專利名稱：制備用以獲得n－甲酰基羥胺的中間體的化學(xué)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備某些抗菌的N-甲?；u胺化合物的方法。
背景技術(shù)：
PDF是在原核生物如細菌中發(fā)現(xiàn)的金屬肽酶。原核生物中的蛋白質(zhì)合成開始于N-甲?；琢虬彼?fMet)。蛋白質(zhì)合成引發(fā)后，甲?；幻窹DF除去；這種活性是蛋白質(zhì)成熟所必需的。已經(jīng)證明PDF是細菌生長所需要的。參見Chang等人，J.Bacteriol，第171卷，第4071-4072頁(1989)；Meinnel等人，J.Bacteriol.，第176卷，第23期，第7387-7390頁(1994)；和Mazel等人，EMBO J.，第13卷，第4期，第914-923頁(1994)。由于真核生物中的蛋白質(zhì)合成不依賴于fMet來引發(fā)，因此抑制PDF的藥物是開發(fā)新的抗微生物與抗菌藥的誘人候選者。
于2002年6月14日提交的共同懸而未決的申請No.10/171,706(全文引入作為參考)，即PCT公報WO 02/102790 A1，公開了新的N-甲?；u胺化合物，它們抑制PDF，因此可用作抗菌劑。其中所公開的化合物是某些N-[1-氧代-2-烷基-3-(N-羥基甲酰氨基)-丙基]-(碳酰氨基-芳基或-雜芳基)-氮雜環(huán)4-7烷烴或硫雜環(huán)4-7烷烴，它們在下文有更詳細的描述。另外，PCT申請WO 99/39704公開了其它N-甲?；u胺衍生物，由于它們抑制PDF的能力，因而是抗菌劑。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了改進的制備用于制備這些N-[1-氧代-2-烷基-3-(N-羥基甲酰氨基)-丙基]-(碳酰氨基-芳基或-雜芳基)-氮雜環(huán)4-7烷烴或硫雜環(huán)4-7烷烴的中間體的方法，該方法具有一個或多個下列特征(1)利用特定的β-內(nèi)酰胺中間體；(2)利用特定的拆分劑，例如對映異構(gòu)純的取代的丙酸，尤其是(R)-2-丁基-3-羥基-丙酸；(3)避免使用過氧化氫(由于它的不穩(wěn)定性，過氧化氫的使用可能帶來安全問題，因此本發(fā)明在這一方面比現(xiàn)有技術(shù)方法更安全)；和(4)易于選擇性去芐基化，減少多余副產(chǎn)物的產(chǎn)生。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及制備某些用于制備某些N-甲?；u胺化合物的中間體的新方法，所述N-甲酰基羥胺化合物可用于抑制細菌。
更具體而言，本發(fā)明涉及制備式(IX)化合物的方法， 該方法包含步驟A使式(I)化合物 與式(II)化合物接觸，Y—O—NH2(II)所述接觸在適宜溶劑中、在適于生成式(III)化合物的條件下進行， 繼之以不對稱氫化步驟B使式(III)化合物與氫接觸，所述接觸在手性配體和催化量氫化催化劑的存在下、在適宜溶劑中、在適于生成式(IV)化合物的條件下進行， 繼之以步驟C使式(IV)化合物與堿如Grignard試劑接觸，所述接觸在適宜溶劑中、在適于生成式(V)化合物的條件下進行， 繼之以步驟D使式(V)化合物與式(VI)化合物接觸， 所述接觸在適宜溶劑中、任選在活化劑的存在下、在適于生成式(VII)化合物的條件下進行， 繼之以步驟E使式(VII)化合物與甲?；瘎┙佑|，所述接觸在適宜溶劑中、在適于生成式(VIII)化合物的條件下進行， 繼之以步驟F使式(VIII)化合物轉(zhuǎn)化為式(IX)化合物，所述轉(zhuǎn)化通過利用本領(lǐng)域已知的常規(guī)氫化技術(shù)除去羥基保護基團來進行，例如通過使式(VIII)化合物與氫在鈀催化劑如Pd/BaSO4的存在下接觸，生成式(IX)化合物
其中，X是-CH2-、-S-、-CH(OH)-、-CH(OR)-、-CH(SH)-、-CH(SR)-、-CF2-、-C＝N(OR)-或-CH(F)-；Y是羥基保護基團，例如芐基；R是烷基；Ac是乙酰基；R2、R3、R4、R5和R10各自獨立地是氫或烷基，或者(R2或R3)共同構(gòu)成C4-C7環(huán)烷基；R1是烷基或芳基；且n是0-3，其條件是當(dāng)n是0時，X是-CH2-。
此外，本發(fā)明公開了利用對映異構(gòu)純的取代的丙酸、尤其是(R)-2-丁基-3-羥基-丙酸來制備式(IX)化合物的方法。
更具體而言，本發(fā)明涉及制備式(X)化合物的方法， 該方法包含步驟1拆分式(X)化合物的外消旋物，即式(XI)化合物 所述拆分通過使式(XI)化合物與(R)-α-甲基芐胺在適宜溶劑中接觸來進行，生成式(XII)的(R，R)-非對映異構(gòu)的鹽，
繼之以步驟2使式(XII)化合物與無機酸水溶液與有機溶劑的兩相混合物接觸，生成式(XI)化合物，其中，R2、R3、R4和R5各自獨立地是氫或烷基；或者R2和R3共同構(gòu)成C4-C7環(huán)烷基，其條件是R4和R5不同。
另外，本發(fā)明公開了制備式(IX)化合物的方法，該方法利用制備式(XIII)化合物的兩步法， 該方法包含步驟i使式(XIV)化合物 與對甲氧基芐醇的醇鹽接觸，所述接觸在適宜溶劑中、在生成式(XV)化合物的條件下進行 繼之以去保護步驟ii使式(XV)化合物與有機強酸接觸，所述接觸在適宜溶劑中、在生成式(XIII)化合物的條件下進行，其中
R4是烷基；Bn是芐基；Me是甲基。
本發(fā)明還提供了通過除去羥基保護基團、優(yōu)選芐基使式(VIII)化合物選擇性轉(zhuǎn)化為式(IX)化合物的方法，該方法使式(VIII)化合物與氫分子在低于大氣壓下、在鈀催化劑的存在下、在乙醇中接觸以生成式(IX)化合物。
本發(fā)明的另一方面涉及通過除去羥基保護基團、優(yōu)選芐基而將式(XXV)化合物轉(zhuǎn)化為式(XXVI)化合物的方法，該方法使式(XXV)化合物與包含4-甲基嗎啉和甲酸的氫轉(zhuǎn)移試劑在鈀催化劑的存在下接觸。
除了上述包含多個步驟如步驟A-F、步驟1-8或步驟i-ii的方法以外，本發(fā)明還涉及每步單獨的步驟和任意兩步或多步連續(xù)步驟。
發(fā)明詳述確切而言，本發(fā)明提供了用于制備下述化合物的中間體的方法N-[1-氧代-2-烷基-3-(N-羥基甲酰氨基)-丙基]-(碳酰氨基-芳基或-雜芳基)-氮雜環(huán)4-7烷烴或硫雜環(huán)4-7烷烴，例如式(IX)化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、X和n如上定義。
為了將式(VIII)化合物轉(zhuǎn)化為式(IX)化合物，如下進行步驟F利用本領(lǐng)域已知的常規(guī)氫化技術(shù)除去羥基保護基團，例如使式(VIII)化合物與氫在鈀催化劑如Pd/BaSO4的存在下接觸。
本文所討論的優(yōu)選化合物、例如式(IX)化合物在U.S.序列號10/171,706中公開。例如，在上述化合物中，尤其是式(IX)化合物中，單獨或以任意的亞組合優(yōu)選下述含義1.R1是式(II.1)雜芳基
