專利名稱：Naratriptan制備的改進(jìn)法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種Naratriptan[N-甲基-3-(1-甲基-4-哌啶基)-1，4-吲哚-5-乙硫胺]制備方法。
背景技術(shù)：
Naratriptan(又名Amerge，Naramig，GR-85548)，化學(xué)名為N-甲基-3-(1-甲基-4-哌啶基)-1，4-吲哚-5-乙硫胺，是由葛萊素威康公司開發(fā)的第二代曲坦類抗偏頭痛藥。其結(jié)構(gòu)如下 自葛蘭素威康公司1991年上市的曲坦類偏頭痛治療藥舒馬曲坦(sumatriptan)以來，改變了過去對癥治療為對因治療，療效明顯，曲坦類藥物以其先進(jìn)的治療機(jī)理已成為抗偏頭痛藥的研究方向。
Naratriptan作為第二代抗偏頭痛新藥，由于其結(jié)構(gòu)的特殊性，已報(bào)道的合成方法很少，迄今只有葛萊素(Glaxo)公司報(bào)導(dǎo)的采用Heck反應(yīng)即N-甲基-3-(1，2，3，4-四氫-1-甲基-4-吡啶基)-1H-吲哚-5-溴與乙烯基甲基磺酰胺在醋酸鈀催化下反應(yīng)，然后再加大量的氧化鈀，催化加氫來制備Naratriptan(WO95/09166)。該方法雖合成路線較為簡潔，但是Heck反應(yīng)的主要原料—乙烯基甲基磺酰胺無商品供應(yīng)且制備困難，此外，兩步反應(yīng)均需要相當(dāng)量的貴金屬作為催化劑，導(dǎo)致操作成本過高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于，提供一種原料易得、操作成本低廉的N-甲基-3-(1-甲基-4-哌啶基)-1，4-吲哚-5-乙硫胺的制備方法，克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺陷。
本發(fā)明所說的制備方法是以5-鹵代吲哚為起始原料，經(jīng)氰化、還原、與N-甲基甲磺酰胺縮合、加氫還原、與N-甲基哌啶酮縮合、再加氫還原反應(yīng)得到目標(biāo)化合物，合成路線如下所示 其中X為鹵素，優(yōu)選Br。
在本發(fā)明中氰化、還原、加氫及化合物(7)與N-甲基哌啶酮(8)縮合的方法均采用現(xiàn)有技術(shù)。N-甲基甲磺酰胺[化合物(5)]與化合物(4)縮合的條件是以四氫呋喃(THF)為溶劑，在有ROM、二異丙基胺基鋰(LDA)或丁基鋰存在下，于-78℃至THF回流溫度反應(yīng)5～10小時。
其中R為C1～C6烷基，優(yōu)選叔丁基；M為堿金屬，優(yōu)選金屬鈉或鉀；所說的N-甲基甲磺酰胺采用現(xiàn)有技術(shù)由甲磺酰氯與甲胺水溶液酰胺化制得。
為提高反應(yīng)的選擇性，最好對吲哚及其取代物和N-甲基甲磺酰胺中氮原子進(jìn)行保護(hù)。優(yōu)選的保護(hù)劑為叔丁氧基甲酸酐[(BOC)2O]。
上述制備方法中所涉及的原料均為市售品。
本發(fā)明的特點(diǎn)在于，設(shè)計(jì)了一條原料易得、操作成本低廉的合成Naratriptan路線，克服了現(xiàn)有技術(shù)中存在的原料制備困難及操作成本過高的缺陷。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步闡述，應(yīng)理解，所舉之例是為更好理解本發(fā)明的內(nèi)容，而不應(yīng)視為對本發(fā)明保護(hù)范圍的限制。
實(shí)施例1(！)5-氰基吲哚[化合物(3)]的合成 將4g(0.021mol)化合物(2)、3g(0.033mol)CuCN、20mlNMP(N-甲基吡咯烷酮)的混合物置于200W的微波爐中但應(yīng)30min，然后將反應(yīng)物冷至室溫，用50ml冰水稀釋，過濾。所得固體用3×10ml氨水洗滌，所得固體用50ml氯仿索氏提取，再用乙醇重結(jié)晶得2.5g化合物(3)，淺褐色粉末，收率80％。熔點(diǎn)104-106℃。
