專利名稱：：改良釋放的莫達(dá)非尼藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及乙酰胺衍生物莫達(dá)非尼。莫達(dá)非尼(C15H15NO2S)為2-(二苯甲基亞磺酰)乙酰胺，也稱為2-[(二苯基甲基)亞磺酰]乙酰胺。
背景技術(shù)：
：1.莫達(dá)非尼據(jù)描述，莫達(dá)非尼呈現(xiàn)“神經(jīng)精神藥理學(xué)譜，其特征在于，存在伴有活動(dòng)過度的興奮和運(yùn)動(dòng)過強(qiáng)；以及不存在刻板癥(除了高劑量時(shí))和阿撲嗎啡和安非他明的效果強(qiáng)化”(美國(guó)專利4,177,290；以下稱為“‘290專利”，該文獻(xiàn)引入本文以供參考)。單獨(dú)服用莫達(dá)非尼會(huì)引起小鼠的運(yùn)動(dòng)力增加以及猴子的夜間活動(dòng)增加(Duteil等人，Eur.J.Pharmacol.18049(1990))。莫達(dá)非尼的神經(jīng)精神藥理學(xué)性質(zhì)顯著不同于安非他明(Saletu等人，Int.J.Clin.Pharm.Res.9183(1989))。莫達(dá)非尼被認(rèn)為可以調(diào)節(jié)中樞突觸后α1-腎上腺素能受體，而不參與多巴胺能系統(tǒng)(Duteil等人，supra)。莫達(dá)非尼已經(jīng)被成功試驗(yàn)用于人體，以治療特發(fā)性睡眠過度和發(fā)作性睡病(Bastuji等人，Prog.Neuro-Psych.Biol.Psych.12695(1988))。莫達(dá)非尼已經(jīng)顯示能有效地治療發(fā)作性睡病、嗜睡、過度嗜睡(例如伴隨睡眠和覺醒障礙的嗜睡)、伴隨發(fā)作性睡病的過度日間嗜睡、帕金森病、尿失禁、多發(fā)性硬化疲勞、ADHD、阿爾茨海默病、睡眠呼吸暫停、阻塞性睡眠呼吸暫停、抑郁和缺血。發(fā)作性睡病是一種慢性疾病，其特征為間歇性睡眠發(fā)作、持久過度的日間嗜睡和反常的快速眼動(dòng)(“REM”)睡眠指征如睡眠-發(fā)作REM周期、猝倒、睡眠性麻痹和睡前幻覺、或二者都有(Assoc.ofSleepDisordersCenters，Sleep21(1979))。大多數(shù)具有發(fā)作性睡病的患者的夜間睡眠也會(huì)被破壞(Montplaisir，inGuilleminault等人編，Narcolepsy，SpectrumPub.，NewYork，pp.43-56)。病理性嗜睡，無論是由于發(fā)作性睡病或其它原因，都是致殘性的和具有潛在危險(xiǎn)的。除了發(fā)作性睡病外，病理性嗜睡的原因包括慢性睡眠損失(Carskadon等人，Sleep，5S73(1982)；Carskadon等人，Psychophysiology，18107(1981))；睡眠呼吸暫停(Kryger等人，PrinciplesandPracticeofSleepMedicine(睡眠學(xué)的原理和實(shí)踐)，W.B.SaundersCo.，Philadelphia，Pa.(1989))；和其它睡眠障礙(InternationalClassificationofSleepDisordersDiagnosticandCodingManual(睡眠障礙的國(guó)際分類診斷和編碼手冊(cè))，AmericanSleepDisorderAssociation，Rochester，Minn.(1990))。無論是由于發(fā)作性睡病或其它原因，病理性嗜睡都會(huì)產(chǎn)生無意識(shí)睡眠的發(fā)作、注意力降低和行為錯(cuò)誤。因而，它與多種運(yùn)輸和工業(yè)事故有關(guān)(Mitler等人，Sleep11100(1988))。可以減少或消除病理性嗜睡的治療劑將不僅對(duì)單個(gè)患者而且對(duì)公眾健康和安全具有重要意義。莫達(dá)非尼的其它用途已經(jīng)被提出。美國(guó)專利5,180,745公開了使用莫達(dá)非尼為人體提供神經(jīng)保護(hù)作用，特別是用于治療帕金森病。莫達(dá)非尼的左旋形式，即(-)二苯甲基亞磺酰-乙酰胺可能對(duì)抑郁、睡眠過度和阿爾茨海默病的治療具有潛在好處(美國(guó)專利4,927,855)。歐洲公布申請(qǐng)547952(公布于1993年6月23日)公開了使用莫達(dá)非尼作為抗缺血藥。歐洲公布申請(qǐng)594507(公布于1994年4月27日)公開了使用莫達(dá)非尼來治療尿失禁。美國(guó)專利RE37,516公開了具有限定粒度的藥物組合物，尤其是如下組合物，其中組合物中占累積總有效量95％的莫達(dá)非尼粒子具有小于約200微米的直徑。可以通過沉淀、造粒和研磨或通過擠出/滾圓(spheronization)來形成莫達(dá)非尼粒子。2.替換劑型通用當(dāng)不能使用常規(guī)口服或可注射配方時(shí)，遞藥控制是很重要的?？蒯尩奶卣靼ǖ幌抻赼.水溶性藥物的緩釋；b.低溶解性藥物的速釋；c.遞送至特定位置；d.在同一配方中遞送兩種或更多種活性物；和e.基于能溶解或降解并易于消除的載體的系統(tǒng)。受控遞藥還能提供以下優(yōu)點(diǎn)a.排除用藥過量或劑量不足；b.將藥物水平保持在所需范圍內(nèi)；c.減少重復(fù)給藥的需要；d.增加患者順從性；和e.協(xié)助改變或防止副作用。能提供零級(jí)或一級(jí)釋放的口服劑型是已知的，其中每單位時(shí)間以基本上穩(wěn)定的釋放速率來釋放藥物。這些劑型對(duì)于施用許多藥物的藥物劑型是令人滿意的。這些劑型使藥物的血液水平增加到峰值，然后當(dāng)藥物被代謝或以其它形式排泄時(shí)開始回落。但是，在某些環(huán)境中，需要更穩(wěn)定的藥物血液水平或多個(gè)峰值。能提供這種效果的劑型通常被稱為“延長(zhǎng)釋放劑型”。用于本文時(shí)，隨時(shí)間提供通常穩(wěn)定的藥物血液水平的延長(zhǎng)釋放劑型被稱為“緩釋形式”，隨時(shí)間提供可區(qū)分的藥物血液水平峰的劑型被稱為“脈沖釋放形式”。在下面對(duì)這兩種形式進(jìn)行一般描述。A.緩釋形式緩釋藥物配方能提供藥物的速釋，還能延長(zhǎng)藥物的釋放，從而在一段時(shí)間內(nèi)將藥物的血液水平保持在相對(duì)狹窄的范圍內(nèi)?？梢酝ㄟ^例如水凝膠片劑技術(shù)，按照常規(guī)將緩釋藥物配方制成為壓縮片劑。在其它替代方法中，在藥物工業(yè)中按常規(guī)將提供緩釋性質(zhì)的藥物配方裝入膠囊。在這種情況下，可以通過如下方法配制緩釋膠囊劑型將藥物與一種或多種粘合劑混合，形成均勻的混合物，然后用水或溶劑如乙醇將混合物潤(rùn)濕，形成可擠出的塑性塊，從中擠出小直徑、典型地為1mm直徑的藥物/基體圓柱，斷裂成合適的長(zhǎng)度，用標(biāo)準(zhǔn)的滾圓裝置轉(zhuǎn)化為球狀體。在將球狀體干燥后，接著可以進(jìn)行薄膜包衣以延緩溶出。然后以獲得所需治療效果而需要的量，將薄膜包衣的球狀體放入可藥用的膠囊如淀粉或明膠膠囊中?？梢詫⒕哂胁煌屗幩俾实那驙铙w組合到膠囊中，以獲得所需的釋放速率和血液水平。美國(guó)專利4,138,475公開了由硬明膠膠囊組成的延長(zhǎng)釋放藥物組合物，用由丙醇和微晶纖維素的混合物組成的薄膜包衣球狀體填充該硬明膠膠囊，其中薄膜衣料由乙基纖維素與任選的羥丙基甲基纖維素和/或增塑劑組成。B.脈沖釋放形式如上所述，根據(jù)患者的需要，在某些情況下施用藥物時(shí)，提供零級(jí)或一級(jí)釋放的口服劑型可能是令人滿意的，其中每單位時(shí)間內(nèi)以基本上穩(wěn)定的釋放速率來釋放藥物。但是，在一些情況下，可以典型地以每個(gè)劑量之間的預(yù)定時(shí)間段、或者在胃腸道的特定位置，用脈沖釋放形式提供兩個(gè)或更多個(gè)藥物劑量，而不需要兩次或多次口服給藥。但是，僅有少量的這種可口服施用的脈沖釋放系統(tǒng)，這是由于對(duì)劑型所用的尺寸或材料的潛在限制。術(shù)語“脈沖釋放形式”(下文有時(shí)稱為“脈沖形式”)與術(shù)語“調(diào)控遞送系統(tǒng)”是同義的，根據(jù)Peppas(N.A.Peppas，PrefaceinR.Gurny；H.E.Junginger；N.A.Peppas(Eds.)PulsatileDrugDelivery，CurrentApplicationsandFutureTrends，1Ed.，page5-5，Wiss.Verlagsges.，Stuttgart1993)，該術(shù)語是指能在預(yù)定間隔內(nèi)遞送所含藥劑的遞藥系統(tǒng)。