其中，R6、R7和R9是氫，且R8是甲基或三氟甲基；或者R6、R7和R8是氫，且R9是氟；或者R6、R8和R9是氫，且R7是乙基或甲氧基；或者R7、R8和R9是氫，且R6是羥基；或者R7和R8是氫，R6是甲氧基，且R9是甲基；或者R1是式(III.1)雜芳基 其中，R6、R7和R9是氫，且R8是氟或三氟甲基；或者R6、R8和R9是氫，且R7是乙基；優(yōu)選R1是其中R6、R8和R9是氫且R7是乙基的式(II.1)雜芳基；或者R1是其中R6、R7和R9是氫且R8是氟式(III.1)雜芳基。
2.X是-CH2-、-CH(OH)-、-CH(OR)-、-CF2-或-CH(F)-，優(yōu)選X是-CH2-；3.R2、R3、R5是氫；4.R4和R10是烷基，R4優(yōu)選是C1-C6烷基，例如正丁基，R10優(yōu)選是C1-C5烷基，例如正丙基；5.n是1。
除非另有規(guī)定，如在本說明書中所用的下列術(shù)語具有下列含義。
術(shù)語“烷基”表示飽和脂族基團，包括環(huán)烷基或取代的烷基，優(yōu)選具有1-10個碳原子的直鏈、支鏈和環(huán)狀基團。無論何時出現(xiàn)，“烷基”或“alk”更優(yōu)選是C1-C7烷基，特別是C1-4烷基。“烷基”或“alk”的實例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基、正庚基、環(huán)丙基，尤其是正丁基。
術(shù)語“環(huán)烷烴”或“環(huán)烷基”含有3至7個環(huán)碳原子，例如有環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
術(shù)語“芳基”或“Ar”表示6-14碳原子的芳族碳環(huán)基團，它具有單環(huán)，包括但不限于如苯基的基團；或者具有多稠合環(huán)，包括但不限于如萘基或蒽基的基團；尤其是苯基。
術(shù)語“雜芳基”或“HetAr”表示4-至7-元單環(huán)芳族雜環(huán)，或者表示由4-至7-元單環(huán)芳族雜環(huán)與稠合其上的苯環(huán)組成的二環(huán)。雜芳基在環(huán)內(nèi)具有至少一個雜原子，優(yōu)選一個或兩個雜原子，所述雜原子包括但不限于如N、O和S的雜原子。優(yōu)選的雜芳基是吡啶基、嘧啶基或苯并二氧戊環(huán)基。
芳基或雜芳基可以是未取代的或者被一個或多個取代基取代，所述取代基包括但不限于C1-C7烷基(特別是C1-C4烷基，例如甲基)、羥基、烷氧基、?；ⅤＱ趸?、SCN、鹵素、氰基、硝基、硫代烷氧基、苯基、雜烷基芳基、烷基磺?；图柞；?。
術(shù)語“雜烷基”表示如上所定義的飽和或不飽和C1-C10烷基，尤其是C1-C4雜烷基，它含有一個或多個雜原子作為該基團中主鏈、支鏈或環(huán)鏈的一部分。雜原子可以獨立地選自-NR-(其中R是氫或烷基)、-S-、-O-和-P-；優(yōu)選-NR-，其中R是氫或烷基；和/或-O-。雜烷基可以與分子其余部分在雜原子處(如果化合價允許)或碳原子處連接。雜烷基的實例包括但不限于如-O-CH3、-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-O-CH3、-S-CH2-CH2-CH3、-CH2-CH(CH3)-S-CH3和-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-的基團。
本文所用的術(shù)語“烷氧基”表示與氧原子連接的C1-C10烷基，或者優(yōu)選C1-C7烷氧基，更優(yōu)選C1-C4烷氧基。烷氧基的實例包括但不限于如甲氧基、乙氧基、正丁氧基、叔丁氧基和烯丙氧基的基團。
本文所用的術(shù)語“?；北硎净鶊F-(O)CR，其中R是烷基，尤其是C1-C7烷基，例如甲基。?；膶嵗ǖ幌抻谝阴；?、丙?；投□；?。
本文所用的術(shù)語“酰氧基”表示基團-OC(O)R，其中R是氫、烷基(尤其是C1-C7烷基，例如甲基或乙基)，或者是苯基或如上所定義的取代烷基。
本文所用的術(shù)語“烷氧羰基”表示基團-COOR，其中R是烷基，尤其是C1-C7烷基，例如甲基或乙基。
本文所用的術(shù)語“鹵素”或“鹵代”表示氯、溴、氟、碘，尤其是氟。
本文所用的術(shù)語“硫代烷氧基”表示基團-SR，其中R如上定義烷基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基等。
本文所用的術(shù)語“雜烷基芳基”表示被芳基、尤其是苯基取代的雜烷基、例如-O-CH2-。苯基本身還可以被一個或多個取代基如鹵素(尤其是氟和氯)和烷氧基(例如甲氧基)取代。
本文所用的術(shù)語“烷基磺酰基”表示基團-SO2R，其中R是烷基，尤其是C1-C7烷基，例如甲磺酰基。
術(shù)語“對映異構(gòu)純”或“光學(xué)純”意味著對映異構(gòu)純度大于55％，優(yōu)選大于80％，更優(yōu)選大于90％，最優(yōu)選大于95％。
為了制備式(I)化合物，使下式化合物 與下式化合物接觸， 所述接觸在催化量的催化劑如DABCO、DBU或DBN的存在下、在足以生成下式化合物的條件下進行， 上述反應(yīng)是Baylis-Hillman反應(yīng)。
如此生成的化合物然后可以與乙酸酐反應(yīng)，所述反應(yīng)在適宜溶劑中、在堿如4-DMAP或三烷基胺、例如三乙胺或三丙胺的存在下進行，生成式(I)化合物。
優(yōu)選R2和R3是氫，且R4是正丙基；這產(chǎn)生例如式(Ic)化合物
用于各步驟A-F的溶劑通常是有機溶劑，但是在某些情形中可以使用含水/有機溶劑。適宜溶劑的實例包括二噁烷、亞甲基氯、二氯甲烷、甲苯、丙酮、甲乙酮、THF、乙酸異丙酯、DMF、醇(尤其是高級支鏈醇，例如叔丁醇)等。
就步驟A而言，通常溫度是約10℃至約50℃，優(yōu)選約20℃至約25℃。步驟A的溶劑通常是THF、DMF、NMP等。
就不對稱氫化步驟B而言，通常溫度是約10℃至約50℃，優(yōu)選約20℃至約25℃。步驟B的溶劑已知不是關(guān)鍵性的，可以是多種溶劑，例如二噁烷、亞甲基氯、二氯甲烷、甲苯、丙酮、甲乙酮、THF、乙酸異丙酯、DMF、醇(尤其是高級支鏈醇，例如叔丁醇)等。步驟B的氫通常是氫氣的形式，且步驟B通常在大氣壓以上進行，例如在約40psi至約100psi、更通常在約45psi至約55psi下進行。步驟B的手性配體可以是(2S，5S)-Me-Duphos、(1R，1’R，2S，2’S)-TangPhos等。(1R，1’R，2S，2’S)-TangPhos具有下式 手性配體的量通常是約1摩爾％至約15摩爾％，相對于底物而言。氫化催化劑優(yōu)選是均質(zhì)的。氫化催化劑優(yōu)選是過渡金屬配合物。典型的過渡金屬催化劑含有銠(Rh I)或釕(Ru II)。優(yōu)選的催化劑是雙(降冰片二烯)銠(I)四氟硼酸鹽。催化劑的量是催化量，通常約1摩爾％至約5摩爾％，相對于底物而言。
