專利名稱：α－生育酚的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通過植基三甲基對苯二酚的酸催化環(huán)化(或“閉環(huán)”)來制備(全外消旋)-α-生育酚的方法。眾所周知，(全外消旋)-α-生育酚(或者如現(xiàn)有技術(shù)中的大多數(shù)情況表示為“dl-α-生育酚”)是2，5，7，8-四甲基-2-(4′，8′，12′-三甲基-十三烷基)-6-色原烷醇(α-生育酚)的非對映體混合物，它是維生素E家族的活性最高和工業(yè)上最重要的成員。
(全外消旋)-α-生育酚在工業(yè)上一般通過三甲基對苯二酚(TMHQ)與異植醇(IP)的酸催化的反應(yīng)來生產(chǎn)，這據(jù)信包括基本兩個化學(xué)步驟，即TMHQ被異植醇的烷基化，尤其獲得了植基三甲基對苯二酚(PTMHQ)，隨后PTMHQ閉環(huán)成(全外消旋)-α-生育酚。該兩個化學(xué)步驟在相同的溶劑或混合溶劑和催化劑的介質(zhì)中以及在相同的反應(yīng)條件下，例如在優(yōu)化窄溫度范圍內(nèi)進行。而且，一種反應(yīng)劑，一般是IP，通常以超過另一種反應(yīng)劑的量的過量使用，且沒有打算在使第一化學(xué)步驟(即烷基化步驟)中產(chǎn)生的中間體PTMHQ經(jīng)歷閉環(huán)步驟以獲得最終產(chǎn)物(全外消旋)-α-生育酚之前分離和任選純化該中間體。在所有情況下，必須仔細優(yōu)化工序，以便在生產(chǎn)率和成本的一般工業(yè)生產(chǎn)限制條件下獲得(全外消旋)-α-生育酚的最高選擇性和收率。這些工序的大多數(shù)提供了粗生育酚，它是高度著色的和常常不超過90％純度，然后需要另外的純化操作，以便獲得食品和藥品用途所需的高純度。上述情形在學(xué)術(shù)和專利文獻中得到反映，在這些文獻中，公開了用于通過主要的“單步”或“直達”方法由TMHQ和IP生產(chǎn)(全外消旋)-α-生育酚的大量酸催化劑、溶劑和反應(yīng)條件，例如溫度。
據(jù)推測，TMHQ與IP的反應(yīng)獲得了瞬時中間體，尤其PTMHQ，它們要么通常不被發(fā)現(xiàn)，要么在該方法的中間階段以少量生成[例如參看Schegovev等人，Khimiko-farmatsevticheskii Zhurnal17，1，93-95和Wang等人，J.Supercritical Fluids17，135-143(2000)]。通過使用不太劇烈的反應(yīng)條件，中間體PTMHQ能夠累積到一定程度，然后通過色譜法分離和至少表征[Schegovev等人，在上述引文中，和Khimiko-farmatevticheskiiZhurnal33，40-42(1999)]。當經(jīng)受更常見的強酸性反應(yīng)條件時，已表明PTMHQ可轉(zhuǎn)化為α-生育酚。在這些出版物中，沒有描述反應(yīng)的選擇性或收率。其它文獻已經(jīng)指出，PTMHQ的純手性類似物通過生育酚的環(huán)化酶的作用轉(zhuǎn)化為RRR-α-生育酚[Woggon等人，Bioorg.Med.Chem.4，1129-34(1986)和Helv.Chim.Acta76，1729(1993)]。在該著作中，所報導(dǎo)的轉(zhuǎn)化率和收率均很高，但用于轉(zhuǎn)化的條件明顯不同于用于這些化學(xué)轉(zhuǎn)化的那些條件。因此，副產(chǎn)物和化學(xué)轉(zhuǎn)化的選擇性迄今是未知的。