(2)吲哚5-甲醛[化合物(4)]的合成 將15g(0.106mol)化合物(3)、30g(0.283mol)次亞磷酸鈉、100ml水、100ml冰醋酸、200ml吡啶混合，攪拌下加入10g雷尼鎳，混合物在45℃反應(yīng)2h，冷卻。反應(yīng)物過濾，濾液用3×20ml乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，用無水硫酸鎂干燥后，蒸除溶劑，得到褐色粗品。粗品用氯仿重結(jié)晶得13g化合物(4)，淡黃色固體晶體，產(chǎn)率85％。
1H-NMR(d6-DMSO)6.73(s，1H)，7.45～7.62(m，2H)，7.69～7.72(m，1H)，8.25(s，1H)，10.03(s，1H)，11.70(s，1H)。
(3)基團(tuán)保護(hù)(a)化合物(4)氮原子的保護(hù) 將8g(0.055mol)吲哚5-甲醛[化合物(4)]、14g(0.064mol)(Boc)2O溶于200ml二氯甲烷中，攪拌下加入DMAP(4-二甲胺基吡啶)0.6g，室溫反應(yīng)1h。反應(yīng)結(jié)束后，蒸除溶劑，得淡黃色粘稠物。過柱分離，流動相為乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4。分離得到黃色固體[化合物(4a)]，干燥得14g(95％)。
1H-NMR(CDCl3)1.61～1.69(m，9H)，6.70(d，1H，J＝3.6Hz)，7.70(的H，J＝3.6Hz)，7.86(d，1H，J＝8.4Hz)，8.10(s，1H)，8.29(d，1H，J＝8.4Hz)，10.01(s，1H)。
(b)N-甲基甲磺酰胺氮原子的保護(hù) 將5.5g(0.05mol)N-甲基甲磺酰胺[化合物(5)]、14.6g(0.067mol)(Boc)2O溶于200ml二氯甲烷中，攪拌下加入DMAP(二甲胺基吡啶)0.6g，室溫反應(yīng)1h。反應(yīng)結(jié)束后，蒸除溶劑，得淡黃色油狀物。過柱分離，流動相為乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1。分離得到無色油狀物[化合物(5a)]，干燥后得11g，產(chǎn)率96％。
1H-NMR(CDCl3)1.55(s，9H)，3.20(s，3H)，3.27(s，3H)。
(4)(E)-N-甲基-2-(1H-吲哚-5)乙烯基磺酰胺[化合物(6)]的合成 將3.7g(0.018mol)化合物(4a)、4.3g(0.019mol)化合物(5a)溶于200ml無水四氫呋喃中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入5g(0.052mol)叔丁醇鈉，攪拌下回流10h后常壓回收四氫呋喃。冷卻后，加入50ml水。用3×20ml乙酸乙酯萃取。合并萃取液，無水硫酸鎂干燥，蒸除溶劑得到淡黃色固體。乙醇重結(jié)晶得淡黃色片狀結(jié)晶[化合物(6)]3.4g，收率為81％。熔點(diǎn)154-156℃。
1H-NMR(CDCl3)2.79(s，3H)，4.19(s，1H)，6.63(s，1H)，6.68(d，1H，J＝15.4Hz)，7.28～7.30(m，1H)，7.38～7.49(m，2H)，7.65(d，1H，J＝15.4Hz)，7.81(s，1H)，8.35(s，1H)。
(5)N-甲基-1H-吲哚-5-乙基磺酰胺[化合物(7)]的合成將5g(0.015mol)化合物(6)溶于300ml乙醇中，加入0.2g 5％Pd/C，在60MPa的氫氣下反應(yīng)5h。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液過濾，濾液蒸除溶劑，得淡黃色固體。95％乙醇中重結(jié)晶得化合物(7)4.3g。收率85％。
1H-NMR(CDCl3)2.64(d，3H，J＝5.3Hz)，3.21～3.24(m，2H)，3.34～3.37(m，2H)，3.77(d，1H，J＝5.0Hz)，6.52(s，1H)，7.07～7.08(d，1H，J＝8.3Hz)，7.24(m，1H)，7.37(d，1H，J＝8.3Hz)，7.52(s，1H)，8.20(s，1H)。
