專利名稱：具有抗菌活性的新的雜環(huán)化合物、它們的制備方法和含有它們的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的噁唑烷酮化合物、它們的衍生物、它們的類似物、它們的互變異構(gòu)形式、它們的立體異構(gòu)體、它們的多晶形物、它們的藥學(xué)上可接受的鹽、它們的藥學(xué)上可接受的溶劑化物和含有它們的藥物組合物。更確切地，本發(fā)明涉及新穎的通式(I)噁唑烷酮、 它們的衍生物、它們的類似物、它們的互變異構(gòu)形式、它們的立體異構(gòu)體、它們的多晶形物、它們的藥學(xué)上可接受的鹽、它們的藥學(xué)上可接受的溶劑化物和含有它們的藥物組合物。
本發(fā)明還涉及上述新穎的化合物、它們的衍生物、它們的類似物、它們的互變異構(gòu)形式、它們的立體異構(gòu)體、它們的多晶形物、它們的藥學(xué)上可接受的鹽、它們的藥學(xué)上可接受的溶劑化物和含有它們的藥物組合物的制備方法。
本發(fā)明還涉及新穎的中間體、它們的制備方法和它們在式(I)化合物制備中的用途。
噁唑烷酮是有用的抗菌劑(J.Med.Chem.，1996，39，673)、抗組胺劑與抗變態(tài)反應(yīng)劑(EP 291,244)、抗驚厥劑(DE 3,915,184)、認(rèn)知障礙治療劑、抗精神病劑、抗血小板聚集劑、抗抑郁劑、鎮(zhèn)靜劑、催眠劑、單胺氧化酶抑制劑(WO 97/13768)和不對稱合成中的手性助劑(Aldrichimica Acta，1982，15-23)。
背景技術(shù)：
自從發(fā)現(xiàn)了青霉素，藥業(yè)公司已經(jīng)生產(chǎn)了一百多種抗菌劑，以對抗各種細(xì)菌感染。過去幾年間，由于這些抗生素的濫用，對若干這些抗生素的細(xì)菌耐藥性已經(jīng)迅速產(chǎn)生。這些細(xì)菌病原體中的多藥耐受性還可能是由于突變作用，引起更具毒性的臨床分離，最令人不安的里程碑是萬古霉素耐藥性的獲得，這種抗生素一般被視為嚴(yán)重革蘭氏陽性感染的最終藥物手段。這種不斷發(fā)展中的多藥耐受性最近已經(jīng)重新激起人們尋找新一類結(jié)構(gòu)的抗生素的興趣，它們可能通過新穎的機(jī)理抑制或殺死這些細(xì)菌。
更大的問題是在世界范圍內(nèi)發(fā)現(xiàn)在臨床分離種群中出現(xiàn)更具毒性的甲氧西林耐藥性金黃色葡萄球菌(MRSA)。至于萬古霉素耐藥性生物體，很多MRSA菌株對大多數(shù)已知抗生素是耐藥性的，但是MRSA菌株仍然對萬古霉素敏感。不過，鑒于萬古霉素耐藥性臨床分離種群的報道不斷增加和細(xì)菌耐藥性的問題不斷發(fā)展，迫切需要新的分子實(shí)體，它們有效對抗正在出現(xiàn)的和目前懸而未決的革蘭氏陽性生物體。
最近，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了若干種噁唑烷酮，它們通過與鄰近氯霉素和林可霉素結(jié)合部位的50S-核糖體亞單位結(jié)合而抑制蛋白質(zhì)合成，但是它們的作用方式不同于這兩種抗生素。
本發(fā)明的新一類噁唑烷酮可用于體外和體內(nèi)治療大量耐藥性與敏感性革蘭氏陽性菌株。一些迄今已知的現(xiàn)有技術(shù)所述化合物概述如下(i)國際專利申請WO 93/23384公開了式(IIa)化合物 其中Y代表氫原子、(C1-C6)烷基或芳基、OH、O(C1-C6)烷基、O-乙烯基、O-苯基、O-C(＝O)(C1-C6)烷基、-O-C(＝O)-苯基(苯基可以被一至三個F、Cl、OCH3、OH、NH2或(C1-C4)烷基取代)或O-C(＝O)-O-CH3、S-(C1-C6)烷基、SO2-(C1-C6)烷基、-SO2-N(R3)2(其中R3獨(dú)立地是氫、(C1-C4)烷基或苯基，苯基可以被一至三個F、Cl、OCH3、OH、NH2或(C1-C4)烷基取代)；-C(＝O)-(C1-C6)烷基、-C(＝O)-O-(C1-C6)烷基、-C(＝O)-N(R3)2、-C(＝O)-CH(R4)N(R3)2、-C(＝O)-CH(R4)-NH-C(NH)-NH2(其中R4是氨基酸側(cè)鏈)；-N(R3)2、-N(CH2)m(其中m是2-6，并且與氮原子構(gòu)成環(huán)狀結(jié)構(gòu)，其中一個或多個碳原子可以被S、O或NR3代替)、-C(CH3)＝N-OR，或者Y代表任意下列基團(tuán) 其中R5是OH、OCH3、CH2OH、CH2OCH3、CO2CH3、CO2C2H5，R6代表CH3或氫，R7代表CH2或C(＝O)，R8代表氫或＝O，p是1或2，R9代表O、S、S(O)、SO2、CH2、NH、NCH3、NC2H5、NCHO、NCOCH3或NCO2CH3，其中所述(C1-C6)烷基的每次出現(xiàn)都可以被一個或多個F、Cl、Br、I、OR1、COOR1、CN、SR1或R1取代(其中R1是氫或(C1-C4)烷基)；X和Z獨(dú)立地是(C1-C6)烷基、(C3-C12)環(huán)烷基或氫，或者X和Z構(gòu)成(C0-C3)橋連基團(tuán)，優(yōu)選地X和Z是氫；U、V和W獨(dú)立地是(C1-C6)烷基、F、Cl、Br、氫或被一個或多個F、Cl、Br或I取代的(C1-C6)烷基，優(yōu)選地U和V是F，W是氫；R是氫、(C1-C12)烷基、(C3-C12)環(huán)烷基、(C1-C6)烷氧基、被一個或多個F、Cl、Br、I或OH取代的(C1-C6)烷基，n是1或2，q是0-4，含端值。
這類化合物的一個實(shí)例如式(IIb)所示 (ii)國際專利申請WO 98/01447公開了式(IIc)化合物
其中R1代表-NHC(＝O)Ra，其中Ra代表(C1-C4)烷基；R2和R3代表氫或氟；R4和R5獨(dú)立地是氫或甲基；R6代表可選被取代的吡啶基，取代基選自(C1-C4)烷基(可選地被取代)、鹵代、三氟甲基、(C1-C4)烷基-S(O)n-(其中n是0、1或2)、(C1-C4)烷基SO2氨基、(C1-C4)烷酰氨基、羧基、羥基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷氧基羰基、氨基甲?；?、N-(C1-C4)烷基氨基甲?；?、二(N-(C1-C4)烷基)氨基甲?；?其中在最后兩種所提到的氨基甲?；系?C1-C4)烷基可選地被羥基、(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷氧基羰基取代)、(C2-C4)鏈烯基(可選地被羧基或(C1-C4)烷氧基羰基取代)、(C1-C4)烷氧基、氰基或硝基。