從事本技術(shù)領(lǐng)域的人員公知的是，正常通過TMHQ與IP的反應(yīng)以粗形式生產(chǎn)的(全外消旋)-α-生育酚是高度著色的和含有各種副產(chǎn)物，如植二烯和它們的聚合物，生育酚的取代苯并呋喃異構(gòu)體的非對映體，以及其它已知和仍未確定的副產(chǎn)物，其量為幾個百分數(shù)到10％或10％以上。這些產(chǎn)物的起源肯定是未知的。這些副產(chǎn)物必須通過各種手段，如蒸餾從粗(全外消旋)-α-生育酚或其乙酸酯中除去，以便獲得高純度(全外消旋)-α-生育酚乙酸酯。這導(dǎo)致了額外的操作和資本費用。此外，純化方法通常不是充分有效的，導(dǎo)致少量的這些副產(chǎn)物不可避免地存在于商品中。
在本發(fā)明中，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，分離、純化形式和照此完全表征的PTMHQ令人驚奇地能夠以非常高的收率，在某些情況下接近定量收率，并且以幾乎完全的選擇性轉(zhuǎn)化為(全外消旋)-α-生育酚。因此，首次可以以不需要進一步大量純化的形式從反應(yīng)混合物中獲得(全外消旋)-α-生育酚，因為它實際上不含要不然會形成(即，當使用“直達方法”時)的副產(chǎn)物。
而且，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，該相關(guān)閉環(huán)反應(yīng)可使用各種酸催化劑和溶劑完全地進行，而它們在“直達”方法中使用時，不能獲得相等的高選擇性和收率。該閉環(huán)反應(yīng)尤其有效地在具有高偶極矩的溶劑中進行。
尤其，已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，如果使用分離、純化的PTMHQ作為起始原料代替其前體TMHQ和IP，該閉環(huán)反應(yīng)的效率急劇提高。而且，所使用的溶劑優(yōu)選是具有高偶極矩的溶劑，尤其高于9×10-30庫侖-米(C-m)的溶劑。使用替代單位表示時，所用溶劑的偶極矩高于2.7德拜(D)。
因此，本發(fā)明的目的是提供以高收率選擇性地生產(chǎn)(全外消旋)-α-生育酚的方法，因此避免了形成不希望有的副產(chǎn)物。該目的通過使用分離、純化的PTMHQ作為起始原料來達到。溶劑、酸催化劑和進行反應(yīng)的其它反應(yīng)條件，例如反應(yīng)溫度可以基本對應(yīng)于迄今用于由TMHQ和IP生產(chǎn)(全外消旋)-α-生育酚的方法的那些。然而，就溶劑來說，它優(yōu)選是具有高偶極矩的溶劑，尤其具有高于9×10-30C-m(或2.7D)的偶極矩的溶劑。因此，根據(jù)本發(fā)明的方法，提供了生產(chǎn)(全外消旋)-α-生育酚的方法，特征在于讓分離、純化的植基三甲基對苯二酚經(jīng)受酸催化，從而促進閉環(huán)，形成(全外消旋)-α-生育酚。在其中進行閉環(huán)反應(yīng)的溶劑或溶劑混合物的至少一種組分優(yōu)選是具有高偶極矩、尤其高于9×10-30C-m(或2.7D)的偶極矩的溶劑。
所涉及的閉環(huán)反應(yīng)在以下反應(yīng)路線中表示
