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青蒿素轉(zhuǎn)化為蒿乙醚的單罐法的制作方法

文檔序號:3552364閱讀:552來源:國知局
專利名稱:青蒿素轉(zhuǎn)化為蒿乙醚的單罐法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及由青蒿素制備蒿乙醚的改善的單罐(single pot)法。由該方法制得的蒿乙醚可用于治療無并發(fā)癥的瘧疾、有嚴重并發(fā)癥的瘧疾和多藥耐藥性瘧疾。
背景技術(shù)
每年,在全球40億瘧疾患者中,約有1至3百萬人(主要是兒童)死于瘧疾。對標準的基于喹啉的抗瘧藥(如氯喹)和基于甲氟喹的抗瘧藥有多藥耐藥性的寄生蟲的快速傳播使治療瘧疾患者的化學(xué)療法變得復(fù)雜。
青蒿素及其衍生物蒿甲醚、蒿乙醚、artelinate和青蒿琥酯是一類衍生自黃花蒿(Artemisia annua)的抗瘧化合物,其目前已被證實具有有前景的活性,并且正用于治療無并發(fā)癥的瘧疾、有嚴重并發(fā)癥的瘧疾/腦型瘧和多藥耐藥性瘧疾。二氫青蒿素衍生自青蒿素——一種從植物黃花蒿中分離的倍半萜類內(nèi)過氧化物。
蒿乙醚為二氫青蒿素的乙醚衍生物,是由中央醫(yī)藥和芳香植物學(xué)院(CIMAP)(Lucknow)首次引進印度的藥物,其已經(jīng)進行了廣泛的臨床前、動物和毒理學(xué)研究以及為藥物調(diào)控目的在印度受試者中進行了臨床研究。世界衛(wèi)生組織(WHO)也已經(jīng)推薦將蒿乙醚作為救治生命的抗瘧藥物。蒿乙醚比青蒿素更有效,是一種理想的抗瘧藥物,尤其是用于治療惡性瘧原蟲(Plasmodium falciparum)的多藥耐藥和并發(fā)菌株(complicated strains)。蒿乙醚表現(xiàn)出清除率更快的殺裂殖體作用、沒有副作用的短的發(fā)熱清除時間和低的復(fù)發(fā)率。
Brossi等人(Brossi,A;Venugopalan,B;Domingueg,GL;Yeh,H.J.C;Flippend-Anderson,J.L.;Buchs,P;Luo,X.D.;Milhous,W和peters,W;J.Med.Chem.31,646-649,1988)報道以兩步法制備蒿乙醚,即二氫青蒿素的乙醚衍生物首先于0至-5℃在甲醇中用過量硼氫化鈉使青蒿素還原3小時,以79%的產(chǎn)率得到二氫青蒿素。在第二步,通過于45℃將二氫青蒿素溶于苯與乙醇的溶劑混合物中,然后加入三氟化硼合乙醚,并將反應(yīng)混合物于70℃回流1小時,制備得蒿乙醚。反應(yīng)完成后,將蒿乙醚進行后處理,經(jīng)無水硫酸鈉干燥并除去溶劑二氯甲烷。該反應(yīng)制得含有一些雜質(zhì)的蒿乙醚。反應(yīng)混合物經(jīng)硅膠柱色譜法(1∶20比率),以近乎相等的質(zhì)量獲得純的α和β蒿乙醚。
EL-Feraly等人(EL Feraly,F(xiàn).S;Al-Yahya MA;Orabi,K.Y;Mc-PhailDR和Mc Phail A.T.J.Nat.Prod.55,878-883,1992)報道通過其中將由青蒿素制得的去水二氫青蒿素溶于無水乙醇中的方法制備蒿乙醚。在作為催化劑的對甲苯磺酸的存在下,攪拌反應(yīng)混合物。經(jīng)后處理,以3∶1的比率獲得β蒿乙醚與其C-11差向異構(gòu)體的混合物。在該方法中,僅獲得β蒿乙醚且C-11差向異構(gòu)體難以分離,而且去水二氫青蒿素的制備是令人厭煩的過程。完成該反應(yīng)需22小時。在該反應(yīng)中使用的路易斯酸催化劑需要較大用量(100mg去水二氫青蒿素需60mg酸催化劑)。