這類化合物的一個實(shí)例如式(IId)所示 (iii)國際專利申請WO 95/07271公開了式(IIe)化合物 其中X代表O、S、SO、SO2、SNR10或SONR10；R代表氫、可選地被一個或多個下列取代基取代的(C1-C8)烷基F、Cl、羥基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)酰氧基或-OCH2Ph，或者R代表(C3-C6)環(huán)烷基、氨基、(C1-C8)烷基氨基、(C1-C8)二烷基氨基或(C1-C8)烷氧基；R1代表氫，但是若X是O，則R1可以是氫、CH3、氰基、-CO2H、CO2R或(CH2)mR11(m是1或2)；R2獨(dú)立地代表氫、F或Cl；R3代表氫或CH3；R10獨(dú)立地代表氫、(C1-C4)烷基(可選地被氯、氟、羥基、(C1-C8)烷氧基、氨基、(C1-C8)烷基氨基或(C1-C8)二烷基氨基取代)或?qū)妆交酋；?；R11代表氫、羥基、OR、OCOR、NH2、NHCOR或N(R10)2；n是0、1或2。
這類化合物的一個實(shí)例如式(IIf)所示 (iv)國際專利申請WO 95/25106公開了式(IIg)化合物 其中R是氫原子、(C1-C8)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、氨基、(C1-C8)烷基氨基、(C1-C8)二烷基氨基、(C1-C8)烷氧基或(C1-C8)鹵代烷基；R1和R3各自獨(dú)立地代表氫原子、鹵原子、(C1-C8)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、-(CH2)m-OR11或-C(＝O)-R41；X和Y各自獨(dú)立地代表氫原子、鹵原子；R4和R5各自獨(dú)立地代表氫原子、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基內(nèi)、(C1-C8)烷硫基、-(CH2)m-OR51、-O-(CH2)m-OR51、-NR42R52、-N＝CH-NR45R55、-C(＝O)-NR42R52或-(CH2)m-C(＝A)-R41，或者它們可以彼此結(jié)合構(gòu)成＝O、＝NR43、=S、＝CR44R54或可選被取代的不飽和或飽和的5或6元雜環(huán)，具有1-3個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子；R11和R12各自獨(dú)立地代表氫原子、(C1-C8)烷基或甲氧基甲基；R41是氫原子、-(CH2)m-OH、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、-O-CH2-O-C(＝O)-R11或-(CH2)m-C(＝O)-OR11；R42和R52各自獨(dú)立地代表氫原子、-(CH2)m-OR11、(C1-C8)烷基、-C(＝O)-R41、-C(＝O)-NR11R12、-(CH2)p-苯基、噻唑-2-基，或者它們可以彼此結(jié)合構(gòu)成吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基、嗎啉代基或硫代嗎啉代基，它們各自可以被(C1-C8)烷基或-(CH2)m-OH取代；
R43是氫原子、-OR51、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、-(CH2)p-苯基、NR42R52、-NH-C(＝NH)-NH2、[1，2，4]三唑-4-基或氰基；R44和R55各自獨(dú)立地代表氫原子、(C1-C8)烷基、-C(＝O)-R41或-(CH2)p-苯基；R51是氫原子、被一個或多個羥基取代的(C1-C8)烷基；(C2-C8)鏈烯基、(C1-C8)鹵代烷基、-(CH2)m-OR11、-(CH2)m-C(＝O)-R41、-C(＝O)-(CH2)m-OR4或甲苯磺酰基；A是氧原子或乙二醇縮酮；---是雙鍵或單鍵；m各自獨(dú)立地是0、1或2；n是0或1；p各自獨(dú)立地是1、2、3或4。
這類化合物的一個實(shí)例如式(IIh)所示 (v)國際專利申請WO 96/13502公開了式(IIi)化合物 其中Q選自結(jié)構(gòu)(a)、(b)、(c)、(d)和(e) R1是H或F、OR7、SR7、NR8R9、CN、(C1-C4)烷氧基羰基、酰胺基、可選地被一個或多個下列取代基取代的(C1-C4)酰基氟、羥基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)酰氧基；NHO(C1-C6)烷基或NHOCH2Ph、NSO2R，其中R是可選地被一個或多個F、Cl、(C1-C6)烷氧基或苯基取代的(C1-C6)烷基；R2獨(dú)立地選自氫或氟、羥基、OR，其中R是(C1-C6)烷基；(C1-C4)烷基或Ph；R3獨(dú)立地選自H、苯基、吡啶基或(C1-C3)烷基，它們可以可選地被F、Cl、羥基、(C1-C3)烷氧基羰基、(C1-C3)酰氧基、(C1-C3)烷氧基或N((C1-C4)烷基)2取代；R4獨(dú)立地是H、OCH3、F或Cl；R5是氫、可選地被一個或多個下列取代基取代的(C1-C8)烷基F、Cl、羥基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)酰氧基；(C3-C6)環(huán)烷基、氨基、(C1-C8)烷基氨基、(C1-C8)二烷基氨基、(C1-C8)烷氧基；R6是O、S、NR10、CR11R12、(OR)2，其中R是(C1-C6)烷基；O(CH2)mO、(SR)2，其中R是(C1-C6)烷基；S(CH2)mS；R7是H、可選地被一個或多個下列取代基取代的(C1-C8)烷基F、Cl、-CN、OH、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)酰氧基、(C1-C8)烷氧基羰基、苯基；可選地被一個或多個下列取代基取代的(C1-C8)?