專利名稱：新的文拉法星鹽酸鹽多晶型物及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及熱穩(wěn)定度很高的新的文拉法星鹽酸鹽的無水結(jié)晶多晶型物，其制備方法，和其用途。
背景技術：
文拉法星(1-[2-(二甲氨基)-1-(4-甲氧苯基)乙基]環(huán)己醇)及其治療上可接受的鹽(本申請統(tǒng)稱為文拉法星)是一元胺神經(jīng)遞質(zhì)攝取抑制劑，其機制與臨床抗抑郁劑活性有關。該機制也與生殖功能有關，它間接地影響下丘腦-垂體-卵巢軸。人們相信，文拉法星的作用機理與有效抑制一元胺神經(jīng)遞質(zhì)血清素和去甲腎上腺素的攝取有關。在較低程度上，文拉法星也抑制多巴胺的再攝取。但是，它沒有單胺氧化酶上的活性。
與經(jīng)典的三環(huán)抗抑郁劑藥物相反，文拉法星實際上對體外的毒蕈堿(muscaranic)，組胺(histaminergic)或腎上腺素能受體沒有親合力。這些受體上的藥理學活性與各種抗膽堿能藥，鎮(zhèn)靜藥，和心血管藥物有關，它們的作用與三環(huán)抗抑郁劑一致。
美國專利No.5,506,270提出抑郁和使抑郁的人類女性的丘腦下部性閉經(jīng)也可能使用文拉法星治療。
美國專利No.5,530,013提出誘導認知促進作用，可以治療哺乳動物的認知損傷。
美國專利No.5,744,474公開文拉法星可以人類尿失禁。
最近，美國專利No.5,916,923論述已經(jīng)發(fā)現(xiàn)文拉法星可以治療，預防，和控制哺乳動物(例如，人類)的肥胖，一般化的焦慮疾病，外傷后的應力疾病，經(jīng)前期綜合征(premenstrual syndrome)，注意力不集中疾病(with and without hyperactivity)，Gilles de la Tourette綜合癥，bulimia nervosa，和Shy Drager綜合癥。
美國專利No.6,274,171和國際專利公開No.WO 94/27589公開了文拉法星的緩釋制劑。美國專利No.6,274,171論述文拉法星鹽酸鹽存在兩個多晶型物，形式I和II。形式I和II特征X射線粉末衍射分別顯示于圖2和3。
發(fā)明概要本發(fā)明提供新的文拉法星鹽酸鹽的無水結(jié)晶多晶型物。該結(jié)晶多晶型物比已知的由文拉法星鹽酸鹽形成的結(jié)晶熱穩(wěn)定程度更高。雖然形式I和II文拉法星鹽酸鹽的熔點分別為209和211℃(ΔH＝125.8和130.3J/g)，但本發(fā)明結(jié)晶多晶型物的熔點大約為219℃(ΔH＝116J/g)。由于其穩(wěn)定性，文拉法星鹽酸鹽的各種多晶型物的混合物可以形成該新的多晶型物的單一形式。此外，制備文拉法星鹽酸鹽的新的多晶型物或前體的剩余溶劑容易被除去。
本發(fā)明結(jié)晶多晶型物在大約下列的位置顯示特性XRPD峰(用角度2θ表示)5.67，7.28，9.14，9.67，10.77，11.31，14.01，14.54，14.85，15.48，15.81，16.17，16.94，17.68，18.02，18.48，19.29，19.69，20.46，20.74，21.86，22.33，22.67，22.95，23.17，24.06，24.61，25.13，26.62，26.97，27.64，28.25，29.01，29.96，31.01，31.61，32.75，34.54，35.50，35.95和36.91。