在Bhakuni等人的另一方法(Bhakuni,R.S.;Jain D.C和Sharma R.P.Indian.J.Chemistry,34B,529-30,1995)中,蒿乙醚、蒿甲醚和其它醚衍生物可如下制得于室溫下,在三甲基氯硅烷催化劑的存在下,由二氫青蒿素在不同醇和甲苯中經(jīng)2-4小時而制得。在反應(yīng)混合物經(jīng)后處理并除去溶劑后,將不純的反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱純化,獲得純的α和β醚混合物。
另一方法由Lin等人報道(Lin,A.J.和Miller,R.E,J.Med Chem.38,764-770,1995)。在該方法中,通過將二氫青蒿素溶于無水醚和適宜的醇中,然后加入三氟化硼合乙醚,制備得新的醚衍生物。將反應(yīng)混合物于室溫攪拌24小時。純產(chǎn)物的產(chǎn)率為40-90%。使用硅膠色譜法進行純化。
由Jain等人描述的另一方法(Jain D.C,Bhakuni R.S,Saxena S,kumar,S和Vishwakarma,R.A.參考美國專利US 6,346,631,G.B.申請?zhí)?007261.1和德國申請?zhí)?0014669.4)教導(dǎo)由青蒿素制備蒿乙醚,其包括使青蒿素還原為二氫青蒿素,分離出二氫青蒿素,通過將二氫青蒿素溶于醇中并在反應(yīng)混合物中加入原甲酸三烷基酯使之轉(zhuǎn)化,于40℃轉(zhuǎn)化10小時后,以定量產(chǎn)率生成醚。
上述方法浪費成本且耗時。而且,根據(jù)健康標準,前述方法中所用的致癌溶劑苯是不可接受的。此外,所有上述方法需要至少兩個獨立的步驟以將青蒿素轉(zhuǎn)化為醚,即在第一個罐中使青蒿素還原為二氫青蒿素,然后分離二氫青蒿素,之后進行第二步,即在第二個罐中使二氫青蒿素轉(zhuǎn)化為不同的醚。
受讓人的于2002年3月25日遞交的共同懸而未決的美國申請No.10/105,964教導(dǎo)了由青蒿素制備蒿甲醚的方法,該申請被引入本文作為現(xiàn)有技術(shù)參考。應(yīng)當(dāng)注意,在使青蒿素還原為二氫青蒿素的過程中,前述申請沒有使用多羥基化合物作為催化劑。在本申請中,申請人在使青蒿素還原為二氫青蒿素的過程中已經(jīng)使用多羥基化合物作為催化劑。申請人已經(jīng)將青蒿素在多羥基化合物的存在下和在室溫下成功地還原為二氫青蒿素。應(yīng)當(dāng)注意為了進行反應(yīng),不僅反應(yīng)物起著重要作用,而且其它反應(yīng)條件如所用溶劑、冷卻或加熱、惰性氛圍等同樣也是重要的。這樣的反應(yīng)條件給反應(yīng)物分子提供特定的結(jié)構(gòu)/立體化學(xué),從而生成所需產(chǎn)物。對于青蒿素向二氫青蒿素的還原,引入多羥基化合物給反應(yīng)物分子(青蒿素或還原劑或兩者)在室溫(20-30℃)下反應(yīng)提供了理想的環(huán)境,否則反應(yīng)僅在0-5℃下進行。同樣,申請人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)與共同懸而未決的申請中使用二氫甲烷(dihydromethane)相比,使用1%乙酸乙酯的正己烷溶液從含水反應(yīng)混合物中萃取蒿乙醚可避免萃取出不想要的極性雜質(zhì)。另外,申請人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)樹脂不能進行酯化反應(yīng),因此,在本方法中僅使用不可回收的催化劑如三甲基氯硅烷和對甲苯磺酸。因此,本發(fā)明的方法不能被認為對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員而言是顯而易見的,并且本發(fā)明提供了使青蒿素轉(zhuǎn)化成蒿乙醚的有效方法。
