專(zhuān)利名稱(chēng)：一種制備環(huán)丙烷羧酸及其中間體的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備環(huán)丙烷羧酸酯時(shí)可以作為中間體的化合物，且本發(fā)明還涉及制備該類(lèi)化合物的方法。
背景技術(shù)：
環(huán)丙烷羧酸酯為殺昆蟲(chóng)的有效化合物，以“擬除蟲(chóng)菊酯”為人所知，且由于具有對(duì)哺乳動(dòng)物極低毒性及非常良好的殺蟲(chóng)性質(zhì)，因此相當(dāng)受重視。業(yè)已作了多種努力以發(fā)現(xiàn)經(jīng)濟(jì)上有利的途徑以制備環(huán)丙烷羧酸酯及其重要的中間產(chǎn)物。
Ia1R，順式，ZIb1RS，順式，Z一類(lèi)顯示高度活性的擬除蟲(chóng)菊酯化合物具有通式I，其中碳原子1及3為非對(duì)稱(chēng)性的碳原子，及R′選自已知對(duì)分子的殺蟲(chóng)活性極重要的基團(tuán)，如RS-α-氰基-3-苯氧芐基或S-α-氰基-3-苯氧芐基或2-甲基聯(lián)苯基-3-基甲基或2，3，5，6-四氟-4-甲芐基。
下文中的上標(biāo)1、2等代表與本發(fā)明最后所列參考資料的來(lái)源。
已知該酯Ia的酸基團(tuán)的立體異構(gòu)體的構(gòu)型應(yīng)為1R，順式，Z以獲得最大的殺昆蟲(chóng)活性1，即在碳原子1的絕對(duì)構(gòu)形為R，在碳原子1及3處的兩個(gè)氫原子處在順式位置，且氯原子及環(huán)丙烷基在碳-碳雙鍵的同一側(cè)。
因此，以技術(shù)上及經(jīng)濟(jì)上有吸引力的方式來(lái)制備I的活性異構(gòu)體，并且在農(nóng)作物，植被等方面減少有效物質(zhì)(殺蟲(chóng)劑)的施用份量是十分重要的。
因此，若制備式Ia的化合物，則需提供立體選擇性的化學(xué)合成途徑或用物理分離技術(shù)由外消旋混合物中分離所需的立體異構(gòu)體。后者方法通常較為昂貴且鮮用于工業(yè)規(guī)模。
已知，如下式II的Biocartol可與鹵化的一碳化合物如CHBr3、CHCl3、CHClF2等在強(qiáng)堿存在下反應(yīng)以獲得環(huán)丙烷羧酸衍生物2。
已知式IVb的外消旋化合物可由將4-重氮乙酰氧基-5，5-二氯-6，6，6-三氟-2-甲基-2-己烷在乙?；徙~(II)鹽于沸騰二噁烷懸浮液中環(huán)化來(lái)制備，其中環(huán)丙烷環(huán)在反應(yīng)過(guò)程中的最后階段來(lái)形成3。
同時(shí)。業(yè)已建議如下式IVb的外消旋化合物可由順式-3-甲?；?2，2-二甲基-環(huán)丙烷羧酸酯及1，1，1-三氯-2，2，2-三氟乙烷于鋅存在下反應(yīng)來(lái)形成3。

發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)一種途徑來(lái)合成具有商業(yè)重要性的式I化合物，即使用物質(zhì)Biocartol(式II)來(lái)作為起始物質(zhì)，Biocartol由自然界存在的物質(zhì)(+-3-皆烯4，5，6能夠以旋光純形式的IIa或以由菊酸或其衍生物3的臭氧分解所得的外消旋形式的IIb容易地制得。反式-3-(二甲氧基甲基)-2，2-二甲基-環(huán)丙烷羧酸甲基酯(可購(gòu)自例如Aldrich-Chemie)可經(jīng)由水解及差向立體異構(gòu)-內(nèi)酯化作用成為IIb的來(lái)源。