到目前為止，藥物脈沖形式的優(yōu)選應(yīng)用領(lǐng)域是以下疾病，如缺血性心臟病、哮喘、關(guān)節(jié)炎、避免產(chǎn)生對(duì)存在吸收窗的硝酸鹽、抗生素和甾體避孕藥的耐受性、HIV/AIDS和疼痛狀態(tài)(H.E.Junginger，OralApplicationsofPulsatileDrugDeliveryinR.Gurny；H.E.Junginger；N.A.Peppas(Eds.)PulsatileDrugDelivery，CurrentApplicationsandFutureTrends，Ed.1，pages113-134，Wiss.Verlagsges.，Stuttgart1993)。這些疾病或疼痛狀態(tài)受時(shí)間變化的影響，從而可以用能使藥劑的間隔(脈沖)釋放適應(yīng)疾病事件或疼痛侵襲發(fā)生的藥物形式來最好地治療它們。清楚地，在這些情況下，“時(shí)間控制的”脈沖遞藥系統(tǒng)是更有利的。在其他情況下，“位置控制的”遞藥系統(tǒng)(例如治療結(jié)腸病，或使用結(jié)腸作為基于肽和蛋白質(zhì)的產(chǎn)物的吸收位置)被證明是更有效的。典型的藥物脈沖形式在一個(gè)步驟(單脈沖系統(tǒng))、兩個(gè)步驟(雙峰、雙脈沖系統(tǒng))內(nèi)遞送所含的藥劑。讓而，此外已經(jīng)描述了可能在幾個(gè)步驟內(nèi)遞送藥物的更復(fù)雜的系統(tǒng)和混合系統(tǒng)。Junginger(H.E.Junginger，OralApplicationsofPulsatileDrugDeliveryinR.Gurny；H.E.Junginger；N.A.Peppas(Eds.)PulsatileDrugDelivery，CurrentApplicationsandFutureTrends，Ed.1.，pages113-134，Wiss.Verlagsges.，Stuttgart1993)給出了藥物脈沖形式的例子，具體列舉了包衣片劑、小丸或微球、滲透系統(tǒng)、特殊膠囊、時(shí)控爆釋系統(tǒng)和特殊的分層片劑。3.莫達(dá)非尼的給藥典型地，對(duì)患有用莫達(dá)非尼治療有響應(yīng)的疾病的人，每天一次或兩次施用100mg和/或200mg劑量的莫達(dá)非尼。優(yōu)選地，向醒著的患者施用含有效量莫達(dá)非尼的單個(gè)劑量。但是，在一些情況下，為了將莫達(dá)非尼的血液水平增至足以連續(xù)治療對(duì)莫達(dá)非尼有響應(yīng)的一種或多種病癥，在第一個(gè)劑量后約六小時(shí)至十二小時(shí)，可以施用也包含有效量莫達(dá)非尼的第二個(gè)劑量。對(duì)于常規(guī)給藥，希望藥物的血液水平維持在最大血液水平和最小值之間，最大血液水平代表毒性水平，而低于最小值時(shí)藥物不再有效。但是，很難維持血液水平。例如，常規(guī)劑型會(huì)提供不穩(wěn)定的血液濃度曲線。在施用第一個(gè)劑量后，血液水平可能增加并超過最大所需水平，然后在施用第二個(gè)或隨后的劑量之前，回落到低于最小有效水平的水平。隨后服用莫達(dá)非尼，可能不利地重復(fù)上述循環(huán)。發(fā)明概述在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，可以在延長(zhǎng)的時(shí)間段內(nèi)，將藥物的血液水平曲線維持在高于最小有效水平并低于最大所需水平。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了包含莫達(dá)非尼的劑型，它能在約6小時(shí)至12小時(shí)的時(shí)間段內(nèi)提供延緩效果。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中描述了一種藥物組合物，該組合物包括但不限于釋放機(jī)理不同于Provigil(莫達(dá)非尼)釋放機(jī)理的莫達(dá)非尼藥物組合物，并提供了能有效改變患者嗜睡狀態(tài)以及其它能用莫達(dá)非尼治療的神經(jīng)學(xué)病癥如ADHD的組合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括單位劑型的藥物組合物，從而當(dāng)給藥時(shí)，該單位劑型釋放兩個(gè)或更多個(gè)有效量的莫達(dá)非尼，其中至少一個(gè)有效量莫達(dá)非尼的釋放落后一個(gè)時(shí)間間隔，在該時(shí)間間隔中基本上沒有藥物從劑型中釋放出來。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括單位劑型的藥物組合物，從而當(dāng)給藥時(shí)，該單位劑型釋放第一個(gè)有效量的莫達(dá)非尼，然后是其中基本上沒有藥物從劑型中釋放出的時(shí)間間隔，在該時(shí)間間隔后從藥物組合物中釋放第二個(gè)有效量的莫達(dá)非尼。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括單位劑型的藥物組合物，從而當(dāng)給藥時(shí)，該單位劑型能立即釋放有效量的莫達(dá)非尼，本發(fā)明還提供了釋放較慢的第二個(gè)量的莫達(dá)非尼，其中在給定的時(shí)間間隔內(nèi)發(fā)生第二個(gè)量莫達(dá)非尼的釋放，在該時(shí)間間隔內(nèi)莫達(dá)非尼的血液水平保持在通常穩(wěn)定的水平，其典型地處于或高于有效治療對(duì)莫達(dá)非尼有響應(yīng)的疾病或病癥必需的最小水平。在還一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括通過向哺乳動(dòng)物施用本發(fā)明延長(zhǎng)釋放劑型中有效量的莫達(dá)非尼，以改變哺乳動(dòng)物如人的嗜睡狀態(tài)的方法。在還一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括通過向哺乳動(dòng)物施用有效量的本發(fā)明組合物，以改變哺乳動(dòng)物如人的嗜睡狀態(tài)的方法。附圖簡(jiǎn)述圖1顯示了本發(fā)明延遲延長(zhǎng)釋放劑型的一個(gè)實(shí)施方案的莫達(dá)非尼釋放曲線。圖2顯示了本發(fā)明延遲延長(zhǎng)釋放劑型的一個(gè)實(shí)施方案的預(yù)測(cè)莫達(dá)非尼血漿濃度曲線。圖3顯示了六個(gè)說明性莫達(dá)非尼配方的溶出度曲線。圖4顯示了三個(gè)說明性莫達(dá)非尼配方的溶出度曲線。圖5顯示了根據(jù)本發(fā)明制備的加箍(banded)片劑。圖6顯示了來自表1的說明性莫達(dá)非尼配方相比于來自表1的莫達(dá)非尼配方加箍片劑的溶出度曲線。圖7顯示了說明性莫達(dá)非尼緩釋配方在酸性介質(zhì)中的溶出度曲線。圖8顯示了說明性莫達(dá)非尼緩釋配方在酸性介質(zhì)中的溶出度曲線。圖9顯示了“片劑膠囊”、“顆粒囊片(granulationcaplet)”、“分層片劑”和單層緩釋片劑的溶出度曲線。發(fā)明詳述如本文所公開和如本發(fā)明組合物和方法中所使用的，莫達(dá)非尼化合物可以包括外消旋混合物，可以任選地為酸形式，例如莫達(dá)非尼的代謝酸或二苯甲基亞磺酰乙酸；砜形式；羥基化形式；共軛形式如莫達(dá)非尼化合物與蛋白質(zhì)、多糖、葡糖苷酸或硫酸鹽共軛；或多晶型形式；它可以包括含有莫達(dá)非尼苯基的等排取代物的化合物，和莫達(dá)非尼的多晶型種類或類似物、對(duì)映異構(gòu)體、或同源物和前藥的衍生物。在優(yōu)選實(shí)施方案中，莫達(dá)非尼化合物為例如Provigil(莫達(dá)非尼)中所含的莫達(dá)非尼化合物。但是應(yīng)注意，莫達(dá)非尼的其它形式也適用于本發(fā)明，例如與Provigil(莫達(dá)非尼)生物等效的莫達(dá)非尼穩(wěn)定多晶型。在本領(lǐng)域中已知，前藥是可在患者體內(nèi)被轉(zhuǎn)化為活性劑(莫達(dá)非尼)的化合物。根據(jù)本發(fā)明，可以在改良釋放劑型如脈沖釋放劑型和/或緩釋劑型中提供莫達(dá)非尼，如下面部分中更詳細(xì)描述的。莫達(dá)非尼的脈沖釋放劑型在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的莫達(dá)非尼脈沖釋放形式可以包括其上面具有一種或多種衣料的莫達(dá)非尼活性核心，在本文中稱為“莫達(dá)非尼的包衣核心”。莫達(dá)非尼的包衣核心也可以與一定量適合速釋的莫達(dá)非尼、包括但不限于Provigil(莫達(dá)非尼)組合使用，如下所述。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明可以包括一定量適于速釋的莫達(dá)非尼以及至少第二個(gè)量的莫達(dá)非尼，配制它們使第二個(gè)量的莫達(dá)非尼在釋放發(fā)生前具有延遲，并使第二部分莫達(dá)非尼的釋放可以隨時(shí)間延長(zhǎng)。該實(shí)施方案在本文中稱為“莫達(dá)非尼的延遲延長(zhǎng)釋放”。下面描述各種脈沖釋放劑型。A.