專(zhuān)利名稱(chēng)：制備比索洛爾及其鹽的改進(jìn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備比索洛爾及其鹽的改進(jìn)方法。
背景技術(shù)：
富馬酸比索洛爾(Bisoprolol fumarate)的化學(xué)名為1-[4-[[2-(1-甲基乙氧基)乙氧基]甲基]苯氧基]-3-[(1-甲基乙基)胺基]-2-丙醇富馬酸鹽，英文名為(1-[4-[[2-(1-Methylethoxy)ethoxy]methyl]phenoxy]-3-[(1-methylethyl)amino]-2-propanol fumarate)，其結(jié)構(gòu)式為 (C18H31NO4)2·C4H4O4766.96富馬酸比索洛爾是西德E·Merck公司于1978年(比利時(shí)專(zhuān)利859,425號(hào))研究開(kāi)發(fā)。1986年4月正式上市(IMS World Pharmaceutical Introduction1986(1)3)，分別于1978年在比利時(shí)，1979年和1981年在美國(guó)獲得專(zhuān)利。目前已在英、法、日等二十多個(gè)國(guó)家和地區(qū)上市。
本品是一個(gè)具心臟選擇性的β1-受體阻滯劑，它對(duì)心血管產(chǎn)生有益的作用，而對(duì)肺功能無(wú)不良作用。臨床上用于心絞痛，心律不齊和高血壓的治療。作用時(shí)間長(zhǎng)，一天給藥一次。
現(xiàn)有的富馬酸比索洛爾的合成路線為由4-羥基苯甲醛為起始原料，經(jīng)還原、醇羥基醚化、酚羥基醚化、胺化、成鹽制得。
其工藝流程圖為 根據(jù)以上工藝，經(jīng)2次高真空蒸餾，才能得到富馬酸比索洛爾，收率較低，總收得率為15～27％。
另外，由于此工藝是1994年開(kāi)始使用的，當(dāng)時(shí)測(cè)試產(chǎn)品質(zhì)量的HPLC檢測(cè)方法靈敏度低，產(chǎn)品只檢測(cè)一個(gè)雜質(zhì)峰，都是合格的，近年隨著測(cè)試技術(shù)的發(fā)展，相關(guān)雜質(zhì)檢測(cè)靈敏度不斷提高，加上富馬酸比索洛爾檢測(cè)方法及標(biāo)準(zhǔn)的更新，現(xiàn)在方法檢測(cè)原來(lái)的合格產(chǎn)品，會(huì)檢測(cè)出十幾個(gè)雜質(zhì)峰來(lái)，其相關(guān)雜質(zhì)嚴(yán)重超標(biāo)，產(chǎn)品基本都不合格。為此，我們通過(guò)在酚羥基醚化反應(yīng)產(chǎn)物增加一次高真空蒸餾(既經(jīng)三次高真空蒸餾)、調(diào)整成鹽溶劑及其比例、改變重結(jié)晶次數(shù)、用柱層析法分離游離堿雜質(zhì)等多種措施去除比索洛爾游離堿或其富馬酸鹽中的相關(guān)雜質(zhì)。以上措施雖有效果，但都無(wú)法從根本上解決問(wèn)題。所得比索洛爾游離堿雜質(zhì)含量還是常常超標(biāo)，成鹽后仍不合格。或者，即使合格，收得率極低。
因此，本發(fā)明的目的在于提供一種制備富馬酸比索洛爾的改進(jìn)方法，本發(fā)明的方法和現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下優(yōu)點(diǎn)工藝簡(jiǎn)便，易于操作，適于工業(yè)化生產(chǎn)；成本降低，產(chǎn)品純粹，總收率高等。

發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)本發(fā)明，提供一種制備比索洛爾的改進(jìn)方法，其包括以下步驟a、將對(duì)羥基苯甲醇溶于異丙氧基乙醇中，加入一種選自質(zhì)子酸或路易氏酸的催化劑，在10℃～100℃的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)2～20小時(shí)；b、向步驟a中得到的反應(yīng)溶液中加入氫氧化鈉、氯代環(huán)氧丙烷，在10℃～80℃的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)3～70小時(shí)；c、向步驟b中得到的反應(yīng)溶液中加入異丙胺，在20℃～100℃的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)2～20小時(shí)，減壓蒸餾至干，經(jīng)純制得到比索洛爾產(chǎn)品。