就環(huán)化步驟C而言，通常溫度是約-10℃至約20℃，優(yōu)選約0℃。步驟C的pH是堿性的，通常約pH 8至約pH 12。用在步驟C中的Grignard試劑可以是本領(lǐng)域已知的任何適宜的有機鎂化合物，例如氯化甲基鎂、氯化乙基鎂、氯化異丙基鎂、氯化正丁基鎂、溴化甲基鎂、溴化異丙基鎂、溴化環(huán)丙基鎂、碘化乙基鎂等。所用Grignard試劑的量是去質(zhì)子化的量，通常相對于式(IV)而言是摩爾過量的，例如相對于式(IV)而言為約1-5當(dāng)量。優(yōu)選的溶劑是丙酮或甲乙酮。
就步驟D而言，通常溫度是約30℃至約150℃，優(yōu)選約60℃至約80℃。步驟D的pH通常是約pH 5至約pH 11。步驟D的活化劑是使β-內(nèi)酰胺的酮基氧質(zhì)子化的化合物；這類活化劑例如包括溫和(弱)有機酸，例如支鏈或直鏈羧酸，例如2-乙基己酸、乙酸、異丁酸等。如果使用含水醇溶劑，則不需要活化劑；優(yōu)選的含水醇溶劑包括MeOH·H2O、EtOH·H2O等。如果使用活化劑，則優(yōu)選的溶劑是THF、二噁烷或二甲氧基乙烷。如果使用活化劑，則使用質(zhì)子化量，通常是約0.1摩爾當(dāng)量至約2摩爾當(dāng)量，相對于式(V)而言。
就步驟E而言，通常溫度是約-30℃至約50℃，優(yōu)選約0℃至約25℃。步驟E的pH不是關(guān)鍵性的，可以變化很大。就步驟E而言，溶劑不應(yīng)當(dāng)是醇溶劑。甲?；瘎├缈梢允荋CO2H/Ac2O、甲酸三氟乙酯等，并且以甲?；看嬖?，這通常是約1摩爾當(dāng)量至約2摩爾當(dāng)量，相對于式(VII)而言。優(yōu)選的溶劑是EtOAc、乙酸異丙酯、乙酸叔丁酯或THF。
為了制備本文所制備的化合物的S對映異構(gòu)體而非R對映異構(gòu)體，將使用手性配體的適當(dāng)異構(gòu)體，例如(2R，5R)-Me-Duphos和(1S，1’S，2R，2’R)-TangPhos。例如，步驟B將包含使式(III)化合物 與氫接觸，所述接觸在手性配體和催化量氫化催化劑的存在下、在適宜溶劑中、在適于生成式(IV’)化合物的條件下進行 所有其它步驟相同。
假如沒有特別描述原料的生產(chǎn)，則這些化合物是已知的，或者可以類似于本領(lǐng)域已知的方法或如下文實施例所公開的方法加以制備。
還優(yōu)選在光學(xué)純的式(X)化合物中，R2、R3和R5是氫，且R4是烷基；這樣的化合物具有式(Xa) 優(yōu)選在式(X)中，R4是正丁基，這樣的化合物具有式(Xb) 甚至更優(yōu)選R2、R3和R5是氫，R4是正丁基，這樣的化合物具有結(jié)構(gòu)(Xc) 為了制備上述方法的原料，即式(XI)，可以水解相應(yīng)的烷基酯，如Stetter和Kuhlmann的Synthesis，第29-30頁(1 979)中所述。
例如，在優(yōu)選的制備中，使式(XVII)化合物 與強堿如KOH接觸，生成式(XVIII)化合物， 繼之以使式(XVIII)化合物與還原劑如LiBH4、NaBH4或硼烷在適宜溶劑中、例如THF、DMF或乙醚中接觸，生成本發(fā)明方法的原料，例如式(IXa)化合物 在第一步(步驟1)之后，優(yōu)選在進行第二步(步驟2)之前使非對映異構(gòu)的鹽從適宜溶劑、優(yōu)選相同的溶劑系統(tǒng)中重結(jié)晶。
本發(fā)明的優(yōu)選方法包括拆分式(IXa)化合物，所述拆分如下進行使所述化合物與(R)-α-甲基芐胺在乙酸乙酯與2-丙醇的混合物中接觸生成式(IIIa)化合物， 繼之以使非對映異構(gòu)的鹽、即式(IIIa)化合物從相同的溶劑中重結(jié)晶，繼之以使式(XIIa)化合物與HCl(優(yōu)選約2N)與乙酸異丙酯的混合物接觸，生成式(Xc)化合物 為了生成活性抗菌劑，進行第三步(步驟3)使第二步生成的化合物，即式(X)化合物，與式(XIX)化合物接觸Y—O—NH2(XIX)所述接觸在羧基活化劑的存在下、在適宜溶劑中、在適于生成式(XX)化合物的條件下進行， 繼之以步驟4
使式(XX)化合物與式(XXI)化合物接觸，R′—SO2—X′ (XXI)其中R′是烷基或芳基，X′是鹵代，所述接觸在堿的存在下、在適宜溶劑中、在適于生成式(XXII)化合物的條件下進行； 繼之以步驟5使式(XXII)化合物與堿接觸，所述接觸在適宜溶劑中、在適于生成式(XXIII)化合物的條件下進行； 繼之以步驟6使式(XXIII)化合物與式(VI)化合物接觸， 所述接觸在適宜溶劑中、任選在活化劑的存在下，在適于生成式(XXIV)化合物的條件下進行； 繼之以步驟7使式(XXIV)化合物與甲?；瘎┙佑|，所述接觸在適宜溶劑中、在適于生成化合物(XXV)的條件下進行；
繼之以步驟8將式(XXIV)化合物轉(zhuǎn)化為式(IX)化合物，所述轉(zhuǎn)化通過利用本領(lǐng)域已知的常規(guī)氫化技術(shù)除去羥基保護基團來進行，例如使式(XXIV)化合物與氫在鈀催化劑如Pd/BaSO4的存在下接觸，生成式(IX)化合物， 如果需要的話，使用(S)型而非(R)型的拆分劑，可以制備(S)對映異構(gòu)體而非(R)對映異構(gòu)體。該方法包含制備式(X’)化合物， 包含步驟1’拆分式(X’)化合物的外消旋物，即式(XI)化合物 所述拆分如下進行使式(X’)化合物與(S)-α-甲基芐胺在適宜溶劑中接觸，生成式(III’)的(S，S)-非對映異構(gòu)的鹽， 繼之以步驟2’
使式(XII’)化合物與無機酸水溶液與有機溶劑的兩相混合物接觸，生成式(X’)化合物。然后可以利用上述步驟3-8制備活性(S)抗菌劑。
壓力已知不是進行本發(fā)明各步驟1-8和1’-2’的關(guān)鍵。一般而言，根據(jù)具體的步驟，通常采用約-10℃至約150℃、優(yōu)選約0℃至約80℃的溫度。為方便起見，通常使用約大氣壓；但是，大氣壓變化已知是無害的。氧已知對該方法無害，因此為方便起見，各步驟可以在環(huán)境空氣下進行，但是如果需要的話可以使用惰性氣氛，例如氮或氬。為方便起見，通常使用等摩爾量的反應(yīng)試劑；但是，摩爾比相對于另一反應(yīng)試劑而言可以從約1至2當(dāng)量不等。大多數(shù)步驟的pH通常是約pH 2至約pH 12，但是正如下面所提到的，步驟2的pH必須是非常酸性的。各步驟所用的溶劑將依賴于反應(yīng)試劑的屬性和其它條件，例如可以是乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲苯、二氯甲烷、二噁烷、亞甲基氯、甲苯、丙酮、甲乙酮、THF、DMF、醇等；但是，步驟1和2的溶劑在下文列出。
就步驟1而言，通常溫度是約10℃至約90℃。優(yōu)選在步驟1中，首先將反應(yīng)混合物加熱至約50℃至約90℃，然后冷卻以使所需化合物結(jié)晶，例如冷卻至約10℃至約40℃。所用拆分劑、即(R)-α-甲基芐胺的量通常是約0.7摩爾當(dāng)量至約1.5摩爾當(dāng)量，相對于式(XI)而言。步驟1的溶劑是酯或烷基腈與醇的混合物。酯的實例例如包括乙酸烷基酯，例如乙酸異丙酯、乙酸叔丁酯、乙酸乙酯等。烷基腈的實例例如包括乙腈等。醇的實例包括甲醇、乙醇、異丙醇等。酯或烷基腈與醇的比例可以從約90∶10至約10∶90不等，優(yōu)選約75∶25至約25∶75，最優(yōu)選約50∶50，前述比例基于體積∶體積。最優(yōu)選的溶劑是乙酸乙酯2-丙醇的混合物(50∶50，體積∶體積)。
