專(zhuān)利名稱(chēng)：苯并咪唑的酯類(lèi)化合物及其制備方法和在制備藥用化合物坎地沙坦酯中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的是一種苯并咪唑的酯類(lèi)化合物，該化合物的制備方法，以及用該化合物作為原料制備藥用化合物坎地沙坦酯的方法。
背景技術(shù)：
坎地沙坦酯是一種現(xiàn)己投入使用的AngII-1受體拮抗劑藥物，屬于一種苯并咪唑類(lèi)的化合物，化學(xué)名為(±)-2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸1-[[(環(huán)己氧基)羰基]氧]乙酯。
在公告號(hào)為CN1048486C的中國(guó)專(zhuān)利文獻(xiàn)中提供了該藥用化合物的制備方法，包括分別以不同取代形式的苯并咪唑類(lèi)化合物(如該文獻(xiàn)中的式II和式V′化合物)或取代的鄰苯二胺類(lèi)化合物(如該文獻(xiàn)中的式IV化合物)為起始原料，經(jīng)多種反應(yīng)途徑制備得到。其合成路線相對(duì)較長(zhǎng)，且因反應(yīng)過(guò)程中較早地引入了帶有具有較高活性的四唑基，因而在整個(gè)合成路線中不得不增加相應(yīng)的上保護(hù)基和脫保護(hù)基的輔助步驟，使操作復(fù)雜化。

發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)上述情況，本發(fā)明首先的一個(gè)目的是提供一個(gè)可以使制備上述坎地沙坦酯的反應(yīng)操作得到簡(jiǎn)化的苯并咪唑的酯類(lèi)重要中間體化合物，而該苯并咪唑的酯類(lèi)中間體化合物可以由不同的方法制備得到。進(jìn)一步，本發(fā)明的第二個(gè)目的是提供該苯并咪唑的酯類(lèi)中間體化合物的制備方法，以及由該苯并咪唑的酯類(lèi)中間體化合物制備上述藥用化合物坎地沙坦酯的方法。
本發(fā)明所說(shuō)的苯并咪唑的酯類(lèi)化合物中間體，化學(xué)名稱(chēng)為2-乙氧基-1-(對(duì)鹵代苯基)甲基-1H-苯并咪唑-7-羧酸1-[[(環(huán)己氧基)羰基]氧]乙酯，結(jié)構(gòu)如式(I)所示
上述[I]式結(jié)構(gòu)中的X可以為鹵族元素中的Cl、Br或I。
上述化合物(I)制備，可以由相應(yīng)的1-(對(duì)鹵代苯基)甲基-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸乙酯(VI)水解得到相應(yīng)酯羧酸化合物(VII)后，再與1-氯乙基-環(huán)己氧基碳酸酯縮合后得到，反應(yīng)過(guò)程如下 在上述反應(yīng)中，反應(yīng)物結(jié)構(gòu)中的X可以為鹵族元素Cl、Br或I。
由化合物(VI)得到相應(yīng)羧酸化合物(VII)的水解反應(yīng)，一般可以在堿性條件下進(jìn)行。試驗(yàn)表明，在常用的水，甲醇、乙醇等常用醇類(lèi)，乙醚、丁醚、四氫呋喃(THF)等常用醚類(lèi)，以及苯、甲苯等常用的芳烴類(lèi)化合物為反應(yīng)介質(zhì)中，采用氫氧化鉀、氫氧化鈉等堿金屬氫氧化物或其相應(yīng)的碳酸鹽等常規(guī)的堿性條件下，都可以順利地得到相應(yīng)的羧酸化合物(VII)。由化合物(VII)與1-氯乙基-環(huán)己氧基碳酸酯得到化合物(I)，也是一種常規(guī)的縮合反應(yīng)，一般可以于室溫或緩和加熱的條件下，在二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)或苯等有機(jī)溶劑中完成反應(yīng)。