就產(chǎn)物的立體異構(gòu)性而言此合成途徑相當(dāng)特殊，使得IIa的幾何異構(gòu)體可再次地于Ia產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)。除非能避免形成異構(gòu)體，否則以此方式會(huì)損失昂貴的外消旋析分溶液及產(chǎn)量。
在此描述數(shù)種自Biocartol IIa合成擬除蟲(chóng)菊酯式Ia(R′＝H)的(IR順式，Z)酸基團(tuán)的新合成方式(見(jiàn)反應(yīng)式)，即通過(guò)本發(fā)明新穎的中間體IIIa及/或IVa來(lái)進(jìn)行。此合成方法亦可以相同方式由Biocartol IIb經(jīng)新穎中間體IIIb來(lái)制備擬除蟲(chóng)菊酯式Ib(R′＝H)的(IRS，順式，Z)酸基團(tuán)。
在此亦描述由II至1(R′＝H)的一釜法的合成路徑，其中中間體并未分離但由GC確認(rèn)及鑒定。此合成方法可用于自IIa合成Ia及自IIb合成Ib。
反應(yīng)式
本發(fā)明也涉及通式III或通式IV的化合物，其中X代表鹵素，特別是氯。
通式III的優(yōu)選化合物為順式-3-(2，2-二氯-3，3，3-三氟-1-羥丙基)-2，2-二甲基環(huán)丙烷羧酸(IIIb，X＝Cl)、及3-(2，2-二氯-3，3，3-三氟-1-羥丙基)-2，2-二甲基(1R，3R)-環(huán)丙烷羧酸(IIIa，X＝Cl)。
化合物IIIb(X＝Cl)及IIIa，(X＝Cl)是理想且新穎的起始物質(zhì)，用以分別合成IVb(X＝Cl)及IVa(X＝Cl)以及最后分別得到Ib(R′＝ H)及Ia(R′＝H)。這也可以通過(guò)連續(xù)添加反應(yīng)物由II一釜法合成I的方式，其中III及IV為中間體。
通式IV的較優(yōu)選的化合物為下列式IVa(X＝Cl)的(1R，5S)-4-(1，1-二氯-2，2，2-三氟乙基)-6，6-二甲基-3-氧雙環(huán)〔3.1.0〕己-2-酮。
化合物IVa(X＝Cl)的特征是可以作為合成Ia(R′＝H)的理想及新穎的起始物質(zhì)，事實(shí)上還意外地發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步的反應(yīng)幾乎排除了I的Z異構(gòu)體。由于鄰近CXCl基的不對(duì)稱(chēng)碳原子及該CXCl基(對(duì)于X≠Cl)的不對(duì)稱(chēng)碳原子，化合物IIIa及IVa(且類(lèi)似地IIIb及IVb)可存在多種異構(gòu)體形式且不需為相等份量。其比例可用GC及NMR測(cè)定。所有此異構(gòu)體產(chǎn)生相同的最終產(chǎn)物Ia(Ib)。
最終產(chǎn)物Ia及Ib的NMR及GC分析顯示其有利地生成游離的Z-異構(gòu)體。通常為包括多于90％的Z-異構(gòu)體，且粗產(chǎn)物可容易地純化成超過(guò)99％的Z-異構(gòu)體。