發(fā)明目的本發(fā)明的目的是研制用于制備蒿乙醚的節(jié)約成本和改善的一步法,該方法包括在單一罐中使青蒿素在催化劑的存在下還原為二氫青蒿素,使二氫青蒿素轉(zhuǎn)化成蒿乙醚,然后萃取蒿乙醚。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了在單罐中耗時僅約4小時由青蒿素制備蒿乙醚的方法。本發(fā)明的方法包括在新的多羥基催化劑的存在下用少量在乙醇中的硼氫化鈉使青蒿素于室溫還原為二氫青蒿素,在酸催化劑的存在下使二氫青蒿素?;?,然后用1%乙酸乙酯的正己烷溶液從含水反應(yīng)混合物中萃取蒿乙醚。將不純的蒿乙醚進行后處理,然后以1∶5-10比率進行硅膠柱色譜法,獲得80-86%(w/w)的純α和β蒿乙醚。
發(fā)明詳述因此,本發(fā)明提供了在單罐中由青蒿素制備蒿乙醚的一步法,該方法包括以下步驟(a)于室溫下將青蒿素和多羥基催化劑溶于乙醇,得到溶液,(b)將還原劑加入步驟(a)的溶液中,將反應(yīng)混合物于室溫(20至30℃)攪拌約0.5至2小時,使青蒿素還原為二氫青蒿素,(c)將酸催化劑加入步驟(b)的反應(yīng)混合物中,同時冷卻,(d)將步驟(c)的反應(yīng)混合物于室溫攪拌約1至2小時,(e)在步驟(d)的反應(yīng)混合物中加入冷水,用乙酸乙酯和正己烷的混合物萃取,分離有機層,(f)步驟(e)的有機層用0.5%碳酸氫鈉水溶液洗滌,然后用水洗滌,(g)將步驟(f)中已洗滌的有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥,過濾,并蒸發(fā)有機層,獲得殘余物,和(h)通過硅膠柱色譜法純化步驟(g)中所獲得的殘余物,得到蒿乙醚。
在本發(fā)明的一個實施方案中,兩步反應(yīng),即使青蒿素還原為二氫青蒿素和使二氫青蒿素烷基化為蒿乙醚,在單罐中進行,由此避免分離中間體二氫青蒿素的過程。
在本發(fā)明的另一實施方案中,使青蒿素轉(zhuǎn)化為蒿乙醚所需的時間為約4小時。
在本發(fā)明的另一實施方案中,所用乙醇作為溶劑和烷基化劑起作用。
在本發(fā)明的另一實施方案中,多羥基催化劑選自pholoroglucinol、半乳糖或右旋糖。
在本發(fā)明的另一實施方案中,青蒿素與多羥基催化劑的比率為1∶2至1∶5w/w。
在本發(fā)明的另一實施方案中,還原劑選自硼氫化鈉、氫化鋁鋰(LiAlH4)、三叔丁氧基氫化鋁鋰(Li[OC(CH3)3]3AlH)、三甲氧基氫化鋁鋰(Li(OCH3)3AlH)、三甲氧基硼氫化鈉(Na(OCH3)3BH)、二-(2-甲氧基)-乙氧基氫化鋁鈉(sodium bis-2-methoxy,ethoxy aluminium hydride)或者鋰或鈉在醇或液氨中的混合物。
在本發(fā)明的另一實施方案中,所述還原劑優(yōu)選為硼氫化鈉。
在本發(fā)明的一個實施方案中,青蒿素與硼氫化鈉的比率為1∶0.5至1∶0.7w/w。
在本發(fā)明的另一實施方案中,所述酸催化劑為固體或液體。
在本發(fā)明的另一實施方案中,所述液體酸催化劑是甲硅烷基化化合物。
在本發(fā)明的另一實施方案中,所述甲硅烷基化化合物為三甲基氯硅烷。
在本發(fā)明的另一實施方案中,青蒿素與三甲基氯硅烷的重量/體積比(w/v)為1∶3至1∶4。
在本發(fā)明的另一實施方案中,所述固體酸催化劑為芳香磺酸。