上述制備過(guò)程中所說(shuō)的化合物(VI)，可以由多種方式制備得到。例如，可以參照相關(guān)的文獻(xiàn)，如J.A.C.S.2459(1947)，或J.Heterocycl.Chem.41(1965)，或J.Med.Chem.2216(1987))等文獻(xiàn)，或采用與之類(lèi)似的方法，由2-(叔丁氧基羰基)氨基-3-硝基苯甲酸乙酯(II)與對(duì)鹵芐鹵(III)縮合得到中間體(IV)，然后經(jīng)還原得到鄰苯二胺形式的化合物中間體(V)，再與碳酸四乙酯環(huán)合后得到，反應(yīng)過(guò)程如下 在上述的反應(yīng)中，反應(yīng)物結(jié)構(gòu)中的X和X′可以為相同或不同的鹵族元素Cl、Br或I。
上述反應(yīng)過(guò)程中所用的對(duì)溴芐溴化合物(III)為易得的市售化工原料，化合物(II)可以參考現(xiàn)有文獻(xiàn)，如J.A.C.S.2459(1947)，或J.Heterocycl.Chem.41(1965)，或J.Med.Chem.2216(1987)等文獻(xiàn)的方法制備得到?；衔?II)與化合物(III)的縮合反應(yīng)，一般可以在甲醇、乙醇、乙腈、DMF、THF、DMSO等常規(guī)的反應(yīng)介質(zhì)中，于50℃-100℃的加熱和在常用的碳酸鹽、氫化鈉等去酸劑存在的條件下進(jìn)行，得到中間體(IV)。該中間體(IV)中的-NO2在醇、醋酸或苯等溶劑中，以氫氣，或是在酸性條件下用常用的鋅、鐵、錫等金屬或其相應(yīng)的還原性化合物，還原為-NH2，進(jìn)一步得到相應(yīng)的鄰苯二胺中間體(V)。中間體(V)在常用的如正己烷、石油醚等烷烴，或者如苯、甲苯等芳烴反應(yīng)介質(zhì)中，在環(huán)合加熱(如60℃-100℃)的條件下，與碳酸四乙酯進(jìn)行環(huán)合而得到所說(shuō)的該化合物(VI)。
除上述的方法外，所說(shuō)的該化合物(VI)還可以采用其它的制備方法得到，例如，可以參照相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)的方法，如J.C.S.(Perkin I)349(1960)，或J.C.S.236(1965)，或J.Med.Chem.815(1990))等文獻(xiàn)的方法，或是類(lèi)似的方法，由2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸乙酯(VIII)與對(duì)鹵芐鹵(III)經(jīng)縮合反應(yīng)而得到，反應(yīng)過(guò)程如下
同樣，反應(yīng)物結(jié)構(gòu)中的X和X′也可以為相同或不同的鹵族元素Cl、Br或I。
試驗(yàn)結(jié)果顯示，本發(fā)明上述形式的苯并咪唑的酯類(lèi)化合物，可以在制備藥用化合物坎地沙坦酯中作為一個(gè)重要的中間體化合物被使用。例如，由上述化合物(I)制備坎地沙坦酯時(shí)，可以采用的方法之一，是將該苯并咪唑的酯類(lèi)化合物(I)與5-(2-鹵代苯基)-1H-四氮唑化合物經(jīng)格氏反應(yīng)縮合后，直接得到坎地沙坦酯(IX)，反應(yīng)過(guò)程如下 其中，在上述反應(yīng)中，反應(yīng)物結(jié)構(gòu)中的X可以為鹵族元素Cl、Br或I；X’可以為鹵族元素中的Br或I；R為H或三苯甲基。當(dāng)R為三苯甲基時(shí)，通?？稍谌跛嵝詶l件下通過(guò)水解反應(yīng)去除。
上述反應(yīng)是一種芳基的偶連反應(yīng)，可以采用在乙醚、丁謎、THF等醚類(lèi)溶劑中，在室溫或稍加熱和如Cl2Ni(PPh3)2等常用金屬有機(jī)化合物類(lèi)偶連催化劑存在的條件下進(jìn)行。其中進(jìn)行偶連反應(yīng)所用的該5-(2-鹵代苯基)-1H-四氮唑化合物可以參考如US5,371,233(1994)，US 5,039,814等文獻(xiàn)的方法，或與之類(lèi)似的方式制備得到。
除上述方法外，以上述化合物(I)為原料制備藥用化合物坎地沙坦酯時(shí)，還可以采用其它的方法實(shí)現(xiàn)。例如，可以由上述化合物(I)與5-(2′-鹵化鋅取代苯基)-2-(1H)四氮唑化合物進(jìn)行芳基交叉偶聯(lián)反應(yīng)而得到，反應(yīng)過(guò)程如下