本發(fā)明涉及制備通式I的化合物(其中R′代表H，且于環(huán)丙烷環(huán)上的兩個(gè)氫原子處于彼此的順式位置)的方法，即將通式II的化合物與CF3-CClX2(其中X代表鹵原子，特別為氯及溴)于惰性介質(zhì)如DMF中，在例如過(guò)量金屬鋅存在下，且溫度介于0-150℃間，優(yōu)選在20-100間進(jìn)行反應(yīng)。于一段時(shí)間后，當(dāng)反應(yīng)混合物的GC分析顯示起始化合物II已被消耗，中間體III及IV業(yè)已形成且最終產(chǎn)物I也已少量形成后，加入一脫水劑，優(yōu)選為醋酸酐，立即可將中間體III轉(zhuǎn)變成中間體IV，用GC分析確認(rèn)。進(jìn)一步經(jīng)過(guò)一段時(shí)間后，中間體IV完全被轉(zhuǎn)變成最終產(chǎn)物I，若未反應(yīng)的金屬鋅還存在的話(huà)，絕大多數(shù)為Z-異構(gòu)體，是旋光純物且是外消旋物形式。
當(dāng)金屬試劑用于上述情況中時(shí)，此試劑能以催化量的于反應(yīng)期間用電化學(xué)方法再生的相同金屬來(lái)取代。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明進(jìn)一步用下述實(shí)施例說(shuō)明。產(chǎn)量及純度由氣相及/或液相色譜法，以及NMR光譜來(lái)測(cè)定。
實(shí)施例1(比較實(shí)施例)從Biocartol IIa制備3-(2，2-二氯-3，3，3-三氟-1-羥基丙基)-2，2-二甲基-(1R，3R)-環(huán)丙烷羧酸(IIIa，X＝Cl)。
往用外源冷卻到-70℃的攪拌著的0.02mol IIa(2.84g)和0.022mol 1，1-二氯-2，2，2-三氟乙烷(3.36g)于5g無(wú)水DMF和25ml無(wú)水THF混合物中的溶液中慢慢加入27ml 1M的叔丁醇鉀溶液，保持反應(yīng)混合物溫度低于-55℃。于同樣溫度繼續(xù)反應(yīng)30分鐘，用計(jì)算量的濃鹽酸將反應(yīng)混合物淬滅。自動(dòng)升溫至室溫后，將所得溶液倒入水-甲基叔丁基醚混合物中。分離水相和有機(jī)相，水相再用2×25ml甲基叔丁基醚(MTBE)萃取。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)，得到1.1g粗產(chǎn)品，氣相色譜法測(cè)定純度為60％，該粗產(chǎn)品用己烷重結(jié)晶提純，分離出0.4g IIIa(理論量的28％)，熔點(diǎn)126-9℃(分解)，NMR測(cè)定的純度＞95％。比旋光度[α]D25＝-11°(1.28克/100毫升，THF)。
1H NMR(250MHz，CDCl3+CD3OD)由主要異構(gòu)體得，1.21ppm(s，3H)；1.31ppm(s，3H)，1.7ppm(m，2H)；4.51ppm(d，J＝8.8Hz，1H)；4.8ppm(寬單峰，2H)。由次要異構(gòu)體得，1.27ppm(s，3H)；1.39ppm(s，3H)。
13C-NMR(63MHz，CDCl3+CD3OD)16.1ppm(q)；28.4ppm(s)；28.6ppm(q)；29.5ppm(d)；35.8ppm(d)；71.4ppm(d)；88.9ppm(qs，32Hz)；122.9ppm(qs，282Hz)；174.8ppm(s)。