莫達(dá)非尼的包衣核心在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明劑型的活性核心可以包括惰性粒子如市售極品(non-pareil)糖球。核心中的莫達(dá)非尼量取決于希望的劑量。通常，按核心的總重量計(jì)，核心會(huì)包含約5wt％至90wt％、更典型地為5wt％至60wt％的藥物。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠選擇合適量的莫達(dá)非尼用于包衣或包括到核心內(nèi)，以獲得所需的劑型。典型地，包衣核心可以包括約5mg、10mg、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg或約400mg莫達(dá)非尼。可以使用水性介質(zhì)或可藥用溶劑介質(zhì)來制備核心粒子。用于將水溶性藥物粘合至惰性粒子的惰性粘合劑類型不是關(guān)鍵的，但典型地使用水溶性或醇溶性粘合劑。通過以約0.5wt％至5wt％的濃度將粘合劑分散在水中，可以使用粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羧烷基纖維素、聚氧化乙烯、多糖如葡聚糖、玉米淀粉、羥丙基甲基纖維素(在舊專論命名法中稱為“HPMC”；新專論名稱為“羥丙甲纖維素(hypromellose)”)、羥丙基纖維素。莫達(dá)非尼可以以溶液形式存在于或懸浮于該衣料配方中。藥物濃度可以在約10wt％至30wt％之間，這取決于衣料配方的粘度。在一個(gè)實(shí)施方案中，可以通過造?；蛲ㄟ^擠出和滾圓來制備活性核心。可以在高剪切造粒機(jī)如Fielder造粒機(jī)、或流化床造粒機(jī)如GlattGPCG造粒機(jī)中，將莫達(dá)非尼、粘合劑如PVP、任選的溶出速率控制聚合物如高粘度HPMC(或“羥丙甲纖維素”)和任選的其它可藥用賦形劑(如下所述)摻混在一起，通過添加/噴灑造粒流體如水或醇而造粒，以形成團(tuán)塊，干燥?？梢允褂脭D出機(jī)將濕塊擠出并滾圓，以制備球狀粒子(珠子)。在這些實(shí)施方案中，按擠出或造粒核心的總重量計(jì)，藥物載量可以高至90wt％。包衣在含藥粒子上的一個(gè)膜層可以包括增塑的腸溶聚合物，而另一層可以包括水不溶性聚合物和增塑水分散性/腸溶聚合物的混合物，其中存在的水不溶性聚合物和水分散性聚合物的重量比可以為10∶1至1∶1、典型地為約4∶1至1∶1，按多微粒劑型的總重量計(jì)，衣料的總重量為約15wt％至80wt％，更典型地為約20wt％至60wt％。任選的中間含酸膜可以包括有機(jī)酸如富馬酸、檸檬酸、琥珀酸、酒石酸、蘋果酸和馬來酸；和粘合劑如PVP。應(yīng)注意，通常使用水溶性或醇溶性聚合物。按包衣珠子的總重量計(jì)，該酸性衣料的重量為約5wt％至20wt％。該膜中的酸能延遲內(nèi)層中腸溶聚合物的溶解，從而增加遲滯時(shí)間，并降低活性成分從包衣珠子中的釋放速率。還可以優(yōu)化聚合物膜外層的組成以及內(nèi)膜層、中間膜層和外膜層的單個(gè)重量，從而基于預(yù)測(cè)的體外/體內(nèi)相關(guān)性實(shí)現(xiàn)莫達(dá)非尼的脈沖釋放曲線。因此，可以優(yōu)化本發(fā)明的脈沖釋放劑型，從而在預(yù)定時(shí)間段后和/或在施用劑型的患者消化道內(nèi)的特殊位置釋放一定量的莫達(dá)非尼，優(yōu)選有效量的莫達(dá)非尼。用于本發(fā)明的腸溶聚合物的代表性例子包括纖維素的酯及其衍生物(乙酸鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素)、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、pH-敏感型甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物和紫膠。這些聚合物可以用作干燥粉末或水分散體。可以使用的一些市售材料為由RhomPharma制造的以商品名Eudragit(L100、S100、L30D)出售的甲基丙烯酸共聚物、來自EastmanChemicalCo.的Cellacefate(乙酸鄰苯二甲酸纖維素)、來自FMCCorp.的Aquateric(乙酸鄰苯二甲酸纖維素水分散體)和來自ShinEtsuK.K.的Aqoat(乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素水分散體)。用于本發(fā)明的水不溶性聚合物的代表性例子包括纖維素衍生物(例如乙基纖維素)、聚乙酸乙烯酯(來自BASF的KollicoatSR30D)、基于丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的中性共聚物、具有季銨基團(tuán)的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物如EudragitNE、RS或RS30D、RL或RL30D等。通常將用于形成膜的腸溶性和水不溶性聚合物兩者都增塑。可以用于將膜增塑的增塑劑的代表性例子包括甘油三乙酸酯、檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸乙?；□ァ⑧彵蕉姿岫阴?、蓖麻油、癸二酸二丁酯、乙?；瘑胃视王サ取⒒蚱浠旌衔?。按聚合物計(jì)，增塑劑的量可以為約3wt％至30wt％，更典型地為約10wt％至25wt％。增塑劑的類型及其含量取決于聚合物，和/或包衣系統(tǒng)的性質(zhì)(例如基于水或溶劑的、基于溶液或分散體的和全部固體)。通常，希望通過應(yīng)用羥丙基甲基纖維素(HPMC或羥丙甲纖維素)(OpadryClear)膜，以在應(yīng)用脈沖釋放膜衣料之前將粒子表面打底(prime)，或分離不同的膜層。雖然典型地使用HPMC(或羥丙甲纖維素)，但也可以使用其它涂底物如羥丙基纖維素(HPC)?？梢允褂弥扑幑I(yè)中通常使用的任何包衣技術(shù)將膜衣料應(yīng)用到核心上，但流化床包衣是特別有用的。本發(fā)明還提供了制備定時(shí)脈沖釋放劑型的方法，該方法包括以下步驟1)用藥物和聚合物粘合劑將惰性粒子如極品種子(糖球)包衣，或者通過造粒或/和擠出/滾圓制備含藥粒子，以形成活性藥物粒子；2)用增塑的腸溶衣料將所述活性藥物粒子包衣，從而形成增塑的腸溶包衣藥物粒子；和3)用水不溶性聚合物和腸溶聚合物的混合物將所述增塑的腸溶包衣藥物粒子包衣。在本發(fā)明中，第二個(gè)操作和第三個(gè)操作可以互換，在調(diào)整藥物粒子的釋放曲線時(shí)，該特征提供了額外的適應(yīng)性。本發(fā)明的另一個(gè)額外適應(yīng)性是，在第二個(gè)操作和第三個(gè)包衣操作之間任選地應(yīng)用含有機(jī)酸(例如富馬酸或琥珀酸)的膜，從而進(jìn)一步調(diào)整藥物粒子的遲滯時(shí)間和釋放曲線。包括多層包衣的含藥粒子的本發(fā)明劑型可以采用多種形式。在一個(gè)實(shí)施方案中，配方可以使用單一的微粒形式，從而在口服后幾小時(shí)提供藥物的時(shí)控脈沖釋放，或者靶向至特定吸收位置。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可以在復(fù)合劑型中(例如在明膠膠囊中)將包括多層包衣含藥粒子的本發(fā)明劑型與一定量適于速釋的莫達(dá)非尼組合，從而提供具有莫達(dá)非尼速釋部分和時(shí)控脈沖釋放部分的復(fù)合劑型。因?yàn)槿芜x的速釋部分和莫達(dá)非尼的包衣核心可以各自包括約5mg、10mg、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg或約400mg莫達(dá)非尼，所以本發(fā)明的包衣核心劑型可以包含約10mg至800mg莫達(dá)非尼。B.莫達(dá)非尼的延遲延長(zhǎng)釋放形式在還一個(gè)實(shí)施方案中，提供了能夠至少提供莫達(dá)非尼雙峰血液曲線(例如圖2中所示的曲線)的莫達(dá)非尼劑型。尤其是，本發(fā)明可以包括如下劑型，其中該劑型包含至少一部分適于速釋的莫達(dá)非尼和適于延遲延長(zhǎng)釋放的第二個(gè)量的莫達(dá)非尼。在該實(shí)施方案中，如圖1所示，第一部分莫達(dá)非尼被立即釋放，如圖1中1小時(shí)處的豎條所示。具體地，在施用后第一個(gè)小時(shí)內(nèi)，可以從本發(fā)明劑型中釋放一部分莫達(dá)非尼(例如100mg，如圖1所示)。而且如圖1所示，存在一個(gè)時(shí)間段，其中基本上沒有莫達(dá)非尼1)被釋放和/或2)能夠進(jìn)入患者血流和/或3)從所施用的第二部分莫達(dá)非尼進(jìn)行生物利用，如圖1中2小時(shí)和3小時(shí)處溶出度條的缺少所示。但是，在約0至3小時(shí)后，更優(yōu)選在約4小時(shí)后，額外的莫達(dá)非尼可以從本發(fā)明劑型中釋放出來，第二部分的釋放能在初始施用后持續(xù)約3小時(shí)至12小時(shí)或更長(zhǎng)時(shí)間。