(6)N-甲基-3-(1，2，3，4-四氫-1-甲基-4-吡啶基)-1H-吲哚-5-乙基磺酰胺[化合物(9)]的合成 將3.9g(0.011mol)化合物(7)、1.3g(0.012mol)N-甲基哌啶酮[化合物(8)]和1.4g(0.025mol)KOH與35ml甲醇混合，加熱回流攪拌10h。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)物冷至室溫，過濾。濾餅用5ml甲醇洗滌一次，然后用10ml水洗滌，再用5ml甲醇洗滌。95％乙醇重結(jié)晶得4.1g化合物(9)，收率75％。
1H-NMR(d6-DMSO)2.28(s，3H)，2.57(s，2H)，2.60(m，4H)，2.99～3.05(m，4H)，3.26～3.31(m，3H)，6.14(s，1H)，6.95(m，1H)，7.01(d，1H，J＝8.3Hz)，7.29(d，1H，J＝8.2Hz)，7.34(s，1H)，7.68(s，1H)，11.0(s，1H)。
(7)目標(biāo)化合物的合成將1g(0.002mol)化合物(9)溶于100ml乙醇中，加入0.02g5％Pd/C，在60MPa的氫氣下反應(yīng)8h。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液過濾，濾液蒸除溶劑，得淡黃色固體。柱層析分離，流動相為丙酮∶氨水＝15∶1。分離得到淡黃色產(chǎn)品目標(biāo)化合物[化合物(1)]0.8g，收率50％。
1H-NMR(d6-DMSO)1.63～1.71(m，2H)，1.89(m，2H)，2.02(m，2H)，2.2(s，3H)，2.61(m，2H)，2.65～2.7(m，1H)，2.85(m，2H)，2.97～3.0(m，2H)，3.25～3.28(m，3H)，6.93(d，1H，J＝8.7Hz)，6.95(s，1H)，7.04(s，1H)，7.25(d，1H，J＝8.3Hz)，7.42(s，1H)，10.7(s，1H)。
實(shí)施例2除改變化合物(4)與化合物(5)的反應(yīng)條件外，其它步驟與實(shí)施例1相同 將1g(0.004mol)化合物(5a)在25ml無水四氫呋喃中的溶液在氮?dú)獗Ｗo(hù)下冷至-78℃，攪拌下加入1.08g(0.01mol)n-BuOK，在-78℃下反應(yīng)1小時，滴加1g(0.004mol)化合物(4a)在15ml無水四氫呋喃的溶液，滴加完畢，THF回流12小時。結(jié)束后，分別加20ml乙酸乙酯和20ml飽和氯化銨溶液，分層，水相再用10ml乙酸乙酯萃取一次，合并有機(jī)相，水洗。飽和食鹽水洗后，干燥，蒸除溶劑。殘余物柱層析分離，流動相乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2。蒸除溶劑得淡黃色油狀物0.54g化合物(6a)，收率43％。
1H-NMR(CDCl3)1.68(s，9H)，2.79(s，3H)，6.60(d，1H，J＝2.5Hz)，6.72(d，1H，J＝15.4Hz)，7.47(d，1H，J＝8.5Hz)，7.60(m，1H，J＝15.4Hz)，7.64(d，1H，J＝3.4Hz)，7.69(s，1H)，8.17(d，1H，J＝8.1Hz)。
實(shí)施例3除改變化合物(4)與化合物(5)的反應(yīng)條件外，其它步驟與實(shí)施例1相同 將3ml(0.022mol)二異丙胺與16ml無水四氫呋喃溶液冷至-78℃，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下滴加1.6M丁基鋰(0.01mol)的正己烷溶液8ml，攪拌。溫度自然升至0℃后，將反應(yīng)物再冷至-78℃，滴加0.5g(0.005mol)化合物(5)在16ml無水四氫呋喃的溶液。滴加完畢，反應(yīng)物緩慢升至-30℃。反應(yīng)1小時。再將反應(yīng)物冷至-78℃，滴加0.8(0.003mol)化合物(4a)在8ml無水四氫呋喃的溶液，滴加完畢，室溫反應(yīng)12小時。結(jié)束后，將反應(yīng)物冷至0℃，加50ml5％HCl攪拌，靜置分層，用3×10ml乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相以無水硫酸鎂干燥，蒸除溶劑。殘余物柱層析分離，流動相乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1。蒸除溶劑得淡黃色油狀物0.8g化合物(6b)，收率51％。