在本發(fā)明的另一實施方案中,所述芳香磺酸為對甲苯磺酸。
在本發(fā)明的一個實施方案中,青蒿素與對甲苯磺酸的重量/重量比(w/w)為1∶3至1∶4。
在本發(fā)明的另一實施方案中,酸催化劑于10℃至23℃的溫度下加入反應(yīng)混合物中。
在本發(fā)明的另一實施方案中,其中蒿乙醚粗品從含水反應(yīng)混合物中的萃取采用1%乙酸乙酯與正己烷的混合物進行,以避免萃取出不想要的極性雜質(zhì)。
在本發(fā)明的另一實施方案中,其中采用1%乙酸乙酯與正己烷的混合物進行的蒿乙醚的萃取可進行多次,以萃取完全。
在本發(fā)明的另一實施方案中,柱子采用比率為92∶8至99.5∶0.5的己烷-乙酸乙酯的梯度混合物進行洗脫。
在本發(fā)明的另一實施方案中,通過硅膠色譜法純化后獲得80-86%w/w的蒿乙醚。
在本發(fā)明的另一實施方案中,所得蒿乙醚是重量/重量比(w/w)為20∶80至30∶70w/w的α和β蒿乙醚混合物。
在本發(fā)明的一個實施方案中,將青蒿素轉(zhuǎn)化為純蒿乙醚的時間為約6-8小時,該轉(zhuǎn)化法是一種耗時顯著減少的方法。
在本發(fā)明的另一實施方案中,終產(chǎn)物即純α和β蒿乙醚的產(chǎn)率比以前所報道的方法高3-10%w/w。
具體而言,在本發(fā)明的方法中,取比率為1∶2至1∶5w/w的青蒿素和多羥基催化劑,于室溫下溶于乙醇中并攪拌5分鐘。此時于室溫(20至23℃)下緩慢加入硼氫化鈉,將反應(yīng)混合物攪拌約0.5至1.5小時。
在青蒿素還原完成后,不對二氫青蒿素進行后處理或分離,于10-20℃加入固體酸催化劑、樹脂或液體酸催化劑、三甲基氯硅烷或三氟乙酸,反應(yīng)混合物于室溫下另外攪拌約1-2小時。
在?;磻?yīng)完成后,向反應(yīng)混合物中加入冷水。過濾固體催化劑,濾液或含水反應(yīng)混合物用1%乙酸乙酯的己烷溶液萃取。在用1%乙酸乙酯的己烷溶液萃取蒿乙醚粗品的過程中,由于多羥基化合物不溶于己烷-乙酸乙酯混合物而溶于水相,因此其保留在水相中并被棄去。所合并的乙酸乙酯-己烷萃取液用0.5%碳酸氫鈉溶液洗滌,然后用水洗滌。
萃取液經(jīng)無水硫酸鈉干燥并除去溶劑,獲得不純的蒿甲醚。采用0.5至0.8%乙酸乙酯的己烷溶液進行硅膠柱色譜法(1∶5至1∶10比率),以80-86%w/w產(chǎn)率獲得α和β蒿甲醚混合物。
附圖詳述

圖1為青蒿素轉(zhuǎn)化為蒿乙醚的圖解。
下述實施例作為本發(fā)明的舉例說明給出,而不應(yīng)當(dāng)解釋為限制本發(fā)明的范圍。
實施例1于室溫下將青蒿素(1g)和多羥基催化劑右旋糖(5g)于乙醇(20ml)中攪拌5分鐘。此時在10分鐘內(nèi)緩慢加入硼氫化鈉(600mg),反應(yīng)混合物于室溫(20至23℃)下攪拌約1小時。用TLC監(jiān)測反應(yīng),以檢查還原步驟的完成情況。于10-23℃緩慢加入酸催化劑三甲基氯硅烷(3.5ml),反應(yīng)混合物于室溫下另外攪拌約1小時。向反應(yīng)混合物中加入冷水(約150ml),用1%乙酸乙酯的己烷溶液(3×50ml)萃取含水反應(yīng)混合物。
所合并的乙酸乙酯-己烷萃取液用0.5%碳酸氫鈉溶液(100ml)洗滌,然后用水(50ml)洗滌。正己烷萃取液經(jīng)無水硫酸鈉干燥并蒸發(fā)溶劑,得到1.038g含有一些雜質(zhì)的蒿乙醚粗品。將不純的蒿甲醚采用0.5至8%乙酸乙酯的己烷溶液經(jīng)硅膠(10g)純化,得到0.86g的α和β蒿乙醚混合物(86%w/w)。將少量蒿乙醚經(jīng)制備TLC分離為α和β異構(gòu)體,并以Co-TLC和光譜分析進行表征。