用作本發(fā)明方法的起始原料的PTMHQ可以通過任何合乎需要的已知或迄今未知的方式來生產(chǎn)。例如，從USP 4,208,334(Fitton等人)的教導(dǎo)可以得知，TMHQ與IP的反應(yīng)可以在布朗斯臺德酸三氟乙酸或其酸酐的合并溶劑和催化劑介質(zhì)中進行。與之相反，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在使用僅催化量的三氟乙酸或其酸酐和附加溶劑，尤其兩相溶劑體系如碳酸亞乙酯和庚烷或碳酸亞丙基酯和庚烷時，主要形成了PTMHQ，而非(全外消旋)-α-生育酚，其中反應(yīng)一般在大約20℃到大約140℃的溫度，尤其在大約40℃到大約120℃范圍內(nèi)的那些溫度，最優(yōu)選在大約80℃到大約100℃的范圍內(nèi)進行。在這些條件下，發(fā)生了所希望的TMHQ與IP的烷基化反應(yīng)，而后續(xù)閉環(huán)步驟沒有進行到任何明顯的程度。在其它方面，一般包括其中進行反應(yīng)的溶劑的選擇，可以利用在所述US專利說明書中給出的條件。因此，可以使用更普通的溶劑如甲苯，庚烷，二氯甲烷，乙酸，二乙醚或芳族烴，例如苯或二甲苯，與少量、即催化量的催化劑作為用于生產(chǎn)PTMHQ的反應(yīng)的溶劑。如上所述，優(yōu)選使用混合(兩相)碳酸亞乙酯或碳酸亞丙基酯-庚烷體系作為溶劑；在這種情況下，碳酸亞乙酯或碳酸亞丙基酯與庚烷的體積比(后者作為1個單位體積)適宜地為大約0.8∶1到大約1.25∶1。
可以使用其它已知的方法來生產(chǎn)所需的起始原料PTMHQ，事實上，本發(fā)明的方法決不限于獲得起始PTMHQ的現(xiàn)行方法。
不管生產(chǎn)起始原料的方法如何，在本發(fā)明方法中使用的PTMHQ，即“分離、純化的植基三甲基對苯二酚”應(yīng)具有至少95％的純度。一般，PTMHQ越純，它就越優(yōu)選用作起始原料。優(yōu)選起始原料PTMHQ的純度是至少98％。不論如何，PTMHQ可以是異構(gòu)純E或Z異構(gòu)體，或它可以是任何合乎需要的或所得的比例的E和Z異構(gòu)體的混合物。如果獲得了低純度的PTMHQ產(chǎn)物，即具有低于95％的測定純度的產(chǎn)物，那么這種產(chǎn)物可以用本領(lǐng)域那些技術(shù)人員已知的純化方法，如結(jié)晶，液-液萃取，超臨界流體萃取，模擬移動床色譜法或蒸餾來提純到該方法所需的純度。后續(xù)閉環(huán)反應(yīng)令人驚奇地是非常完全的和有選擇性的，所以PTMHQ的純度對在本發(fā)明的方法中由PTMHQ生產(chǎn)的(全外消旋)-α-生育酚的收率和純度具有決定性作用。
PTMHQ至(全外消旋)-α-生育酚的轉(zhuǎn)化一般通過讓液體形式(PTMHQ原樣使用，不添加任何溶劑)或作為溶液的PTMHQ在適合的溫度下經(jīng)受酸催化劑的作用。在除去催化劑之后，可以分離出不含任何所用溶劑的基本純的粗(全外消旋)-α-生育酚，或視需要就地轉(zhuǎn)化為(全外消旋)-α-生育酚乙酸酯。
溶劑的選擇范圍包括明確地必須滿足以下標準的任何溶劑(含溶劑混合物)不與PTMHQ、所生成的(全外消旋)-α-生育酚或酸催化劑發(fā)生破壞性地相互作用，在反應(yīng)條件下至少部分溶解PTMHQ，以及能夠在反應(yīng)溫度下保持為液態(tài)，需要或不需要施加高壓來保持所述狀態(tài)。而且，所選擇的溶劑或溶劑混合物(尤其兩相溶劑體系)的至少一種溶劑優(yōu)選具有高于9×10-30C-m(或2.7D)的偶極矩。一般，溶劑可以是在室溫和常壓下的液體，在高壓下的液體，液化氣體(例如在超臨界狀態(tài)下的氣體，即所謂的超臨界流體)，或兩相或多相溶劑體系如乳液或膠束。如上所述，PTMHQ本身可以在不添加溶劑的情況下反應(yīng)，以及在這種情況下，它一般以液體形式，例如膏狀形式存在。優(yōu)選，使用單一極性溶劑或其中存在至少一種極性溶劑的溶劑混合物作為滿足以上標準的溶劑。