；u基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)酰氧基；(C1-C8)烷氧基羰基、可選地在酰胺氮上被(C1-C4)烷基或苯基取代的酰胺基；可選地被一個或多個下列取代基取代的苯基鹵素、CN、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷氧基羰基、可選地被一個或多個F或(C1-C3)烷氧基取代的(C1-C4)烷基；R8和R9獨(dú)立地選自H、可選地被一個或多個下列取代基取代的(C1-C8)烷基F、Cl、-CN、OH、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)酰氧基、(C1-C8)烷氧基羰基、苯基；可選地被一個或多個下列取代基取代的(C1-C8)?；u基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)酰氧基、氨基、(C1-C4)?；被?、氨基(C1-C4)?；被?；可選地被一個或多個下列取代基取代的苯甲?；鵉、Cl、羥基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)酰氧基、氨基、(C1-C4)酰基氨基、(C1-C4)烷氧基羰基氨基；(C1-C8)烷氧基羰基、芐氧羰基、叔丁氧羰基；可選地在酰胺氮上被(C1-C4)烷基或苯基取代的酰胺基；三氟乙?；?、CO((C1-C6)烷基)；R10是H、OR7、NHR7、可選地被苯基取代的(C1-C8)烷基；R11和R12獨(dú)立地選自H、F、可選地被鹵素、羥基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基羰基、苯基取代的(C1-C4)烷基；(C1-C8)酰基、(C1-C4)烷氧基羰基、CN；R17是O或S；R18和R19獨(dú)立地選自H、可選地被鹵素、羥基、(C1-C4)烷氧基取代的(C1-C4)烷基；OH、可選地被羥基或(C1-C4)烷氧基取代的(C1-C4)烷氧基；NR8R9、-OC(O)(C1-C4)烷基；R20是H、CH3；n是0或1；m是2或3。
這類化合物的一個實(shí)例如式(IIj)所示 (vi)國際專利申請WO 97/27188公開了式(IIk)化合物 其中R1是式-NHC(＝O)(C1-C4)烷基、-NHS(O)n(C1-C4)烷基，其中n是0、1或2，或者R1是羥基；R2和R3獨(dú)立地是氫或氟；R4是氫、甲基、乙基或氧代；R5是氫、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、或式R6(CH2)m，其中m是1-4，R6是三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、S(O)p，其中p是0、1或2，(C1-C6)烷酰氧基、二(N-(C1-C4)烷基)氨基、N-((C1-C4)烷基)(C1-C4)烷酰氨基、氰基、羧基、(C1-C4)烷氧基羰基、氨基甲?；?、二(N-(C1-C4)烷基)氨基甲?；-((C1-C4)烷基)(C1-C4)烷磺酰氨基、N1-((C1-C4)烷基)-二(N3-(C1-C4)烷基)脲基、或式-OC(＝O)NR(R8)或N(R9)SO2NR7(R8)，其中R7和R8獨(dú)立地是氫或(C1-C4)烷基，R9是(C1-C4)烷基；或者m是2-4，R6是羥基、(C1-C4)烷酰氨基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷磺酰氨基、脲基、二(N3-(C1-C4)烷基)脲基或式NHSO2NR7(R8)。
這類化合物的一個實(shí)例如式(III)所示 (vii)國際專利申請WO 98/01446公開了式(IIm)化合物
其中R1是式-NHC(＝O)Ra，其中Ra是(C1-C4)烷基；R2和R3獨(dú)立地是氫或氟；R4和R5獨(dú)立地是氫或甲基；R6是6元雜芳基環(huán)，含有2或3個環(huán)氮原子作為僅有的環(huán)雜原子，并且可選地被取代基取代，取代基選自(C1-C4)烷基(可選地被取代)、鹵代、三氟甲基、(C1-C4)烷基S(O)n(其中n是0、1或2)、(C1-C4)烷基S(O)2氨基、(C1-C4)烷酰氨基、羧基、羥基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-C4)烷基氨基甲?；?、二(N-(C1-C4)烷基)氨基甲?；?其中在最后兩種所提到的氨基甲酰基取代基中的(C1-C4)烷基可選地被羥基、(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷氧基羰基取代)、(C2-C4)鏈烯基(可選地被羧基或(C1-C4)烷氧基羰基取代)、(C1-C4)烷氧基、氰基或硝基。
這類化合物的一個實(shí)例如式(IIn)所示 發(fā)明概述為了開發(fā)新穎的化合物有效對抗大量人與獸病原體，包括革蘭氏陽性需氧細(xì)菌，例如MRSA、鏈球菌和腸球菌，以及厭氧生物體，例如擬桿菌、梭菌和耐酸生物體，例如結(jié)核分枝桿菌、鳥結(jié)核分枝桿菌和分枝桿菌，我們的研究集中于開發(fā)新的有效對抗上述生物體的化合物。朝這個方向努力的結(jié)果，是已經(jīng)制備了具有如上所定義的通式(I)結(jié)構(gòu)的化合物。
本發(fā)明提供如上所定義的新穎的通式(I)噁唑烷酮和它們的衍生物、它們的類似物、它們的互變異構(gòu)形式、它們的立體異構(gòu)體、它們的多晶形物、它們的藥學(xué)上可接受的鹽、它們的藥學(xué)上可接受的溶劑化物和含有它們的藥物組合物，或者它們的具有增強(qiáng)了的活性的混合物，沒有或者減少了毒副作用。
還描述了如上所定義的新穎的式(I)噁唑烷酮和它們的衍生物、它們的類似物、它們的互變異構(gòu)形式、它們的立體異構(gòu)體、它們的多晶形物、它們的藥學(xué)上可接受的鹽和它們的藥學(xué)上可接受的溶劑化物的制備方法。
本發(fā)明的一個方面是提供藥物組合物，含有通式(I)化合物、它們的類似物、它們的衍生物、它們的互變異構(gòu)形式、它們的立體異構(gòu)體、它們的多晶形物、它們的鹽、它們的溶劑化物或它們與適合的載體、溶劑、稀釋劑和其他常用于制備這類組合物的介質(zhì)的混合物。
還提供了新穎的式(VI)、(VII)、(X)、(XVI)、(XVIII)中間體、它們的制備方法和它們在式(I)化合物制備中的用途。
