專利名稱：制備2－鹵代吡啶甲酰胺的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備在氨基的鄰位上具有非氫取代基的芳族伯單胺的2-鹵代吡啶甲酰胺，尤其是2-鹵代煙酰胺的方法。
由EP-A 545 099已知在氨基的鄰位上具有非氫取代基的芳族伯單胺I的2-鹵代吡啶甲酰胺是殺真菌劑。它們通過使2-鹵代吡啶甲酰氯與鄰位取代的芳族單胺在堿，優(yōu)選叔胺存在下在有機(jī)溶劑中反應(yīng)而制備。堿用于結(jié)合反應(yīng)中形成的鹵化氫并因此至少以化學(xué)計(jì)算量使用。該方法的缺點(diǎn)在于少量的堿殘留在最初得到的反應(yīng)產(chǎn)物中并且必須通過復(fù)雜的提純措施除去，以生產(chǎn)出符合規(guī)格的殺真菌劑。除此以外，堿的使用在制備這些殺真菌劑中構(gòu)成額外的成本因素。
因此，人們對(duì)不需要使用堿而制備這些殺真菌劑的方法非常感興趣。然而，必須考慮的是，鄰位取代的芳族單胺(下文稱為單胺I)因存在鄰位取代基而是空間位阻的，并因而相對(duì)不那么具有反應(yīng)性。另外，芳族單胺I具有足夠的堿性而被反應(yīng)過程中形成的鹵化氫質(zhì)子化，以致在沒有堿的存在下通常僅發(fā)生部分轉(zhuǎn)化。因此，迄今為止人們認(rèn)為必須在2-鹵代吡啶甲酰氯II與鄰位取代的芳族單胺I的反應(yīng)中使用化學(xué)計(jì)算量的輔助堿。
本發(fā)明的目的是提供一種通過使芳族伯單胺I與2-鹵代吡啶甲酰氯II反應(yīng)而制備2-鹵代吡啶甲酰胺的方法，該方法以高產(chǎn)率得到所需的2-鹵代吡啶甲酰胺，而不要求等摩爾使用堿。該方法尤其可用于2-鹵代吡啶甲酰氯與特別是不具有反應(yīng)性的2-氨基聯(lián)苯型芳族單胺的反應(yīng)。另外，該方法還可大規(guī)模操作。
我們發(fā)現(xiàn)該目的令人吃驚地由這樣一種方法實(shí)現(xiàn)，該方法涉及使2-鹵代吡啶甲酰氯II與芳族單胺I在包含水和至少一種水不混溶性有機(jī)溶劑的溶劑混合物中在基本沒有或完全沒有輔助堿存在下反應(yīng)。由該方法實(shí)現(xiàn)的高產(chǎn)率尤其令人吃驚，因?yàn)檫拎ぜ柞Ｂ确浅Ｒ子谒?。因此，吡啶甲酰氯通常僅在無水條件下轉(zhuǎn)化。
因此，本發(fā)明提供了一種通過使2-鹵代吡啶甲酰氯II與在氨基的鄰位上具有非氫取代基的芳族伯單胺I反應(yīng)而制備該芳族單胺I的2-鹵代吡啶甲酰胺的方法，該方法包括在包含水和至少一種水不混溶性有機(jī)溶劑的溶劑混合物中在基于鹵代吡啶甲酰氯II為0至低于10mol％的除I或II以外的堿存在下進(jìn)行反應(yīng)。
對(duì)本發(fā)明而言，水不混溶性有機(jī)溶劑包括所有有機(jī)溶劑和溶劑混合物，它們?cè)邴}酸反應(yīng)條件下在與水混合時(shí)形成多相體系，該體系包含至少一種有機(jī)相和至少一種水相。通常而言，有用的溶劑是溶解少于10體積％的水或稀鹽酸的那些。除了上述溶劑外還包含水混溶性非質(zhì)子溶劑的溶劑混合物也是有用的，因?yàn)檫@些混合物在反應(yīng)條件下也與水形成兩相體系。
水不混溶性有機(jī)溶劑的實(shí)例包括芳族、脂族和環(huán)脂族烴類；芳族、脂族和環(huán)脂族鹵代烴類；優(yōu)選具有4-10個(gè)碳原子的無環(huán)醚類；具有3-10個(gè)碳原子的酯類，優(yōu)選脂族或環(huán)脂族醇與優(yōu)選脂族羧酸形成的那些酯，例如乙酸、丙酸或丁酸與C3-C8鏈烷醇形成的酯，例如乙酸、丙酸、丁酸的甲基酯、乙基酯、正丙基酯、正丁基酯或異丁基酯等；還有優(yōu)選具有4-10個(gè)碳原子的酮類，如甲基·乙基酮；優(yōu)選具有4-10個(gè)碳原子的脂族腈類，如丁腈；以及上述有機(jī)溶劑的混合物。有用的水混溶性溶劑的實(shí)例包括丙酮；環(huán)狀醚類，如四氫呋喃、二氧六環(huán)；以及乙腈或丙腈。