實施例2將青蒿素(1g)和多羥基催化劑右旋糖(4g)于乙醇(15ml)中攪拌。在10分鐘內(nèi)緩慢加入硼氫化鈉(500mg),并將反應(yīng)混合物于室溫(20至23℃)下攪拌30分鐘。在還原步驟完成后,加入三甲基氯硅烷(3.5ml),反應(yīng)混合物于室溫下另外攪拌1.5小時。在常規(guī)的后處理和經(jīng)柱色譜法(1∶5比率)純化后,獲得α和β蒿乙醚混合物(0.805g,80.5%w/w)。
實施例3將青蒿素(1g)和多羥基催化劑右旋糖(2g)于乙醇(25ml)中攪拌。在10分鐘內(nèi)緩慢加入硼氫化鈉(700mg),并將反應(yīng)混合物于室溫(20至23℃)下攪拌1.5小時。在還原步驟完成后,加入三甲基氯硅烷(4ml),反應(yīng)混合物于室溫(20至23℃)下另外攪拌2小時,獲得0.95g蒿乙醚粗品。在常規(guī)的后處理和經(jīng)柱色譜法純化后,0.95g蒿乙醚粗品獲得0.825g的α和β蒿乙醚混合物(82.5%w/w)。
實施例4將青蒿素(100g)和多羥基催化劑右旋糖(500mg)于乙醇(10ml)中攪拌5分鐘。向反應(yīng)混合物中緩慢加入硼氫化鈉(65mg),并將反應(yīng)混合物于室溫(20-23℃)下攪拌1.25小時。在還原步驟完成后,加入對甲苯磺酸(300mg),反應(yīng)混合物于室溫下在4小時內(nèi)完成反應(yīng)。在常規(guī)的后處理和經(jīng)制備TLC純化后,不純的反應(yīng)產(chǎn)物獲得53%w/w的α和β蒿乙醚混合物。
實施例5將青蒿素(100g)和多羥基催化劑半乳糖(300mg)于乙醇(5ml)中攪拌5分鐘。向反應(yīng)混合物中緩慢加入硼氫化鈉(60mg),并將反應(yīng)混合物于室溫(20-23℃)下攪拌1.5小時。在還原步驟完成后,加入液體酸催化劑三甲基氯硅烷(0.35ml),反應(yīng)混合物另外攪拌2小時以完成反應(yīng)。在常規(guī)的后處理和經(jīng)制備TLC純化后,不純的反應(yīng)產(chǎn)物獲得62%w/w的α和β蒿乙醚混合物。
實施例6將青蒿素(100g)和多羥基催化劑pholoroglucinol(400mg)于乙醇中攪拌。向反應(yīng)混合物中緩慢加入硼氫化鈉(65mg),并將反應(yīng)混合物于室溫(20-23℃)下攪拌2小時。在還原步驟完成后,加入三甲基氯硅烷(0.8ml),反應(yīng)混合物于室溫下另外攪拌2小時以完成反應(yīng)。經(jīng)后處理和將產(chǎn)物粗品經(jīng)制備TLC純化后,獲得74%w/w的α和β蒿乙醚混合物。
權(quán)利要求
1.由青蒿素制備蒿乙醚的單罐法,該方法包括以下步驟(a)于室溫下將青蒿素和多羥基催化劑溶于乙醇,得到溶液,(b)將還原劑加入步驟(a)的溶液中,將反應(yīng)混合物于20至30℃攪拌約0.5至2小時,使青蒿素還原為二氫青蒿素,(c)將酸催化劑加入步驟(b)的反應(yīng)混合物中,同時冷卻,(d)將步驟(c)的反應(yīng)混合物于室溫攪拌約1至2小時,(e)在步驟(d)的反應(yīng)混合物中加入冷水,用乙酸乙酯和正己烷的混合物萃取,分離有機層,(f)步驟(e)的有機層用0.5%碳酸氫鈉水溶液洗滌,然后用水洗滌,(g)將步驟(f)中已洗滌的有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥,過濾,并蒸發(fā)有機層,獲得殘余物,和(h)通過硅膠柱色譜法純化步驟(g)中所獲得的殘余物,得到蒿乙醚。