本發(fā)明結(jié)晶多晶型物可以對哺乳動物給藥，治療抑郁癥(包括但不限于，主要的壓抑疾病，雙極神經(jīng)元疾病，和精神抑郁癥)，纖維肌瘤(fibromyalgia)，焦慮，恐慌，空曠恐懼(agorophobia)，外傷后緊張，經(jīng)前的煩躁不安的(premenstrual snydrome)，注意力欠缺(with andwithout hyperactivity)，強迫性的強制疾病(包括拔毛發(fā)癖)，社交焦慮，一般的焦慮，孤獨癥，精神分裂癥，肥胖，神經(jīng)性厭食癥，神經(jīng)性食欲過盛(bulimia nervosa)，Gilles de la Tourette綜合癥，血管舒縮潮紅(vasomotor flushing)，古柯堿和酒癖，性功能紊亂(包括早泄)，模棱兩可的人格障礙，慢性疲勞綜合癥，尿失禁，疼痛(包括但不限于，偏頭痛，慢性背痛，假肢痛，中樞性疼痛，神經(jīng)性的疼痛如糖尿病性神經(jīng)病變，和帶狀皰疹后的神經(jīng)病)，Shy Drager綜合癥，雷諾氏綜合征。該結(jié)晶多晶型物還可以用于預防抑郁癥的復發(fā)或再發(fā)生，誘導認知，治療認知損傷，以及用于中斷吸煙或其他煙草用途的食物療法。另外，該結(jié)晶多晶型物可以用于治療人類女性抑郁非使抑郁中的丘腦下部性閉經(jīng)。這些方法包括對需要治療的哺乳動物(例如，人類)有效量的本發(fā)明結(jié)晶多晶型物或本發(fā)明結(jié)晶多晶型物的文拉法星多晶型物的混合物。優(yōu)選地，將文拉法星口服給藥。
本發(fā)明另一個具體方案是包含本發(fā)明結(jié)晶多晶型物和，非強制性地，藥學上可接受的載體或稀釋劑的組合物。一般地，該藥物組合物包含適量的有效治療動物，如哺乳動物(例如人類)中的抑郁癥或任何上述的適應癥。按照本發(fā)明的一個優(yōu)選方案，基于100％總重量文拉法星鹽酸鹽，該藥物組合物包含至少約20，30，40，50，60，70，80，90，95，96，97，98，99，99.1，99.2，99.3，99.4，99.5，99.6，99.7，99.8，或99.9％重量比的本發(fā)明結(jié)晶多晶型物。按照本發(fā)明的另一個優(yōu)選方案，基于100％總重量文拉法星鹽酸鹽，該藥物組合物包含至少約20，30，40，50，60，70，80，90，95，96，97，98，99，99.1，99.2，99.3，99.4，99.5，99.6，99.7，99.8，或99.9％重量比的本發(fā)明結(jié)晶多晶型物。
該藥物組合物可被摻入一種劑型，片劑或膠囊。
本發(fā)明結(jié)晶多晶型物可以通過將形式I或II的文拉法星鹽酸鹽或其混合物加熱到至少約197℃，更優(yōu)選至少約200℃的溫度制備。按照一個具體方案，文拉法星鹽酸鹽被加熱到約200℃。通常，文拉法星鹽酸鹽至少約加熱60分鐘，更優(yōu)選至少約150分鐘。形成的結(jié)晶可以通過本領域已知的任何方法回收。
另一個具體方案是制備基本上純的文拉法星鹽酸鹽結(jié)晶多晶型物的方法。該方法包括得到基本上純的形式的本發(fā)明文拉法星鹽酸鹽結(jié)晶多晶型物，然后轉(zhuǎn)變成為基本上純的文拉法星鹽酸鹽的另一個多晶型物，如形式I?；旧霞兊奈睦ㄐ躯}酸鹽產(chǎn)物可以被摻入本領域已知的藥物組合物和劑型。
附圖的簡要描述

圖1是本發(fā)明無水文拉法星鹽酸鹽結(jié)晶多晶型物的特征X射線粉末衍射(XRPD)圖譜。
圖2是文拉法星鹽酸鹽形式I的特征XRPD圖譜。
圖3是文拉法星鹽酸鹽形式II的特征XRPD圖譜。
圖4是在氮氣吹洗下，在密封的容器中，本發(fā)明無水文拉法星鹽酸鹽結(jié)晶多晶型物從25到240℃的差示掃描量熱法(DSC)掃描圖譜，掃描頻率為10℃/分鐘。