用相同的方法從IIb制備順-3-(2，2-二氯-3，3，3-三氟-1-羥基丙基)-2，2-二甲基-環(huán)丙烷羧酸(IIIb，X＝Cl)。熔點(diǎn)127-30℃。
1H NMR(250MHzm，CDCl3)1.24ppm(s，3H)；1.31ppm(s，3H)，1.8ppm(m，2H)；4.50ppm(d，8.6Hz，1H)。13C-NMR(63MHz，CDCl3)15.4ppm(q)；28.1ppm(q)；29.0ppm(d)；29.2ppm(s)；35.7ppm(d)；71.0ppm(d)；87.5ppm(qs，39Hz)；121.9ppm(qs，277Hz)；177.4ppm(s)。
實(shí)施例2(比較實(shí)施例)從Biocartol IIa制備3-(2，2-二氯-3，3，3-三氟-1-羥基丙基)-2，2-二甲基-(1R，3R)-環(huán)丙烷羧酸(IIIa，X＝Cl)。
13ml于THF中的叔丁醇鉀(13mmol)的1M溶液于干燥氮?dú)夥罩欣鋮s到約-70℃。往其中加入5mmol IIa(0.7g)，8mmol 1，1-二氯-2，2，2-三氟乙烷(1.22g)，1.0g無(wú)水DMF和5ml無(wú)水THF，同時(shí)冷卻并攪拌，使溫度不超過(guò)-55℃。90分鐘后再加入2ml叔丁醇鉀(2mmol)，立即再加入2mmol的1，1-二氯-2，2，2-三氟乙烷(0.31g)，以同樣時(shí)間間隔重復(fù)上述步驟兩次，共加入19ml叔丁醇鉀和14mmol的1，1-二氯-2，2，2-三氟乙烷。反應(yīng)6小時(shí)后加入4ml濃鹽酸，繼續(xù)冷至＜-55℃，其后靜置反應(yīng)混合物，使自動(dòng)升至室溫。如實(shí)施例1的方法處理反應(yīng)混合物，產(chǎn)生0.9g IIIa的粉末(理論量的61％)，NMR測(cè)定的純度＞95％。
用相同的方法從IIb制備順-3-(2，2-二氯-3，3，3-三氟-1-羥基丙基)-2，2-二甲基-環(huán)丙烷羧酸(IIIb，X＝Cl)。
實(shí)施例3由IIIa制備(1R，5S)-4-(1，1-二氯-2，2，2-三氟乙基)-6，6-二甲基-3-氧雜雙環(huán)〔3.1.0〕己-2-酮(IVa，X＝Cl)。
將溶于10毫升乙酸酐的IIIa(0.005摩爾；1.52克)于85℃下攪拌2小時(shí)15分鐘，冷卻至室溫，用NaHCO3水溶液處理用MTBE萃取兩次，用NaSO4脫水且揮發(fā)。結(jié)果分離出1.35克產(chǎn)物，經(jīng)二氧化硅(CH2Cl2)色譜純化，分離出1.23克IVa(GC測(cè)定純度為93.4；83％產(chǎn)率)。自10毫升正己烷中重結(jié)晶0.51克的此產(chǎn)物，產(chǎn)生0.31克無(wú)色針狀物，純度高于95％(NMR分析)，熔點(diǎn)91-93℃。比旋光度[α]D25＝+5°(1.27克/100毫升，CHCl3)。
1H-NMR(250MHz，CDCl3)1.25ppm(s，3H)；1.26ppm(s，3H)；2.13ppm(d，J＝5.9Hz，1H)；2.38ppm(d，J＝5.9Hz，1H)；4.63ppm(s，1H).
13C-NMR(63MHz，CDCl3)15.1ppm(q)；23.4ppm(s)；25.3ppm(q)；30.0ppm(d)；31.6ppm(d)；77.6ppm(d)；85.1ppm(qs，34Hz)；121.5(qs，284Hz)；171.9ppm(s).