如圖1中4小時(shí)至10小時(shí)的豎條所示，在延長(zhǎng)的時(shí)間段內(nèi)發(fā)生第二部分莫達(dá)非尼的釋放，并典型地在沒有莫達(dá)非尼釋放的遲滯時(shí)間后發(fā)生。因此，在本文中，能夠在開始釋放一定量莫達(dá)非尼、優(yōu)選有效量莫達(dá)非尼之前具有延遲的這種劑型被稱為“延遲延長(zhǎng)釋放”劑型或組合物。該劑型可以單獨(dú)施用或與其它劑型組合施用。可以參考圖1和2描述本發(fā)明這種劑型或組合物對(duì)血液水平的影響。對(duì)于莫達(dá)非尼，典型地希望莫達(dá)非尼的血液水平上升到至少約2μg/ml。該血液濃度對(duì)應(yīng)于施用后第一個(gè)小時(shí)內(nèi)莫達(dá)非尼速釋后可生物利用的莫達(dá)非尼量，如圖1所示和上面所述。但是，在約2小時(shí)至4小時(shí)后，莫達(dá)非尼的血液水平可能降低，在一些情況下減至低于所需水平，如圖2所示。本發(fā)明被設(shè)計(jì)為，典型地在已經(jīng)釋放莫達(dá)非尼的速釋部分之后，在一些優(yōu)選實(shí)施方案中，在莫達(dá)非尼血液水平開始降低之后，第二部分莫達(dá)非尼可進(jìn)入血流，因此希望不需要施用第二個(gè)莫達(dá)非尼劑量，就可將血液水平增加到和/或保持在或大于約2μg/ml。因此，在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，第一部分莫達(dá)非尼可以具有與市售莫達(dá)非尼形式、尤其是Provigil(莫達(dá)非尼)的曲線基本上一致的初始藥動(dòng)學(xué)曲線。因此，本發(fā)明可以包括約5mg、10mg、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg或約400mg具有速釋曲線的莫達(dá)非尼。速釋部分包含的莫達(dá)非尼典型地占速釋部分的約60wt％至90wt％。填充劑和其它賦形劑構(gòu)成最終的重量百分率。在用于本發(fā)明延遲延長(zhǎng)釋放形式的特別優(yōu)選實(shí)施方案中，速釋部分包含約79.9wt％莫達(dá)非尼、9.9wt％乳糖一水合物、5wt％聚乙烯吡咯烷酮90、5wt％Ac-Di-Sol(交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)和0.5wt％硬脂酸鎂。在一些實(shí)施方案中，速釋的莫達(dá)非尼可以是美國(guó)專利RE37,516中所述的莫達(dá)非尼，其內(nèi)容據(jù)此引入本文以供參考。可以將速釋配方與一定量延遲延長(zhǎng)釋放配方的莫達(dá)非尼組合，如下面進(jìn)一步的描述，然后組合在劑型如明膠膠囊、優(yōu)選硬明膠膠囊中，從而形成復(fù)合劑型。下面描述在適于向患者施用的劑型中使用的莫達(dá)非尼延遲延長(zhǎng)釋放組合物。B1.適于延遲延長(zhǎng)釋放的配方能夠延遲延長(zhǎng)釋放的某些莫達(dá)非尼配方描述于表1中。如表1所示，可以將莫達(dá)非尼與多元醇如甘露醇、凝結(jié)劑如Polyox凝結(jié)劑和潤(rùn)滑劑如硬脂酸組合，以獲得能提供延遲延長(zhǎng)釋放莫達(dá)非尼組合物的顆粒。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，本發(fā)明劑型的延遲延長(zhǎng)釋放部分可以包括約5mg、10mg、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg或約400mg莫達(dá)非尼。在某些具體的實(shí)施方案中，如下面表1所述，可以使用100mg莫達(dá)非尼，從而使總延遲延長(zhǎng)釋放配方重量達(dá)到約150mg。表1延遲延長(zhǎng)配方使用上述配方，利用標(biāo)準(zhǔn)方法，包括但不限于膠囊化方法，可以制得延遲是否配方的囊片、片劑或其他劑型。但是應(yīng)注意，如果沒有更多的話，這些劑型典型地具有“緩釋”血液曲線，即劑型典型地在攝入后立即釋放莫達(dá)非尼，并隨時(shí)間連續(xù)釋放莫達(dá)非尼，如圖3和4所示。也可以將這些組合物配制成劑型，這些組合物也可以具有延長(zhǎng)釋放曲線，在攝入后3小時(shí)至12小時(shí)內(nèi)、典型地為4小時(shí)至12小時(shí)內(nèi)、更典型地為6-12小時(shí)內(nèi)釋放莫達(dá)非尼?？梢詫⒂帽?所述組合物形成的劑型任選地進(jìn)行底包衣，以將片劑密封用于隨后的加工。合適的密封劑包括但不限于HPMC(或羥丙甲纖維素)、HPC、PEG及其組合。因此，如果沒有更多的話，從按上面表1所述制備的組合物中產(chǎn)生的劑型典型地具有“緩釋”曲線，也可以用于制備其它的莫達(dá)非尼改良釋放劑型，包括但不限于“片劑膠囊”、“顆粒囊片”和“分層片劑”緩釋劑型，下面對(duì)它們做進(jìn)一步描述。但是，為了本發(fā)明的目的，優(yōu)選按照上述和表1制備具有延遲延長(zhǎng)釋放的莫達(dá)非尼組合物。比較按表1所述制備的組合物的溶出度(在0.1NHCl中測(cè)試溶出度)，其中組合物隨時(shí)間的溶出度列于圖3和4中，隨著多元醇和凝結(jié)劑的重量百分率增加，在莫達(dá)非尼釋放初始發(fā)生前的時(shí)間延遲也增加。而且如圖4所示，相對(duì)于表1中所示和所述的配方F1，當(dāng)莫達(dá)非尼的量和/或纖維素(即AvicelPH200)的量增加時(shí)，對(duì)莫達(dá)非尼釋放的影響是最小的。因此，為了進(jìn)一步減緩莫達(dá)非尼的釋放，并且在一些實(shí)施方案中，為了在一段時(shí)間內(nèi)、典型地為施用后0.5小時(shí)至4小時(shí)內(nèi)防止莫達(dá)非尼釋放，優(yōu)選用一種或多種聚合物材料的一個(gè)或多個(gè)帶將具有表1所列組成的劑型加箍，如下面更詳細(xì)地描述。B2.聚合物材料帶在將莫達(dá)非尼劑型加箍、優(yōu)選繞圓周加箍的本發(fā)明實(shí)施方案中，聚合物材料帶可以由任何聚合物材料組成，優(yōu)選相對(duì)不溶性聚合物材料，更優(yōu)選在配藥期間不侵蝕或不降解的材料。典型的不溶性聚合物包括本文上述的水不溶性聚合物。在這些實(shí)施方案中，帶的數(shù)量、位置和厚度可以控制莫達(dá)非尼的釋放速率。在本發(fā)明中，如果使用了多個(gè)帶，可以在帶之間存在0.5mm、1.0mm、1.5mm、2.0mm、2.5mm或3.0mm的距離。每個(gè)帶的寬度可以為0.5mm、1.0mm、1.5mm或2.0mm，厚度為約0.1μm至100μm，更典型地為0.1μm至50μm，在一些更優(yōu)選的實(shí)施方案中為0.1μm至20μm。如圖5所示，在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，在從上述F1配方中形成的囊片上具有兩個(gè)環(huán)形聚合物帶。帶20和30的寬度分別為約1mm，它們之間的距離40為約2mm。用與上述相同的方式(即在0.1NHCl中)進(jìn)行加箍囊片的溶出。配方F1的加箍囊片相對(duì)于無聚合物帶的配方F1囊片的溶出度示于圖6中。如圖6所示，加箍配方進(jìn)一步減緩了莫達(dá)非尼的釋放，延長(zhǎng)了莫達(dá)非尼釋放和/或進(jìn)入血流和/或可生物利用的時(shí)間段。在一些實(shí)施方案中，帶能夠延遲莫達(dá)非尼釋放的發(fā)生，從而存在不釋放莫達(dá)非尼的遲滯時(shí)間(也稱為“發(fā)生延遲”或“延遲釋放”)。典型地，莫達(dá)非尼的發(fā)生延遲可以為施用后0至4小時(shí)，更典型地為0至3小時(shí)，更典型地為0.5小時(shí)至4小時(shí)，在一些實(shí)施方案中為1小時(shí)至2小時(shí)。為了進(jìn)一步延遲莫達(dá)非尼從加箍劑型中的發(fā)生，可以任選地用合適的腸溶衣料將加箍劑型包衣。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地獲得合適的腸溶衣料，其包括但不限于EudragitL30D-55和PEG、與上述莫達(dá)非尼包衣核心相關(guān)的合適衣料、以及下面表2所列的一種或多種聚合物。腸溶衣料也可以包括其它賦形劑如滑石。可以以約2μg/cm2至10μg/cm2、典型地以約7μg/cm2的水平將加箍劑型包衣。在優(yōu)選實(shí)施方案中，腸溶衣料能延遲莫達(dá)非尼的發(fā)生，從而在施用劑型后存在其中不釋放莫達(dá)非尼的時(shí)間。典型地，在用合適的腸溶衣料包衣后，莫達(dá)非尼從包衣的加箍劑型(例如腸溶包衣的加箍囊片)中的發(fā)生延遲為0.5小時(shí)至4小時(shí)，更典型地為1小時(shí)至2小時(shí)。