在上述類別中的溶劑類型與在各種情況下的它們的一種或多種特定成員(它們各自的偶極矩在括號內(nèi)給出)的實例如下所示在室溫和常壓下的液體脂族和芳族烴類，例如庚烷(0)，甲苯(1.0D)和硝基苯(13.3D)；鹵化(尤其氯化)脂族和芳族烴類，例如二氯甲烷(5.2D)，1，2-二氯乙烷(6.1D)和氯苯(5.4D)；脂族和環(huán)醚類，例如二丁基醚(3.9D)，二甲氧基乙烷(5.7D)，四氫呋喃(5.8D)和二噁烷(1.5D)。
脂族、環(huán)狀和芳族酯類，例如乙酸乙酯(6.1D)，碳酸二乙酯(3.0D)，碳酸亞丙基酯(16.5D)和γ-丁內(nèi)酯(13.7D)；脂族和芳族以及混合脂族/芳族的酮類，例如2-丁酮(9.2D)和4-甲基-2-戊酮(2.7D)；酰胺類，例如二甲基甲酰胺(10.8D)和N-甲基吡咯烷酮(13.6D)；砜類，例如環(huán)丁砜(16.0D)。
在高壓下的液體在其標準沸點以上的溫度下使用和通過施加高壓保持為液體形式的以上烴類、醚類、酯類、酮類、酰胺類和砜類，尤其在這些條件下的溶劑丁烷和二氯甲烷，以及二硫化碳；液化氣體在適當高壓下的丙烷，二氧化碳，二氧化硫和一氧化二氮；兩相或多相體系脂族烴與脂族、環(huán)狀或芳族酯，例如庚烷和碳酸亞乙酯或碳酸亞丙基酯。
以上類型的溶劑及其特定成員中的一些以高于9×10-30C-m(或2.7D)的偶極矩為特征，因此它們優(yōu)選在本發(fā)明方法中使用。任何這種溶劑的永久偶極矩可以通過文獻中已知的涉及物理有機化學(xué)的方法來測定，例如C.Reichardt，Solvents and Solvent Effects in Organic Chemistry(VCH，1990)和Y.Marcus，The Properties of Solvents(Wiley，1999)。其它優(yōu)選的溶劑類型是以上在類別“在室溫和常壓下的液體”下列舉的除了脂族和芳族烴類、鹵化(尤其氯化)脂族烴類和脂族酯類以外的那些溶劑類型。
根據(jù)本發(fā)明的方法在酸催化作用下，即在酸催化劑的存在下進行。原則上，可以使用任何布朗斯臺德酸或路易斯酸或這兩類的混合物，涉及由TMHQ和IP(或植醇或其衍生物)制備α-生育酚的方法的學(xué)術(shù)和專利文獻公開了用于此目的的許多這種催化劑。在適宜的布朗斯臺德酸催化劑中，例如可以提及硫酸；磷酸；諸如以Nafion的商品名購得的聚全氟亞烷基磺酸之類的“超酸”；諸如雙(三氟甲磺?；?胺，(CF3SO)2NH之類的“NH-酸”；和諸如12-鎢磷酸之類的雜多酸。在適合的路易斯酸催化劑中，例如可以提及氯化鋅，三氟化硼和三氯化鋁。這些和其它這種適合的催化劑公開在現(xiàn)有技術(shù)，例如諸如EP 782,993，EP 784,042，EP 937,055，EP 949,255，EP 970,953，EP1,000,940和EP1,134,218之類的歐洲專利出版物中，或描述在還未出版的歐洲專利申請0119322.4，01101026.1和01122499.5中。
優(yōu)選，催化劑是布朗斯臺德酸(質(zhì)子酸)或兩種或多種這些酸的混合物，例如硫酸，對甲苯磺酸，NafionNR50，12-鎢磷酸或雙(三氟甲磺?；?胺，尤其布朗斯臺德酸或兩種或多種布朗斯臺德酸的混合物，如這些例舉物的一種或多種，不存在任何其它類型的酸催化劑。
該方法適宜在大約-20℃到大約+200℃，優(yōu)選大約0℃到大約150℃，最優(yōu)選大約90℃到大約130℃的溫度下進行。
適宜的是，溶劑的用量(按起始原料PTMHQ基于溶劑重量的重量百分數(shù)(wt％)來表示)應(yīng)使得PTMHQ的wt％為大約0.1-100wt％，該范圍包括其中PTMHQ不完全溶解在溶劑中的情況。在該范圍的極上部分，理解為使用不添加溶劑的PTMHQ(“100wt％”是指100％純PTMHQ在完全沒有溶劑的情況下進行酸催化的閉環(huán)反應(yīng))。然而，優(yōu)選，PTMHQ在(添加)溶劑中的wt％是大約2-20wt％。