2.如權(quán)利要求1所述的方法,其中兩步反應(yīng),即使青蒿素還原為二氫青蒿素和使二氫青蒿素烷基化為蒿乙醚,在單罐中進行,由此避免分離中間體二氫青蒿素的過程。
3.如權(quán)利要求1所述的方法,其中使青蒿素轉(zhuǎn)化為蒿乙醚所需的時間為約4小時。
4.如權(quán)利要求1所述的方法,其中所用乙醇作為溶劑和烷基化劑起作用。
5.如權(quán)利要求1所述的方法,其中多羥基催化劑選自pholoroglucinol、半乳糖或右旋糖。
6.如權(quán)利要求1所述的方法,其中青蒿素與多羥基催化劑的比率為1∶2至1∶5w/w。
7.如權(quán)利要求1所述的方法,其中還原劑選自硼氫化鈉、氫化鋁鋰(LiAlH4)、三叔丁氧基氫化鋁鋰(Li[OC(CH3)3]3AlH)、三甲氧基氫化鋁鋰(Li(OCH3)3AlH)、三甲氧基硼氫化鈉(Na(OCH3)3BH)、二-(2-甲氧基)-乙氧基氫化鋁鈉或者鋰或鈉在醇或液氨中的混合物。
8.如權(quán)利要求7所述的方法,其中所述還原劑為硼氫化鈉。
9.如權(quán)利要求1所述的方法,其中青蒿素與硼氫化鈉的比率為1∶0.5至1∶0.7w/w。
10.如權(quán)利要求1所述的方法,其中所述酸催化劑為液體或固體。
11.如權(quán)利要求10所述的方法,其中液體酸催化劑是甲硅烷基化化合物。
12.如權(quán)利要求11所述的方法,其中所述甲硅烷基化化合物為三甲基氯硅烷。
13.如權(quán)利要求12所述的方法,其中青蒿素與三甲基氯硅烷的w/v比率為1∶3至1∶4。
14.如權(quán)利要求10所述的方法,其中所述固體酸催化劑為芳香磺酸。
15.如權(quán)利要求14所述的方法,所述芳香磺酸為對甲苯磺酸。
16.如權(quán)利要求15所述的方法,其中青蒿素與對甲苯磺酸的w/w比率為1∶3至1∶4。
17.如權(quán)利要求1所述的方法,其中酸催化劑于10℃至23℃的溫度下加入反應(yīng)混合物中。
18.如權(quán)利要求1所述的方法,其中蒿乙醚粗品從含水反應(yīng)混合物中的萃取采用1%乙酸乙酯與正己烷的混合物進行,以避免萃取出不想要的極性雜質(zhì)。
19.如權(quán)利要求18所述的方法,其中采用1%乙酸乙酯與正己烷的混合物進行的蒿乙醚的萃取可進行多次,以萃取完全。
20.如權(quán)利要求1所述的方法,其中柱子采用比率為92∶8至99.5∶0.5的己烷-乙酸乙酯的梯度混合物進行洗脫。
21.如權(quán)利要求1所述的方法,其中通過硅膠色譜法純化后獲得80-86%w/w的蒿乙醚。
22.如權(quán)利要求1所述的方法,其中所得蒿乙醚是重量/重量比為20∶80至30∶70的α和β蒿乙醚混合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了在單罐中耗時僅約4小時由青蒿素制備蒿乙醚的方法,該方法包括在新的多羥基催化劑的存在下用少量在乙醇中的硼氫化鈉使青蒿素于室溫還原為二氫青蒿素,在酸催化劑的存在下使二氫青蒿素?;?,然后用1%乙酸乙酯的正己烷溶液從含水反應(yīng)混合物中萃取出蒿乙醚,之后將不純的蒿乙醚進行后處理和純化,獲得80-86%(w/w)的純α和β蒿乙醚。
文檔編號C07D307/92GK1694887SQ02829967
公開日2005年11月9日 申請日期2002年11月29日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月29日
發(fā)明者R·S·巴克烏尼, A·特瓦里, T·辛格, S·P·S·哈努加 申請人:科學(xué)與工業(yè)研究委員會
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