就步驟2而言，通常溫度是約10℃至約30℃，優(yōu)選約20℃至約25℃。由于酸的存在，步驟2的pH是酸性的，通常是約pH 1或以下。步驟2的溶劑是無機酸水溶液與有機溶劑的混合物，它形成包含水相和有機相的兩相溶劑。無機酸水溶液∶有機溶劑的比例(體積∶體積)可以變化較大，例如90∶10-10∶90，更通常為60∶40-40∶60。利用本領(lǐng)域已知的常規(guī)純化和/或分離技術(shù)，例如蒸餾、過濾等，可以從有機相中回收所需的式(X)化合物。為了增加收率，可以對水相進行多次萃取，合并有機層，然后用無機鹽水溶液如10-40重量％氯化鈉水溶液洗滌。步驟2通常使用無機強酸，例如HCl、H2SO4等。酸的濃度強到足以生成所需化合物，通常為約1N至約6N，優(yōu)選約2N。有機溶劑可以是乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲苯、二氯甲烷、二噁烷、亞甲基氯、甲苯、丙酮、甲乙酮、THF、DMF等。
在U.S.序列號10/171,706中，通用工藝A描述了通過用LiOH和H2O2處理式(XIV)化合物來生成式(XIII)化合物。本發(fā)明的方法在另一方面消除了對使用H2O2的需要，從而使本方法更安全，特別是在規(guī)?；院?。
在步驟i中，通過使對甲氧基芐醇與有機堿如LiHMDS、NaHMDS等接觸，可以原位生成對甲氧基芐醇的醇鹽。步驟I的溶劑例如可以是乙醚、DMF、NMP、THF等。步驟i的溫度已知不是關(guān)鍵，可以從約10℃至約40℃不等，為方便起見，通常優(yōu)選在RT下，例如約20℃至約25℃。
就步驟ii而言，有機強酸可以是甲酸、對-甲苯磺酸等。酸通常溶解式(XV)化合物，因此充當(dāng)反應(yīng)溶劑。酸的量因此足以溶解式(XV)化合物和使之去保護。步驟ii的溫度已知不是關(guān)鍵，可以從約10℃至約40℃不等，為方便起見，通常優(yōu)選在RT下，例如約20℃至約25℃。
就步驟i和ii而言，可以利用本領(lǐng)域已知的常規(guī)技術(shù)純化和濃縮所需產(chǎn)物。例如，可以向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯與酸或堿水溶液的混合物，形成兩相溶液，其中所需產(chǎn)物將在有機相中。分離有機相后，如果需要的話，可以用相同或不同的溶液進行多次萃取。用于此用途的典型的酸是無機強酸如HCl、H2SO4等，典型的堿是碳酸鈉等。溶劑的除去可以利用常規(guī)技術(shù)來完成，例如減壓蒸餾。還可以進行所需產(chǎn)物的進一步純化，例如利用色譜法，例如快速色譜法、HPLC等。
式(XIII)化合物可以轉(zhuǎn)化為式(IX)活性抗菌化合物，所述轉(zhuǎn)化是使式(XIII)化合物與式(VI’)化合物在氫氣和披鈀炭催化劑的存在下于適宜溶劑中接觸來進行， 生成式(XXVII)化合物
假如沒有特別描述原料的生產(chǎn)，則這些化合物是已知的，或者可以類似于本領(lǐng)域已知的方法或如下文實施例所公開的方法加以制備。在U.S.序列號10/171,706中，通用工藝A描述了生成式XXVII化合物。
此外，本發(fā)明在另一方面提供了制備式(IX)活性抗菌化合物的新方法，該方法通過將式(VIII)化合物用氫在亞大氣分壓下、在鈀催化劑的存在下、在乙醇中處理來進行。本發(fā)明的方法使副產(chǎn)物的產(chǎn)生最少，從而使得該方法是環(huán)保的。反應(yīng)可如下進行在1atm總壓力下，將氫與氮的氣體混合物噴射入含有式(VIII)化合物、乙醇和鈀催化劑如披鈀炭的反應(yīng)混合物中。改變氮和氫的相對流速，達到所需的氫分壓。需要合理的反應(yīng)時間，即，使反應(yīng)進行至生成所需產(chǎn)物。
更具體而言，本發(fā)明在另一方面涉及制備式(IX)化合物的方法， 其中，X是-CH2-、-S-、-CH(OH)-、-CH(OR)-、-CH(SH)-、-CH(SR)-、-CF2-、-C＝N(OR)-或-CH(F)-；R1是芳基或雜芳基，優(yōu)選 R2、R3、R4和R5各自獨立地是氫或烷基，或者(R2或R3)共同構(gòu)成C4-C7環(huán)烷基，優(yōu)選R2、R3、R5是氫且R4是正丁基；n是0-3，優(yōu)選1；該方法包含下列步驟
通過使式(XXV)化合物與氫分子在低于1atm、優(yōu)選約0.1atm至約0.24atm的氫分壓且同時保持總壓力為約1atm下，在鈀催化劑如5％Pd/C的存在下，在適宜溶劑、優(yōu)選乙醇中，在約10至約30℃、通常約20℃下接觸，除去羥基保護基團，使式(XXV)化合物 其中，Y是羥基保護基團，優(yōu)選芐基，轉(zhuǎn)化為式(IX)化合物。
當(dāng)用氫分子進行的去芐基化在典型條件(例如氫分壓≥1atm)下進行時，吡啶N-氧化物部分中的N-O鍵發(fā)生顯著的氫解(即收率＞1％)，導(dǎo)致生成大量副產(chǎn)物(稱為“脫氧C10”)。
因為脫氧C10難以借助結(jié)晶從反應(yīng)混合物中分離出，所以非常需要消除或者至少是限制其以非常少的量產(chǎn)生。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)通過在低于1atm的氫分壓下進行發(fā)應(yīng)來高度選擇性地進行去芐基化的手段，即脫氧C10的收率低于1％。實施例14和15詳細描述了實驗方法和結(jié)果。
本發(fā)明的另一方面是在吡啶N-氧化物的存在下采用甲酸/4-甲基嗎啉經(jīng)氫轉(zhuǎn)移進行的選擇性O(shè)-去芐基化。
合成式(IX)化合物的倒數(shù)第二步包含通過使式(XXV)化合物與氫在催化劑如Pd/C的存在下接觸來催化除去羥基保護基團。式(XXV)化合物可以包括吡啶N-氧化物基團；當(dāng)羥基保護基團的除去在典型條件(例如氫分壓為1atm或以上)下進行時，吡啶N-氧化物中的N-O鍵發(fā)生顯著氫解，導(dǎo)致生成大量副產(chǎn)物。后者是難以分離的。
經(jīng)氫轉(zhuǎn)移而非采用氫分子，可以選擇性地進行去保護。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)用包含4-甲基嗎啉和甲酸的氫轉(zhuǎn)移試劑來進行高度選擇性去保護的手段。在催化劑存在下優(yōu)選1.6當(dāng)量的4-甲基嗎啉和1.4當(dāng)量的甲酸。這類化學(xué)轉(zhuǎn)化在升高溫度下進行，優(yōu)選將反應(yīng)混合物于約45℃加熱約25±10分鐘。