任何既定催化劑的適宜用量必須根據(jù)經(jīng)驗，適當?shù)乜紤]所涉及的特定催化劑和其它可變反應(yīng)參數(shù)來決定。相關(guān)的信息在如上文給出的有關(guān)由TMHQ和IP或植醇(衍生物)制備α-生育酚的文獻，尤其專利文獻中提供。在該情況下，基準當然是PTMHQ的用量，催化劑的相對量一般是大約0.001-20wt％，優(yōu)選大約0.1-10wt％。
如在制備α-生育酚中常見的那樣，本發(fā)明的方法適宜在惰性氣體氛圍，優(yōu)選氮氣或氬氣下進行。
實際反應(yīng)一般持續(xù)大約1到大約30小時，優(yōu)選大約2到大約24小時，尤其大約3到大約18小時。
一般，反應(yīng)以熟練化學(xué)技術(shù)人員和工程師已知的通常方式通過讓PTMHQ在適當?shù)幕旌舷略诹黧w相中經(jīng)受酸催化劑的作用，直到轉(zhuǎn)化完全或基本完全為止來進行?？梢允褂每捎行嵤┑囊阎に嚰夹g(shù)選擇如標準攪拌式高壓釜，級聯(lián)反應(yīng)器，環(huán)路反應(yīng)器，固定催化劑床等。催化劑可以用普通方式如過濾、萃取、吸附等去除。溶劑也可以用普通方式如蒸餾來去除，以提供純(全外消旋)-α-生育酚。另外，除去或未除去催化劑的反應(yīng)混合物可以直接用乙?；瘎┤缫宜狒⒁宜峄蛞宜狨ヌ幚?，從而將游離生育酚轉(zhuǎn)化為(全外消旋)-α-生育酚乙酸酯。
以下通過實施例來舉例說明根據(jù)本發(fā)明的方法
實施例1起始原料植基三甲基對苯二酚的制備在裝有水分離器、回流冷凝器和氬氣氣化裝置的三頸反應(yīng)燒瓶內(nèi)將三甲基對苯二酚(15.5g，100mmol)、碳酸亞丙基酯(100ml)和庚烷(100ml)的混合物加熱到140℃(浴溫)。然后在回流溫度下使用注射器將三氟乙酸(0.5ml，6.52mmol)滴加到雙相反應(yīng)混合物中，隨后在140℃(內(nèi)部溫度100℃)下經(jīng)30分鐘的時間將異植醇(35.99ml，100mmol)滴加到所得溶液中。在140℃下攪拌另外10分鐘之后，，從反應(yīng)混合物中蒸餾出水和庚烷。所生成的植基三甲基對苯二酚用三份各50ml的庚烷從碳酸酯相中萃取，再將合并的庚烷相冷卻到室溫。所得黃色懸浮液用P4玻璃料過濾(需要2-3天)，再用100ml的冷碳酸亞丙基酯(4℃)和500ml的冷庚烷(4℃)洗滌，以除去痕量的三甲基對苯二酚和副產(chǎn)物。將白色蠟狀殘留物在高度真空下干燥3小時。這樣制備的植基三甲基對苯二酚測得具有約95％的純度。
1H-NMR(CDCl3，400.4MHz)δ＝0.85-0.95(m，12H，4CH3)，0.97-1.57(m，約19個脂族H)，1.60-1.64和1.67-1.71(2×m，1個芳族CH3，Z和E)，1.88-2.22(m，11H，5個脂族H+2個芳族CH3)，3.30(d，CH2-CH＝C，J＝6.7Hz，E)，3.34(“d”，CH2-CH＝C，J＝6.7Hz，Z)，3.71和3.72(2×s，OH，E和Z)，4.39和4.40(2×s，OH，E和Z)，5.14和5.17ppm(2דt”，CH＝C，J＝約6.6和6.8Hz，Z和E)；E∶Z＝70∶30；IR(膜，cm-1)3350s，2925s，1460s，1380w，1335m，1245s，1175m，1085s，1055m，945w，840m；M/S(EI)m/e＝430(76％，M+)，205(19，[M-C16H33]+)，165(100，C10H13O2+)，164(98)；元素分析C29H50O2(430.717)計算值C80.87％，H11.70％；實測值C80.75％，H11.77％。