其中，反應(yīng)物中的X同樣可以為鹵族元素Cl、Br或I；R可以為H或三苯甲基。同樣，當(dāng)R為三苯甲基時(shí)，通?？稍谌跛嵝詶l件下通過(guò)水解反應(yīng)去除。
上述反應(yīng)物中的5-(2′-鹵化鋅取代苯基)-2-(1H)四氮唑化合物可以參考現(xiàn)有文獻(xiàn)，如Tetrahedron Tetter 396441(1998)和J.O.C.561445(1991)等文獻(xiàn)所報(bào)導(dǎo)的方法，或與之類(lèi)似的法制備得到。
采用本發(fā)明的上述的苯并咪唑的酯類(lèi)化合物(I)作為重要的中間體化合物制備坎地沙坦酯(IX)時(shí)，一個(gè)顯著的優(yōu)點(diǎn)在于解決了如前述文獻(xiàn)所報(bào)導(dǎo)的相關(guān)制備方法中由于較早地將具有較高活性的四唑基引入了中間體化合物，因而使在以后還需進(jìn)行的多步反應(yīng)過(guò)程中不得不增加相應(yīng)的上保護(hù)基和脫保護(hù)基的輔助步驟所帶來(lái)的不利，使反應(yīng)操作更為簡(jiǎn)便，也使制備坎地沙坦酯的合成路線更為簡(jiǎn)捷，并降低了成本。另一方面，由于該苯并咪唑的酯類(lèi)化合物(I)可以通過(guò)多種制備方式或來(lái)源獲得，用該苯并咪唑的酯類(lèi)化合物(I)進(jìn)一步制備坎地沙坦酯(IX)的方式也不止一種，因而在制備坎地沙坦酯時(shí)，在有利于根據(jù)不同情況或需要選則適當(dāng)?shù)脑虾?或路線方面也可以具有更大的靈活性和適用性。
根據(jù)上述內(nèi)容，在不脫離本發(fā)明上述基本技術(shù)思想的前提下，按照本領(lǐng)域的普通技術(shù)知識(shí)和慣用手段，對(duì)上述的內(nèi)容還可以有多種形式的修改、替換或變更。
以下通過(guò)實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式
，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。
具體實(shí)施例方式
實(shí)例11-(對(duì)溴苯基)甲基-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸乙酯(VI)的制備方法之一a)2-叔丁氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸乙酯(II)的制備將2-羧基-3-硝基苯甲酸乙酯24g(0.1mol)、氯化亞砜20ml和甲苯100ml依次加入反應(yīng)瓶中，加熱回流反應(yīng)3小時(shí)。反應(yīng)混合物濃縮至干。所得酰氯溶于三氯甲烷100ml中，攪拌下滴加疊氮化鈉10g(0.15mol)與DMF50ml所成的溶液，加畢，繼續(xù)反應(yīng)3小時(shí)。加入500ml水于反應(yīng)混合物中，置于分液漏斗中，分出有機(jī)層，水層用三氯甲烷萃取，用水洗滌有機(jī)層，干燥，蒸餾回收溶劑。殘留物溶于叔丁醇中，溶液攪拌條件下逐漸加熱，回流反應(yīng)2小時(shí)，真空濃縮，即得目標(biāo)中間體(II)，為黃色漿狀物，直接用于下步反應(yīng)。
b)2-[(4’-溴苯基)甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸乙酯(IV)的制備將乙腈200ml加入上述制得的中間體2-叔丁氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸乙酯(II)中，攪拌下加入碳酸鉀20g(0.15mol)?；旌衔锸覝?cái)嚢?0分鐘后，又加入對(duì)溴芐基溴[III]25g(0.1mol)和碘化鉀1.5g，保溫回流反應(yīng)10小時(shí)，蒸餾回收溶劑。殘留物倒入水100ml與環(huán)己烷100ml的混合液中，分出有機(jī)層，水洗、加入無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮得黃色漿料。