圖5是在氮氣吹洗下本發(fā)明無水結(jié)晶多晶型物從28到238℃的熱重分析(TGA)圖譜，掃描頻率10℃/分鐘。
發(fā)明的詳細說明術語“約”通常表示10％，優(yōu)選5％，更優(yōu)選1％內(nèi)的給定值或范圍。關于XRPD圖譜的角度2θ的給定值或范圍，術語“約”通常表示在0.2°2θ，優(yōu)選0.1°，0.05°，或0.01°2θ內(nèi)的給定值或范圍。選擇性地，術語“約”表示在本領域普通技術人員一般認為的容許標準誤差的范圍內(nèi)。
本申請使用的術語“治療”指預防，緩解，控制，或治療需要治療的癥狀或疾病。
本申請使用的術語“文拉法星鹽酸鹽”指混合物，例如，R和S文拉法星及其旋光純的對映體的外消旋混合物。本發(fā)明結(jié)晶多晶型物可以是R型，S型，或混合物，例如，R和S文拉法星鹽酸鹽的外消旋混合物。
該結(jié)晶多晶型物具有基本上和圖1顯示的一致的XRPD圖譜。圖1XRPD圖譜的峰位置和強度提供于以下表1。
表1文拉法星鹽酸鹽多晶型物特征XRPD峰(用角度2θ表示)D-間距[以埃(A)表示]和衍射線強度[以CPS表示]



特別地，該結(jié)晶多晶型物的特征峰(用角度2θ表示)在大約5.67，7.28，9.14，9.67，10.77，14.01，14.54，16.17，19.69和20.74。根據(jù)差示掃描量熱法，該結(jié)晶多晶型物也在219℃熔化吸熱。
本發(fā)明結(jié)晶多晶型物具有治療，預防，或控制抑郁癥和上述適應癥的用途。對于動物的適當劑量可以通過本領域已知的方法測定。通常，對于需要的目的給與治療的有效量。本申請公開的文拉法星鹽酸鹽結(jié)晶多晶型物的劑量通常為每天約75到約300毫克。
該結(jié)晶多晶型物可以被配制成藥物組合物。優(yōu)選地，該藥物組合物包含適量的有效治療動物，如人類中的需要的適應癥的文拉法星結(jié)晶多晶型物。按照本發(fā)明的一個優(yōu)選方案，基于100％總重量文拉法星鹽酸鹽，該藥物組合物包含至少約20，30，40，50，60，70，80，90，95，96，97，98，99，99.1，99.2，99.3，99.4，99.5，99.6，99.7，99.8，或99.9％重量比的本發(fā)明結(jié)晶多晶型物。按照本發(fā)明的另一個優(yōu)選方案，基于100％總重量文拉法星鹽酸鹽，該藥物組合物包含至少約20，30，40，50，60，70，80，90，95，96，97，98，99，99.1，99.2，99.3，99.4，99.5，99.6，99.7，99.8，或99.9％重量比的本發(fā)明結(jié)晶多晶型物。
該藥物組合物還可以基本上釋放或完全文拉法星鹽酸鹽的其他結(jié)晶多晶型物，如形式I和II。術語“基本上游離的”和“基本上純的”包括基于藥物組合物總重量(或者基于藥物組合物中的文拉法星鹽酸鹽的總重量)包含小于0.01，0.1，0.2，0.3，0.4，0.5，1或2％重量比的其他結(jié)晶多晶型物，如形式I或II或二者的藥物組合物。
按照一個具體方案，該藥物組合物包含從約25到約350毫克的文拉法星鹽酸鹽結(jié)晶多晶型物。更優(yōu)選地，本發(fā)明藥物組合物包含75毫克，150毫克或225毫克文拉法星鹽酸鹽結(jié)晶多晶型物。
