專利名稱：工業(yè)合成雷尼酸鍶鹽及其水合物的新方法
技術領域：
本發(fā)明涉及工業(yè)合成式(I)的雷尼酸鍶鹽及其水合物的方法 (5-[二(羧甲基)氨基]-3-羧甲基-4-氰基-2-噻吩羧酸的二鍶鹽)。
雷尼酸鍶鹽具有非常有價值的藥理和治療性能、特別是突出的抗骨質疏松性能，這使得該化合物可用于治療骨疾病。
雷尼酸鍶鹽、其制備方法及其治療用途已經描述在歐洲專利說明書EP0 415 850中。
但是，諸如雷尼酸鍶鹽之類的化合物的工業(yè)生產方法需要詳細地研究所有反應步驟以及對原料、試劑和溶劑的選擇以便獲得最佳的產率。
申請人已經開發(fā)了一種合成式(I)的雷尼酸鍶鹽的方法，其中已經組合了這些條件，使用了一組特別有價值的方法和工藝。
專利說明書EP 0 415 850描述了從式(IIa)的乙基四酯合成雷尼酸鍶鹽 其中乙基四酯本身是從式(IIIa)的乙基二酯獲得的
式(IIIa)中間體的合成已經描述在出版物Bull.Soc.Chim.France1975，1786-1792頁和出版物J.Chem.Tech.Biotechnol.1990，47，39-46頁中，其中使3-氧代戊二酸二乙酯、丙二腈和硫磺在乙醇中在嗎啉或二乙胺的存在下反應。
該方法的優(yōu)點是使用容易獲得的原料和易于實施；但是，當擴大到數(shù)百公斤的規(guī)模時，該方法不能以大于70％的產率獲得式(IIIa)化合物。
為了以工業(yè)規(guī)模合成式(I)的雷尼酸鍶鹽，本申請人已經開發(fā)了一種有效的工業(yè)合成方法，允許以高于97％的純度和77％的產率獲得式(III)的中間體，并在工業(yè)規(guī)模上可重現(xiàn) 其中，R是直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基。
更具體地說，本申請人為工業(yè)合成式(I)雷尼酸鍶鹽而開發(fā)的生產式(III)二酯的工業(yè)合成方法使用式(IV)的化合物作為原料 其中R如以上所定義，使式(IV)的化合物與式(V)的丙二腈 在甲醇中、在用量大于0.95摩爾/摩爾式(IV)化合物的嗎啉存在下反應，得到式(VI)的化合物
其中R如以上所定義，然后，式(VI)的化合物與用量大于0.95摩爾/摩爾式(IV)化合物的硫磺反應；然后將該反應混合物加熱至回流；和將得到的式(III)化合物在水的存在下沉淀分離，然后過濾。
通過采用這些特定條件、特別是通過中間形成式(VI)化合物(如果需要，可以分離)來相應改進的方法能以優(yōu)異的純度和至少77％的產率獲得式(III)化合物，并在數(shù)百公斤的工藝規(guī)模上可重現(xiàn)，這表明在生產大噸數(shù)雷尼酸鍶鹽方面的產率得到顯著改進。
甲醇的量優(yōu)選是1-3ml/每克式(IV)化合物。
式(IV)化合物與式(V)化合物之間的反應溫度優(yōu)選低于50℃。
在添加硫磺之后，回流下的反應時間優(yōu)選是1小時30分至3小時。
在本申請人開發(fā)的工業(yè)合成式(I)雷尼酸鍶鹽的方法中，第二個步驟包括將式(III)化合物轉化成式(II)化合物 其中R如以上所定義，R’是直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基。
期刊Bull.Soc.Chim.France 1975，1786-1792頁描述了通過使5-氨基-3-(羧甲基)-4-氰基-2-噻吩羧酸與溴代乙酸乙酯在碳酸鉀存在下反應，然后在高度稀釋的含水有機介質中分離，獲得式(IIa)的化合物(式(II)化合物的特例，其中R＝R’＝代表乙基)。
但是，該反應的低產率(65％)、由該反應產生的大量鹽水廢料以及特別是非常長的反應時間(5天)已經完全阻礙了該反應在工業(yè)規(guī)模上的應用。
為了工業(yè)合成式(I)的雷尼酸鍶鹽，本申請人已經開發(fā)了一種簡單的工業(yè)合成方法，允許以非常好的產率、顯著較短的反應時間和優(yōu)異的純度獲得式(II)的化合物，并同時完全避免了鹽水廢料。
更具體地說，本申請人為合成式(I)雷尼酸鍶鹽而開發(fā)的工業(yè)合成式(II)四酯的方法使用式(III)化合物作為原料 其中R代表直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基，使式(III)的化合物與式(VII)的化合物 其中R’代表直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基，在催化量的C8-C10型季銨化合物存在下和在碳酸鉀存在下，在有機溶劑的回流下進行反應；然后將反應混合物過濾；然后將該混合物蒸餾濃縮；然后加入助溶劑，冷卻該反應混合物并過濾，將如此獲得的粉末干燥，得到式(II)的化合物。