加入25-30％的鹽酸乙醇液40ml，攪拌1小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，向殘余物中加入環(huán)己烷100ml，析出結(jié)晶，抽濾，干燥，獲淺黃色晶體產(chǎn)物(IV)24.6g(收率65％)，mp.104-106℃c)3-氨基-2-[(對(duì)溴苯基)甲基]氨基]苯甲酸乙酯(V)的制備向上步得到的2-[(對(duì)溴苯基)甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸乙酯40g(0.1mol)的100ml乙醇溶液中，加入二氯化錫二水合物45g(0.2mol)，回流攪拌反應(yīng)2小時(shí)，溶劑蒸發(fā)至干。將殘余物加入乙酸乙脂200ml中，攪拌下，滴加2N NaOH至反應(yīng)液pH11，抽濾，濾液分出有機(jī)層，水洗、干燥。溶劑蒸發(fā)至干，殘余物為黃色漿狀產(chǎn)物(V)，直接供下步反應(yīng)使用。
d) 1-(對(duì)溴苯基)甲基-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸乙酯(VI)的制備將3-氨基-2-[(對(duì)溴苯基)甲基]氨基]苯甲酸乙酯35g、原碳酸乙酯25g、乙酸2g依次加入反應(yīng)瓶中，于80℃攪拌反應(yīng)1小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，并將濃縮物溶于乙酸乙脂中，依次用碳酸氫鈉水溶液和水洗滌。濃縮，殘余物析晶，濾洗，干燥，產(chǎn)品為淺黃色結(jié)晶，熔點(diǎn)132-135℃。
實(shí)例21-(對(duì)溴苯基)甲基-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸乙酯(VI)的制備方法之二a)2-乙氧基苯-1H并咪唑-7-羧酸乙酯(VIII)(即[1-1])的制備將2，3-二氨基苯甲酸乙酯36g(0.1mol)、原碳酸乙酯60g、乙酸5g依次加入反應(yīng)瓶中，于80℃攪拌反應(yīng)5小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，并將濃縮物溶于乙酸乙脂中，依次用碳酸氫鈉水溶液和水洗滌。蒸出溶劑，殘余物用乙酸乙脂-苯重結(jié)晶，得到黃色固體16g，收率70％，mp.125-130℃b)1-(對(duì)溴苯基)甲基-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸乙酯(VI)的制備將乙腈200ml加入上述制得的中間體2-乙氧基苯-1H并咪唑-7-羧酸乙酯(VIII)23.4g(0.1mol)中，攪拌下加入碳酸鉀20g(0.15mol)?；旌衔锸覝?cái)嚢?0分鐘后，加入對(duì)溴芐基溴[2-3]25g(0.1mol)和碘化鉀1.5g，保溫回流反應(yīng)10小時(shí)，蒸餾回收溶劑。殘留物倒入水100ml與環(huán)己烷100ml的混合液中，分出有機(jī)層，水洗、加入無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮得黃色漿料，經(jīng)柱層析純化、析晶、濾洗、干燥，產(chǎn)品為淺黃色結(jié)晶。熔點(diǎn)為132-135℃。
實(shí)例31-(對(duì)溴苯基)甲基-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸(VII)的制備將按上述方式得到的1-(對(duì)溴苯基)甲基-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸乙酯(VI)40g，加入1N NaOH 150ml和乙醇100ml中，回流攪拌反應(yīng)6小時(shí)，濃縮，濃縮物中加入水200ml，用乙酸乙脂萃取，水層用1NHCl調(diào)節(jié)至pH3-4析出晶體，將其在乙酸乙脂-乙醇中重結(jié)晶得無(wú)色晶體產(chǎn)物(VII)16g，計(jì)算收率為42％，mp.(熔點(diǎn))175-180℃。