該藥物組合物也可能包括一種或多種藥學上可接受的載體或稀釋劑和賦形劑。術語“賦形劑”包括，但是不限于，適用于在藥物制劑中使用的物質(zhì)，并且加入該制劑以便促進該配制的穩(wěn)定性和耐久性，如粘合劑，填充劑，澄清劑，緩沖劑，潤濕劑，潤滑劑，增甜劑，和增香劑。合適的賦形劑包括，但是不限于，纖維素，乙基纖維素，凝膠，羥丙基甲基纖維素，氧化鐵，二氧化鈦，乳糖，硬脂酸鎂，和淀粉羥基乙酸鈉。合適的藥學上可接受的載體，稀釋劑和賦形劑也包括公開于Remington′s，TheScience and Practice of Pharmacy，(Gennaro，A.R.，ed.，19thedition，1995，Mack Pub.Co.)的那些，該文獻作為參考編入本申請。短語“藥學上可接受的”指添加劑或組合物在對動物，如哺乳動物(例如人類)給藥時，為生理學可容忍的，一般不產(chǎn)生過敏或相似的不良反應，如胃紊亂，眩暈等。
按照一個優(yōu)選方案，藥物組合物為緩釋制劑，如美國專利No.6,274,171公開的制劑，該文獻作為參考編入本申請。例如，緩釋制劑可以包括由本發(fā)明結(jié)晶多晶型物，微晶纖維素，以及，非強制性地，羥丙基-甲基纖維素組成的球狀體。該球狀體優(yōu)選地涂有由乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素組成的涂膜組合物。
該藥物組合物可以是劑型，如液體(例如，酏劑和懸浮液)，膠囊，丸劑，或片劑。該藥物組合物和文拉法星鹽酸鹽結(jié)晶多晶型物可以下列方式對動物，包括但不限于，哺乳動物(人類)給藥口服，靜脈內(nèi)，肌內(nèi)注射，胃腸外，腹膜下，真皮下，頰服，皮下，透真皮，局部，直腸，陰道，或鼻腔內(nèi)給藥。組合物優(yōu)選口服給藥。
本發(fā)明結(jié)晶多晶型物可以通過將形式I或II的文拉法星鹽酸鹽或其混合物加熱到至少約197℃，更優(yōu)選至少約200℃的溫度制備。按照一個具體方案，文拉法星鹽酸鹽被加熱到約200℃。通常，文拉法星鹽酸鹽加熱足夠時間后形成本發(fā)明結(jié)晶多晶型物。優(yōu)選地，文拉法星鹽酸鹽前體加熱至少約60分鐘，更優(yōu)選至少約150分鐘。通過加熱文拉法星鹽酸鹽前體足夠量的時間可以制備基本上純的形式的該結(jié)晶多晶型物。
文拉法星鹽酸鹽可以通過本領域已知的任何方法制備，包括但不限于，美國專利Nos.4,535,186和4,761,501以及國際專利公開Nos.WO 00/32555，WO 00/32556，和WO 01/07397公開的方法，所有的文獻作為參考編入本申請。
形成的結(jié)晶可以通過本領域已知的任何方法回收，如過濾，離心，或Buchner style過濾器，Rosenmund過濾器，或壓力板和框。一般地，該結(jié)晶作為固體回收。
通過在乙醇中的乙酸乙酯中(例如，80％乙醇中的乙酸乙酯)，該結(jié)晶多晶型物可以變?yōu)樾纬蒊。
正如以上的討論，通過將一種或多種形式的文拉法星鹽酸鹽在約200℃加熱足夠的時間，可以制備基本上純的形式的該結(jié)晶多晶型物。通過如上所述的方法，該基本上純的結(jié)晶多晶型物可用于制備其他基本上純的文拉法星鹽酸鹽的結(jié)晶多晶型物，如形式I?；旧霞兊奈睦ㄐ躯}酸鹽產(chǎn)物可以被摻入本領域已知的藥物組合物和劑型。
實施例下列實施例是例證性的而不意味著對要求保護的發(fā)明的范圍的限制。用作以下實施例中的原料的文拉法星鹽酸鹽可以通過本領域已知的任何方法制備。
實施例1無水文拉法星鹽酸鹽的制備將約100毫克形式II的文拉法星鹽酸鹽放進玻璃管形瓶，用氮氣吹掃，然后加熱封口。將封口的管形瓶放進油浴，在大約200℃(197℃到200℃)加熱1小時或直到結(jié)晶的形態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)槿榘咨Y(jié)晶。