此后，在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，可以用常規(guī)方法將上述速釋劑量的莫達(dá)非尼和腸溶包衣的加箍囊片組合到單個(gè)復(fù)合劑型中(例如在單個(gè)明膠膠囊中)。因?yàn)樗籴尣糠趾脱舆t延長(zhǎng)釋放部分各自可以包括約5mg、10mg、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg或約400mg莫達(dá)非尼，所以本發(fā)明的延遲延長(zhǎng)釋放復(fù)合劑型可以包含約10mg至800mg莫達(dá)非尼。該劑型可以獲得與上面圖2所示的曲線相似的莫達(dá)非尼血液曲線。莫達(dá)非尼的緩釋劑型除了上述可包括緩釋配方類型的延遲延長(zhǎng)釋放配方外，下面還描述了莫達(dá)非尼緩釋配方的其它合適實(shí)施方案。下面所述的每種復(fù)合組合物至少包括速釋配方和緩釋配方(下面描述)。因此，在本發(fā)明中，稱為“緩釋”的劑型實(shí)施方案在施用后不會(huì)典型地具有莫達(dá)非尼發(fā)生的延遲，這類劑型也不會(huì)具有如下顯著的時(shí)間段，其中從劑型中沒有藥物可生物利用。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明所指的“片劑膠囊”可以包括膠囊，該膠囊包含被配制用于速釋的片劑形式的第一部分莫達(dá)非尼，和被配制用于緩釋的片劑形式的至少第二部分莫達(dá)非尼。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明所指的“顆粒囊片”可以包括膠囊或囊片，所述膠囊或囊片包含被配制用于速釋的第一部分莫達(dá)非尼顆粒和被配制用于緩釋的可以是片劑形式的至少第二部分莫達(dá)非尼。在還一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明所指的“分層片劑”可以包括具有兩層或更多層的片劑。在該實(shí)施方案中，片劑可以包含被配制用于速釋的莫達(dá)非尼。該實(shí)施方案還可以包括被配制用于緩釋的第二層莫達(dá)非尼。在下面C1至C3部分中將更詳細(xì)地描述上述每個(gè)實(shí)施方案。此外，上述每個(gè)實(shí)施方案可以在第一部分(速釋部分)包含總共約5mg、10mg、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg或400mg或更多莫達(dá)非尼，在第二部分包含5mg、10mg、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg或400mg或更多額外量的莫達(dá)非尼。因此，本發(fā)明的復(fù)合緩釋劑型可以包括約10mg至約800mg或更多的莫達(dá)非尼。C1.片劑膠囊在本發(fā)明的“片劑膠囊”實(shí)施方案中，片劑膠囊包含一定量在攝入時(shí)適于速釋的莫達(dá)非尼和在片劑膠囊攝入后最多6-12小時(shí)內(nèi)持續(xù)釋放一定量莫達(dá)非尼的至少第二部分莫達(dá)非尼。在本發(fā)明的該實(shí)施方案中，至少50-95％莫達(dá)非尼是片劑形式的速釋配方，可以是Provigil(莫達(dá)非尼)。優(yōu)選至少約80％的片劑膠囊包括適于速釋的莫達(dá)非尼組合物。雖然，參考“脈沖釋放”配方，片劑膠囊實(shí)施方案的剩余物按重量計(jì)可以包括上面表1詳述的莫達(dá)非尼緩釋配方，但優(yōu)選片劑膠囊包括下面C4部分中描述的莫達(dá)非尼緩釋配方部分?？梢砸猿Ｒ?guī)方式，將包含莫達(dá)非尼速釋配方的片劑與緩釋配方的片劑組合到單個(gè)劑型如明膠膠囊中。C2.顆粒囊片本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括顆粒囊片，其中至少50-95％莫達(dá)非尼為速釋配方，可以是Provigil(莫達(dá)非尼)的顆粒(與片劑區(qū)別)。優(yōu)選至少約80％的顆粒囊片包括適于速釋的顆粒形式的莫達(dá)非尼組合物，該組合物典型地包含在分離的囊片中。雖然，參考“脈沖釋放”配方，顆粒囊片實(shí)施方案的剩余物按重量計(jì)可以包括上面表1詳述的莫達(dá)非尼緩釋配方，但優(yōu)選顆粒囊片包括下面C4部分中描述的莫達(dá)非尼緩釋配方部分?？梢砸猿Ｒ?guī)方式，將包含莫達(dá)非尼速釋配方的囊片與緩釋配方組合到單個(gè)劑型如明膠膠囊中。C3.分層片劑在本發(fā)明“分層片劑”實(shí)施方案中，分層片劑包含一定量在攝入時(shí)適于速釋的莫達(dá)非尼和在攝入片劑膠囊后最多6-12小時(shí)內(nèi)立即提供一定量莫達(dá)非尼的至少第二部分莫達(dá)非尼。在本發(fā)明的該實(shí)施方案中，至少50-95％莫達(dá)非尼是速釋配方，可以是Provigil(莫達(dá)非尼)。優(yōu)選至少約80％的分層片劑包括適于立即釋放的莫達(dá)非尼組合物。雖然，參考“脈沖釋放”配方，分層片劑實(shí)施方案的剩余物按重量計(jì)可以包括上面表1詳述的莫達(dá)非尼緩釋配方，但優(yōu)選分層片劑包括下面C4部分中描述的莫達(dá)非尼緩釋配方部分?？梢砸猿Ｒ?guī)方式如在壓片機(jī)中來組合這兩種配方，從而在加工后，最終的片狀劑型具有兩層或更多層，至少第一層包含莫達(dá)非尼的速釋配方，第二層包含緩釋配方。C4.緩釋配方如上所述，每種緩釋組合物包括一定量莫達(dá)非尼，將其按如下方式配制，以在4小時(shí)至12小時(shí)內(nèi)、更典型地在6小時(shí)至12小時(shí)內(nèi)釋放莫達(dá)非尼。雖然參考緩釋所述的配方能取代上述延遲延長(zhǎng)釋放配方，尤其是表1中所述的配方，但反之亦然，優(yōu)選用本文下面部分所述的配方制備本發(fā)明的緩釋劑型。如上所述，本發(fā)明緩釋配方可以包括的莫達(dá)非尼量典型地為約5mg、10mg、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、300mg、或400mg。典型地，本發(fā)明的緩釋配方還包括至少一種合適的聚合物，該聚合物包括但不限于下面表2中所述的一種或多種聚合物，其中重量百分率也描述于表2最右欄內(nèi)。表2應(yīng)注意，可以通過濕法造粒來添加標(biāo)有“*”的聚合物。填充劑包括但不限于乳糖和磷酸二鈣，潤(rùn)滑劑包括但不限于硬脂酸鎂。在一些實(shí)施方案中，莫達(dá)非尼可以占緩釋組合物的至少20wt％至30wt％、30wt％至60wt％、或70wt％。組合物的剩余重量可以為填充劑、潤(rùn)滑劑和上述聚合物。在優(yōu)選實(shí)施方案中，聚合物可以占緩釋組合物的5wt％至20wt％，更優(yōu)選7wt％至10wt％、或10wt％至16.5wt％。在高度優(yōu)選的實(shí)施方案中，聚合物為纖維素聚合物如MethocelK4M，含量為約10wt％?？梢酝ㄟ^直接壓片或濕法造粒來制備緩釋配方。圖7和8顯示了各種緩釋片劑各自的溶出度曲線。從緩釋配方中制備緩釋片劑，莫達(dá)非尼總重為100mg，總片重為250mg。圖7顯示了通過直接壓片制備的片劑的溶出度，圖8顯示了通過濕法造粒制備的片劑的溶出度。按照本文的教導(dǎo)制備這兩種配方。片劑膠囊、顆粒片劑、分層片劑和各自所用緩釋配方的溶出度曲線示于圖9中。劑型包括速釋部分和緩釋部分。緩釋部分包含MethocelK4M作為聚合物，其占緩釋部分的7wt％至16.5wt％。如圖9所示，片劑膠囊實(shí)施方案在所示時(shí)間段內(nèi)溶解得更快，而單獨(dú)的緩釋配方溶解得最慢。賦形劑和其它成分雖然已經(jīng)根據(jù)某些實(shí)施方案描述了本文公開的組合物和方法，但是應(yīng)該理解，可以用例如惰性稀釋劑或可同化的食用載體口服施用本文所述的莫達(dá)非尼劑型。也可以將組合物裝入硬殼或軟殼明膠膠囊中，壓入片劑中，或直接包括到飲食的食物中。這些組合物和制劑應(yīng)該包含至少0.1％的活性化合物。當(dāng)然，組合物和制劑的百分率可以變化，可以方便地占單位重量的約2wt％至約60wt％。片劑、小丸、膠囊等也可以包含下列任何一種物質(zhì)粘合劑如黃芪樹膠、阿拉伯膠、玉米淀粉、或明膠；賦形劑如磷酸二鈣；崩解劑如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、藻酸等；潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂；可以添加甜味劑如蔗糖、乳糖或糖精，或芳香劑如薄荷、冬青油、或櫻桃香料。當(dāng)劑型為膠囊時(shí)，除了上述材料類型外，還可以包含液體載體。各種其它材料可以作為衣料存在，或以其它方式改變劑型的物理形式。例如，可以用紫膠、糖或這兩者將片劑、小丸、或膠囊包衣。糖漿或酏劑可以包含作為甜味劑的活性化合物蔗糖、作為防腐劑的羥苯甲酯和羥苯丙酯、染料和香料例如櫻桃或橙香精。