產(chǎn)物植基三甲基對苯二酚還作為其乙酸鹽(無色膏狀物)來表征，具有以下結(jié)果1H-NMR(CDCl3，250.1MHz)δ＝0.80-0.92(m，12H，4CH3)，0.94-1.60(m，約19個脂族H)，1.65和1.71(2×mc，1個芳族CH3，Z和E)，1.86-2.18(m，11H，5個脂族H+2個芳族CH3)，2.31(s，Ac-CH3)，2.34(s，Ac-CH3)，3.20(mc，CH2-CH＝C)，4.95ppm(“t”，CH＝C，J＝約6Hz)，E∶Z＝70∶30；IR(膜，cm-1)2953s，1783s，1462s，1367s，1195s，1080m，1053w，1010w，909w，888w，840w；M/S(EI)m/e＝514(7％，M+)，471(37，[M-COCH3]+)，430(100，[M-2COCH2]+)，207(34)，165(52，C10H13O2+)，164(38)；元素分析C33H54O4(514.791)計算值C77.00％，H10.57％；實測值C77.44％，H10.48％。
植基三甲基對苯二酚進一步通過在-20℃下用甲醇洗滌來純化。所述洗滌在P4玻璃料上進行(每20g產(chǎn)物用300ml)，以及通過氣相色譜法(GC)分析所得較純物料。獲得了97.1％(面積％)的純度。純化方法的結(jié)果在下表中提供表1植基三甲基對苯二酚的純化

實施例2純化的植基三甲基對苯二酚的閉環(huán)反應(yīng)選擇性的測定將1.03g(2.39mmol)的經(jīng)純化的植基三甲基對苯二酚轉(zhuǎn)移到Schlenk管中并溶解在碳酸亞丙基酯(10ml；偶極矩16.5D)和庚烷(10ml；0偶極矩)的混合物中。將反應(yīng)混合物加熱到100℃(內(nèi)部溫度)，再通過添加催化劑溶液(10mol％的催化劑)來引發(fā)閉環(huán)反應(yīng)。在1小時的過程中，在140℃的浴溫下，通過蒸餾出庚烷將內(nèi)部溫度升高到120-125℃。然后將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，分離的碳酸酯相用庚烷萃取三次。蒸發(fā)合并的庚烷相，以及通過GC分析無色殘留物，它們的結(jié)果在下表中提供表2閉環(huán)反應(yīng)的選擇性

實施例3植基三甲基對苯二酚用各種催化劑環(huán)化為(全外消旋)-α-生育酚在氬氣氛圍下制備植基三甲基對苯二酚(23.76g，63.5mmol)在蒸餾的碳酸亞丙基酯(543ml；偶極矩16.5D)中的儲備溶液。
在氬氣下將20ml的儲備溶液和20ml的庚烷(0偶極矩)轉(zhuǎn)移到裝有回流冷凝器和氬氣氣化裝置的三頸燒瓶內(nèi)。然后將該反應(yīng)混合物加熱到100℃/120℃(內(nèi)部溫度T℃)，再加入催化劑。在1小時之后(在此期間，反應(yīng)5、10、20、30和60分鐘之后進行GC分析)，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，分離的碳酸酯相用庚烷萃取三次。蒸發(fā)合并的庚烷相，再通過GC分析黃褐色殘留物。
使用的催化劑1ml的1M硫酸(H2SO4)，1ml的1M磷酸(H3PO4)，在10ml庚烷中的19mg對甲苯磺酸(p-TsOH)，93mg的NafionNR50，66mg的磷鎢酸(HPA)，或0.1ml的50mg雙(三氟甲磺酰基)胺(TFMS)在7.66ml碳酸亞丙基酯中的溶液。