實施例2無水文拉法星鹽酸鹽的制備除在油浴中加熱2.5小時而不是1小時之外，用500毫克形式II的文拉法星鹽酸鹽重復實施例1的步驟。
實施例3無水文拉法星鹽酸鹽的制備除使用鋁管形瓶而不是玻璃管形瓶之外，重復實施例1的步驟。
實施例4X射線粉末衍射(XRPD)在干燥條件下，使用Thermo ARL of Ecublens.Switzerland的Scintag X2 X-Ray Diffraction System Mode l00-A02對本發(fā)明文拉法星鹽酸鹽結(jié)晶多晶型物進行XRPD。XRPD儀器具有下列參數(shù)掃描類型正常開始角度3度停止角度40度點數(shù)1851點分級大小0.02度數(shù)據(jù)解析1600掃描速率0.04掃描方式分級波長1.540562衍射光學檢測器類型固定狹縫X2結(jié)構無試管類型固定狹縫X2結(jié)構無結(jié)果顯示于圖1。
對形式I和II的文拉法星鹽酸鹽重復該步驟。形式I和II的結(jié)果分別顯示于圖2和3。
實施例5固有的溶解速率形式II和本發(fā)明結(jié)晶多晶型物的固有的溶解速率測定如下。通過使用Carver壓模在1000psi的模具(Wood′s裝置)中壓縮100毫克各物質(zhì)，制備文拉法星鹽酸鹽的小球。然后將制造的小球放進產(chǎn)生單接觸面面積為0.5cm2的溶解裝置(Vankel 7010 equipped with a Gary300 Ultraviolet/Visible Spectrophotometer)。通過USP 23(1995)，section 711，page 1791(Dissolution，apparatus)的方法，使用100rpm的轉(zhuǎn)速，在37℃測定900毫升水中的溶解速率。溶解介質(zhì)在1.0厘米路程微型流量式試池中以10毫升/分鐘的流速循環(huán)。在220納米記錄紫外線吸收。
形式II和本發(fā)明結(jié)晶多晶型物都顯示24.7毫克/cm2-分鐘的溶解速率。
實施例6差示掃描量熱法(DSC)在氮氣吹洗下，在25℃到240℃使用可以從Perkin-Elmer ofShelton，Connecticut得到的Pyris I DSC，以10℃/分鐘的掃描頻率在封口容器中進行本發(fā)明無水文拉法星鹽酸鹽結(jié)晶多晶型物的DSC量測。DSC掃描顯示于圖4。
圖4顯示在221℃吸熱(熔化熱為116焦耳/克)，此時無水文拉法星鹽酸鹽熔化。文拉法星鹽酸鹽開始熔解的溫度是219℃。
實施例7熱重分析(TGA)在氮氣吹洗下，將本發(fā)明文拉法星鹽酸鹽結(jié)晶多晶型物的樣品從28加熱到238℃，以10℃/分鐘的掃描速率在可以從Perkin-Elmer ofShelton，Connecticut得到的Pyris I TGA中掃描。
本發(fā)明的范圍不應受本申請公開的具體方案的限制。實際上，除本申請公開的改進之外，顯然本領域技術人員很容易從上述說明書和附圖作出改進。這樣的改進應該屬于附加的權利要求的范圍。當然它的義意是近似的，并且由說明書所支持。
本申請自始至終在引用專利，專利申請，公開，步驟，等。它們?nèi)康墓_內(nèi)容作為參考編入本申請。說明書和參考文獻之間可以存在矛盾，可以對照本申請公開的術語。
權利要求
1.具有與圖1顯示的基本相同的X射線粉末衍射圖譜的文拉法星鹽酸鹽。
2.權利要求1的文拉法星鹽酸鹽，其中文拉法星鹽酸鹽是無水的。
3.權利要求1的文拉法星鹽酸鹽，其中文拉法星鹽酸鹽的熔點大約為219℃。
4.具有與圖1顯示的基本相同的X射線粉末衍射圖譜的基本上純的文拉法星鹽酸鹽。