元素組成 理論值％ 實(shí)測(cè)值(％)C17H15BrN2O3C54.41 54.28375.217 H4.03 4.15N7.46 7.47Br21.3221.06
實(shí)例42-乙氧基-1-(對(duì)溴苯基)甲基-1H-苯并咪唑-7-羧酸1-[[(環(huán)己氧基)羰基]氧]乙酯(I)的制備a)1-氯-乙基碳酸環(huán)己酯的制備將過(guò)氧化苯甲酰6g，加入氯甲酸乙酯2.7kg(23.5mol)和氯化硫酰3.7kg(27mol)的混合液中，攪拌升溫至回流，保溫反應(yīng)4小時(shí)，分餾，收集118-124℃的鎦分，為1-氯乙基-氯甲酸酯。
取上述制品2.65kg和環(huán)己醇18.3kg(18.3mol)混合，冷卻，滴加吡啶1.4kg(17.5mol)，加畢，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)半小時(shí)，將反應(yīng)液倒入乙酸乙脂和水中，分出有機(jī)層，依次用水、5％碳酸鈉水洗滌，硫酸鎂干燥，蒸出溶劑，分餾，收集100-115℃餾分，即為目標(biāo)物。
b)2-乙氧基-1-(對(duì)溴苯基)甲基-1H-苯并咪唑-7-羧酸1-[[(環(huán)己氧基)羰基]氧]乙酯(I)的制備依次將由實(shí)例3得到的1-(對(duì)溴苯基)甲基-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸(VII)37.5g(0.1mol)、上述a)步得到的1-氯-乙基碳酸環(huán)己酯20.5g(0.1mol)和碳酸鉀15g(0.11mol)加入DMF200ml中，于65℃攪拌反應(yīng)10小時(shí)。反應(yīng)物用水稀釋?zhuān)⒂枚燃淄檩腿?，合并有機(jī)層，用水洗滌，加無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮，經(jīng)柱層析純化，用二氯甲烷/乙醇(20/1)洗脫，濃縮洗脫液得到淺黃色粉末產(chǎn)物(I)32g，收率為60％，mp.98-100℃。
元素組成 理論值％ 實(shí)測(cè)值(％)C26H29BrN2O6C57.25 C57.19545.422 H5.36H5.48N5.13N5.17Br14.65 Br14.81IR吸收峰cm-1VN-H3428；VC-H2940；VC＝O1752，1710；VC＝H1614，1549；1H-NMR(200MHz、CDCl3)δ1.31-1.81(16H，m)，4.53-4.59(3H，m)，5.38-5.51(2H，d)，6.76-6.77(1H，d)，6.86-6.87(2H，d)，，7.20-7.21(1H，m)，7.41-7.47(3H，m)，7.71-7.73(1H，m)。
實(shí)例5(±)-2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸1-[[(環(huán)己氧基)羰基]氧]乙酯(IX)(坎地沙坦酯)的制備方法之一a)5-(2’-氯苯基)-2-三苯基甲基四氮唑的制備加入二氯甲烷100ml于上述制得的固體9.0g(0.05mol)中，冰浴冷卻下，滴加三苯基氯甲烷20g(0.072mol)的二氯甲烷溶液，用三乙胺約10g調(diào)節(jié)反應(yīng)液酸堿度，維持?jǐn)嚢璺磻?yīng)10小時(shí)。反應(yīng)混合物用水洗滌，加入無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液濃縮，殘余物冷凍結(jié)晶。過(guò)濾，濾餅用稀乙醇洗滌，得淺黃色固體，收率45％。
依照上述方法，分別采用2-溴苯氰、2-碘苯氰作原料，還可制得5-(2’-溴苯基)-2-三苯基甲基四氮唑和5-(2’-碘苯基)-2-三苯基甲基四氮唑。
