(wěn)定性以改善在藥物組合物中的效能。
文檔編號(hào)C07C317/28GK1874993SQ200480031982
公開日2006年12月6日 申請(qǐng)日期2004年9月4日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月4日
發(fā)明者馬加利·布戈?duì)枴は；? 馬修·彼得森, 厄恩·奧爾馬松, 馬克·奧利韋拉 申請(qǐng)人:賽福倫公司