發(fā)明的詳細(xì)說明本發(fā)明涉及具有通式(I)結(jié)構(gòu)的化合物， 其中R1代表鹵素、疊氮基、硫醇基、異硫氰酸酯基、OR4、NHR4或N(R4)2，其中R4代表氫原子、或者取代或未取代的基團(tuán)，選自?；?、硫代酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、環(huán)(C3-C6)烷氧基硫代羰基、(C2-C6)鏈烯氧基羰基、(C2-C6)鏈烯基羰基、芳氧基羰基、(C1-C6)烷氧基硫代羰基、(C2-C6)鏈烯氧基硫代羰基、芳氧基硫代羰基、-C(＝O)-C(＝O)-(C1-C6)烷基、-C(＝O)-C(＝O)-芳基、-C(＝O)-C(＝O)-(C1-C6)烷氧基、-C(＝O)-C(＝O)-芳氧基、-(C＝S)-S-(C1-C6)烷基、-(C＝S)-NH2、-(C＝S)-NH-(C1-C6)烷基、-C(＝S)-N-((C1-C6)烷基)2、-C(＝S)-NH-(C2-C6)鏈烯基、-(C＝S)-(C＝O)-(C1-C6)烷氧基、-(C＝S)-(C＝O)-芳氧基、-(C＝S)-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、-C(＝S)-C(＝S)-(C1-C6)烷基、-C(＝S)-C(＝S)-芳基、硫代嗎啉基硫代羰基或吡咯烷基硫代羰基；R2和R3可以是相同或不同的，獨(dú)立地代表氫、鹵原子、(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、氰基、硝基、SRa、NRa、ORa，其中Ra代表取代或未取代的(C1-C6)烷基、或鹵代(C1-C6)烷基；Z代表S、O、＝CH或NRb，其中Rb代表氫或者取代或未取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)環(huán)烷基、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳烷基、芳氧基、(C1-C6)烷基羰基、芳基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基或芳氧基羰基；Y1代表＝O或=S，Y2和Y3獨(dú)立地代表氫、鹵素、氰基、硝基、甲?；⒘u基、氨基、＝O、＝S或者取代或未取代的基團(tuán)，選自(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、羧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基、芳基羰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基氧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、單(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、芳基氨基、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)烷基；Y2和Y3當(dāng)存在于相鄰的碳原子上時，還可以一起構(gòu)成取代或未取代的5或6元芳族或非芳族環(huán)狀結(jié)構(gòu)，可選地含有一個或兩個雜原子；它的衍生物、它的類似物、它的互變異構(gòu)形式、它的立體異構(gòu)體、它的多晶形物、它的藥學(xué)上可接受的鹽或它的藥學(xué)上可接受的溶劑化物。
適合的由R4代表的基團(tuán)可以選自氫原子、(C1-C7)?；?，例如-C(＝O)H、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、-C(＝O)(CH2)2CH3、-C(＝O)(CH2)3CH3、-C(＝O)(CH2)4CH3、-C(＝O)(CH2)5CH3、-C(＝O)Ph等，該?；梢员蝗〈?；硫代(C1-C7)酰基，例如-C(＝S)H、-C(＝S)CH3、-C(＝S)CH2CH3、-C(＝S)Ph等，該硫代?；梢员蝗〈缓?C1-C6)烷基的(C1-C6)烷氧基羰基，它可以是直鏈或支鏈的，例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基等，該(C1-C6)烷氧基羰基可以被取代；環(huán)(C3-C6)烷氧基硫代羰基，例如環(huán)丙氧基硫代羰基、環(huán)丁氧基硫代羰基等，該環(huán)(C3-C6)烷氧基硫代羰基可以被取代；(C2-C6)鏈烯基羰基，例如乙烯基羰基、丙烯基羰基、丁烯基羰基等，該(C2-C6)鏈烯基羰基可以被取代；(C2-C6)鏈烯氧基羰基，例如乙烯氧基羰基、丙烯氧基羰基、丁烯氧基羰基等，該(C2-C6)鏈烯氧基羰基可以被取代；芳氧基羰基，例如苯氧羰基、芐氧羰基等，該芳氧基羰基可以被取代；(C1-C6)烷氧基硫代羰基，例如CH3O-C(＝S)-、C2H5O-C(＝S)-、C3H7O-C(＝S)-等，它可以被取代；(C2-C6)鏈烯氧基硫代羰基，例如乙烯氧基硫代羰基、丙烯氧基硫代羰基、丁烯氧基硫代羰基等，該(C2-C6)鏈烯氧基硫代羰基可以被取代；芳氧基硫代羰基，例如苯基-O-C(＝S)-、芐基-O-C(＝S)-等，它可以被取代；-C(＝O)-C(＝O)-(C1-C6)烷基，例如-C(＝O)-C(＝O)-甲基、-C(＝O)-C(＝O)-乙基、-C(＝O)-C(＝O)-丙基等，它可以被取代；-C(＝O)-C(＝O)-芳基，例如-C(＝O)-C(＝O)-苯基、-C(＝O)-C(＝O)-萘基等，它可以被取代；-C(＝O)-C(＝O)-(C1-C6)烷氧基，例如-C(＝O)-C(＝O)-甲氧基、-C(＝O)-C(＝O)-乙氧基、-C(＝O)-C(＝O)-丙氧基等，它可以被取代；-C(＝O)-C(＝O)-芳氧基，例如-C(＝O)-C(＝O)-苯氧基、-C(＝O)-C(＝O)-芐氧基等，它可以被取代；-C(＝S)-S-(C1-C6)烷基，例如-C(＝S)-S-甲基、-C(＝S)-S-乙基、-C(＝S)-S-丙基等，它可以被取代；-C(＝S)-NH2；-C(＝S)-NH-(C1-C6)烷基，例如-C(＝S)-NH-甲基、-C(＝S)-NH-乙基、-C(＝S)-NH-丙基等，它可以被取代；-C(＝S)-N-((C1-C6)烷基)2，例如-C(＝S)-N-(甲基)2、-C(＝S)-N-(乙基)2、-C(＝S)-N-(丙基)2等，它可以被取代；-C(＝S)-