水混溶性溶劑的含量通常基于有機(jī)溶劑的總量不超過50重量％，優(yōu)選不超過20重量％。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所用溶劑基本不含水混溶性溶劑(含量小于5重量％)。
優(yōu)選充分溶解至少反應(yīng)物I和II的有機(jī)溶劑。特別優(yōu)選允許反應(yīng)物濃度達(dá)到至少20重量％，尤其至少30重量％的溶劑。優(yōu)選的有機(jī)溶劑的實(shí)例包括芳族，優(yōu)選烷基取代的烴類，如甲苯、乙苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對(duì)二甲苯、枯烯和對(duì)甲基枯烯；鹵代烴類，尤其是氯代烴類，如二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯苯和二氯苯；醚類，例如C2-C4二烷基醚，如乙醚、二異丙基醚、二正丁基醚、二仲丁基醚和甲基·叔丁基醚；環(huán)狀醚類，如四氫呋喃和1，3-二氧六環(huán)；以及具有3-10個(gè)碳原子的上述酯類。上述溶劑的混合物當(dāng)然也合適。特別優(yōu)選的溶劑和溶劑混合物含有主要量，優(yōu)選大于80體積％，尤其是大于90體積％的至少一種芳族烴。特別優(yōu)選的芳族烴類包括C1-C4單烷基-和C1-C4二烷基苯，尤其是二甲苯類。
根據(jù)本發(fā)明，水與有機(jī)溶劑的比例的選擇應(yīng)使得在反應(yīng)條件下形成包含溶劑和反應(yīng)產(chǎn)物的第一相以及第二水相。水量的選擇優(yōu)選應(yīng)使得每mol2-鹵代吡啶甲酰氯II使用的水量至少為100g，優(yōu)選至少200g，尤其至少300g。通常每mol 2-鹵代吡啶甲酰氯II使用不超過1kg的水。
水混溶性有機(jī)溶劑量的計(jì)算通常應(yīng)使水與溶劑的體積比為10∶1至1∶10。尤其由于成本方面的原因，有利的是保持溶劑的用量盡可能少。因此優(yōu)選以使反應(yīng)物I和II的總量基于100重量份有機(jī)水不混溶性溶劑為至少25重量份，優(yōu)選至少30重量份，尤其至少50重量份所必需的量加入溶劑。溶劑量的選擇優(yōu)選應(yīng)使得反應(yīng)物和吡啶甲酰胺在反應(yīng)條件下或多或少完全溶于有機(jī)溶劑中，從而可以形成基本均勻的有機(jī)相。通常相應(yīng)地每100重量份反應(yīng)物(I和II的總量)使用至少100重量份溶劑，優(yōu)選至少130重量份溶劑。
為了使2-鹵代吡啶甲酰氯II與芳族單胺I反應(yīng)，在所需量的水存在下將反應(yīng)物I和II以在有機(jī)溶劑中的溶液徹底混合。這導(dǎo)致自發(fā)的放熱反應(yīng)，形成2-鹵代吡啶甲酰胺。該反應(yīng)通常在室溫以上，但優(yōu)選在40℃以上，尤其是在50℃以上的溫度下進(jìn)行。優(yōu)選在水存在下將反應(yīng)物I和II在有機(jī)溶劑中的溶液在準(zhǔn)絕熱條件下于40℃以上，尤其是于50℃以上，例如60-65℃下混合在一起，從而加熱反應(yīng)器內(nèi)容物。在這種情況下，“準(zhǔn)絕熱條件”是指酰胺形成所釋放的大部分熱焓不通過冷卻裝置直接除去，而是引起反應(yīng)器內(nèi)容物溫?zé)岬哪切┓磻?yīng)條件。在該反應(yīng)過程中，劇烈混合通常例如通過徹底攪拌和/或通過泵送來循環(huán)反應(yīng)器內(nèi)容物而進(jìn)行。具體而言，首先將所需量的水和芳族單胺I在所需有機(jī)溶劑中的溶液加入反應(yīng)容器中，將反應(yīng)器內(nèi)容物加熱到所需溫度，然后在混合下將2-鹵代吡啶甲酰氯在有機(jī)溶劑中的溶液引入反應(yīng)器中。該引入的持續(xù)時(shí)間可以為幾分鐘至幾小時(shí)。優(yōu)選的準(zhǔn)絕熱方法涉及將2-鹵代吡啶甲酰氯II的溶液優(yōu)選盡可能快地加入，優(yōu)選在1-30分鐘內(nèi)加入，尤其在1-15分鐘內(nèi)加入。2-鹵代吡啶甲酰氯II在有機(jī)溶劑中的濃度通常為20-200重量份/100重量份有機(jī)溶劑。