b)(±)-2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸1-[[(環(huán)己氧基)羰基]氧]乙酯(IX)(坎地沙坦酯)的制備在通入氮?dú)庀?，將鎂屑2.4g(0.01mol)加入50ml無(wú)水四氫呋喃中，滴加上述得到的2-乙氧基-1-(對(duì)溴苯基)甲基-1H-苯并咪唑-7-羧酸1-[[(環(huán)己氧基)羰基]氧]乙酯(I)5.5g(0.01mol)的無(wú)水四氫呋喃溶液，微回流至鎂屑溶解，冷至室溫繼續(xù)攪拌1小時(shí)，繼續(xù)冷至0℃，加入適量1M氯化鋅乙醚溶液。
另將1.26gCl2Ni(PPh3)2溶解在50ml無(wú)水四氫呋喃中，在通入氮?dú)庀?，滴?g 5-(2-碘苯基)-2-三苯基甲基-2H-四氮唑的20ml THF溶液，攪拌均勻，即為催化劑溶液。于0℃攪拌下，將上述制得的格氏試劑溶液，滴加入催化劑溶液中，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)3-5小時(shí)。
滴加100ml水加入反應(yīng)混合物中，抽濾，濾液用食鹽飽和后，以乙酸乙酯提取，合并提取液，用HCl-乙醇液調(diào)節(jié)至溶液呈弱酸性，室溫?cái)嚢?小時(shí)，濾去析出物，濾液用水洗滌至中性，濃縮，經(jīng)柱層析純化后析晶。濾洗析出結(jié)晶，得類(lèi)白色固體，為坎地沙坦酯產(chǎn)物(IX)，熔點(diǎn)152-156℃。
IR吸收峰cm-1VN-H3400；VC-H2940；VC＝O1754，1717；VC＝H1613，1549；元素組成 理論值％ 實(shí)測(cè)值(％)C33H34N6O6C64.90 64.96610.660 H5.61 5.68
N13.7613.81實(shí)例6(±)-2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸1-[[(環(huán)己氧基)羰基]氧]乙酯(IX)(坎地沙坦酯)的制備方法之二a)5-(2’-氯化鋅苯基)-2-三苯基甲基四氮唑溶液的制備5-(2’-氯苯基)-2-三苯基甲基四氮唑18g(0.1mol)溶解在THF 50ml中，冷卻到-10℃，滴加正丁基鋰正己烷溶液，攪拌1小時(shí)。反應(yīng)溫度回升到0℃，加入氯化鋅的THF溶液，繼續(xù)攪拌1小時(shí)，制得5-(2’-氯化鋅苯基)-2-三苯基甲基四氮唑溶液，直接供芳基偶聯(lián)反應(yīng)用。
b)(±)-2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸1-[[(環(huán)己氧基)羰基]氧]乙酯(IX)(坎地沙坦酯)的制備將2-乙氧基-1-(對(duì)溴苯基)甲基-1H-苯并咪唑-7-羧酸1-[[(環(huán)己氧基)羰基]氧]乙酯(I)5.5g(0.01mol)溶解在50ml無(wú)水四氫呋喃中，在通入氮?dú)庀?，依次滴?.26g Cl2Ni(PPh3)2的無(wú)水四氫呋喃溶液和含有6g 5-(2’-氯化鋅苯基)-2-三苯基甲基-2H-四氮唑(X)的THF溶液。滴加畢，40℃攪拌反應(yīng)3-5小時(shí)。
滴加100ml水加入反應(yīng)混合物中，抽濾，濾液用食鹽飽和后，以乙酸乙酯提取，合并提取液，用HCl-乙醇液調(diào)節(jié)至溶液pH1-2，室溫?cái)嚢?小時(shí)，濾去析出物，濾液用水洗滌至中性，濃縮，經(jīng)柱層析純化后析晶。濾洗析出結(jié)晶，得類(lèi)白色固體，為坎地沙坦酯產(chǎn)物(IX)，熔點(diǎn)154-157℃。
IR吸收峰cm-1VN-H3400；VC-H2940；VC＝O1754，1717；VC＝H1613，1549；元素組成 理論值％實(shí)測(cè)值(％)C33H34N6O6C64.9064.90610.660 H5.61 5.64N13.7613.69參考例5-(2’-氯苯基)-2(1H)四氮唑的制備(可用于化合物(IX)的制備原料之一)將2-氯苯氰14g(0.1mol)、疊氮化三丁基錫33g(0.1mol)依次加入甲苯200ml中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，回流反應(yīng)2天。加入乙醇100ml，用1N NaOH調(diào)節(jié)至pH12，回流攪拌反應(yīng)1小時(shí)，抽濾，濾液置分液漏斗中，分出水層，用1NHCl調(diào)節(jié)水層至pH3-4，用乙酸乙脂萃取，干燥，濃縮提取物，析晶，熔點(diǎn)172-175℃。