5.一種文拉法星鹽酸鹽結(jié)晶多晶型物，其X射線粉末衍射圖譜中以角度2θ表示的特征峰在大約5.67，7.28，9.14，9.67，10.77，11.31，14.01，14.54，14.85，15.48，15.81，16.17，16.94，17.68，18.02，18.48，19.29，19.69，20.46，20.74，21.86，22.33，22.67，22.95，23.17，24.06，24.61，25.13，26.62，26.97，27.64，28.25，29.01，29.96，31.01，31.61，32.75，34.54，35.50，35.95和36.91。
6.一種文拉法星鹽酸鹽結(jié)晶多晶型物，其X射線粉末衍射圖譜中以角度2θ表示的特征峰在大約5.67，7.28，9.14，9.67，10.77，14.01，14.54，16.17，19.69，和20.74。
7.一種包含治療有效量的權利要求1到6中任何一項的文拉法星鹽酸鹽和藥學上可接受的載體或稀釋劑的藥物組合物。
8.按照權利要求7的藥物組合物，其中文拉法星鹽酸鹽基本上是純的。
9.按照權利要求7的藥物組合物，其中基于該藥物組合物中100％總重量的文拉法星鹽酸鹽，該藥物組合物包含少于1％重量比的X射線粉末衍射圖譜與圖1顯示的基本上相同的文拉法星鹽酸鹽結(jié)晶多晶型物。
10.按照權利要求7到9任何一項的藥物組合物，其中該組合物包含大量球狀體，該球狀體包含文拉法星鹽酸鹽。
11.治療哺乳動物抑郁癥的方法，其中包括對該哺乳動物使用抗抑郁癥有效量的權利要求1到6任何一項的文拉法星鹽酸鹽。
12.治療哺乳動物一般化的焦慮疾病的方法，其中包括對該哺乳動物使用有效量的權利要求1到6任何一項的文拉法星鹽酸鹽。
13.治療哺乳動物社交的的焦慮疾病的方法，其中包括對該哺乳動物使用有效量的權利要求1到6任何一項的文拉法星鹽酸鹽。
14.治療哺乳動物外傷后緊張的疾病的方法，其中包括對該哺乳動物使用有效量的權利要求1到6任何一項的文拉法星鹽酸鹽。
15.治療哺乳動物恐慌疾病的方法，其中包括對該哺乳動物使用有效量的權利要求1到6任何一項的文拉法星鹽酸鹽。
16.預防哺乳動物恐抑郁癥復發(fā)或再發(fā)生的方法，其中包括對該哺乳動物使用有效量的權利要求1到6任何一項的文拉法星鹽酸鹽。
17.一種制備X射線粉末衍射圖譜與圖1顯示的基本上相同的無水文拉法星鹽酸鹽的方法，該方法包括將形式I或II的文拉法星鹽酸鹽或其混合物在至少約197℃加熱足夠的時間以形成無水的文拉法星鹽酸鹽。
18.按照權利要求16的方法，其中文拉法星鹽酸鹽加熱到至少約200℃。
19.按照權利要求16的方法，其中文拉法星鹽酸鹽至少加熱約60分鐘。
20.按照權利要求18的方法，其中文拉法星鹽酸鹽至少加熱150分鐘。
21.一種制備基本上純的文拉法星鹽酸鹽結(jié)晶多晶型物的方法，該方法包括(a)得到基本上純的X射線粉末衍射圖譜與圖1顯示的基本上相同的文拉法星鹽酸鹽；以及(b)將步驟(a)的文拉法星鹽酸鹽轉(zhuǎn)變成為不同的結(jié)晶多晶型物。
22.按照權利要求21的方法，其中步驟(b)形成的文拉法星鹽酸鹽是形式I的文拉法星鹽酸鹽。
23.按照權利要求21的方法，其中步驟(b)形成的文拉法星鹽酸鹽是形式II的文拉法星鹽酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及熱穩(wěn)定度很高的新的文拉法星鹽酸鹽的無水結(jié)晶多晶型物，其制備方法，和其用途。
文檔編號C07C217/64GK1630631SQ02824205
公開日2005年6月22日 申請日期2002年12月3日 優(yōu)先權日2001年12月5日
發(fā)明者K·A·N·阿利, J·韓, Y·J·李 申請人:惠氏公司