使用下列縮寫HPLC＝高效液相色譜法Ac＝乙?；鵉moc＝9-芴基甲氧羰基Mom＝甲氧基甲基醚Mem＝甲氧基乙氧基甲基醚NPEOC＝4-硝基苯乙氧羰基NPEOM＝4-硝基苯乙氧基-甲氧羰基使用下列縮寫DMAP＝二甲氨基吡啶Ph＝苯基DMF＝二甲基甲酰胺 NMP＝N-甲基吡咯烷酮EtOAc＝乙酸乙酯 DABCO＝1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷EtOH＝乙醇psi＝磅每平方英寸HPLC＝高效液相色譜法 TBDMS＝叔丁基二甲基甲硅烷基Me＝甲基 TMSCl＝三甲代甲硅烷基氯MeOH＝甲醇aq.＝含水RT＝室溫 Et＝乙基THF＝四氫呋喃 iPr＝異丙基Nvom＝硝基藜蘆氧基甲基醚 Bn＝芐基DABCO＝1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2 ]辛烷下列實施例闡述本發(fā)明，但是不應(yīng)當(dāng)被解釋為對本發(fā)明的限制。
實施例1.3-羥基-2-亞甲基己酸甲酯使丁醇(72.11g，1,000mmol)、丙烯酸甲酯(129.14g，1,500mmol)與DABCO(22.44g，200mmol)的混合物在室溫和N2下反應(yīng)7天。在Rotavap上減壓(20mbar)濃縮反應(yīng)混合物，直至不再有溶劑蒸餾出。將殘余的無色液體溶于甲苯(800mL)中，依次用2N HCl酸(250mL)、水(250mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(120mL)和水(150mL)洗滌。在Rotavap上減壓(20mbar)濃縮甲苯層，直至不再有溶劑蒸餾出，得到3-羥基-2-亞甲基己酸甲酯(96.7g，收率61.1％)，為無色液體。
實施例2.3-乙酰氧基-2-亞甲基己酸甲酯將3-羥基-2-亞甲基己酸甲酯(55.37g，350mmol)與DMAP(4.28g，35mmol)在甲苯(400mL)中的混合物冷卻至0-5℃，在～30分鐘內(nèi)滴加乙酸酐(42.88g，420mmol)，同時保持溫度為0-5℃。使所得溶液在1小時內(nèi)溫?zé)嶂潦覝?。在RT下攪拌3小時后，使反應(yīng)混合物冷卻至0-5℃，在20分鐘內(nèi)加入1N HCl酸(80mL)。分離有機層，依次用水(80mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(2×80mL)和水(80mL)洗滌。在Rotavap上減壓(20mbar)濃縮有機層，直至不再有溶劑蒸餾出，得到3-乙酰氧基-2-亞甲基己酸甲酯(68.3g，收率97.5％)，為無色液體。
實施例3.2-[[苯基甲氧基)氨基]甲基]-2-己烯酸甲酯便3-乙酰氧基-2-亞甲基己酸甲酯(4.00g，20mmol)與O-芐基羥胺(7.39g，60mmol)在THF(30mL)中的混合物在RT和N2下反應(yīng)2天。在Rotavap上減壓(20mbar)濃縮反應(yīng)混合物，直至不再有溶劑蒸餾出。將殘余液體溶于乙酸乙酯(75mL)中，用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)洗滌。在Rotavap上減壓(20mbar)濃縮乙酸乙酯層，直至不再有溶劑蒸餾出，得到無色液體(11.2g)。
粗產(chǎn)物經(jīng)色譜法處理(硅膠，含5％乙酸乙酯的庚烷)，得到(E)與(Z)-2-[[(苯基甲氧基)氨基]甲基]-2-己烯酸甲酯的～1∶1混合物(4.01g，收率76％)，為無色液體。
實施例4.2-[[苯基甲氧基)氨基]甲基]-(2S)-己酸甲酯在Parr瓶中，將(E)與(Z)-2-[[(苯基甲氧基)氨基]甲基]-2-己烯酸甲酯的～1∶1混合物(3.95g，15mmol)、雙(降冰片二烯)銠(I)四氟硼酸鹽(56.1mg，0.15mmol)與(1S，1’S，2R，2’R)-TangPhos(47.3mg，0.165mmol)在脫氧甲醇(90mL)中在H2(45-55psi)和RT下氫化24小時。在Rotavap上減壓(20mbar)濃縮反應(yīng)混合物，直至不再有溶劑蒸餾出。將殘余液體溶于乙酸乙酯/庚烷混合物(50/50，10mL)中，通過硅膠墊(～12g)過濾。將硅膠墊用乙酸乙酯/庚烷混合物(50/50，200mL)沖洗。合并濾液，在Rotavap上減壓(20mbar)濃縮，直至不再有溶劑蒸餾出，得到2-[[(苯基甲氧基)氨基]甲基]-(2S)-己酸甲酯(3.76g，收率94％，S∶R＝98.0∶2.0)，為液體。
還使用(2R，5R)-Me-Duphos制備了2-[[(苯基甲氧基)氨基]甲基]-(2S)-己酸甲基(收率95％，R∶S＝98∶2)。
實施例5.2-[[(苯基甲氧基)氨基]甲基]-(2R)-己酸甲酯由(1R，1’R，2S，2’S)-TangPhos得到2-[[(苯基甲氧基)氨基]甲基]-(2R)-己酸甲酯(收率96％，R∶S＝98.6∶1.4)。
類似地，由(2S，5S)-Me-Duphos得到2-[[(苯基甲氧基)氨基]甲基]-(2R)-己酸甲酯(收率98％，R∶S＝98.8∶1.2)。
實施例6.1-芐氧基-(3S)-丁基-2-氮雜環(huán)丁酮(azitidinone)在0℃下，向2-[[(苯基甲氧基)氨基]甲基-(2S)-己酸甲酯(265mg，1.0mmol)的四氫呋喃(5.0mL)溶液中滴加3.0M氯化甲基鎂(0.76mL，2.30mmol)，滴加速率保持內(nèi)部溫度不變。將所得溶液在0-3℃下攪拌1小時，加入pH 7磷酸鹽緩沖液(5.0mL)淬滅反應(yīng)。加入乙酸乙酯(30mL)，分離有機層，用水(20mL)洗滌。減壓濃縮有機層，得到粗產(chǎn)物，為油，經(jīng)硅膠快速色譜法純化，得到1-芐氧基-(3S)-丁基-2-氮雜環(huán)丁酮(112mg，50％收率，S∶R＝92.7∶7.3)。
實施例7.1-芐氧基-(3R)-丁基-2-氮雜環(huán)丁烷酮由2-[[(苯基甲氧基)氨基]甲基-(2R)-己酸甲酯得到1-芐氧基-(3R)-丁基-2-氮雜環(huán)丁酮。
隨后的實施例8、9、10和11參照下列反應(yīng)流程1
流程1 實施例8(±)-2-丁基-3-羥基丙酸(4)的制備向配有機械攪拌器、數(shù)字溫度計和氮入口-出口的12升4-頸圓底燒瓶中加入2-丁基-丙二酸單乙酯(3,450.0g，2.39mol)和異丙醇(4.5L)。將溶液冷卻至內(nèi)部溫度為15-18℃，歷經(jīng)1.5小時加入2M硼氫化鋰的四氫呋喃溶液(2.4L，4.8mol)，同時保持內(nèi)部溫度為15-25℃。繼續(xù)另外攪拌3小時。使反應(yīng)混合物冷卻至內(nèi)部溫度為10-13℃，歷經(jīng)1小時加入2N HCl(2.4L)使之淬滅，同時保持內(nèi)部溫度為10-25℃。在35-40℃(20mbar)下濃縮反應(yīng)混合物，收集～7.5L溶劑，得到混懸液(～1.9kg)。將該混懸液用水(2.0L)和乙酸乙酯(2.5L)稀釋，將兩相混合物攪拌1小時。分離有機層，水層用乙酸乙酯(2.0L)萃取。合并有機層，用20％氯化鈉水溶液(1.0L)洗滌，真空(20mbar)濃縮，直至不再有溶劑蒸餾出，得到(±)-2-丁基-3-羥基丙酸粗品(4，349.4g，100％)，為無色液體，原樣用于下一步。