C8-C10型季銨化合物理解為是式(A)的化合物或式(A)化合物的混合物R1R2R3R4-N+-X (A)其中R1是(C1-C6)烷基，R2、R3和R4可以相同或不同，各自是(C8-C10)烷基，X代表鹵原子。
優(yōu)選使用的C8-C10型季銨化合物是催化劑Adogen 464和Aliquat336。
令人驚奇的是，與其它類型的季銨化合物相比，僅僅使用C8-C10型季銨化合物就能以顯著縮短的反應時間和非常好的選擇性獲得式(I)的化合物，如下表所示
此外，通過開發(fā)的特定條件，某些簡單的分離操作(沉淀、然后過濾的操作已經被簡單過濾反應混合物的操作代替)允許同時以非常好的產率(89％)和優(yōu)異的純度(大于98％)獲得式(II)的化合物，同時避免了鹽水廢料對環(huán)境的污染。
-碳酸鉀的量優(yōu)選是2-3摩爾/摩爾式(III)化合物。
-式(VII)化合物的量優(yōu)選是2-3摩爾/摩爾式(III)化合物。
-有機溶劑的初始體積優(yōu)選是6-12ml/每克式(III)化合物。
-優(yōu)選用于反應的有機溶劑是丙酮和乙腈。
-優(yōu)選用于分離的助溶劑是甲醇。
在本申請人開發(fā)的工業(yè)合成式(I)雷尼酸鍶鹽的方法中，第三個步驟包括將式(II)的四酯轉化成相應四酸的二鍶鹽。
專利說明書EP 0 415 850描述了用于該轉化的三種方法。所描述的第三種方法包括在水醇介質中加熱式(IIa)化合物(式(II)化合物的特例)和氫氧化鍶，然后蒸餾出乙醇并通過沉淀分離式(I)化合物，該方法的優(yōu)點是能非常簡單地實施。
但是，雖然在所述第三種方法描述的條件下操作，但是本申請人僅僅以80％的產率和87％的純度獲得了雷尼酸鍶鹽。
考慮到雷尼酸鍶鹽不溶于大多數(shù)溶劑的事實，隨后的提純操作是非常復雜的。所以，這種方法與雷尼酸鍶鹽作為藥物活性成分的用途不相適應，因為作為藥物活性成分時要求純度大于或等于98％。
本申請人已經開發(fā)了一種工業(yè)合成方法，該方法不僅能以優(yōu)異的化學純度獲得雷尼酸鍶鹽，從而不需要在用作藥物活性成分之前進行進一步處理，而且能以優(yōu)異的產率獲得雷尼酸鍶鹽。
更具體地說，在本申請人開發(fā)的工業(yè)合成式(I)雷尼酸鍶鹽的方法中，最后一個步驟使用式(II)的化合物 其中R和R’可以相同或不同，各自代表直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基，R優(yōu)選代表甲基，R’優(yōu)選代表甲基或乙基，其中，式(II)的化合物與用量大于或等于2摩爾/摩爾式(II)化合物的氫氧化鍶在水的回流下反應至少5小時；然后，趁熱過濾出所得的沉淀物；用沸水洗滌所得的濾餅；在將所得的粉末干燥之后，得到式(I)化合物及其水合物。
-令人驚奇的是，僅僅用水代替乙醇/水混合物就不僅顯著改進了所得雷尼酸鍶鹽的純度，而且顯著改進了其產率。
-此外，省略了乙醇的蒸餾步驟，這進一步簡化了該工藝。
在反應混合物中，水的量優(yōu)選大于或等于8ml/每克式(II)化合物。
氫氧化鍶的量優(yōu)選是2-2.5摩爾/摩爾式(II)化合物。
下面，將通過實施例說明本發(fā)明。
實施例1A和1B說明在本發(fā)明工業(yè)合成雷尼酸鍶鹽方法中的第一步；實施例2A、2B、2C和2D說明本發(fā)明方法中的第二步；最后，實施例3說明本發(fā)明方法中的第三步和最后一步。
實施例1A5-氨基-4-氰基-3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩甲酸甲酯向反應器中加入400kg的3-氧代戊二酸二甲酯、158kg的丙二腈和560升的甲醇，然后在保持反應混合物的溫度低于40℃的同時，加入199.6kg的嗎啉。
然后加入73.6kg的硫磺，隨后使該混合物回流。
在反應2小時后，停止回流，加入水直至出現(xiàn)沉淀。過濾出所得的沉淀物，并洗滌和干燥。
所以，以77％的產率和98％的化學純度獲得了5-氨基-4-氰基-3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩甲酸甲酯。
實施例1B5-氨基-4-氰基-3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩甲酸甲酯向反應器中加入400kg的3-氧代戊二酸二甲酯、158kg的丙二腈和560升的甲醇，然后在保持反應混合物的溫度低于40℃的同時，加入199.6kg的嗎啉。