在加料結(jié)束后，通常使各組分進(jìn)一步反應(yīng)一段時(shí)間，優(yōu)選不超過1小時(shí)，然后開始后處理。該進(jìn)一步反應(yīng)優(yōu)選在混合反應(yīng)器內(nèi)容物下進(jìn)行。后處理通過常規(guī)的含水萃取方法進(jìn)行。為此，通常首先將水相從可能仍舊是熱的反應(yīng)混合物中除去。然后通過加入無機(jī)堿的水溶液來中和有機(jī)相，任選在用額外的有機(jī)溶劑稀釋之后。有用的堿的實(shí)例包括堿金屬氫氧化物，如氫氧化鈉或氫氧化鉀，堿金屬碳酸鹽和碳酸氫鹽，尤其是碳酸鈉。中和可以一步或多步進(jìn)行。中和優(yōu)選包括將pH設(shè)定為6-10，尤其是7-9。中和程序優(yōu)選同樣在40℃以上，尤其是60℃以上，特別是85℃以上，例如在60-100℃或85-100℃的溫度下進(jìn)行。優(yōu)選將熱的堿水溶液加入熱的有機(jī)相中。中和可以一步或多步進(jìn)行并且在每一步驟之后將水相從有機(jī)相中除去。
進(jìn)一步量的除草劑的回收通常通過用有機(jī)溶劑反萃取第一水相或合并的水相并任選以上述方式中和合并的有機(jī)溶液而實(shí)現(xiàn)。優(yōu)選將如此回收的反萃取液送回反應(yīng)中，例如送回隨后的批料中。當(dāng)然，該除草劑還可從反萃取液中分離。
以此方式制備的2-鹵代吡啶甲酰胺從有機(jī)相中的分離以常規(guī)方式進(jìn)行，例如通過濃縮和/或冷卻有機(jī)溶液并結(jié)晶。結(jié)晶例如可以在種子晶體存在下進(jìn)行。
為了制備2-鹵代吡啶甲酰胺，反應(yīng)物I和II以接近化學(xué)計(jì)算量使用，即2-鹵代煙酰氯II和芳族胺I的摩爾比為0.9∶1至1∶1.1。然而，優(yōu)選以至少等摩爾量或基于I至多過量10mol％，優(yōu)選至多過量5mol％使用2-鹵代煙酰氯II。
本發(fā)明方法能夠使所有在氨基的鄰位上具有非氫取代基的芳族單伯胺II轉(zhuǎn)化。原則上，有用的取代基是在給定反應(yīng)條件下呈惰性，即不進(jìn)入與2-鹵代吡啶甲酰氯II的酰氯官能團(tuán)的競(jìng)爭(zhēng)性反應(yīng)的那些。該類取代基的實(shí)例包括鹵素、硝基、氰基、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷硫基、烷基磺?；⒎蓟?、雜芳基、芳基烷基和雜芳基烷基。最后提到的四種基團(tuán)的芳基和雜芳基本身具有1、2或3個(gè)作為取代基提到的基團(tuán)，例如鹵素、硝基、氰基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷硫基、烷基磺?；?、芳基和/或環(huán)烷基。除了氨基鄰位上的取代基外，芳族單胺還可以帶有其它上述類型的取代基，例如1或2個(gè)其它上述類型的取代基。兩個(gè)鍵合于相鄰芳族碳原子上的取代基也可以結(jié)合在一起形成碳環(huán)或雜環(huán)的5或6元環(huán)，該環(huán)自身可以例如被鹵素或烷基取代。
芳族單胺優(yōu)選衍生于苯胺。然而，多環(huán)芳族胺如萘基胺或苯并雜環(huán)胺也可用作單胺I。除鄰位上的取代基外，芳族單胺，尤其是苯胺化合物當(dāng)然還可以帶有其它上述類型的取代基，例如1或2個(gè)上述類型的取代基。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，使用僅在鄰位取代的苯胺。