結(jié)果在下表中提供表3催化劑篩選

儲備溶液0.6％TMHQ、0.3％植二烯、0.4％(全外消旋)-α-生育酚、95.6％PTMHQ。所有量按GC面積％計，反應(yīng)時間60分鐘。
實施例4植基三甲基對苯二酚用各種濃度的對甲苯磺酸環(huán)化為(全外消旋)-α-生育酚在氬氣氛圍下將10ml的儲備溶液和10ml的庚烷(0偶極矩)的混合物加熱到100℃(內(nèi)部溫度，庚烷回流)。在10分鐘之后，在100℃下，用注射器添加溶解在碳酸亞丙基酯(偶極矩16.5D)中的催化劑對甲苯磺酸(p-TsOH)。反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率和選擇性在添加完催化劑之后的10、20、40、60和180分鐘之后通過GC來檢測。在3小時之后，添加100ml的庚烷，再分離庚烷相。碳酸酯相用20ml的庚烷萃取三次，合并的庚烷相在真空下濃縮。所得褐色殘留物通過GC分析。GC分析的結(jié)果在下表中提供。
表4各種催化劑濃度

實施例5植基三甲基對苯二酚用各種溶劑環(huán)化為(全外消旋)-α-生育酚-半反應(yīng)時間的測定在氬氣下將植基三甲基對苯二酚(0.82g，1.9mmol)轉(zhuǎn)移到裝有尤其回流冷凝器和氬氣氣化裝置的四頸燒瓶中，并溶解在20ml的所研究的溶劑中[庚烷(0偶極矩)，γ-丁內(nèi)酯(偶極矩13.7D)，體積比1∶1的庚烷/碳酸亞丙基酯(偶極矩16.5D)溶劑體系]。將反應(yīng)混合物加熱到120℃(浴溫)，再用注射器添加1mol％的催化劑對甲苯磺酸(p-TsOH)(1.9ml，0.1mmol，在10ml二氯甲烷中)。在10、20、30、40、60和120分鐘之后抽取反應(yīng)混合物的樣品，以檢測轉(zhuǎn)化率。從所得分析數(shù)據(jù)計算各溶劑的半反應(yīng)時間，并將它與所研究的溶劑的偶極矩關(guān)聯(lián)。對于庚烷，反應(yīng)是零級。該情況在轉(zhuǎn)化率小的情況下是適合的。對于γ-丁內(nèi)酯和庚烷/碳酸亞丙基酯，觀測到了一級反應(yīng)。在Y軸的對數(shù)計算之后，取50％的值。
表5溶劑對植基三甲基對苯二酚的轉(zhuǎn)化率的效應(yīng)


權(quán)利要求
1.一種制備(全外消旋)-α-生育酚的方法，特征在于讓經(jīng)過分離、純化的植基三甲基對苯二酚經(jīng)受酸催化作用，從而促進閉環(huán)，形成(全外消旋)-α-生育酚。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中經(jīng)過分離、純化的植基三甲基對苯二酚具有至少95％、優(yōu)選至少98％的純度。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的方法，其中經(jīng)過分離、純化的植基三甲基對苯二酚在不添加溶劑的情況下經(jīng)受酸催化作用。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的方法，其中經(jīng)過分離、純化的植基三甲基對苯二酚在溶劑或溶劑混合物中經(jīng)受酸催化作用。