在本發(fā)明的方法中，還可任選地向步驟c中得到的比索洛爾中，加入無(wú)水乙醇和乙酸乙酯混合溶劑以及所希望的酸，得到結(jié)晶，經(jīng)過(guò)濾、干燥制得比索洛爾的酸加成鹽。
在本發(fā)明的方法中，反應(yīng)在一個(gè)均相系統(tǒng)內(nèi)進(jìn)行。選擇了新的催化劑進(jìn)行醇羥基醚化反應(yīng)。該催化劑屬路易氏酸系列，在它的作用下，反應(yīng)易于進(jìn)行且生成產(chǎn)物非常純粹。為避免分步操作產(chǎn)生雜質(zhì)，本發(fā)明采取不分離醇羥基醚化物，直接進(jìn)行酚羥基醚化、胺化反應(yīng)。一步完成整個(gè)反應(yīng)程序，最后得到質(zhì)量純、收率高的比索洛爾游離堿，然后與富馬酸反應(yīng)形成富馬酸比索洛爾。
具體實(shí)施方案我們就原工藝中諸多問(wèn)題進(jìn)行艱苦探索，從中發(fā)現(xiàn)醇羥基醚化反應(yīng)進(jìn)行完全與否是整個(gè)生產(chǎn)的關(guān)鍵；同時(shí)，該反應(yīng)即使反應(yīng)很完全，經(jīng)后處理后，又有新雜質(zhì)產(chǎn)生。鑒于此，我們圍繞著醇羥基醚化反應(yīng)做了大量工作，如改變催化劑及其用量，延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間，提高反應(yīng)溫度，改變后處理方法等。發(fā)現(xiàn)醇羥基醚化反應(yīng)所用的催化劑及反應(yīng)物的后處理是關(guān)鍵因素，從這兩個(gè)方面我們進(jìn)行更深入的研究，歷經(jīng)波折，終于找到了適宜的反應(yīng)催化劑、反應(yīng)條件及后處理方法。
根據(jù)本發(fā)明的方法其包括以下步驟a、將對(duì)羥基苯甲醇溶于異丙氧基乙醇中，加入一種選自質(zhì)子酸或路易氏酸的催化劑，在10℃～100℃的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)2～20小時(shí)；b、向步驟a中得到的反應(yīng)溶液中加入氫氧化鈉、氯代環(huán)氧丙烷，在10℃～80℃的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)3～70小時(shí)；c、向步驟b中得到的反應(yīng)溶液中加入異丙胺，在20℃～100℃的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)2～20小時(shí)，減壓蒸餾至干，經(jīng)純制得到比索洛爾產(chǎn)品。
雖然本發(fā)明的方法包括3個(gè)步驟，但僅是為了便于描述，實(shí)際上前3個(gè)步驟可不經(jīng)任何間斷地一步進(jìn)行，即所得的中間產(chǎn)物無(wú)需進(jìn)一步純制。因此，本發(fā)明的方法可如以下的流程圖所示 在本發(fā)明的方法中，步驟a中所用的催化劑選自下列物質(zhì)中一種鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、三氟化硼、三溴化硼、三氟乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、鄰甲苯磺酸等，其中優(yōu)選為甲磺酸。
在步驟a中，所述的異丙氧基乙醇既是反應(yīng)溶劑，又是反應(yīng)原料，與所述的對(duì)羥基苯甲醇的摩爾比為5∶1～17∶1，優(yōu)選為8∶1～12∶1。
在步驟a中的反應(yīng)溫度為10℃～100℃，優(yōu)選為40℃～60℃，反應(yīng)時(shí)間為2～20小時(shí)，優(yōu)選為3～6小時(shí)。
在步驟b中的反應(yīng)溫度為10℃～80℃，優(yōu)選為25℃～40℃，反應(yīng)時(shí)間為3～70小時(shí)，優(yōu)選為10～20小時(shí)。
在步驟c中的反應(yīng)溫度為20℃～100℃，優(yōu)選為60℃～80℃，反應(yīng)時(shí)間為2～20小時(shí)，優(yōu)選為3～6小時(shí)。
另外，可任選地向步驟c中得到的比索洛爾中，加入無(wú)水乙醇和乙酸乙酯混合溶劑以及所希望的酸，得到結(jié)晶，然后經(jīng)過(guò)濾、干燥制得比索洛爾的酸加成鹽，其中所述酸優(yōu)選是富馬酸。在該步驟中，無(wú)水乙醇和乙酸乙酯的體積比為1∶10～1∶1，優(yōu)選為1∶6～1∶2。