對(duì)本發(fā)明而言，烷基為優(yōu)選具有1-6個(gè)碳原子，尤其是1-4個(gè)碳原子的線性或支化的飽和烴基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、2-丁基、異丁基和叔丁基。該定義同樣可以用于烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基和烷基磺?；械耐榛糠帧?br> 對(duì)本發(fā)明而言，鹵代烷基為優(yōu)選具有1-4個(gè)碳原子的部分或全部鹵代的，尤其是氟代的、氯代的、溴代的或碘代的線性或支化的飽和烴基，例如氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、一氯二氟甲基、二氯一氟甲基、三氟甲基、溴甲基、2，2，2-三氯乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氯乙基、五氟乙基、五氯乙基、3-氯丙基、3-溴丙基等。
烷氧基烷基為被C1-C4烷氧基取代的線性或支化的烷基，例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、正-或異-丙氧基甲基、正丁氧基甲基、1-甲氧基乙基、1-乙氧基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基等。
環(huán)烷基為通常具有3-10個(gè)碳原子的單環(huán)或雙環(huán)烴基，例如環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、降冰片基、十氫化萘基或金剛烷基。
芳基優(yōu)選為苯基或萘基，其各自可以被1、2或3個(gè)上述取代基取代。
雜芳基為可以是單環(huán)或雙環(huán)且具有1-3個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子的雜芳族基團(tuán)，但沒有一個(gè)雜原子可在水相中質(zhì)子化。雜芳基的實(shí)例尤其是噻吩基、呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基等。芳基和雜芳基可以被一個(gè)或多個(gè)，例如1、2或3個(gè)上述取代基取代。
在本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，使用在氨基的鄰位上具有苯基取代基的芳族伯單胺I，該苯基取代基本身可以被例如1、2或3個(gè)上述取代基取代。本發(fā)明尤其涉及一種其中所用芳族單胺I為苯胺化合物的方法，其中所述苯胺化合物在氨基的鄰位上具有任選被取代的苯基環(huán)，即2-氨基聯(lián)苯型芳族單胺I。苯基環(huán)可以如上所述被取代且優(yōu)選具有1、2或3個(gè)上述取代基。特別優(yōu)選的取代基選自鹵素、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、甲硫基或甲基磺酰基。在本發(fā)明的特殊實(shí)施方案中，所用芳族單胺I為2-(鹵代苯基)苯胺，例如2-(4-氯苯基)苯胺或2-(4-氟苯基)苯胺。
用于本發(fā)明方法中的2-鹵代吡啶甲酰氯優(yōu)選為2-鹵代煙酰氯，尤其是2-氯煙酰氯(＝2-氯-3-吡啶甲酰氯)。
本發(fā)明方法以高產(chǎn)率得到在氨基的鄰位上具有非氫取代基的空間受阻的芳族伯單胺I的2-鹵代吡啶甲酰胺，而不需要使用堿。來自常規(guī)后處理的產(chǎn)率通常為理論產(chǎn)率的80％以上。水相的反萃取通常能夠使產(chǎn)率增加到90％以上。令人吃驚的是，在反應(yīng)條件下僅形成非常少量的2-羥基煙酰胺，后者通常來自2-鹵代煙酰胺的酸解。
