專利名稱：一種制備黃芩素的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及抗菌抗病毒中藥黃芩單體黃芩素的制備方法。
背景技術(shù)：
黃芩素，又名黃芩甙元，化學(xué)名為5，6，7-三羥基黃酮，英文名Baicalein，CAS[491-67-8]，分子式C15H10O5，分子量270.24。
黃芩素是從中藥黃芩(Scutellaria baicalensis Georgi)的根中提取、分離或經(jīng)黃芩甙水解而得(趙晶等，《藥學(xué)學(xué)報(bào)》，1997，(32)140-143)，具有抗菌抗病毒活性的單體成份。而黃芩提取物早已廣泛被用作中藥制劑銀黃片、銀黃膠囊、雙黃連口服液和蘭芩口服液等的主要原料。
由于從黃芩提取、分離得到純的黃芩素工藝繁瑣，純度低，成本高。因此從全合成的化學(xué)方法制備黃芩素是一件值得研究開(kāi)發(fā)的發(fā)明之舉。
全合成黃芩素主要有三種基本方法(1)、二苯甲酰甲烷法(V.D.Nageswara etal，Proc.Indian Acad.Sci.1946，23A，262)，該方法以間苯三酚為起始原料，經(jīng)Hoesch反應(yīng)和甲基化得到2，4-二甲氧基-6-羥基苯乙酮，再與苯甲酰氯酯化、重排、環(huán)合、氧化、脫甲基共七步反應(yīng)，工藝復(fù)雜，總收率低；(2)、維斯那金(Visnagin)法(Schnberg etal，J.Am.Chem.Soc.1955，77，5390)，即以植物提取物維斯那金為原料經(jīng)六步反應(yīng)，得到黃芩素，工藝繁瑣，有研究意義，而無(wú)實(shí)用價(jià)值；(3)、高溫直接縮合法(Y.S.Agasimundin etal，J.Chem.Soc.Perkin trans I，1973，503)以間苯三酚經(jīng)乙酰化后，在250℃高溫下，以二苯醚為溶劑直接與苯甲酰乙酸乙酯縮合、環(huán)合，再經(jīng)過(guò)氧化氫氧化成黃芩素，但是苯甲酰乙酸乙酯在高溫下易分解，嚴(yán)重影響生成物的品質(zhì)及收率，兩步總收率41.2％。
我們綜合上述方法的優(yōu)點(diǎn)和不足之處，參考5，7-二羥基黃酮(Chrysin)的合成方法(C.Mentzer et D.Pillon.C.R.Acad.Sci.；France.1952，234，444-446)，發(fā)明了全合成黃芩素的新的制備工藝，并通過(guò)中試生產(chǎn)對(duì)工藝進(jìn)行優(yōu)化，由此完成了本發(fā)明。
發(fā)明目的本發(fā)明目的是提供一種簡(jiǎn)便而且實(shí)用的制備黃芩素的方法。
具體地說(shuō)，本發(fā)明提供一種用2，4，6-三羥基苯乙酮為起始原料，無(wú)需保護(hù)基團(tuán)，在真空和中等溫度條件下直接與苯甲酰乙酸乙酯縮合、環(huán)合(快速移去生成的水和乙醇)，再經(jīng)氧化，合成黃芩素的簡(jiǎn)便而又實(shí)用的新制備方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明內(nèi)容之一提供了一種以中間體6-乙酰基-5，7-二羥基黃酮進(jìn)行氧化制備黃芩素的方法 本發(fā)明以6-乙?；?5，7-二羥基黃酮為原料，用過(guò)硫酸銨或過(guò)硫酸鉀或過(guò)氧化氫或者它們的類似物進(jìn)行氧化，使6位乙?；趸闪u基，得到黃芩素。
本

發(fā)明內(nèi)容
之二是提供了一種以2，4，6-三羥基苯乙酮為原料，直接與苯甲酰乙酸乙酯真空下中等溫度熱縮合 本發(fā)明無(wú)需保護(hù)苯環(huán)上的兩個(gè)羥基，在高沸點(diǎn)溶劑硝基苯或二苯醚存在下，在真空減壓和中等溫度(140-160℃)熱縮合脫醇脫水，反應(yīng)4-5小時(shí)得中間體6-乙?；?5，7-二羥基黃酮，優(yōu)選真空度為1330Pa-6600Pa。
2，4，6-三羥基苯乙酮按勃拉特主編，南京大學(xué)翻譯《有機(jī)合成》，第2集，1964，355制備。