當(dāng)然，用于制備任意劑型的任意材料都應(yīng)該是藥學(xué)純的，在所用的量下基本上是無毒的。此外，可以將活性化合物包括到緩釋制劑和配方中。在一些實(shí)施方案中，將崩解劑添加到配方中以幫助所有或一部分劑型在服用后崩解，從而釋放至少一部分活性成分。一些普通崩解劑包括幾種改性纖維素衍生物如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和其它改性淀粉衍生物如淀粉羥乙酸鈉。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員還應(yīng)該理解，其它成分、粘合劑和潤(rùn)滑劑可以進(jìn)一步影響劑型的溶出度曲線。此外，也可以在本發(fā)明中包括表面活性劑如離子型、非離子型和/或膽汁鹽表面活性劑。陰離子表面活性劑包括但不限于烷基硫酸鈉(SodiumLaurylSulphate)以及磺基琥珀酸鹽衍生物如多庫酯鈉。非離子型表面活性劑包括但不限于聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(聚山梨酯)如Tween20、Tween80、Tween40、Span20；聚乙二醇的脂肪酸酯如Gelucire44/14、Gelucire50/13、飽和的聚乙二醇化甘油酯(包括甘油單酯、甘油二酯、或甘油三酯)；中鏈的單酸甘油酯(從6至10個(gè)碳原子長(zhǎng))如甘油單辛酸酯(Imwitor308)、甘油單己酸酯(CapmulMCMC-8)、甘油辛酸酯/癸酸酯(CapmulMCM)；聚氧乙烯甘油辛酸酯和聚氧乙烯甘油己酸酯(Labrasol)；中鏈的脂肪酸酯如三癸酸甘油酯和三辛酸甘油酯(Miglyol612)；氧化乙烯和氧化丙烯的嵌段共聚物、聚氧乙烯-聚氧丙烯的嵌段共聚物如Poloxamer188(PluronicF-68)、Poloxamer237(PluronicF-87)、Poloxamer338(PluronicF-108)、Poloxamer407(PluronicF-127)、Poloxamer124(PluronicL-44)；硬脂酸聚烴氧基酯-聚乙氧基化(40)硬脂酸(Myrj52)、乙氧基化蓖麻油-聚乙氧基化(60)氫化蓖麻油(CremophorEL)、乙氧基化氫化硬脂酸(hydrostearicacid)聚乙二醇660羥基硬脂酸酯(SolutolHS15)、聚氧乙烯烷基醚(從12至18個(gè)碳原子長(zhǎng))例如聚氧乙烯(20)十六烷基-十八烷基醚(AtlasG-3713)、聚氧乙烯(10)油醚(Brij96、Brij97、Oleth10)、聚乙二醇醚(TritonX-100、TritonX-114、TritonX-405、TritonN-101)和卵磷脂如磷脂(雙肉豆蒄酰DL-α-磷脂酰膽堿)。膽汁鹽表面活性劑包括但不限于脫氧膽酸、脫氧膽酸鈉、膽酸、?；悄懰徕c。本發(fā)明的組合物和方法也可以與有效量的其它藥物成分組合，包括但不限于可用于治療神經(jīng)學(xué)疾病的藥物成分。合適的藥物成分包括抗抑郁藥。有用的抗抑郁藥包括但不限于三環(huán)類抗抑郁藥(“TCA”)、選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制藥(“SSRI”)、5-羥色胺和去甲腎上腺素重?cái)z取抑制藥(“SNRI”)、多巴胺重?cái)z取抑制藥(“DRI”)、去甲腎上腺素重?cái)z取抑制藥(“NRU”)、多巴胺、5-羥色胺和去甲腎上腺素重?cái)z取抑制藥(“DSNRI”)、單胺氧化酶抑制劑(“MAOI”)，包括A型單胺氧化酶的可逆抑制劑(RIMA)。在某些實(shí)施方案中，合適的抗抑郁藥可以包括但不限于下列抗抑郁藥中的一種或多種鹽酸阿達(dá)色林；阿地唑侖；甲磺酸阿地唑侖；阿拉丙酯；鹽酸烯丙他明；鹽酸氨甲達(dá)林；鹽酸阿米替林；阿莫沙平；馬來酸阿普氮平；富馬酸阿扎克生；氮吲哚；鹽酸阿齊帕明；鹽酸比培那醇；鹽酸安非他酮；布他西丁；鹽酸布替林；卡羅沙酮；卡他唑酯；西拉吲哚；鹽酸西多塞平；甲磺酸西洛巴明；西酞普蘭(citalipram)；鹽酸氯達(dá)酮；鹽酸氯米帕明；富馬酸可替寧；西克林多；鹽酸苯環(huán)戊胺；鹽酸環(huán)丙利多；環(huán)丙米特；托西酸達(dá)來達(dá)林；鹽酸達(dá)泊西?。获R來酸達(dá)扎醇；鹽酸氮尼爾；鹽酸地昔帕明；右旋米唑；地昔馬芬；鹽酸二苯西平；鹽酸地奧沙屈；鹽酸度硫平；鹽酸多塞平；鹽酸度洛西??；馬來酸依氯他明；恩環(huán)丙酯；鹽酸依托哌酮；鹽酸泛曲酮；鹽酸苯美唑(fehmetozole)；苯甲嗎酮；富馬酸非唑拉明；鹽酸氟曲辛；氟西??；鹽酸氟西汀；鹽酸氟洛克生；更非辛；硫酸胍諾西芬；鹽酸伊馬芬；鹽酸咪洛克生(imiloxan)；鹽酸丙米嗪；鹽酸茚洛嗪；鹽酸英曲替林；伊普吲哚；異卡波肼；富馬酸凱替帕明；鹽酸洛非帕明；氯他拉明；馬普替林；鹽酸馬普替林；鹽酸美利曲辛；鹽酸米拉醋胺；鹽酸米那普林；米氯平；嗎氯貝胺；硫酸莫達(dá)林；鹽酸萘帕他定；鹽酸奈帕咪唑；鹽酸奈法唑酮；尼索西??；鹽酸硝呋坦(nitrafudam)；馬來酸諾米芬辛；鹽酸去甲替林；磷酸奧克替林；鹽酸奧匹哌醇；鹽酸羥丙替林；奧昔哌??；帕羅西??；硫酸苯乙肼；鹽酸吡喃達(dá)明；苯噻啶；鹽酸普立地芬；鹽酸普羅林坦；鹽酸普羅替林；馬來酸喹哌嗪；羅利普令；鹽酸塞羅西汀；鹽酸舍曲林；鹽酸西布曲明；舒必利；舒立托唑；鹽酸他美曲林；富馬酸坦帕明；鹽酸坦達(dá)明；鹽酸硫西新；托扎啉酮；鹽酸托莫西??；鹽酸曲唑酮；鹽酸曲苯佐明；曲米帕明；馬來酸曲米帕明；鹽酸文拉法辛；鹽酸維洛沙秦；鹽酸齊美利定；氯苯吡。在某些實(shí)施方案中，抗抑郁藥包括西酞普蘭、氟西汀、鹽酸氟西汀、帕羅西汀、鹽酸帕羅西汀和/或鹽酸氯米帕明，其中優(yōu)選西酞普蘭、帕羅西汀、氟西汀、鹽酸氟西汀，最優(yōu)選西酞普蘭。可用于治療抑郁癥的其它藥物如噻加賓也可以與本發(fā)明組合使用。配方和給藥莫達(dá)非尼的合適劑量在約10mg至約1000mg莫達(dá)非尼之間，更典型地在約15mg至800mg莫達(dá)非尼之間。特別有用的劑量包括但不限于100mg和200mg莫達(dá)非尼。優(yōu)選地，莫達(dá)非尼具有限定的粒度，其中95％的粒子小于或等于約200微米。最優(yōu)選以運(yùn)載體如片劑、膠囊、粉末、小丸、液體/混懸劑或乳劑的形式口服施用本文所述的藥物組合物。給藥運(yùn)載體可包括藥用載體。載體可以包括有助于運(yùn)載體或其內(nèi)容物的溶解度、吸收、味道、顏色或質(zhì)地的試劑。由于許多因素，例如運(yùn)載體制備耐受性和莫達(dá)非尼的期望貯藏期限，本發(fā)明的運(yùn)載體可以包括±10-15％莫達(dá)非尼粒子。例如，可以在開始用例如55mg或58mg莫達(dá)非尼來制備標(biāo)注為含50mg莫達(dá)非尼的運(yùn)載體，預(yù)計(jì)在貯存一個(gè)月至兩年后，其中的莫達(dá)非尼活性量已經(jīng)減少。為了補(bǔ)償預(yù)期的藥物降解，用這種調(diào)整制備的運(yùn)載體落入本發(fā)明的范圍內(nèi)。在本發(fā)明的劑型中，莫達(dá)非尼總量可以為約15mg至約600mg，在其它實(shí)施方案中，劑型中莫達(dá)非尼的總量可以為至少約50mg至約600mg。在優(yōu)選實(shí)施方案中，劑型包含100mg或200mg莫達(dá)非尼。在一個(gè)實(shí)施方案中，配方可以包含具有不同釋放特性的兩種或更多種藥物粒子，例如將具有明顯不同遲滯時(shí)間和釋放速率的一種或多種改良釋放珠子與或不與速釋珠子組合，以形成定時(shí)脈沖釋放遞藥系統(tǒng)?；蛘撸梢詫⒕忈寗┬团c脈沖釋放劑型組合。也可以將兩種或更多種藥物的多層包衣微粒組合，以獲得協(xié)同效果和增強(qiáng)的患者順從性。治療方法雖然本文提出的具體實(shí)施例涉及具有限定粒度的莫達(dá)非尼，但本領(lǐng)域已經(jīng)提出莫達(dá)非尼的其它用途(例如治療帕金森病、尿失禁、阿爾茨海默病、ADHD等)，將那些用涂適當(dāng)?shù)嘏c本文所公開的發(fā)明聯(lián)合。因此，本發(fā)明還包括通過向哺乳動(dòng)物如人施用本發(fā)明組合物中有效量的莫達(dá)非尼來改變哺乳動(dòng)物嗜睡狀態(tài)的方法。此外，本發(fā)明包括通過施用本發(fā)明組合物中有效量的莫達(dá)非尼來增強(qiáng)警覺性或增強(qiáng)睡眠節(jié)奏規(guī)律性的方法。本發(fā)明在其范圍內(nèi)還包括一種方法，該方法通過將一定量的莫達(dá)非尼作為一個(gè)或多個(gè)口服單位劑量施用，其中單位劑量包含有效量的在本發(fā)明組合物中的莫達(dá)非尼，從而治療經(jīng)診斷患有莫達(dá)非尼-響應(yīng)疾病或癥狀的哺乳動(dòng)物，所述疾病或癥狀包括但不限于發(fā)作性睡病、嗜睡、過度嗜睡(例如伴隨睡眠和覺醒障礙的嗜睡)、伴隨發(fā)作性睡病的過度日間嗜睡、帕金森病、尿失禁、多發(fā)性硬化疲勞、ADHD、阿爾茨海默病、睡眠呼吸暫停、阻塞性睡眠呼吸暫停、抑郁和缺血。