所得的式(VI)化合物或者3-(二氰基亞甲基)-5-羥基-5-甲氧基-4-戊烯酸甲酯與嗎啉的加成鹽在冷卻混合物后通過過濾分離，然后與73.6kg的硫磺在甲醇中反應。
隨后使該混合物回流。
在反應2小時后，停止回流，加入水直至出現(xiàn)沉淀。過濾出所得的沉淀物，并洗滌和干燥。
實施例2A5-[二(2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基]-4-氰基-3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩甲酸甲酯向反應器中加入400kg的5-氨基-3-(羧甲基)-4-氰基-2-噻吩甲酸、478kg的碳酸鉀、2810升的丙酮、16kg的Adogen 464和529.6kg的溴代乙酸甲酯。
使溫度達到60℃。在回流5小時后，冷卻反應混合物，然后過濾。將所得的濾液濃縮。
加入甲醇；將所得的懸浮液冷卻并過濾，然后干燥粉末。
所以，以大于85％的產率和大于98％的化學純度獲得了5-[二(2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基]-4-氰基-3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩甲酸甲酯。
實施例2B5-[二(2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基]-4-氰基-3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩甲酸甲酯按照與實施例1相同的方式獲得5-[二(2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基]-4-氰基-3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩甲酸甲酯，但是用Aliquat 336代替Adogen 464。
實施例2C5-[二(2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基]-4-氰基-3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩甲酸甲酯按照與實施例1相同的方式獲得5-[二(2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基]-4-氰基-3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩甲酸甲酯，但是用乙腈代替丙酮。
實施例2D5-[二(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基]-4-氰基-3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩甲酸甲酯按照與實施例1相同的方式獲得5-[二(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基]-4-氰基-3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩甲酸甲酯，但是用578.1kg的溴代乙酸乙酯代替529.6kg的溴代乙酸甲酯。
實施例35-[二(羧甲基)氨基]-3-羧甲基-4-氰基-2-噻吩甲酸二鍶鹽八水合物向反應器中加入770kg的氫氧化鍶和5500升的水，然后加入550kg的5-[二(2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基]-4-氰基-3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩甲酸甲酯。加熱至回流，持續(xù)回流至少5小時；然后趁熱過濾反應混合物，用沸水洗滌濾餅，并將所得的粉末干燥。
所以，以96％的產率和98％的化學純度獲得了5-[二(羧甲基)氨基]-3-羧甲基-4-氰基-2-噻吩甲酸二鍶鹽八水合物。
權利要求
