專利名稱：羥考酮鹽酸鹽多晶型物的制作方法
背景技術(shù)：
羥考酮(4，5-環(huán)氧-14-羥基-3-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6-酮)是已知的麻醉止痛劑。其鹽酸鹽在許多產(chǎn)品中商用，如Oxycontin、Tylox和Percocet。
發(fā)明簡(jiǎn)述本發(fā)明涉及九種新晶型羥考酮鹽酸鹽。它們?cè)诖吮淮_定為晶型A和I-VIII。熟知類型的羥考酮鹽酸鹽在下文中描述為羥考酮。
發(fā)明詳述所有的九種晶型直接或間接衍生自羥考酮，其特征最顯著的是它們的°2θX射線粉末衍射圖和X射線衍射峰的相對(duì)強(qiáng)度的物理學(xué)數(shù)據(jù)。
本發(fā)明一方面是羥考酮的新晶型。另一方面是制備這些新晶型的方法。因?yàn)檫@些晶型本質(zhì)上與羥考酮本身具有相同的效果，所以對(duì)于藥學(xué)效果而言它們可以取代羥考酮或與羥考酮結(jié)合使用。這些新晶型可以以純晶型生產(chǎn)并使用，或這些晶型可與其他晶型和/或羥考酮結(jié)合來生產(chǎn)和使用。本發(fā)明另一個(gè)方面是組合物，該組合物包含治療有效量的一種或多種這些新晶型，任選與羥考酮結(jié)合，和其藥學(xué)上可接受的載體。另一個(gè)方面是一種為有此需要的哺乳動(dòng)物、優(yōu)選人提供鎮(zhèn)痛效果的方法，此方法包括向所述的哺乳動(dòng)物給藥有效量的一種或多種本發(fā)明的新晶型，任選與羥考酮結(jié)合。羥考酮的治療用途和劑量范圍、給藥的方式等在本領(lǐng)域都是熟知的。
“純”的含義是指本發(fā)明的每種晶型是大約90-100％，優(yōu)選是95-100％，更優(yōu)選是98-100％(重量/重量)的純度；例如不含其它羥考酮晶型、溶劑、和/或其它不需要的非羥考酮雜質(zhì)。本發(fā)明的優(yōu)選的多晶型物是不含其他羥考酮晶型的，優(yōu)選98-100％純度。
本發(fā)明的晶型可以通過包括以下步驟的方法生產(chǎn)1)將羥考酮溶解在包含水、有機(jī)溶劑如二噁烷或乙醇，或水與低級(jí)鏈烷醇即乙醇、異丙醇或丁醇的混合物的溶劑中，任選加熱上述溶液到60℃，任選攪拌上述溶液，和任選蒸發(fā)所述溶劑至沉淀出新的羥考酮晶型；或
2)加熱晶型A到60-120℃；或3)加熱羥考酮到200℃。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是通過上述方法制備的羥考酮晶型，更特別地是通過如實(shí)施例所敘述的方法生產(chǎn)的晶型。
附圖簡(jiǎn)述

圖1是以°2θ描繪的羥考酮的X射線粉末衍射圖。
圖2是以°2θ描繪的A晶型羥考酮的X射線粉末衍射圖。
圖3是以°2θ描繪的I晶型羥考酮的X射線粉末衍射圖。
圖4是以°2θ描繪的II晶型羥考酮的X射線粉末衍射圖。
圖5是以°2θ描繪的III晶型羥考酮的X射線粉末衍射圖。
圖6是以°2θ描繪的IV晶型羥考酮的X射線粉末衍射圖。
圖7是以°2θ描繪的V晶型羥考酮的X射線粉末衍射圖。
圖8是以°2θ描繪的VI晶型羥考酮的X射線粉末衍射圖。
圖9是以°2θ描繪的VII晶型羥考酮的X射線粉末衍射圖。
圖10是以°2θ描繪的VIII晶型羥考酮的X射線粉末衍射圖。
表I概述了每種羥考酮晶型的X射線粉末衍射圖的主峰。給出了每個(gè)峰的相對(duì)強(qiáng)度(R.I.)，其中R.I.是每個(gè)峰高度與最高峰的比值，最高峰記為100％。
數(shù)據(jù)是使用下列儀器之一得到的1)使用Cu Kα輻射的Shamadzu XRD-6000X射線粉末衍射儀，該儀器配備有細(xì)焦點(diǎn)X射線管，設(shè)定40kV和40mA。發(fā)散和散射狹縫設(shè)置在1°和接受狹縫設(shè)置在0.15mm。衍射線通過NaI閃爍檢測(cè)器檢測(cè)。從2.5-40°2θ，以3°/分鐘(步長(zhǎng)0.4秒/0.02°)使用θ-2θ連續(xù)掃描；或2)使用Cu Kα輻射的Inel XRG-300X射線粉末衍射儀，配備有曲線定位靈敏檢測(cè)器，設(shè)定40kV和30mA。在0.03°分辨率下、于120°的2θ范圍實(shí)時(shí)收集數(shù)據(jù)。
將樣品裝在毛細(xì)X射線管中并通過旋轉(zhuǎn)管分析。