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中溶劑或溶劑混合物的至少一種溶劑組分是具有高于9×10-30C-m(或2.7D)的偶極矩的溶劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或權(quán)利要求5的方法，其中溶劑或溶劑混合物的任何溶劑組分是脂族或芳族烴；鹵化(尤其氯化)脂族或芳族烴；脂族醚或環(huán)醚；脂族、環(huán)狀或芳族酯；脂族酮、芳族酮或混合脂族/芳族酮；酰胺；砜；在其標準沸點以上的溫度使用和通過施加高壓保持為液體形式的上述任選鹵化的烴、醚、酯、酮、酰胺和砜的任何一種；在適當高壓下的液化丙烷、二氧化碳、二氧化硫或一氧化二氮；或尤其是脂族烴與脂族、環(huán)狀或芳族酯的兩相或多相體系。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中溶劑或溶劑混合物的任何溶劑組分是鹵化(尤其氯化)芳族烴；脂族醚或環(huán)醚；環(huán)狀酯或芳族酯；脂族酮、芳族酮或混合脂族/芳族酮；酰胺；或砜。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7的任一項的方法，其中酸催化劑是硫酸，磷酸，聚全氟亞烷基磺酸，“NH-酸”，雜多酸，氯化鋅，三氟化硼，三氯化鋁，或任意上述布朗斯臺德酸與任意上述路易斯的混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-7的任一項的方法，其中酸催化劑是在不存在任何其它類型的酸催化劑情況下的布朗斯臺德酸或兩種或多種布朗斯臺德酸的混合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9的任一項的方法，其中該方法在大約-20℃到+200℃，優(yōu)選大約0℃到大約150℃，和最優(yōu)選大約90℃到大約130℃的溫度下進行。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10的任一項的方法，其中(任何)溶劑的用量，按起始原料植基三甲基對苯二酚相對于溶劑重量而言的重量百分數(shù)(wt％)來表示，應(yīng)使得植基三甲基對苯二酚的wt％為大約0.1-100wt％，優(yōu)選大約2-20wt％，該范圍包括其中植基三甲基對苯二酚不完全溶解在溶劑中的情況。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11的任一項的方法，其中催化劑的量是大約0.001-20wt％，優(yōu)選大約0.1-10wt％，基于植基三甲基對苯二酚的用量計。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12的任一項的方法，其中在促進閉環(huán)成(全外消旋)-α-生育酚的酸催化完成之后，在除去或不除去催化劑的情況下，用乙?；瘎┤缫宜狒?、乙酸或乙酸酯直接處理反應(yīng)混合物以將游離生育酚轉(zhuǎn)化為(全外消旋)-α-生育酚乙酸酯。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備(全外消旋)－α－生育酚的方法，包括讓經(jīng)過分離、純化的植基三甲基對苯二酚經(jīng)受酸催化作用，從而促進閉環(huán)，形成(全外消旋)－α－生育酚。該方法能夠在添加或不添加溶劑的情況下進行，以及當使用溶劑或溶劑混合物時，該溶劑或該溶劑混合物的至少一種溶劑組分優(yōu)選是具有高于9×10
文檔編號C07B61/00GK1578777SQ02821423
公開日2005年2月9日 申請日期2002年10月23日 優(yōu)先權(quán)日2001年10月31日
發(fā)明者W·伯拉斯, D·C·博迪克, T·尼斯切, F·沙格爾, D·托馬斯 申請人:Dsm Ip資產(chǎn)有限公司