NH-(C2-C6)鏈烯基，例如-C(＝S)-NH-乙烯基、-C(＝S)-NH-丙烯基、-C(＝S)-NH-丁烯基等，它可以被取代；-C(＝S)-C(＝O)-(C1-C6)烷氧基，例如-C(＝S)-C(＝O)-甲氧基、-C(＝S)-C(＝O)-乙氧基、-C(＝S)-C(＝O)-丙氧基等，它可以被取代；-C(＝S)-C(＝O)-芳氧基，例如-C(＝S)-C(＝O)-苯氧基、-C(＝S)-C(＝O)-萘氧基等，它可以被取代；-C(＝S)-O-C(＝O)-(C1-C6)烷基，例如-C(＝S)-O-C(＝O)-甲基、-C(＝S)-O-C(＝O)-乙基、-C(＝S)-O-C(＝O)-丙基等，它可以被取代；-C(＝S)-C(＝S)-(C1-C6)烷基，例如-C(＝S)-C(＝S)-甲基、-C(＝S)-C(＝S)-乙基、-C(＝S)-C(＝S)-丙基等，它可以被取代；-C(＝S)-C(＝S)-芳基，例如-C(＝S)-C(＝S)-苯基、-C(＝S)-C(＝S)-萘基等，它可以被取代；硫代嗎啉基硫代羰基或吡咯烷基硫代羰基。
當(dāng)由R4代表的基團(tuán)被取代時，取代基可以選自鹵原子，例如氯、氟、溴和碘；羥基；氨基；單(C1-C6)烷基氨基，例如甲氨基、乙氨基、丙氨基等；二(C1-C6)烷基氨基，例如二甲氨基、二乙氨基、甲乙氨基、二丙氨基、乙丙氨基等；氰基；硝基；烷氧基；芳基；羥基芳基；吡啶基；羥基烷基；烷氧基芳基或羧基及其衍生物。
適合的由R2和R3代表的基團(tuán)可以選自氫；鹵原子，例如氟、氯或溴；(C1-C6)烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基等；鹵代(C1-C6)烷基，例如鹵代甲基、鹵代乙基、鹵代丙基、三鹵代甲基等，其中鹵代基團(tuán)選自氟、氯、溴或碘；氰基；硝基；SRa、NRa、ORa，其中Ra代表取代或未取代的(C1-C6)烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基等；鹵代(C1-C6)烷基，例如鹵代甲基、鹵代乙基、鹵代丙基、鹵代異丙基等，其中鹵代基團(tuán)選自氟、氯、溴或碘。
Ra上的取代基選自羥基、鹵素、硝基、氨基、烷氧基、羧基或氰基。
適合的由Z代表的基團(tuán)可以選自S、O、＝CH或NRb，其中Rb代表氫或者取代或未取代的(C1-C6)烷基，例如甲基、乙基、丙基等，它可以被取代；(C2-C6)鏈烯基，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基等，它可以被取代；(C1-C6)環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基等，它可以被取代；(C1-C6)烷氧基，例如甲氧基、丙氧基、異丙氧基等，它可以被取代；芳基，例如苯基、萘基等，它可以被取代；芳烷基，例如芐基、苯乙基等，它可以被取代；芳氧基，例如苯氧基、萘氧基等，它可以被取代；(C1-C6)烷基羰基，例如甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基等，它可以被取代；芳基羰基，例如苯基羰基、萘基羰基等，它可以被取代；(C1-C6)烷氧基羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基等，它可以被取代；或芳氧基羰基，例如苯氧羰基、萘氧羰基等，它可以被取代。
Rb上的取代基選自羥基、鹵素、吡咯烷基硫代羰基、硝基、氨基、烷氧基、羧基或氰基。
其中Y1代表＝O或＝S，Y2和Y3選自氫；鹵素，例如氟、氯、溴或碘；氰基；硝基；甲?；?；羥基；氨基；＝O；＝S；取代或未取代的(C1-C6)烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基等；羥基(C1-C6)烷基，例如羥甲基、羥乙基、羥丙基等，它可以被取代；(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，例如甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、乙氧基甲基、甲氧基丙基、丙氧基甲基、丙氧基乙基等，它可以被取代；(C1-C6)烷氧基羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基等，它可以被取代；羧基(C1-C6)烷基，例如CH3-COOH、CH3-CH2-COOH等，它可以被取代；(C1-C6)烷基磺?；?，例如甲磺酰基、乙磺酰基等，它可以被取代；(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基，例如甲基羰基氨基甲基、乙基羰基氨基甲基、甲基羰基氨基乙基、乙基羰基氨基乙基等，它可以被取代；芳基羰基氨基(C1-C6)烷基，例如苯基羰基氨基甲基、苯基羰基氨基乙基、萘基羰基氨基甲基、萘基羰基氨基乙基等，它可以被取代；(C1-C6)烷基羰基氧基(C1-C6)烷基，例如甲基羰基氧基甲基、乙基羰基氧基甲基、甲基羰基氧基乙基、丙基羰基氧基甲基、丙基羰基氧基乙基、丙基羰基氧基丙基等，它可以被取代；氨基(C1-C6)烷基，例如氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基等，它可以被取代；單(C1-C6)烷基氨基，例如甲氨基、乙氨基、丙氨基等，它可以被取代；二(C1-C6)烷基氨基，例如二甲氨基、二乙氨基、甲乙氨基、二丙氨基、乙丙氨基等，它可以被取代；芳基氨基，例如苯氨基、芐氨基等，它可以被取代；(C1-C6)烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基等，它可以被取代；芳基，例如苯基、萘基等，它可以被取代；芳氧基，例如苯氧基、萘氧基等，該芳氧基可以被取代；芳烷基，例如芐基、苯乙基、C6H5CH2CH2CH2、萘甲基等，該芳烷基可以被取代；雜芳基，例如吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、四唑基、苯并吡喃基、苯并呋喃基等，它可以被取代；雜芳烷基，例如咪唑甲基、咪唑乙基、吡啶甲基、呋喃甲基、噁唑甲基、咪唑基等，它可以被取代；雜環(huán)基，例如吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基等；雜環(huán)烷基，例如吡咯烷甲基、哌啶甲基、嗎啉甲基、哌嗪甲基等，它可以被取代。