重結(jié)晶產(chǎn)物IVa的X-光結(jié)晶圖檢測(cè)顯示如下結(jié)晶構(gòu)造 結(jié)晶形式單斜晶空間群(space group)P 2/1a＝9.3871(17)；b＝＝10.6301(51)；c＝6.2997(12)；α＝90°；β＝110.505(12)°；γ＝90°單胞體積＝588.79(33)3單胞分子數(shù)目，Z＝+′2計(jì)數(shù)密度＝1.5627mg/m3F(000)＝280.0000Mo K＝α放射性＝0.71073；μ＝5.717cm-1；298K單胞中每個(gè)原子的坐標(biāo)示于下表
ATOM XY Z＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝C11 0.3223(2) 0.79090.2218(3)C12 0.3155(2) 0.7445(4) 0.6668(3)F1 0.5513(4) 0.6180(7) 0.5499(10)F2 0.4148(6) 0.5328(7) 0.2415(12)F3 0.3865(7) 0.4839(9) 0.5457(18)O1 -0.0170(6) 0.5798(7)-0.2696(7)O2 0.1060(5) 0.5573(5) 0.0998(6)C1 -0.0700(6) 0.7212(8)-0.0046(9)C2 0.0025(7) 0.6177(8)-0.0841(9)C3 0.1273(6) 0.6236(7) 0.3045(9)C4 0.0086(6) 0.7265(8) 0.2502(9)C5 -0.1548(6) 0.6869(7) 0.1514(9)C6 -0.2043(7) 0.5552(10)0.1695(10)C7 -0.2674(8) 0.7845(12)0.1647(15)C8 0.2905(6) 0.6752(7) 0.3986(8)C9 0.4102(8) 0.5711(13)0.4301(19)H1 -0.1052(76) 0.8094(88) -0.108(11)H3 0.1286(54) 0.5547(63)0.4182(78)H4 0.0299(61) 0.8053(72)0.3330(83)H6a-0.2554 0.53250.2692H6b-0.1131 0.50420.2146H6c-0.2669 0.53050.0223H7a-0.3201 0.76260.2682H7b-0.3404 0.79660.0219H7c-0.2142 0.86070.2216以類(lèi)似方法由IIIb制備4-(1，1-二氯-3，3，3-三氟乙基)-6，6-二甲基-3-氧雜雙環(huán)〔3.1.0〕己-2-酮(IVb，X＝Cl)1H-NMR 250MHz，CDCl3)1.25ppm(s，3H)；1.26ppm(s，3H)；2.13ppm(dd，J＝0.8和5.9Hz，1H)；2.38ppm(d，J＝5.9Hz，1H)；4.63ppm(d，J＝0.8Hz，1H).
13C-NMR(63MHz，CDCl3)15.1ppm(q)；23.4ppm(s)；25.3ppm(q)；30.1ppm(d)；31.7ppm(d)；77.6ppm(d)；85.1ppm(qs，34Hz)；121.5ppm(qs，284Hz)；171.9ppm(s).
實(shí)施例4(比較實(shí)施例)從Biocartol IIb制備3-(2-溴-2-氯-3，3，3-三氟-1-羥基丙基)-2，2-二甲基-(1R，3R)-環(huán)丙烷羧酸(IIIb，X＝Br)如實(shí)施例2，但用1-溴-1-氯-2，2，2-三氟乙烷代替1，1-二氯-2，2，2-三氟乙烷，用甲苯重結(jié)晶，得到白色粉末(IIIb)，熔點(diǎn)170-2℃，純度＞95％(NMR，所有異構(gòu)體的總和)。
1H-NMR(250MHz，DMSO-d6)1.14ppm(s，3H)；1.24ppm(s，3H)；1.53ppm(dd，9.1Hz and 9，6Hz，1H)；1.65ppm(d，9.1Hz，1H)；4.17ppm(d，9.6Hz，1H)；6.2ppm(寬s，1H)；11.9ppm(寬s，1H).
13C-NMR(63MHz，DMSO-d6)15.7(q)；27.2ppm(s)；27.8ppm(q)；28.3ppm(d)；35.8ppm(d)；69.8ppm(d)；79.5ppm(qs，30Hz)；122.3(qs，282Hz)172.0ppm(s).