溶出度試驗(yàn)如本文所參考的，使用VankelUSPTypeIII裝置，以20浸/分(dipperminute)對(duì)來自各個(gè)配方的片劑進(jìn)行溶出度試驗(yàn)，并保持漏槽條件(sinkcondition)。以0.5小時(shí)的間隔取樣，用UV分光光度計(jì)進(jìn)行分析。圖7和8顯示隨時(shí)間從每個(gè)配方中釋放的莫達(dá)非尼累積百分率。實(shí)施例1使用低剪切乙醇造粒法，用手制備表1所列每個(gè)配方的100g批。將顆粒濕磨通過16目手工篩(handscreen)，然后在環(huán)境溫度下盤式干燥過夜。將干顆粒干磨通過16目手工篩，然后用手與硬脂酸干混。用GlobePharma手動(dòng)壓片機(jī)，以1000lb壓力將相當(dāng)于100mg莫達(dá)非尼的150mg最終摻混物手動(dòng)壓制成4×12mm的囊狀片劑。將所有片劑進(jìn)行底包衣以將片劑密封，為隨后的加箍提供合適的表面。使用VectorLDCS20/30包衣裝置，用HPMC/PEG8000(按重量計(jì)50∶50)對(duì)片劑進(jìn)行底包衣。實(shí)施例2將帶繞圓周應(yīng)用到實(shí)施例1的核心片劑表面上。使用含8wt％甘油三乙酸酯作為增塑劑的EudragitNE30D溶液，將兩個(gè)寬1mm、間隔2mm的帶應(yīng)用在單站片劑加箍機(jī)(singlestationtabletbandingmachine)上。加箍溶液還包括少量FD&CRed40，以允許目視檢查帶。將帶應(yīng)用到每個(gè)核心基體片劑的表面上，在環(huán)境溫度下干燥過夜。干燥后，將加箍片劑進(jìn)行頂包衣，以密封表面并減少帶的粘性。用HPMC/PEG8000(按重量計(jì)50∶50)對(duì)片劑進(jìn)行頂包衣。實(shí)施例3用腸溶聚合物將加箍片劑包衣，以適當(dāng)延遲釋放的發(fā)生(約兩小時(shí))。使用VectorLDCS20/30包衣裝置，用EudragitL30-55/PEG8000/滑石(按重量計(jì)84∶8∶8)將加箍片劑包衣。實(shí)施例4可以從Cephalon，Inc以商品名Provigil(莫達(dá)非尼)獲得莫達(dá)非尼速釋部分的配方。為了用于加箍片劑，用Hobart行星式混合機(jī)，通過低剪切水性造粒法來制備速釋部分。在50℃的強(qiáng)制空氣烘箱中，盤式干燥顆粒，至含濕量小于2％。使用Erweka振動(dòng)研磨機(jī)將干顆粒研磨通過40目篩，然后使用Patterson-KellyV形摻合機(jī)將其與硬脂酸鎂干混。實(shí)施例5將一定量的實(shí)施例4速釋配方與實(shí)施例3的腸溶包衣加箍片劑組合到#1尺寸的明膠膠囊中，以提供具有莫達(dá)非尼雙峰釋放曲線的復(fù)合劑型，其中速釋部分從劑型中釋放并且被生物利用，然后是其中基本上沒有另外的莫達(dá)非尼被釋放和生物利用的時(shí)間段。在大約2小時(shí)后，釋放并生物利用另外的莫達(dá)非尼。實(shí)施例6對(duì)于通過直接壓片制備的緩釋配方，將莫達(dá)非尼、聚合物和填充劑添加到Turbula混合機(jī)中，混合10分鐘至20分鐘。添加潤(rùn)滑劑，再混合5分鐘。然后在ManestyBeta壓片機(jī)上，在9.5mm處進(jìn)行倒圓加工(roundtooling)壓縮混合物，以形成總重量為250mg的片劑，其中總片重中100mg為莫達(dá)非尼。實(shí)施例7對(duì)于通過濕法造粒制備的緩釋劑型，將莫達(dá)非尼、聚合物、填充劑添加到Erweka混合機(jī)中，混合5分鐘至20分鐘。然后向混合機(jī)中添加造粒流體，再混合5分鐘。然后在BlueM電烘箱中以40℃干燥混合物，直到含濕量小于或等于1.5％。然后使干混合物通過裝有16目篩的Erweka混合機(jī)。然后在Turbula混合機(jī)中合并干混合物和硬脂酸鎂，混合5分鐘。然后在ManestyBeta壓片機(jī)上壓縮混合物，在9.5mm處進(jìn)行倒圓加工，形成總重量為250mg的片劑，其中總片重中100mg為莫達(dá)非尼。定義本文所用的“粒子”是指乙酰胺化合物的聚集物理單元，即一塊或一粒乙酰胺。本文所用的“約”是指加上或減去所示值的百分之十，因而“約20mg”是指18至22mg。本文所用的“基本由...組成”是指排除其它活性成分，但包括賦形劑和附加量的活性成分以解決降解或其它問題。本文所用的“有效量”是指一定量的莫達(dá)非尼，它可以有效治療嗜睡或瞌睡狀態(tài)，即能減少或消除瞌睡狀態(tài)癥狀的莫達(dá)非尼量。有效量的本發(fā)明藥物組合物可用于增強(qiáng)警覺性、或增加睡眠節(jié)奏規(guī)律性，并治療本文所述的其它疾病。本文所用的“藥物組合物”是指用于治療哺乳動(dòng)物的藥劑，它包括以適合哺乳動(dòng)物服用的方式制備的莫達(dá)非尼。本發(fā)明的藥物組合物也可以，但不是必須，包括無毒的可藥用載體。藥物組合物還可以包括用于制備劑型的散裝活性莫達(dá)非尼?！笆芸剡f藥”是指散裝材料的預(yù)定釋放?！耙患?jí)釋放”是指藥物釋放隨速率常數(shù)和濃度而改變，即在給定時(shí)間段內(nèi)所釋放的藥物量取決于劑型中藥物的多少?！傲慵?jí)釋放”是指以恒定速率進(jìn)行藥物釋放，直到劑型中藥物的量被耗盡，即無論存在多少藥物，相同量的藥物都會(huì)在給定量的時(shí)間內(nèi)消耗掉。盡管已參照具體實(shí)施方案公開了本發(fā)明，但是顯而易見的是，在不背離本發(fā)明真正精神和范圍的情況下，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以設(shè)計(jì)其它的實(shí)施方案和變體。所附權(quán)利要求書應(yīng)該被解釋為包括所有這些實(shí)施方案和等同的變體。此外，本文引用的所有參考文獻(xiàn)的內(nèi)容均據(jù)此引入本文以供參考。權(quán)利要求1.一種單位劑型的藥物組合物，其中在向患者給藥后，該組合物釋放兩個(gè)或更多個(gè)量的莫達(dá)非尼化合物。2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中在向患者給藥后，該單位劑型釋放第一個(gè)有效量的莫達(dá)非尼化合物，然后是基本上沒有莫達(dá)非尼化合物從劑型中釋放出的時(shí)間間隔，在該時(shí)間間隔后，從劑型中釋放第二個(gè)量的莫達(dá)非尼化合物。3.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，該藥物組合物包括a)含有有效量的莫達(dá)非尼化合物的核心粒子；b)含有腸溶聚合物的第一種膜；c)含有水不溶性聚合物和腸溶聚合物的第二種膜，其中在第二種膜中存在的水不溶性聚合物和腸溶聚合物的重量比為約10∶1至1∶1；其中以任意順序用第一種膜和第二種膜將核心粒子包衣，以形成活性藥物粒子，第一種膜和第二種膜的總重量占活性藥物粒子總重量的約15wt％至80wt％。4.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，還包括含有機(jī)酸的中間膜，其中中間膜將核心粒子包衣，且位于第一種膜和第二種膜之間。5.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中核心粒子為用莫達(dá)非尼化合物和聚合物粘合劑包衣的極品糖種子。6.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中通過沉淀、造粒和研磨、或擠出/滾圓來制備核心粒子。7.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中腸溶聚合物各自獨(dú)立地選自纖維素的酯、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、pH-敏感型甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物和紫膠。8.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中水不溶性聚合物選自乙基纖維素；聚乙酸乙烯酯；基于丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的中性共聚物；和具有季銨基團(tuán)的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物。9.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中至少一種膜還包括增塑劑。10.