實施例9(±)-2-丁基-3-羥基丙酸(4)的拆分向配有機械攪拌器、數(shù)字溫度計、回流冷凝器、帶有氮入口-出口的加液漏斗和加熱套的5升4-頸圓底燒瓶中加入(R)-α-甲基芐胺(280.7g，2.316mol)、異丙醇(1.9L)和乙酸乙酯(1.63L)。將溶液攪拌，加熱至內(nèi)部溫度為60-65℃，歷經(jīng)15分鐘加入(±)-2-丁基-3-羥基丙酸(4,322.5g，2.206mol)的乙酸乙酯(0.2L)溶液，同時保持內(nèi)部溫度為60-70℃。將加液漏斗用乙酸乙酯(0.2L)洗滌，加入到混合物中。將溶液歷經(jīng)2小時冷卻至20-25℃，將所得混懸液在相同溫度下另外攪拌5小時。過濾收集固體，用乙酸乙酯-異丙醇混合物(2∶1，v/v)洗滌兩次，每次0.5L，在50-53℃(13-49mbar)下干燥，得到(R)-2-丁基-3-羥基丙酸(R)-α-甲基芐基銨鹽粗品(5,246.3g；41.7％)；(R)∶(S)＝94.1∶5.9。
將(R)-2-丁基-3-羥基丙酸(R)-α-甲基芐基銨鹽粗品(5,246.3g)轉(zhuǎn)移至配有機械攪拌器、數(shù)字溫度計、回流冷凝器、帶有氮入口-出口的加液漏斗和加熱套的5升4-頸圓底燒瓶中。然后加入乙酸乙酯(1.225L)和異丙醇(1.225L)。將混懸液攪拌，歷經(jīng)1小時加熱至內(nèi)部溫度為70-80℃，得到溶液。將溶液歷經(jīng)2小時冷卻至20-25℃，將所得混懸液在相同溫度下另外攪拌5小時。過濾收集固體，用乙酸乙酯-異丙醇混合物(2∶1，v/v)洗滌兩次，每次0.4L，在50-53℃(13-49mbar)下干燥，得到純的(R)-2-丁基-3-羥基丙酸(R)-α-甲基芐基銨鹽(5,215.6g；36.5％；理論值的73.0％)；m.p.145-147℃；[α]D+8.8(c＝1.0，CH3OH)；(R)∶(S)＝99.3∶0.7。
實施例10(R)-2-丁基-3-羥基丙酸(1)將(R)-2-丁基-3-羥基丙酸(R)-α-甲基芐基銨鹽(5，10.0g)溶于2N HCl(40.0mL)中，向混合物中加入乙酸異丙酯(50.0mL)?；旌?分鐘后，分離有機層，水層用乙酸異丙酯萃取(3×50.0mL)。合并有機層，用水(20.0mL)洗滌，真空(20mbar)濃縮，直至不再有溶劑蒸餾出，得到(R)-2-丁基-3-羥基丙酸(1，5.4g，98％)；油；[α]D+6.5(c＝1.0，CH3OH)，(R)∶(S)＝99.3∶0.7。
實施例11(S)-2-丁基-3-羥基丙酸按照與上述(R)-對映異構(gòu)體相似的方式，用(S)-α-甲基芐胺拆分(±)-2-丁基-3-羥基丙酸(4)，制備(S)-2-丁基-3-羥基丙酸。(S)-2-丁基-3-羥基丙酸(S)-α-甲基芐基銨鹽，收率33.2％(理論值的66.4％)；m.p.145-147℃；[α]D-8.9(c＝1.0，CH3OH)；(S)-2-丁基-3-羥基丙酸收率98％；油；[α]D-6.6(c＝1.0，CH3OH)；(R)∶(S)＝0.4∶99.6。
表1用(R)-α-甲基芐胺(1.0當(dāng)量)拆分4(1.0g)
實施例12.用4-甲氧基芐醇代替手性助劑在20℃下，向XIV(5.1g，11.6mmol，THF(30mL)溶液)中緩慢滴加4-甲氧基芐醇(1.93g，13.9mmol)、LiHMDS(1.95g，11.6mmol)與四氫呋喃(40mL)的混合物。將所得混合物在22℃下攪拌2小時。向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(150mL)和1N HCl溶液(40mL)，分離有機層。將有機層用水(50mL)、飽和NaHCO3溶液(50mL)和水(50mL)洗滌。減壓除去溶劑，得到粗產(chǎn)物，為油，經(jīng)硅膠快速色譜法純化，得到所需的XV(4-甲氧基芐酯，2.81g，60％收率)。
實施例13. 4-甲氧基芐酯去保護為(XIII)將4-甲氧基芐酯XV(820mg，2.05mmol)與甲酸(8mL)的混合物在22℃下攪拌2小時。減壓濃縮反應(yīng)混合物。向所得殘余物中加入乙酸乙酯(50mL)和1N Na2CO3溶液(15mL)，分離水層。將水層用2N HCl溶液(10mL)酸化，用乙酸乙酯萃取(2×30mL)。有機層用水(20mL)洗滌。減壓除去溶劑，得到粗產(chǎn)物，為油，經(jīng)硅膠快速色譜法純化，得到XIII(420mg，74％收率)。
隨后的實施例14和15參照下列反應(yīng)流程 實施例14 在0.24atm氫壓下的去芐基化通過使用經(jīng)N2稀釋的H2進行反應(yīng)，實現(xiàn)在低于大氣壓的H2分壓下操作，同時保持總壓力為1個大氣壓(從而避免溶劑蒸發(fā)和泄漏)。儀器包含兩只經(jīng)過校正的流量控制器，一只用于N2，另一只用于H2，以便基于輸入設(shè)定點控制每種氣體的流速。通過改變兩種氣體的相對流速，可以實現(xiàn)任意的H2分壓。向配有氣體攪拌器(gassing agitator)的250-mL夾套式容器加入8g C9、62g(～80mL)200-proof乙醇和1.3g 5％Pd/C催化劑(Degussa，E1070 NO 5％Pd，水份含量66.2wt％，Lot#6JLG30)或以干重計的0.44g催化劑。按約30cm3/min使N2穿過兩只流量控制器，凈化液上空間的空氣。保持反應(yīng)器對大氣開放，使容器內(nèi)壓力為1atm。分別設(shè)定N2和H2流量控制器的流速為28和9cm3/min，使H2分壓為0.24atm，開始反應(yīng)。攪拌速率為700rpm，反應(yīng)溫度為20℃。液相中的氫濃度越低，反應(yīng)越慢，100％C9轉(zhuǎn)化所需的時間為約3小時，而當(dāng)H2分壓為1-atm時為1.7小時。在H2分壓為0.24atm時觀察到顯著的脫氧C10選擇性的優(yōu)點。例如，當(dāng)為1-atm時，在97.6％C9轉(zhuǎn)化時得到脫氧C10的收率為0.99％，選擇性為1.01％，而在99.8％C9轉(zhuǎn)化時得到脫氧C10的收率為6.07％，選擇性為6.1％。
實施例15在0.1atm氫分壓下的去芐基化向配有氣體攪拌器的250-mL夾套式容器中加入8g C9、62g(～80mL)200-proof乙醇和1.4g 5％Pd/C催化劑(Degussa，E1070 NO 5％Pd，水份含量68.05wt％，Lot#CC1-2215)或以干重計的0.45g催化劑。按約30cm3/min使N2穿過兩只流量控制器，凈化液上空間的空氣。保持反應(yīng)器對大氣開放，使容器內(nèi)壓力為1atm。分別設(shè)定N2和H2流量控制器的流速為28和3cm3/min，使H2分壓為0.1atm，開始反應(yīng)。相對于0.24atm H2分壓而言反應(yīng)更慢(4.5vs.3小時)，但是該反應(yīng)就生產(chǎn)過程而言并非長得不合理。在0.1atm H2分壓下得到甚至更可取的脫氧C10選擇性，即，當(dāng)H2分壓為0.24-atm時，在99.8％C9轉(zhuǎn)化時脫氧C10的收率為0.78％，脫氧C10選擇性為0.78％，而在97.6％C9轉(zhuǎn)化時脫氧C10的收率為0.99％，選擇性為1.01％。