當(dāng)由Y2和Y3代表的基團(tuán)被取代時，取代基可以選自羥基；硝基；氰基；氨基；(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)TBSO；鹵原子；(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷氧基；(C3-C6)環(huán)烷基；芳基，例如苯基、萘基等；芐氧基；?；?，例如甲?；?、乙酰基等；羧基；或酰氧基，例如甲酰氧基、乙酰氧基等。
當(dāng)存在于所連接的相鄰碳原子上時，由Y2和Y3構(gòu)成的適合的環(huán)狀結(jié)構(gòu)可以選自取代或未取代的苯、吡啶、吡咯烷、呋喃、噻吩、嗎啉、哌嗪、吡咯等。
構(gòu)成本發(fā)明一部分的藥學(xué)上可接受的鹽包括從無機(jī)堿衍生的鹽，堿例如Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn、Mn；有機(jī)堿的鹽，堿例如N，N’-二乙酰基乙二胺、甜菜堿、咖啡因、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、殼糖胺、哈胺、異丙胺、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、普魯卡因、嘌呤類、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇、二乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、N，N’-二苯基乙二胺、N，N’-二芐基乙二胺、N-芐基苯乙胺、膽堿、氫氧化膽堿、二環(huán)己胺、甲福明、芐胺、苯乙胺、二烷基胺、三烷基胺、硫胺、氨基嘧啶、氨基吡啶、嘌呤、亞精胺等；手性堿，例如烷基苯胺、乙醇胺、苯基乙醇胺等；天然氨基酸的鹽，氨基酸例如甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、羥脯氨酸、組氨酸、鳥氨酸、賴氨酸、精氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、苯丙氨酸；非天然氨基酸的鹽，氨基酸例如D-異構(gòu)體或取代的氨基酸；胍；取代的胍，其中取代基選自硝基、氨基、烷基，例如甲基、乙基、丙基等，鏈烯基，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基等，炔基，例如乙炔基、丙炔基等；銨或取代的銨鹽和鋁鹽。在適當(dāng)時候鹽可以包括酸加成鹽，它們是硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、高氯酸鹽、硼酸鹽、鹵化物、乙酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、撲酸鹽、甲磺酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、羥基萘甲酸鹽、苯磺酸鹽、抗壞血酸鹽、甘油磷酸鹽、酮戊二酸鹽等。藥學(xué)上可接受的溶劑化物可以是水合物或者包含其他結(jié)晶溶劑，例如醇。
特別有用的根據(jù)本發(fā)明的化合物包括
(5R)-3-[3-氟-4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-5-羥甲基-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；(5R)-3-[3-氟-4-(2-硫代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-5-羥甲基-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；(5R)-3-[3-氟-4-(2-硫代-1，3-硫氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-5-羥甲基-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；(5R)-3-[3-氟-4-(3-甲基-2-硫代-1-咪唑烷基)苯基]-5-羥甲基-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；3-{2-氟-4-[(5R)-5-羥甲基-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基]苯基}-2，3-二氫苯并[d][1，3]噁唑-2-酮或其鹽；3-{2-氟-4-[(5R)-5-羥甲基-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基]苯基}-6-甲基-2，3-二氫苯并[d][1，3]噁唑-2-酮或其鹽；3-{2-氟-4-[(5R)-5-羥甲基-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基]苯基}-5-甲基-2，3-二氫苯并[d][1，3]噁唑-2-酮或其鹽；(5R)-5-羥甲基-3-[4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)-3-三氟甲基苯基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；(5R)-3-[2-氟-4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-5-羥甲基-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；(5R)-3-[3，5-二氟-4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-5-羥甲基-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；(5R)-5-羥甲基-3-[4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；3-{4-[(5R)-5-羥甲基-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