表I羥考酮°2θ峰和相對(duì)強(qiáng)度

表I(續(xù))

表II概述了每個(gè)羥考酮晶型的X射線粉末衍射圖的峰，它們是獨(dú)特的(在±0.20°2θ不與其他晶型共有的峰)或高強(qiáng)度的(R.I.≥15)。
表II顯著的羥考酮的°2θ峰

本發(fā)明通過下面的實(shí)施例進(jìn)一步說明，它們只是用于解釋而非限制。
實(shí)施例1晶型A的制備將29.8mg的羥考酮和0.8mL的75∶25的乙醇/水混合在管形瓶中，聲波處理溶解固體。過濾(0.2μm尼龍過濾器)樣品并開蓋蒸發(fā)至干，獲得晶型A。
實(shí)施例2晶型I的制備將50.0mg的羥考酮和0.3mL水混合在管形瓶中，聲波處理溶解固體，過濾(0.2μm尼龍過濾器)樣品并開蓋蒸發(fā)至干，獲得晶型I。
實(shí)施例3晶型II的制備將199.4mg的羥考酮和2mL的95∶5的乙醇/水混合在管形瓶中形成混濁的樣品，在60℃攪動(dòng)。過濾(0.2μm尼龍過濾器)樣品并使之緩慢蒸發(fā)，即覆蓋帶有一個(gè)針孔的箔來蒸發(fā)，產(chǎn)生晶型II。
實(shí)施例4晶型III的制備將100.5mg的羥考酮與1.6mL的乙醇混合在管形瓶中，在60℃攪拌約10分鐘。過濾(0.2μm尼龍過濾器)樣品至干凈的管形瓶中，然后封蓋冷卻到20℃，產(chǎn)生晶型III。
實(shí)施例5晶型IV的制備將49.8mg的羥考酮與18mL的二噁烷混合在管形瓶中形成混濁樣品，在室溫下攪拌過夜。生成的固體通過真空過濾收集，產(chǎn)生晶型IV。
實(shí)施例6晶型V制備將50.0mg的羥考酮與3.3mL的92∶8的丁醇/水混合在管形瓶中，聲波處理溶解固體。過濾(0.2μm尼龍過濾器)樣品并開蓋蒸發(fā)至干，獲得晶型V。
實(shí)施例7晶型VI的制備將50.8mg的羥考酮和6mL的92∶8的異丙醇/水混合在管形瓶中，聲波溶解固體。過濾(0.2μm尼龍過濾器)樣品并非常慢速地蒸發(fā)，即覆蓋帶有一個(gè)針孔的箔使之蒸發(fā)至干，獲得晶型VI。
實(shí)施例8晶型VII的制備將晶型A羥考酮在變溫XRPD上加熱到60-120℃維持少于30分鐘，產(chǎn)生晶型VII。
實(shí)施例9晶型VIII的制備將羥考酮在變溫XRPD上加熱到200℃維持少于30分鐘，產(chǎn)生晶型VIII。
權(quán)利要求
1.選自晶型A、I、II、III、IV、V、VI、VII和VIII的羥考酮鹽酸鹽晶型。
2.權(quán)利要求1的晶型A，其特征在于具有下面°2θ峰和相對(duì)強(qiáng)度
。
3.權(quán)利要求1的晶型I，其特征在于具有下面°2θ峰和相對(duì)強(qiáng)度
。
4.權(quán)利要求1的晶型II，其特征在于具有下面°2θ峰和相對(duì)強(qiáng)度
。
5.權(quán)利要求1的晶型III，其特征在于具有下面°2θ峰和相對(duì)強(qiáng)度
。
6.權(quán)利要求1的晶型IV，其特征在于具有下面°2θ峰和相對(duì)強(qiáng)度
。
7.權(quán)利要求1的晶型V，其特征在于具有下面°2θ峰和相對(duì)強(qiáng)度
。
8.權(quán)利要求1的晶型VI，其特征在于具有下面°2θ峰和相對(duì)強(qiáng)度
。
9.權(quán)利要求1的晶型VII，其特征在于具有下面°2θ峰和相對(duì)強(qiáng)度
。
10.權(quán)利要求1的晶型VIII，其特征在于具有下面°2θ峰和相對(duì)強(qiáng)度
。
11.權(quán)利要求1的晶型A，其特征在于具有下面°2θ峰7.87、11.88、16.14、20.09、22.98和38.31。
12.權(quán)利要求1的晶型I，其特征在于具有下面°2θ峰7.26、11.81、16.21、26.27和32.41。
13.權(quán)利要求1的晶型II，其特征在于具有下面°2θ峰7.51、10.75、12.36、16.27和35.93。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的晶型III，其特征在于具有下面°2θ峰7.44、7.52、11.77和16.25。
15.權(quán)利要求1的晶型IV，其特征在于具有下面°2θ峰11.84、16.01、17.62、19.95、34.26、34.58、35.35和36.36。