元素組成 理論值％ 實(shí)測(cè)值(％)C7H5ClN4C46.55 C46.42180.594 H2.79H2.93N31.00 N30.8權(quán)利要求
1.苯并咪唑的酯類(lèi)化合物，化學(xué)名稱(chēng)為2-乙氧基-1-(對(duì)鹵代苯基)甲基-1H-苯并咪唑-7-羧酸1-[[(環(huán)己氧基)羰基]氧]乙酯，結(jié)構(gòu)如式(I)所示 其中，(I)式中的X為鹵族元素Cl、Br或I。
2.制備如權(quán)利要求1所述式(I)結(jié)構(gòu)化合物的方法，其特征是由1-(對(duì)鹵代苯基)甲基-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸乙酯(VI)水解得到相應(yīng)的羧酸化合物(VII)后，再與1-氯乙基-環(huán)己氧基碳酸酯縮合后得到，反應(yīng)過(guò)程如下 其中，式中的X為鹵族元素Cl、Br或I。
3.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征是所說(shuō)的式(VI)化合物可以由2-叔丁氧基羰基氨基-3-硝基苯甲酸乙酯(II)與對(duì)鹵卞鹵(III)縮合得到中間體(IV)，然后經(jīng)還原得到鄰苯二胺形式的化合物中間體(V)，再與碳酸四乙酯環(huán)合后得到，反應(yīng)過(guò)程如下 其中，式中的X和X′可以為相同或不同的鹵族元素Cl、Br或I。
4.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征是所說(shuō)的式(VI)化合物可以由2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸乙酯(VIII)與對(duì)鹵芐鹵(III)縮合后得到，反應(yīng)過(guò)程下 其中，式中的X、X’可以為相同或不同的鹵族元素Cl、Br或I。
5.以權(quán)利要求1所述苯并咪唑的酯類(lèi)化合物制備藥物坎地沙坦酯的方法，其特征是將所說(shuō)苯并咪唑的酯類(lèi)化合物(I)與5-(2’-鹵代苯基)-2(1H)四氮唑化合物經(jīng)格氏反應(yīng)縮合后，得到坎地沙坦酯(IX)，反應(yīng)過(guò)程如下 其中，式中的X和X’可以為相同或不同的鹵族元素Cl、Br或I；R可以為H或三苯甲基。
6.以權(quán)利要求1所述的苯并咪唑的酯類(lèi)化合物制備藥用化合物坎地沙坦酯的方法，其特征是將所說(shuō)苯并咪唑的酯類(lèi)化合物(I)與5-(2’-鹵化鋅取代苯基)-2(1H)四氮唑化合物進(jìn)行芳基交叉偶聯(lián)反應(yīng)后，得到坎地沙坦酯(IX)，反應(yīng)過(guò)程如下 其中，式中的X和X’可以為鹵族元素Cl、Br或I；R可以為H或三苯甲基。
全文摘要
本發(fā)明涉及的是一種苯并咪唑的酯類(lèi)化合物及其制備方法，和以其為原料在制備藥用化合物坎地沙坦酯中的應(yīng)用。該苯并咪唑的酯類(lèi)化合物的化學(xué)名稱(chēng)為2－乙氧基－1－(對(duì)鹵代苯基)甲基－1H－苯并咪唑－7－羧酸1－[[(環(huán)己氧基)羰基]氧]乙酯，結(jié)構(gòu)如式(I)所示其中，式中的X為鹵族元素Cl、Br或I。
文檔編號(hào)C07D403/00GK1510031SQ02128079
公開(kāi)日2004年7月7日 申請(qǐng)日期2002年12月23日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月23日
發(fā)明者賈春榮, 姜維平, 王宗玉 申請(qǐng)人:重慶圣華曦藥業(yè)有限公司