苯甲酰乙酸乙酯按勃拉特主編，南京大學(xué)翻譯，《有機(jī)合成》第3集，1964，184制備。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是工藝過(guò)程簡(jiǎn)短，反應(yīng)條件溫和，操作方便，收率高，有實(shí)用價(jià)值有利于工業(yè)化生產(chǎn)，產(chǎn)品品質(zhì)有保證。以2，4，6-三羥基苯乙酮為原料計(jì)兩步總收率56.9％。
下面通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明。應(yīng)該理解的是，本發(fā)明實(shí)施例所述制備方法僅僅是用于說(shuō)明本發(fā)明，而不是對(duì)本發(fā)明的限制，在本發(fā)明的構(gòu)思前提下對(duì)本發(fā)明制備方法的簡(jiǎn)單改進(jìn)都屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。除非另有說(shuō)明，本發(fā)明中的百分?jǐn)?shù)是重量百分?jǐn)?shù)。
實(shí)施例實(shí)施例一、黃芩素的制備在500L搪瓷反應(yīng)釜內(nèi)，將10Kg 6-乙?；?5，7-二羥基黃酮溶于120Kg冰醋酸水溶液中，少量多次地加入24Kg過(guò)硫酸銨，保持溫度10℃-30℃攪拌，在再50-60℃反應(yīng)，兩小時(shí)后冷卻，靜置過(guò)夜，然后進(jìn)行酸化，粗品在乙酸/乙醇中重結(jié)晶得到黃芩素7.9Kg，mp262-264℃，純度(HPLC)≥98.5％，收率86.5％。產(chǎn)品與天然黃芩素標(biāo)準(zhǔn)品(SIGMA)對(duì)照，紅外、質(zhì)譜、核磁共振圖譜及數(shù)據(jù)一致。
實(shí)施例二、6-乙酰基-5，7-二羥基黃酮的制備將20Kg 2，4，6-三羥基苯乙酮及55Kg苯甲酰乙酸乙酯加入到搪瓷反應(yīng)釜內(nèi)，攪拌，溶解，加熱到140-160℃，在真空(1330Pa)減壓下回流2小時(shí)，稍冷投入80Kg二苯醚，再在真空(6600Pa)140-160℃，減壓回流4-5小時(shí)，反應(yīng)完畢。冷卻，冷至25-30℃，抽濾，用40Kg 95％乙醇將濾餅浸泡30分鐘，離心甩濾，得6-乙?；?5，7-二羥基黃酮粗品約29Kg。用DMF/H2O重結(jié)晶，得精品23.2Kg，收率65.8％，含量(HPLC)≥96.0％，不必進(jìn)一步純化，可用于下一步氧化反應(yīng)。
權(quán)利要求
1.一種制備黃芩素的方法，該方法是將6-乙?；?5，7-二羥基黃酮經(jīng)過(guò)氧化反應(yīng)制備得到黃芩素
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中氧化劑是過(guò)硫酸銨或過(guò)硫酸鉀或過(guò)氧化氫或者它們的類似物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2之一的方法，其中反應(yīng)物6-乙酰基-5，7-二羥基黃酮是通過(guò)以2，4，6-三羥基苯乙酮為起始原料，直接與苯甲酰乙酸乙酯進(jìn)行減壓縮合制備得到
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中縮合反應(yīng)以二苯醚或硝基苯為溶劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中縮合反應(yīng)在140-160℃進(jìn)行。
6.根據(jù)權(quán)利要求4-5之一的方法，其中真空度是1330Pa-6600Pa。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備黃芩素的新的簡(jiǎn)便實(shí)用的制備方法，該方法以2，4，6－三羥基苯乙酮為起始原料，直接在真空減壓和中等溫度條件下與苯甲酰乙酸乙酯熱縮合得到6－乙酰基－5，7－二羥基黃酮，然后經(jīng)氧化得黃芩素，總收率56.9％。
文檔編號(hào)C07D311/00GK1673222SQ20041000898
公開(kāi)日2005年9月28日 申請(qǐng)日期2004年3月23日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月23日
發(fā)明者陳新, 梅以成 申請(qǐng)人:南京萊爾生物化工有限公司