光譜數(shù)據(jù)由主要異構(gòu)體得到。
實(shí)施例5從IIb制備Z-順-3-(2-氯-3，3，3-三氟-1-丙基)-2，2-二甲基-環(huán)丙烷羧酸(Ib)將Zn粉末(0.03mol；1.96g)懸浮于IIb(0.005mol；0.71g)和1，1，1-三氯三氟乙烷(0.015mol；2.81g)于10ml無(wú)水DMF中，于65℃下回流攪拌約4小時(shí)，直至GC分析顯示所有IIb已轉(zhuǎn)變成IIIb及IVb的及微量Ib的混合物。加入醋酸酐(0.01mol；1.02g)，且于60℃下持續(xù)攪拌約5小時(shí)，長(zhǎng)時(shí)間保持未反應(yīng)Zn粉存在于反應(yīng)混合物中。加入HCl水溶液，用MTBE萃取反應(yīng)混合物，分離產(chǎn)物，將MTBE相以Na2SO4脫水且揮發(fā)。Ib產(chǎn)率為0.57g(＞95％純度，47％理論值)，由正庚烷重結(jié)晶得到產(chǎn)物，熔點(diǎn)106-8℃(文獻(xiàn)7報(bào)道Ib為108-10℃)。
實(shí)施例6由IVa制備Z-3-(2-氯-3，3，3-三氟-1-丙烯基)-2，2-二甲基(1R，3R)-環(huán)丙烷羧酸(Ia)鋅粉(0.004摩爾；0.26克)懸浮在IVa(0.026摩爾；0.72克)于3毫升DMF的溶液中，于60℃下攪拌71/2小時(shí)，且于冷卻至室溫后加入10毫升水及5毫升濃HCl。混合物以MTBE萃取三次，以Na2SO4脫水且蒸發(fā)。產(chǎn)生0.62克結(jié)晶，依GC分析為幾乎100％純度。產(chǎn)率約100％。以10毫升正庚烷重結(jié)晶產(chǎn)生0.21克白色結(jié)晶，熔點(diǎn)105-8℃。比旋光度[α]D25＝+47℃(1.14克/100毫升，CHCl3)。
1H NMR(250MHz，CDCl3)1.32ppm(s，2×3H)；1.99ppm(d，J＝8.3Hz，1H)；2.23ppm(dd，J＝9.3和8.3Hz，1H)；6.87ppm(d，J＝9.3Hz，1H)；10.8ppm(寬，1H)于6.58ppm(d，J＝9.6Hz)，的信號(hào)可能是相當(dāng)于約5％E-異構(gòu)體，當(dāng)物質(zhì)重結(jié)晶時(shí)完全消失。
13C-NMR(63MHz，CDCl3)14.9ppm(q)；28.6ppm(q)；29.5ppm(s)；31.6ppm(d)；32.7ppm(d)；120.5ppm(qs，38Hz)；122.1ppm(qs，271Hz)；129.7ppm(qd，5Hz)；176.6ppm(s).
將微量Ia與過(guò)量亞硫酰氯及進(jìn)一步與過(guò)量甲醇反應(yīng)會(huì)產(chǎn)生Ia的甲基酯。將此酯置于手性GC柱分析顯示其旋光純度為＞95％對(duì)映體過(guò)量值(enantiomeric excess)。
實(shí)施例7由IVa制備Z-3-(2-氯-3，3，3-三氟-1-丙烯基)-2，2-二甲基-(1R，3R)-環(huán)丙烷羧酸(Ia)使用具有鉛陰極及石墨陽(yáng)極的電子微流室(Electro Micro FlowCell)(來(lái)自Electrocell AB公司，Sweden)，電極面積為10平方厘米。離子篩選膜制自SelemionCMV，而陽(yáng)離子篩選膜來(lái)自日本AsahiGlass公司。將10毫升濃硫酸小心地溶于300毫升甲醇中，將150毫升倒入該電子微流室以作為陰極電解液且另150毫升倒入以作為陽(yáng)極電解液。啟動(dòng)循環(huán)泵，且當(dāng)溫度保持在50℃時(shí)，加入IVa(0.0072摩爾；2.00克)于10毫升甲醇中的溶液至陰極電解液中。
將電極導(dǎo)線(xiàn)固定，開(kāi)始供應(yīng)電流且將穩(wěn)定電壓調(diào)整至4.0伏特。當(dāng)時(shí)間為0時(shí)電流為0.30安培。每隔30分鐘取樣一次且至270分鐘后才停止。將電流切斷且移出導(dǎo)線(xiàn)。在實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)電流為0.2安培。