本發(fā)明由下列實(shí)施例說明通過2-氯-3-煙酰氯II與2-(4-氯苯基)苯胺I的反應(yīng)制備2-氯-[2-(4-氯苯基)苯基氨基羰基]吡啶 向反應(yīng)容器中加入800g水和396g(1.944mol)2-氨基-4’-氯聯(lián)苯在311g二甲苯中的溶液，并在攪拌下加熱到內(nèi)部溫度為65℃。然后加入已經(jīng)加熱到65℃的349g(1.984mol)2-氯-3-煙酰氯在233g二甲苯中的溶液。這導(dǎo)致反應(yīng)容器中的溫度升至約95℃。加料完成后，在攪拌下將該溫度再維持10分鐘，然后關(guān)閉攪拌器并分離各相。排出并收集水相。將約360g熱水加入有機(jī)相中，然后攪拌并加入第一部分的20重量％碳酸鈉水溶液。然后分離水相并將360g熱水和另外的20重量％碳酸鈉溶液加入有機(jī)相中。分離水相之后，將熱的有機(jī)相轉(zhuǎn)移到預(yù)熱的儲(chǔ)槽中。然后在攪拌下冷卻到室溫并結(jié)晶出標(biāo)題化合物。分離母液并干燥晶體之后，得到567g殺真菌劑。這對(duì)應(yīng)于基于所用2-氨基聯(lián)苯為85％的產(chǎn)率。
用二甲苯反萃取水相得到另外53g標(biāo)題化合物?？偖a(chǎn)量為620g(理論產(chǎn)率的93％)。
權(quán)利要求
1.一種通過使2-鹵代吡啶甲酰氯II與在氨基的鄰位上具有非氫取代基的芳族伯單胺I反應(yīng)而制備該芳族單胺I的2-鹵代吡啶甲酰胺的方法，包括在包含水和至少一種水不混溶性有機(jī)溶劑的溶劑混合物中在基于2-鹵代吡啶甲酰氯II為0至低于10mol％的除I或II以外的堿存在下進(jìn)行反應(yīng)。
2.如權(quán)利要求1所要求的方法，其中水量為至少100g/mol2-鹵代吡啶甲酰氯II。
3.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所要求的方法，其中化合物I和II的總量基于100重量份有機(jī)溶劑為25-100重量份。
4.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所要求的方法，其中有機(jī)溶劑選自芳族烴、鹵代烴、醚、具有3-10個(gè)碳原子的酯及其混合物。
5.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所要求的方法，其中所述反應(yīng)在高于40℃的溫度下進(jìn)行。
6.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所要求的方法，其中所述反應(yīng)在不存在除I或II以外的堿下進(jìn)行。
7.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所要求的方法，其中2-鹵代吡啶甲酰氯II和芳族胺I以1∶1.1至1∶1的摩爾比反應(yīng)。
8.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所要求的方法，其中在I中氨基鄰位上的取代基為本身任選被取代的苯基。
9.如權(quán)利要求8所要求的方法，其中芳族胺I選自2-(鹵代苯基)苯胺。
10.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所要求的方法，其中化合物II為2-氯吡啶甲酰氯。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種通過使2－鹵代吡啶甲酰氯II與在氨基的鄰位上具有非氫取代基的芳族伯單胺I反應(yīng)而制備該芳族單胺I的2－鹵代吡啶甲酰胺的方法。本發(fā)明方法的特征在于它包括在包含水和至少一種水不混溶性有機(jī)溶劑的溶劑混合物中在基于2－鹵代吡啶甲酰氯II為0至低于10mol％的除I或II以外的堿存在下進(jìn)行反應(yīng)。
文檔編號(hào)C07D213/81GK1575281SQ02821259
公開日2005年2月2日 申請(qǐng)日期2002年10月31日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月2日
發(fā)明者H·邁爾, D·戈?duì)柺? H·伊薩克, J·施羅德 申請(qǐng)人:巴斯福股份公司