基]苯基}-2，3-二氫苯并[d][1，3]噁唑-2-酮或其鹽；(5R)-3-[3-氟-4-(3-甲基-4-氧代-1-咪唑烷基)苯基]-5-羥甲基-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；(5R)-3-{3-氟-4-[3-(4-甲氧基芐基)-4-氧代-1-咪唑烷基]苯基}-5-羥甲基-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；(5R)-3-[3-氟-4-(3-甲基-2-氧代-1-咪唑烷基)苯基]-5-羥甲基-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；(5R)-5-羥甲基-3-[4-(3-甲基-2-氧代-1-咪唑烷基)苯基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；(5R)-5-羥甲基-3-[4-(3-芐基-2-氧代-1-咪唑烷基)苯基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；(5R)-3-[3-氟-4-(2-氧代-3-苯基-1-咪唑烷基)苯基]-5-羥甲基-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；(5R)-3-{3-氟-4-[3-(氟苯基)-2-氧代-1-咪唑烷基]苯基}-5-羥甲基-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；(5R)-疊氮甲基-3-[3-氟-4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；(5R)-疊氮甲基-3-[3-氟-4-(3-甲基-2-硫代-1-咪唑烷基)苯基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；3-{4-[(5R)-5-疊氮甲基-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基]-2-氟苯基}-6-甲基-2，3-二氫苯并[d][1，3]噁唑-2-酮或其鹽；3-{4-[(5R)-5-疊氮甲基-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基]-2-氟苯基}-5-甲基-2，3-二氫苯并[d][1，3]噁唑-2-酮或其鹽；(5R)-5-疊氮甲基-3-[4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)-3-三氟甲基苯基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；(5R)-5-疊氮甲基-3-[2-氟-4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；(5R)-疊氮甲基-3-[3，5-二氟-4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；(5R)-5-疊氮甲基-3-[4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；3-{4-[(5R)-5-疊氮甲基-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基]苯基}-2，3-二氫苯并[d][1，3]噁唑-2-酮或其鹽；(5R)-5-疊氮甲基-3-[3-氟-4-(3-甲基-4-氧代-1-咪唑烷基)苯基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；
(5R)-5-疊氮甲基-3-[3-氟-4-(3-苯基-2-氧代-1-咪唑烷基)苯基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；(5R)-5-疊氮甲基-3-{3-氟-4-[3-(4-氟苯基)-2-氧代-1-咪唑烷基]苯基}-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；(5R)-氨基甲基-3-[3-氟-4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；(5R)-氨基甲基-3-[3-氟-4-(3-甲基-2-硫代-1-咪唑烷基)苯基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；(5R)-5-氨基甲基-3-[4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)-3-三氟甲基苯基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；(5R)-5-氨基甲基-3-[4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；(5R)-5-氨基甲基-3-[3-氟-4-(3-甲基-4-氧代-1-咪唑烷基)苯基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；(5R)-5-氨基甲基-3-[3-氟-4-(3-芐基-4-氧代-1-咪唑烷基)苯基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；N-{(5S)-3-[3-氟-4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}甲酰胺或其鹽；N-{(5S)-3-[3，5-二氟-4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}甲酰胺或其鹽；N1-{(5S)-3-[3-氟-4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}乙酰胺或其鹽；N1-{(5S)-3-[3-氟-4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}丙酰胺或其鹽；N1-{(5S)-3-[3-氟-4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}丁酰胺或其鹽；N1-{(5S)-3-[3-氟-4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}戊酰胺或其鹽；N1-{(5S)-3-[3-氟-4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}庚酰胺或其鹽；N1-{(5S)-3-[3-氟-4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}丙烯酰胺或其鹽；N1-{(5S)-3-[3-氟-4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}-2，2，2-三氟乙酰胺或其鹽；(5S)-3-[3-氟-4-(2-氧代1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基氨基甲?