實施例16參照下列反應(yīng)流程 實施例16向夾套式容器中加入169.85mmol C9的乙醇溶液、27.497g 4-甲基嗎啉和138.0g 200-proof乙醇。將反應(yīng)混合物在約22℃下攪拌后，以保持22℃的速率加入10.845g甲酸，繼之加入69.0g 200-proof乙醇。向反應(yīng)物中加入8.016g 10％Pd/C，繼之加入44.28g 200-proof乙醇。將混合物加熱至約45℃達25±10分鐘。在該溫度下保持2-3小時。過濾，用乙醇洗滌兩次，得到C10。
權(quán)利要求
1.方法，該方法包含使式(III)化合物 與氫接觸，所述接觸在手性配體和催化量氫化催化劑的存在下、在適宜溶劑中、在適于生成式(IV)化合物的條件下進行， 其中R是烷基；R2、R3和R10各自獨立地是氫或烷基，或者(R2或R3)共同構(gòu)成C4-C7環(huán)烷基；且Y是羥基保護基團。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述的手性配體是(2S，5S)-Me-Duphos或(1R，1’R，2S，2’S)-TangPhos，所述的氫化催化劑是含有銠(Rh I)或釕(Ru II)的金屬催化劑。
3.權(quán)利要求2的方法，其中溫度是約10℃至約50℃，溶劑是二噁烷、亞甲基氯、二氯甲烷、甲苯、丙酮、甲乙酮、THF、乙酸異丙酯、DMF或醇，氫是氫氣的形式，壓力是約40psi至約100psi，手性配體的量相對于底物而言是約1摩爾％至約15摩爾％，氫化催化劑是雙(降冰片二烯)銠(I)四氟硼酸鹽，催化劑的量相對于底物而言是約1摩爾％至約5摩爾％。
4.權(quán)利要求1的方法，其中R是甲基；R10是正丙基，且R2和R3各自是氫。
5.方法，該方法包含使式(III)化合物 與氫接觸，所述接觸在(2R，5R)-Me-Duphos或(1S，1’S，2R，2’R)-TangPhos和催化量氫化催化劑的存在下、在適宜溶劑中、在適于生成式(IV’)化合物的條件下進行，
6.制備式(VIII)化合物的方法， 該方法包含步驟A使式(I)化合物 與式(II)化合物接觸，Y-O-NH2(II)所述接觸在適宜溶劑中、在適于生成式(III)化合物的條件下進行， 繼之以不對稱氫化步驟B使式(III)化合物與氫接觸，所述接觸在手性配體和催化量氫化催化劑的存在下、在適宜溶劑中、在適于生成式(IV)化合物的條件下進行， 繼之以步驟C使式(IV)化合物與堿如Grignard試劑接觸，所述接觸在適宜溶劑中、在適于生成式(V)化合物的條件下進行， 繼之以步驟D使式(V)化合物與式(VI)化合物接觸， 所述接觸在適宜溶劑中、任選在活化劑的存在下、在適于生成式(VII)化合物的條件下進行， 繼之以步驟E使式(VII)化合物與甲?；瘎┙佑|，所述接觸在適宜溶劑中、在適于生成式(VIII)化合物的條件下進行；其中，X是-CH2-、-S-、-CH(OH)-、-CH(OR)-、-CH(SH)-、-CH(SR)-、-CF2-、-C＝N(OR)-或-CH(F)-；Y是羥基保護基團；R是烷基；R1是芳基或雜芳基；Ac是乙?；?；R2、R3和R10各自獨立地是氫或烷基，或者(R2或R3)共同構(gòu)成C4-C7環(huán)烷基；且n是0-3，其條件是當(dāng)n是0時，X是-CH2-。
7.權(quán)利要求6的方法，其中R1是式(II.1)雜芳基， 其中，R6、R7和R9是氫，且R8是甲基或三氟甲基；或者R6、R7和R8是氫，且R9是氟；或者R6、R8和R9是氫，且R7是乙基或甲氧基；或者R7、R8和R9是氫，且R6是羥基；或者R7和R8是氫，R6是甲氧基，且R9是甲基；X是-CH2-、-CH(OH)-、-CH(OR)-、-CF2-或-CH(F)-，優(yōu)選X是-CH2-；R2、R3、R5是氫；R4是C1-C6烷基；且n是1。
8.權(quán)利要求6的方法，其中R1是式(III.1)雜芳基， 其中，R6、R7和R9是氫，且R8是氟或三氟甲基；或者R6、R8和R9是氫，且R7是乙基；X是-CH2-、-CH(OH)-、-CH(OR)-、-CF2-或-CH(F)-，優(yōu)選X是-CH2-；R2、R3、R5是氫；R10是C1-C5烷基；且n是1。
9.權(quán)利要求7的方法，其中R6、R7和R9是氫，R8是氟，X是-CH2-，且R10是正丙基。
10.權(quán)利要求6的方法，其中就步驟A而言，溫度是約10℃至約50℃，溶劑是THF、DMF或NMP；就步驟B而言，溫度是約10℃至約50℃，溶劑是二噁烷、亞甲基氯、二氯甲烷、甲苯、丙酮、甲乙酮、THF、乙酸異丙酯、DMF或醇，氫是氫氣的形式，壓力是約40psi至約100psi，手性配體是(2S，5S)-Me-Duphos或(1R，1’R，2S，2’S)-TangPhos，手性配體的量相對于底物而言是約1摩爾％至約15摩爾％，氫化催化劑是含有銠(Rh I)或釕(Ru II)的過渡金屬配合物，催化劑的量相對于底物而言是約1摩爾％至約5摩爾％；就步驟C而言，溫度是約-10℃至約20℃，步驟C的pH是約pH8至約pH12，堿是Grignard試劑，Grignard試劑的量相對于式(IV)而言是約1-5當(dāng)量，溶劑是丙酮或甲乙酮；就步驟D而言，溫度是約30℃至約150℃，步驟D的pH是約pH5至約pH11，如果存在活化劑的話，所述活化劑是支鏈或直鏈羧酸，溶劑是含水醇溶劑，選自MeOH·H2O、EtOH·H2O，或者溶劑是THF、二噁烷或二甲氧基乙烷；就步驟E而言，溫度是約-30℃至約50℃，甲?；瘎┦荋CO2H/Ac2O或甲酸三氟乙酯，溶劑是EtOAc、乙酸異丙酯、乙酸叔丁酯或THF。
11.權(quán)利要求6的方法，繼之以使式(VIII)化合物與氫在鈀催化劑的存在下接觸以生成式(IX)化合物的額外步驟，
12.制備式(X)化合物的方法， 該方法包含步驟1拆分式(XI)化合物， 所述拆分如下進行使式(XI)化合物與(R)-α-甲基芐胺在適宜溶劑中接觸，生成式(XII)的(R，R)-非對映異構(gòu)的鹽， 繼之以步驟2使式(XII)化合物與無機酸水溶液與有機溶劑的兩相混合物接觸，生成式(I)化合物，其中，R2、R3、R4和R5各自獨立地是氫或烷基；或者R2和R3共同構(gòu)成C4-C7環(huán)烷基，其條件是R’4和R5不同。
13.權(quán)利要求12的方法，其中R2、R3和R5是氫，且R4是烷基。
14.權(quán)利要求13的方法，其中R4是正丁基。
15.權(quán)利要求12的方法，其中就步驟1而言，溫度是約10℃至約90℃，(R)-α-甲基芐胺的量相對于式(II)而言是約0.7摩爾當(dāng)量至約1.5摩爾當(dāng)量，溶劑是酯或烷基腈與醇的混合物，且酯或烷基腈與醇的比例是約90∶10至約10∶90(體積∶體積)；就步驟2而言，溫度是約10℃至約30℃，pH是約1或以下，溶劑是無機酸水溶液與有機溶劑的兩相混合物，且無機酸水溶液有機溶劑的比例是約90∶10-10∶90(體積∶體積)。