取出陰極電解液，加入水后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上于50℃及100mmHg下處理，以蒸出甲醇。而后將水相以甲基叔丁基醚萃取且干燥及蒸發(fā)。獲得1.68克的油狀物，然后與10毫升的2N NaOH(水溶液)混合且攪拌放置2小時(shí)。將水相用濃HCl(水溶液)酸化且以甲基叔丁基醚萃取，而后干燥及蒸發(fā)?？色@得1.33克結(jié)晶，根據(jù)GC分析其為＞95％純度。產(chǎn)量約75％。
實(shí)施例8自IIa制備Z-3-(2-氯-3，3，3-三氟-1-丙烯基)-2，2-二甲基-(1R，3R)環(huán)丙烷羧酸(Ia)
Zn粉末(0.045摩爾；2.94克)懸浮于IIa(0.015摩爾；2.13克)及1，1，1-三氯-三氟乙烷(0.038摩爾；7.12克)于25毫升無(wú)水DMF溶液中，于50毫升內(nèi)襯特氟隆的壓熱器內(nèi)于50℃下攪拌約2小時(shí)，開(kāi)啟壓熱器，GC分析顯示所有IIa已被轉(zhuǎn)變?yōu)镮IIa及IVa的混合物，并含有微量Ia。加入醋酸酐(0.018摩爾，1.84克)，關(guān)閉壓熱器，于50℃下加熱15分鐘且再開(kāi)啟。GC分析顯示所有IIIa已轉(zhuǎn)變成IVa。加入鋅粉(0.018摩爾，1.18克)，再次關(guān)閉壓熱器且于70℃下攪拌放置約2小時(shí)。將壓熱器打開(kāi)，加入HCl水溶液至反應(yīng)混合物中，以MTBE萃取反應(yīng)混合物以分離產(chǎn)物。MTBE相以Na2SO4干燥且揮發(fā)。產(chǎn)率為Ia2.48克(＞95％純度，68％理論值)。由正庚烷重結(jié)晶產(chǎn)生熔點(diǎn)為106-7℃的產(chǎn)物。
參考資料1 英國(guó)專(zhuān)利第2 000 764號(hào)(1977年3月23日)，ICI2 丹麥專(zhuān)利申請(qǐng)案第2849/78(1978年6月26日)，Roussel-Uclat，S.A.
3 M.Fujita，K.Kondo和T.Hiyama，四面體通訊(TetrahedronLetters)，27，2139-2142(1986)日本化學(xué)會(huì)公報(bào)(Bull.Chem.Soc.Jpn.)60，4385-4394(1987)4 Arun K.Mandal等人，四面體，42，5715(1986)5 D.Bakshi，V.K.Mahindroo，R.Soman，S.Dev，四面體(Tetrahedron)45，767-774(1989)6 丹麥專(zhuān)利申請(qǐng)案DK 5633/78(1978年12月14日)，ShellInternationale Research Maatschappij B.V.
7 U.S.P 4333950(1982年6月8日)，F(xiàn)MC Corporation。
權(quán)利要求
1.化合物3-(2，2-二氯-3，3，3-三氟-1-羥丙基)-2，2-二甲基-(1R，3R)-環(huán)丙烷羧酸(IIIa，X＝Cl)。
2.化合物順式-3-(2，2-二氯-3，3，3-三氟-1-羥丙基)-2，2-二甲基-環(huán)丙烷羧酸(IIIb，X＝Cl)。
全文摘要
化合物3－(2，2－二氯－3，3，3－三氟－1－羥丙基)－2，2－二甲基－(1R，3R)一環(huán)丙烷羧酸，順式－3－(2，2－二氯－3，3，3－三氟－1－羥丙基)－2，2－二甲基－環(huán)丙烷羧酸。
文檔編號(hào)C07C61/35GK1513829SQ0214409
公開(kāi)日2004年7月21日 申請(qǐng)日期1996年7月17日 優(yōu)先權(quán)日1995年7月21日
發(fā)明者P·D·克勒門(mén)森, H·科林德-安德?tīng)柹? I·溫克爾曼, P D 克勒門(mén)森, 值 安德?tīng)柹? 碩 申請(qǐng)人:切米諾瓦阿格羅公司