根據(jù)上述我們不難看出，新方法反應(yīng)路線大大縮短，反應(yīng)溫度易于控制，操作簡(jiǎn)便。原工藝醇羥基醚化反應(yīng)在150℃的高溫下反應(yīng)，酚羥基醚化反應(yīng)是使用環(huán)氧氯丙烷及5％氫氧化鈉水溶液，反應(yīng)過(guò)程是在二相中進(jìn)行，不易完全；胺化反應(yīng)使用無(wú)水乙醇作溶劑，過(guò)量的異丙胺不易回收，而且每步反應(yīng)更換容器、均需后處理并經(jīng)2次高真空蒸餾才能得到比索洛爾(V)，關(guān)鍵是成鹽所得富馬酸比索洛爾(VI)無(wú)法滿(mǎn)足現(xiàn)在的相關(guān)質(zhì)量檢驗(yàn)，常常不合格。相反，根據(jù)本發(fā)明的制備法中，醇羥基醚化反應(yīng)在相對(duì)低溫下進(jìn)行，酚羥基醚化是在單相中進(jìn)行反應(yīng)易完全，反應(yīng)過(guò)程中使用異丙氧基乙醇作為溶劑且參與反應(yīng)貫穿整個(gè)過(guò)程，醇羥基醚化、酚羥基醚化、胺化三步反應(yīng)均在同一反應(yīng)容器中進(jìn)行，產(chǎn)物經(jīng)最后處理，只需1步高真空既可得到比索洛爾(V)，總收得率得到提高，而且據(jù)此成鹽所得富馬酸比索洛爾(VI)全部合格。
根據(jù)本發(fā)明的方法縮短了生產(chǎn)周期、簡(jiǎn)化了生產(chǎn)設(shè)備并提高了產(chǎn)品質(zhì)量和收得率。該方法反應(yīng)條件要求低、后處理方法簡(jiǎn)便、收得率高，并且非常適合工業(yè)化生產(chǎn)。
以下將參考實(shí)施例更詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明。
實(shí)施例1富馬酸比索洛爾(VI)的合成在一個(gè)三口圓底燒瓶中，取4-羥基苯甲醇(II)400g(3.2mol)和異丙氧基乙醇4000ml，在磷酸存在下60℃攪拌反應(yīng)。反應(yīng)完畢后，冷卻至室溫，加入環(huán)氧氯丙烷550ml(7.0mol)、氫氧化鈉200g(5.0mol)，于室溫?cái)嚢璺磻?yīng)20小時(shí)。然后加入1100ml異丙胺(10.0mol)，攪拌下于70℃反應(yīng)。減壓蒸除溶劑至干，殘留物溶于乙酸乙酯，用適量去離子水洗4次。加入200ml去離子水，冰浴冷卻攪拌下，用鹽酸酸化至pH 2-3。分出有機(jī)層，水洗3次。水液與水層合并后，以乙酸乙酯提取。水溶液于冰水冷卻下，用50％氫氧化鈉溶液中和至pH 12-13。分出有機(jī)層，水層用乙酸乙酯提取3次，合并有機(jī)層，200ml去離子水洗3次，無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮至干，得粗品544g，比索洛爾含量為85％以上。蒸餾，收集沸程170～175℃/0.005～0.0.1kPa的餾分，得產(chǎn)品(V)354g，收得率為33.83％，比索洛爾含量為98.4％。
取如上制得的產(chǎn)品(V)245g(0.75mol)溶于無(wú)水乙醇一乙酸乙酯溶液，加入富馬酸43.5g(0.375mol)。加熱至全溶，放置冷卻，濾集結(jié)晶，以乙酸乙酯重結(jié)晶，得到230g無(wú)色結(jié)晶，熔點(diǎn)100～104℃，收得率80％。
實(shí)施例2比索洛爾(V)的合成在一個(gè)三口圓底燒瓶中，取4-羥基苯甲醇(II)500g(4.03mol)和異丙氧基乙醇5000ml，在甲磺酸存在下50℃攪拌反應(yīng)。反應(yīng)完畢后，冷卻至室溫，加入環(huán)氧氯丙烷690ml(8.8mol)、氫氧化鈉275g(6.875mol)，于室溫?cái)嚢璺磻?yīng)20小時(shí)。然后加入異丙胺1500ml(17.26mol)，攪拌下于72℃反應(yīng)。反應(yīng)完畢，同實(shí)施例1處理，得產(chǎn)品(V)470g，收得率為35.85％，比索洛爾含量為97.8％。
權(quán)利要求