16.權(quán)利要求15的方法，其中就步驟1而言，首先將反應(yīng)混合物加熱至約50℃至約90℃，然后冷卻至約10℃至約40℃，使所需化合物結(jié)晶，步驟1的溶劑是酯或烷基腈與醇的混合物，其中，酯選自乙酸異丙酯、乙酸叔丁酯和乙酸乙酯，烷基腈是乙腈，醇選自甲醇、乙醇和異丙醇，酯或烷基腈與醇的比例是約75∶25至約25∶75；就步驟2而言，溫度是約20℃至約25℃，無機酸水溶液有機溶劑的比例是約60∶40-40∶60，所述的無機酸是HCl或H2SO4，所述的溶劑是乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲苯、二氯甲烷、二噁烷、亞甲基氯、甲苯、丙酮、甲乙酮、THF或DMF。
17.權(quán)利要求16的方法，其中就步驟1而言，溶劑是乙酸乙酯∶2-丙醇的混合物(50∶50，體積∶體積)；就步驟2而言，溶劑是2N HCl與乙酸乙酯的混合物。
18.制備式(X’)化合物的方法， 該方法包含步驟1’拆分式(XI)化合物， 所述拆分如下進行使式(XI’)化合物與(S)-α-甲基芐胺在適宜溶劑中接觸，生成式(XII’)的(S，S)-非對映異構(gòu)的鹽， 繼之以步驟2’使式(XII’)化合物與無機酸水溶液與有機溶劑的兩相混合物接觸，生成式(X’)化合物。
19.權(quán)利要求12的方法，繼之以額外的步驟步驟3使式(X)化合物與式(II)化合物接觸，Y-O-NH2(II)所述接觸在羧基活化劑的存在下、在適宜溶劑中、在適于生成式(XX)化合物的條件下進行， 繼之以步驟4使式(XIII)化合物與式(XXI)化合物接觸，R′-SO2-X′ (XXI)其中R′是烷基或芳基，X′是鹵代，所述接觸在堿的存在下、在適宜溶劑中、在適于生成式(XXII)化合物的條件下進行， 繼之以步驟5使式(XXII)化合物與堿接觸，所述接觸在適宜溶劑中、在適于生成式(XXIII)化合物的條件下進行， 繼之以步驟6使式(V)化合物與式(VI)化合物接觸， 所述接觸在適宜溶劑中、任選在活化劑的存在下、在適于生成式(XXV)化合物的條件下進行， 繼之以步驟7使式(XXIV)化合物與甲?；瘎┙佑|，所述接觸在適宜溶劑中、在適于生成化合物(XXV)的條件下進行，
20.制備式(XIII)化合物的方法， 該方法包含步驟i使式(XIV)化合物 與對甲氧基芐醇的醇鹽接觸，所述接觸在適宜溶劑中、在生成式(XV)化合物的條件下進行， 繼之以去保護步驟ii使式(XV)化合物與有機強酸接觸，所述接觸在適宜溶劑中、在生成式(XIII)化合物的條件下進行，其中，R4是烷基；Bn是芐基；且Me是甲基。
21.權(quán)利要求20的方法，其中R4是C1-C6烷基。
22.權(quán)利要求20的方法，其中R4是正丁基。
23.權(quán)利要求20的方法，其中所述的對甲氧基芐醇的醇鹽通過使對甲氧基芐醇與LiHMDS或NaHMDS接觸來原位形成。
24.權(quán)利要求20的方法，其中步驟i的溶劑是乙醚、DMF、NMP或THF，且步驟i的溫度是約10℃至約40℃。
25.權(quán)利要求20的方法，其中的有機強酸是甲酸或?qū)妆交撬幔也襟Eii的溫度是約10℃。
26.權(quán)利要求20的方法，繼之以使式(XIII)化合物與式(VI’)化合物接觸的額外步驟， 所述接觸在氫氣和披鈀炭催化劑的存在下在適宜溶劑中進行，生成式(XXVII)化合物， 其中，R4如上定義；X是-CH2-、-S-、-CH(OH)-、-CH(OR’)-、-CH(SH)-、-CH(SR’)-、-CF2-、-C＝N(OR’)-或-CH(F)-；R’是烷基；且R1是雜芳基或芳基，n是0-3，其條件是當(dāng)n是0時，X是-CH2-。
27.權(quán)利要求26的方法，其中R1是式(II.1)雜芳基 其中，R6、R7和R9是氫，且R8是甲基或三氟甲基；或者R6、R7和R8是氫，且R9是氟；或者R6、R8和R9是氫，且R7是乙基或甲氧基；或者R7、R8和R9是氫，且R6是羥基；或者R7和R8是氫，R6是甲氧基，且R9是甲基；X是-CH2-、-CH(OH)-、-CH(OR)-、-CF2-或-CH(F)-；R是C1-C6烷基；且n是1。
28.權(quán)利要求26的方法，其中R1是式(III.1)雜芳基， 其中，R6、R7和R9是氫，且R8是氟或三氟甲基；或者R6、R8和R9是氫，且R7是乙基；優(yōu)選R1是其中R6、R8和R9是氫且R7是乙基的式(II.1)雜芳基，或者是其中R6、R7和R9是氫且R8是氟的式(III.1)雜芳基，X是-CH2-、-CH(OH)-、-CH(OR)-、-CF2-或-CH(F)-；R是C1-C6烷基；且n是1。
29.權(quán)利要求29的方法，其中R4是正丁基，X是-CH2-，R6、R7和R9是氫，且R8是氟。
30.制備式(IX)化合物的方法， 其中，X是-CH2-、-S-、-CH(OH)-、-CH(OR)-、-CH(SH)-、-CH(SR)-、-CF2-、-C＝N(OR)-或-CH(F)-；R1是 R2、R3、R4和R5各自獨立地是氫或烷基，或者(R2或R3)共同構(gòu)成C4-C7環(huán)烷基，優(yōu)選R2、R3、R5是氫且R4是正丁基；n是0-3；該方法包含通過使式(XXV)化合物與氫分子在大約低于1atm的氫分壓下、在鈀催化劑的存在下、在適宜溶劑中接觸，除去羥基保護基團，使式(XXV)化合物 其中，Y是羥基保護基團轉(zhuǎn)化為式(IX)化合物。
31.權(quán)利要求30的方法，其中氫分壓是約0.24atm，溶劑是乙醇，催化劑是5％Pd/C，利用氮實現(xiàn)約1atm的總壓力，反應(yīng)溫度是20℃。
32.權(quán)利要求31的方法，其中氫分壓是約0.1atm。
33.制備式(IX)化合物的方法， 其中X是-CH2-、-S-、-CH(OH)-、-CH(OR)-、-CH(SH)-、-CH(SR)-、-CF2-、-C＝N(OR)-或-CH(F)-；R1是 R2、R3、R4和R5各自獨立地是氫或烷基，或者(R2或R3)共同構(gòu)成C4-C7環(huán)烷基，優(yōu)選R2、R3、R5是氫且R4是正丁基；n是0-3；該方法包含通過使式(XXV)化合物與包含4-甲基嗎啉和甲酸的氫轉(zhuǎn)移試劑在鈀催化劑的存在下、在適宜溶劑中接觸，除去羥基保護基團，使式(XXV)化合物 其中，Y是羥基保護基團，轉(zhuǎn)化為式(IX)化合物。
34.權(quán)利要求33的方法，其中氫轉(zhuǎn)移試劑包含約1.6當(dāng)量的4-甲基嗎啉和約1.4當(dāng)量的甲酸。
35.權(quán)利要求33的方法，其中將反應(yīng)混合物于約45℃加熱約25士10分鐘。
全文摘要
制備用于制備抗菌的N－[1－氧代－2－烷基－3－(N－羥基甲酰氨基)－丙基]－(碳酰氨基－芳基或－雜芳基)－氮雜環(huán)4－7烷烴或硫雜環(huán)4－7烷烴的中間體的改善方法，該方法具有一個或多個下列特征(1)利用特定的β－內(nèi)酰胺中間體；(2)利用特定的拆分劑―對映異構(gòu)純的取代的丙酸，尤其是(R)－2－丁基－3－羥基－丙酸；(3)避免使用過氧化氫；和(4)易于選擇性去芐基化，減少多余副產(chǎn)物的產(chǎn)生。
文檔編號C07C51/487GK1759097SQ200480006326
公開日2006年4月12日 申請日期2004年2月20日 優(yōu)先權(quán)日2003年2月21日
發(fā)明者M·普拉沙德, H-Y·金, B·胡, J·斯萊德, P·K·卡帕, M·J·吉爾吉斯 申請人:諾瓦提斯公司