如權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其中增塑劑選自甘油三乙酸酯、檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸乙酰基三正丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、蓖麻油、癸二酸二丁酯、乙酰化單甘油酯及其混合物。11.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中第二種膜具有足夠的厚度，以在患者口服后三小時(shí)至六小時(shí)內(nèi)，防止莫達(dá)非尼化合物的大量釋放。12.如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其中有機(jī)酸選自富馬酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、蘋果酸和馬來酸。13.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中藥物組合物為膠囊。14.如權(quán)利要求13所述的藥物組合物，其中藥物組合物為硬明膠膠囊。15.如權(quán)利要求13所述的藥物組合物，其中膠囊包括單一形式的活性藥物粒子，從而在患者口服后，組合物提供莫達(dá)非尼化合物的時(shí)控脈沖釋放。16.如權(quán)利要求15所述的藥物組合物，其中在患者口服后三小時(shí)至六小時(shí)釋放莫達(dá)非尼化合物。17.如權(quán)利要求13所述的藥物組合物，其中膠囊包括具有不同釋放時(shí)間的兩種或更多種活性藥物粒子。18.如權(quán)利要求13所述的藥物組合物，其中膠囊包括兩種或更多種藥物的多層包衣粒子。19.一種制備遞藥系統(tǒng)的方法，該方法包括a)制備含有莫達(dá)非尼化合物和聚合物粘合劑的核心粒子；b)用增塑的腸溶聚合物膜將步驟a)中形成的核心粒子包衣；和c)用如下膜將步驟b)中形成的增塑腸溶包衣的核心粒子包衣，該膜含有水不溶性聚合物和腸溶聚合物的混合物，其中所存在的水不溶性聚合物和腸溶聚合物的重量比為約10∶1至1∶1；其中按包衣粒子的總重量計(jì)，膜的總重量為15wt％至80wt％。20.一種制備遞藥系統(tǒng)的方法，該方法包括a)制備包括含莫達(dá)非尼化合物的成膜組合物的核心粒子；b)用增塑的腸溶聚合物膜將步驟a)中形成的核心粒子包衣；c)用含有機(jī)酸的中間膜將步驟b)中形成的增塑腸溶包衣的核心粒子包衣；和d)用如下膜將步驟c)中形成的有機(jī)酸包衣的粒子包衣，該膜含有水不溶性聚合物和腸溶聚合物的混合物，其中所存在的水不溶性聚合物和腸溶聚合物的重量比為約10∶1至1∶1；其中按包衣粒子的總重量計(jì)，膜的總重量為約15wt％至80wt％。21.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中藥物組合物包括莫達(dá)非尼化合物的速釋配方和莫達(dá)非尼化合物的延遲延長(zhǎng)釋放配方。22.如權(quán)利要求21所述的藥物組合物，其中莫達(dá)非尼化合物在速釋配方中的量占速釋配方的60wt％至90wt％。23.如權(quán)利要求22所述的藥物組合物，其中速釋配方包括約79.9wt％外消旋莫達(dá)非尼、約9.9wt％乳糖一水合物、約5wt％聚乙烯吡咯烷酮90、約5wt％交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和約0.5wt％硬脂酸鎂。24.如權(quán)利要求21所述的藥物組合物，其中延遲延長(zhǎng)釋放配方為用聚合物加箍和腸溶包衣的劑型。25.如權(quán)利要求21所述的藥物組合物，其中用至少2個(gè)環(huán)形帶給延遲延長(zhǎng)釋放配方進(jìn)行聚合物加箍。26.如權(quán)利要求21所述的藥物組合物，其中莫達(dá)非尼化合物在速釋配方中的量占速釋配方的60wt％至90wt％，而延遲延長(zhǎng)釋放配方為用聚合物加箍和腸溶包衣的劑型。27.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中被給藥組合物的患者的血液曲線基本上對(duì)應(yīng)于圖2所示的曲線。28.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中藥物組合物包括莫達(dá)非尼化合物的速釋配方和兩種不同的延遲緩釋配方。29.一種單位劑型的藥物組合物，其中在向患者給藥后，該單位劑型釋放兩個(gè)或更多個(gè)有效量的莫達(dá)非尼化合物，其中第一個(gè)有效量的莫達(dá)非尼化合物為速釋配方，第二個(gè)有效量的莫達(dá)非尼化合物為緩釋配方。30.如權(quán)利要求29所述的藥物組合物，其中緩釋配方在向患者給藥后4小時(shí)至12小時(shí)內(nèi)釋放有效量的莫達(dá)非尼化合物。31.如權(quán)利要求29所述的藥物組合物，其中緩釋配方還包括至少一種合適的聚合物。32.如權(quán)利要求31所述的藥物組合物，其中合適的聚合物為羥丙甲纖維素，其占緩釋配方總重量的7wt％至16.5wt％。33.如權(quán)利要求29所述的藥物組合物，其中速釋配方為顆粒或片劑。34.如權(quán)利要求29所述的藥物組合物，其中該單位劑型為膠囊。35.一種包括莫達(dá)非尼化合物的單位劑型的藥物組合物，其中在向患者給藥后3小時(shí)至12小時(shí)內(nèi)釋放莫達(dá)非尼化合物。36.如權(quán)利要求35所述的藥物組合物，其中在4小時(shí)至12小時(shí)內(nèi)釋放莫達(dá)非尼化合物。37.如權(quán)利要求35所述的藥物組合物，其中在6小時(shí)至12小時(shí)內(nèi)釋放莫達(dá)非尼化合物。38.一種通過向患者給藥莫達(dá)非尼化合物的脈沖釋放劑型，以治療患有對(duì)莫達(dá)非尼治療有響應(yīng)的病癥的患者的方法。39.一種通過向患者給藥莫達(dá)非尼化合物的延遲延長(zhǎng)釋放劑型，以治療患有對(duì)莫達(dá)非尼治療有響應(yīng)的病癥的患者的方法。40.如權(quán)利要求38或39所述的方法，其中病癥為發(fā)作性睡病、嗜睡、過度嗜睡、伴隨發(fā)作性睡病的過度日間嗜睡、帕金森病、尿失禁、多發(fā)性硬化疲勞、ADHD、阿爾茨海默病、睡眠呼吸暫停、阻塞性睡眠呼吸暫停、抑郁或缺血。41.如權(quán)利要求38或39所述的方法，其中對(duì)莫達(dá)非尼有響應(yīng)的病癥為ADHD。42.一種通過向患者給藥莫達(dá)非尼的緩釋劑型，以治療患有對(duì)莫達(dá)非尼治療有響應(yīng)的病癥的患者的方法。43.如權(quán)利要求42所述的方法，其中在給藥后3小時(shí)至12小時(shí)釋放莫達(dá)非尼化合物。44.如權(quán)利要求42所述的方法，其中病癥為發(fā)作性睡病、嗜睡、過度嗜睡、伴隨發(fā)作性睡病的過度日間嗜睡、帕金森病、尿失禁、多發(fā)性硬化疲勞、ADHD、阿爾茨海默病、睡眠呼吸暫停、阻塞性睡眠呼吸暫停、抑郁或缺血。45.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，還包括有效量的抗抑郁藥。46.一種單位劑型的藥物組合物，包括有效量的莫達(dá)非尼化合物的緩釋配方。47.一種單位劑型的藥物組合物，包括有效量的莫達(dá)非尼化合物的延遲延長(zhǎng)釋放配方。48.如權(quán)利要求1、3、15、21、29、35、46或47所述的藥物組合物，其中莫達(dá)非尼化合物為外消旋莫達(dá)非尼。49.如權(quán)利要求1、3、15、21、29、35、46或47所述的藥物組合物，其中莫達(dá)非尼化合物為莫達(dá)非尼的左旋形式。50.如權(quán)利要求1、3或21所述的藥物組合物，其中劑型中所含莫達(dá)非尼化合物的總量包括10mg至800mg外消旋莫達(dá)非尼。51.如權(quán)利要求19或20所述的方法，其中莫達(dá)非尼化合物為外消旋莫達(dá)非尼。52.如權(quán)利要求19或20所述的方法，其中莫達(dá)非尼化合物為莫達(dá)非尼的左旋形式。53.如權(quán)利要求40所述的方法，其中莫達(dá)非尼化合物為外消旋莫達(dá)非尼。54.如權(quán)利要求40所述的方法，其中莫達(dá)非尼化合物為莫達(dá)非尼的左旋形式。55.如權(quán)利要求44所述的方法，其中莫達(dá)非尼化合物為外消旋莫達(dá)非尼。56.如權(quán)利要求44所述的方法，其中莫達(dá)非尼化合物為莫達(dá)非尼的左旋形式。全文摘要本發(fā)明公開了包括莫達(dá)非尼的藥物組合物。該藥物組合物可具有與常規(guī)莫達(dá)非尼藥物組合物不同的釋放曲線。文檔編號(hào)A61K9/20GK101031290SQ200480027001公開日2007年9月5日申請(qǐng)日期2004年9月20日優(yōu)先權(quán)日2003年9月18日發(fā)明者阿爾帕·帕里克,匹尤什·R·帕特爾申請(qǐng)人:賽福倫公司