1.一種制備比索洛爾的改進(jìn)方法，其特征在于該方法包括a、將對(duì)羥基苯甲醇溶于異丙氧基乙醇中，加入一種選自質(zhì)子酸或路易氏酸的催化劑，在10℃～100℃的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)2～20小時(shí)；b、向步驟a中得到的反應(yīng)溶液中加入氫氧化鈉、氯代環(huán)氧丙烷，在10℃～80℃的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)3～70小時(shí)；c、向步驟b中得到的反應(yīng)溶液中加入異丙胺，在20℃～100℃的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)2～20小時(shí)，減壓蒸餾至干，經(jīng)純制得到比索洛爾產(chǎn)品。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟a中所述的催化劑選自下列物質(zhì)中一種鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、三氟化硼、三溴化硼、三氟乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、鄰甲苯磺酸。
3.如權(quán)利要求1和2所述的方法，其特征在于所述催化劑為甲磺酸。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟a中所述的異丙氧基乙醇既是反應(yīng)溶劑，又是反應(yīng)原料，與所述的對(duì)羥基苯甲醇的摩爾比為5∶1～17∶1，優(yōu)選為8∶1～12∶1。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟a中的反應(yīng)溫度為10℃～100℃，優(yōu)選為40℃～60℃，而反應(yīng)時(shí)間為2～20小時(shí)，優(yōu)選為3～6小時(shí)。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟b中的反應(yīng)溫度為10℃～80℃，優(yōu)選為25℃～40℃，而反應(yīng)時(shí)間為3～70小時(shí)，優(yōu)選為10～20小時(shí)。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟c中的反應(yīng)溫度為20℃～100℃，優(yōu)選為60℃～80℃，而反應(yīng)時(shí)間為2～20小時(shí)，優(yōu)選為3～6小時(shí)。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其還任選地包括向步驟c中得到的比索洛爾中，加入無(wú)水乙醇和乙酸乙酯混合溶劑以及酸，得到結(jié)晶，經(jīng)過(guò)濾、干燥制得比索洛爾的酸加成鹽。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于所述酸是富馬酸。
10.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于無(wú)水乙醇和乙酸乙酯的體積比為1∶10～1∶1，優(yōu)選為1∶6～1∶2。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備富馬酸比索洛爾的改進(jìn)方法，其特征在于該方法包括將對(duì)羥基苯甲醇溶于異丙氧基乙醇中，加入一種選自質(zhì)子酸或路易氏酸的催化劑，在10℃～ 100℃的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)2～20小時(shí)；加入氫氧化鈉、氯代環(huán)氧丙烷，在10℃～80℃的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)3～70小時(shí)；然后加入異丙胺，在20℃～100℃的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)2～20小時(shí)，減壓蒸餾至干，經(jīng)純制得到比索洛爾產(chǎn)品。根據(jù)本發(fā)明的方法縮短了生產(chǎn)周期、簡(jiǎn)化了生產(chǎn)設(shè)備并提高了產(chǎn)品質(zhì)量和收得率。該方法反應(yīng)條件要求低、后處理方法簡(jiǎn)便、收得率高，并且非常適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07C217/54GK1590366SQ0214106
公開(kāi)日2005年3月9日 申請(qǐng)日期2002年7月12日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月12日
發(fā)明者張洪北, 李桂香, 廖國(guó)超 申請(qǐng)人:北京四環(huán)醫(yī)藥科技股份有限公司