16.權(quán)利要求1的晶型V，其特征在于具有下面°2θ峰6.85、7.16、7.37和11.48。
17.權(quán)利要求1的晶型VI，其特征在于具有下面°2θ峰7.31、11.80、16.30、17.87、30.68、32.56和37.84。
18.權(quán)利要求1的晶型VII，其特征在于具有下面°2θ峰8.16、12.40、16.18和25.38。
19.權(quán)利要求1的晶型VIII，其特征在于具有下面°2θ峰10.81、12.58、12.72和12.92。
20.權(quán)利要求1的晶型，其純度為90-100％(重量/重量)。
21.權(quán)利要求20的晶型，其純度為95-100％。
22.權(quán)利要求20的晶型，其純度為98-100％。
23.制備選自晶型A、I、II、III、IV、V、VI、VII和VIII的羥考酮鹽酸鹽晶型的方法，包括1)將羥考酮溶解在包含水、有機(jī)溶劑如二噁烷或乙醇，或水與低級(jí)鏈烷醇即乙醇、異丙醇或丁醇的混合物的溶劑中，任選加熱上述溶液到60℃，任選攪拌上述溶液，和任選蒸發(fā)上述溶劑；或2)加熱晶型A到60-120℃；或3)加熱羥考酮到200℃。
24.權(quán)利要求23的方法，其包括混合羥考酮和75∶25的乙醇/水，聲波處理溶解固體，過濾上述的混合物，并開蓋蒸發(fā)上述混合物至干，產(chǎn)生晶型A。
25.權(quán)利要求23的方法，其包括混合羥考酮和水，聲波處理溶解固體，過濾上述的混合物，和開蓋蒸發(fā)上述混合物至干，產(chǎn)生晶型I。
26.權(quán)利要求23的方法，其包括混合羥考酮和乙醇/水，在60℃攪拌所述混合物，過濾所述的混合物，和非常慢速地蒸發(fā)上述混合物至干，產(chǎn)生晶型II。
27.權(quán)利要求23的方法，其包括混合羥考酮和乙醇，在60℃攪拌所述混合物，過濾所述的混合物，和封蓋冷卻所述的混合物到20℃，產(chǎn)生晶型III。
28.權(quán)利要求23的方法，其包括混合羥考酮和二噁烷，在室溫下攪拌所述混合物過夜，產(chǎn)生晶型IV。
29.權(quán)利要求23的方法，其包括混合羥考酮和92∶8的丁醇/水，聲波處理溶解固體，過濾所述的混合物，和開蓋蒸發(fā)上述混合物至干，產(chǎn)生晶型V。
30.權(quán)利要求23的方法，其包括混合羥考酮和92∶8的異丙醇/水，聲波處理溶解固體，過濾所述的混合物，和非常慢速地蒸發(fā)上述混合物至干，產(chǎn)生晶型VI。
31.權(quán)利要求23的方法，其包括加熱晶型A到60-120℃并維持少于30分鐘，產(chǎn)生晶型VII。
32.權(quán)利要求23的方法，其包括加熱羥考酮到200℃并維持少于30分鐘，產(chǎn)生晶型VIII。
33.選自晶型A、I、II、III、IV、V、VI、VII和VIII的羥考酮鹽酸鹽晶型，其由權(quán)利要求23的方法制備。
34.權(quán)利要求24的方法制備的羥考酮鹽酸鹽晶型。
35.權(quán)利要求25的方法制備的羥考酮鹽酸鹽晶型。
36.權(quán)利要求26的方法制備的羥考酮鹽酸鹽晶型。
37.權(quán)利要求27的方法制備的羥考酮鹽酸鹽晶型。
38.權(quán)利要求28的方法制備的羥考酮鹽酸鹽晶型。
39.權(quán)利要求29的方法制備的羥考酮鹽酸鹽晶型。
40.權(quán)利要求30的方法制備的羥考酮鹽酸鹽晶型。
41.權(quán)利要求31的方法制備的羥考酮鹽酸鹽晶型。
42.權(quán)利要求32的方法制備的羥考酮鹽酸鹽晶型。
43.包含治療有效量的一種或多種權(quán)利要求1的晶型和其藥學(xué)可接受的載體的組合物，該組合物任選地結(jié)合羥考酮。
44.為有此需要的人提供鎮(zhèn)痛效果的方法，其包括向所述的人給藥治療量的一種或多種權(quán)利要求1的晶型，任選地結(jié)合羥考酮。
全文摘要
本發(fā)明公開了羥考酮鹽酸鹽多晶型物，其與羥考酮結(jié)合或替代羥考酮用作鎮(zhèn)痛劑。
文檔編號(hào)C07D489/08GK1675217SQ03819172
公開日2005年9月28日 申請(qǐng)日期2003年8月15日 優(yōu)先權(quán)日2002年8月15日
發(fā)明者A·卡爾德倫, D·P·科克斯, P·T·西爾, A·帕克 申請(qǐng)人:諾拉姆科有限公司