1.一種工業(yè)合成式(I)雷尼酸鍶鹽及其水合物的方法 該方法的特征在于使式(IV)的化合物 其中R代表直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基，與式(V)的丙二腈 在甲醇中、在用量大于0.95摩爾/摩爾式(IV)化合物的嗎啉存在下反應，得到式(VI)的化合物 其中R如以上所定義，然后，式(VI)的化合物與用量大于0.95摩爾/摩爾式(IV)化合物的硫磺反應；然后將該反應混合物加熱至回流；和將得到的化合物在水的存在下沉淀分離，然后過濾，得到式(III)化合物， 其中R如以上所定義，式(III)化合物與式(VII)化合物 其中R’代表直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基，在催化量的C8-C10型季銨化合物存在下和在碳酸鉀存在下、在有機溶劑的回流下進行反應；然后將反應混合物過濾；然后將該混合物蒸餾濃縮；然后加入助溶劑，冷卻該反應混合物并過濾，將如此獲得的粉末干燥，得到式(II)的化合物， 其中R和R’如以上所定義。式(II)的化合物再與用量大于或等于2摩爾/摩爾式(II)化合物的氫氧化鍶在水的回流下反應至少5小時；然后，趁熱過濾出所得的沉淀物；用沸水洗滌所得的濾餅；在將所得的粉末干燥之后，得到式(I)化合物及其水合物，其中，C8-C10型季銨化合物理解為是式(A)的化合物或式(A)化合物的混合物R1R2R3R4-N+-X (A)其中R1代表(C1-C6)烷基，R2、R3和R4可以相同或不同，各自代表(C8-C10)烷基，X代表鹵原子。
2.工業(yè)合成式(III)化合物的方法 其中R代表直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基，該方法的特征在于使式(IV)的化合物 其中R如以上所定義，與式(V)的丙二腈 在甲醇中、在用量大于0.95摩爾/摩爾式(IV)化合物的嗎啉存在下反應，得到式(VI)的化合物 其中R如以上所定義，然后，式(VI)的化合物與用量大于0.95摩爾/摩爾式(IV)化合物的硫磺反應；然后將該反應混合物加熱至回流；和將得到的式(III)化合物在水的存在下沉淀分離，然后過濾。
3.工業(yè)合成式(I)雷尼酸鍶鹽及其水合物的方法 該方法的特征在于使式(II)的化合物 其中R和R’可以相同或不同，各自代表直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基，與用量大于或等于2摩爾/摩爾式(II)化合物的氫氧化鍶在水的回流下反應至少5小時；然后，趁熱過濾出所得的沉淀物；用沸水洗滌所得的濾餅；在將所得的粉末干燥之后，得到式(I)化合物及其水合物。
4.根據(jù)權利要求1或2的合成方法，其特征在于在式(III)化合物的合成過程中，甲醇的用量是1-3ml/每克式(IV)化合物。
5.根據(jù)權利要求1、2和4中任一項的合成方法，其特征在于式(IV)化合物與式(V)化合物之間的反應溫度低于50℃。
6.根據(jù)權利要求1、2、4和5中任一項的合成方法，其特征在于式(VI)化合物與硫磺反應的回流時間是1小時30分至3小時。
7.根據(jù)權利要求1的合成方法，其特征在于在式(II)化合物的合成過程中，碳酸鉀的用量是2-3摩爾/每摩爾式(III)化合物。
8.根據(jù)權利要求1或7的合成方法，其特征在于式(VII)化合物的量是2-3摩爾/摩爾式(III)化合物。
9.根據(jù)權利要求1、7和8中任一項的合成方法，其特征在于在式(III)化合物與式(VII)化合物的反應中，使用的有機溶劑的初始體積是6-12ml/每克式(III)化合物。
10.根據(jù)權利要求1和7-9中任一項的合成方法，其特征在于在式(III)化合物與式(VII)化合物的反應中，所用的有機溶劑是丙酮或乙腈。
11.根據(jù)權利要求1和7-10中任一項的合成方法，其特征在于在分離式(II)化合物的過程中，所用的助溶劑是甲醇。
12.根據(jù)權利要求1和7-11中任一項的合成方法，其特征在于所得的式(II)化合物的化學純度大于98％。
13.根據(jù)權利要求1或3的合成方法，其特征在于在式(II)化合物與氫氧化鍶的反應中，水的用量是大于或等于8ml/每克式(II)化合物。
14.根據(jù)權利要求1、3和13中任一項的合成方法，其特征在于氫氧化鍶的量是2-2.5摩爾/摩爾式(II)化合物。
15.根據(jù)權利要求1、3和7-14中任一項的合成方法，其特征在于R代表甲基，R’代表甲基或乙基。
全文摘要
本發(fā)明涉及工業(yè)合成式(I)的雷尼酸鍶鹽及其水合物的方法。
文檔編號C07B61/00GK1496986SQ0313481
公開日2004年5月19日 申請日期2003年9月24日 優(yōu)先權日2002年9月24日
發(fā)明者L·韋斯-呂多, J-P·勒庫夫, P·朗格盧瓦, L 韋斯-呂多, 湛夥, 衤 申請人:瑟維爾實驗室