1H-NMR(CDCl3)1.68(s，9H)，2.83(s，3H)，3.25～3.29(m，1H)，3.46～3.51(m，1H)，5.38～5.40(d，1H，J＝3.6Hz)，6.56(d，1H，J＝3.6Hz)，7.31(d，1H，J＝8.6Hz)，7.60(s，1H)，7.63(d，1H，J＝3.4Hz)，8.16(d，1H，J＝7.6Hz)。
實(shí)施例4除改變化合物(4)與化合物(5)的反應(yīng)條件外，其它步驟與實(shí)施例1相同 將0.5g(0.005mol)化合物(5)的16ml無水四氫呋喃溶液冷至-78℃，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下滴加1.6M n-BuLi(0.01mol)的正己烷溶液8ml，攪拌。溫度自然升至-30℃后，反應(yīng)1小時，將反應(yīng)物再冷至-78℃，滴加0.8g(0.003mol)化合物(4a)在8ml無水四氫呋喃的溶液，滴加完畢，室溫反應(yīng)12小時。結(jié)束后，將反應(yīng)物冷至0℃，加50ml5％HCl攪拌，靜置分層，用3×10ml乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相以無水硫酸鎂干燥，蒸除溶劑。殘余物柱層析分離，流動相乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1。蒸除溶劑得淡黃色油狀物0.7g化合物(6b)，收率47％。
權(quán)利要求
1.一種合成N-甲基-3-(1-甲基-4-哌啶基)-1，4-吲哚-5-乙硫胺的方法，其特征在于，所說的合成方法是以鹵代吲哚為起始原料，經(jīng)氰化、還原、與N-甲基甲磺酰胺縮合、加氫還原、與N-甲基哌啶酮縮合、再加氫還原反應(yīng)得到目標(biāo)化合物，合成路線如下所示 其中X為鹵素。
2.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，其中化合物(4)與N-甲基甲磺酰胺縮合的條件是以四氫呋喃為溶劑，在有ROM、二異丙基胺基鋰或丁基鋰存在下，于-78℃至四氫呋喃回流溫度反應(yīng)5～10小時；其中R為C1～C6烷基；M為堿金屬。
3.如權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于，其中R為叔丁基；M為金屬鈉或鉀。
4.如權(quán)利要求1～3任一所述的合成方法，其特征在于，對鹵代吲哚和N-甲基甲磺酰胺中氮原子進(jìn)行保護(hù)。
5.如權(quán)利要求4所述的合成方法，其特征在于，對鹵代吲哚和N-甲基甲磺酰胺中氮原子進(jìn)行保護(hù)時，所用的保護(hù)劑為叔丁氧基甲酸酐。
6.如權(quán)利要求5所述的合成方法，其特征在于，其中X為Br。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種Naratriptan[N－甲基－3－(1－甲基－4－哌啶基)－1，4－吲哚－5－乙硫胺]制備方法，其以5－鹵代吲哚為起始原料，經(jīng)氰化、還原、與N－甲基甲磺酰胺縮合、加氫還原、與N－甲基哌啶酮縮合、再加氫還原反應(yīng)得到目標(biāo)化合物。本發(fā)明的特點(diǎn)在于，設(shè)計(jì)了一條原料易得、操作成本低廉的合成Naratriptan路線，克服了現(xiàn)有技術(shù)中存在的原料制備困難及操作成本過高的缺陷。
文檔編號C07D211/26GK1789262SQ20041009311
公開日2006年6月21日 申請日期2004年12月16日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月16日
發(fā)明者蔡良珍, 陶曉春, 林健, 劉昕, 沈晶偉 申請人:上海美通生物科技有限公司