；姿嵋阴セ蚱潲}；N1-{(5S)-3-[3-氟-4-(2-硫代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}乙酰胺或其鹽；N1-{(5S)-2-氧代-3-[4-(2-硫代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}乙酰胺或其鹽；N1-{(5S)-2-氧代-3-[3-氟-4-(2-硫代-1，3-硫氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}乙酰胺或其鹽；N1-{(5S)-3-[3-氟-4-(3-甲基-2-硫代-1-咪唑烷基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}乙酰胺或其鹽；N1-{(5S)-3-[3-氟-4-(2-氧代-2，3-二氫苯并[d][1，3]噁唑-3-基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}乙酰胺或其鹽；N1-{(5S)-3-[3-氟-4-(6-甲基-2-氧代-2，3-二氫苯并[d][1，3]噁唑-3-基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}乙酰胺或其鹽；N1-{(5S)-3-[3-氟-4-(5-甲基-2-氧代-2，3-二氫苯并[d][1，3]噁唑-3-基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}乙酰胺或其鹽；N1-{(5S)-2-氧代-3-[4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)-3-三氟甲基苯基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}乙酰胺或其鹽；N1-{(5S)-2-氧代-3-[4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)-3-三氟甲基苯基]-2，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}丙酰胺或其鹽；N1-{(5S)-2-氧代-3-[4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)-3-三氟甲基苯基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}庚酰胺或其鹽；
N1-{(5S)-2-氧代-3-[4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)-3-三氟甲基苯基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}丙烯酰胺或其鹽；N1-{(5S)-3-[2-氟-4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}乙酰胺或其鹽；N1-{(5S)-3-[3，5-二氟-4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}乙酰胺或其鹽；N1-{(5S)-3-[3，5-二氟-4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}丙酰胺或其鹽；N1-{(5S)-2-氧代-3-[4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}乙酰胺或其鹽；N1-{(5S)-2-氧代-3-[4-(2-氧代-2，3-二氫苯并[d][1，3]噁唑-3-基)苯基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}乙酰胺或其鹽；N1-{(5S)-3-[3-氟-4-(3-甲基-4-氧代-1-咪唑烷基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}乙酰胺或其鹽；N1-{(5S)-3-[3-氟-4-(3-芐基-4-氧代-1-咪唑烷基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}乙酰胺或其鹽；N1-{(5S)-3-[3-氟-4-(3-甲基-2-氧代-1-咪唑烷基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}乙酰胺或其鹽；N1-{(5S)-3-[4-(3-甲基-2-氧代-1-咪唑烷基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}乙酰胺或其鹽；N1-{(5S)-3-[4-(3-芐基-2-氧代-1-咪唑烷基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}乙酰胺或其鹽；N1-{(5S)-3-[3-氟-4-(3-苯基-2-氧代-1-咪唑烷基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}乙酰胺或其鹽；N1-((5S)-3-{3-氟-4-[3-(4-氟苯基)-2-氧代-1-咪唑烷基]苯基}-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基)乙酰胺或其鹽；(5S)-3-[3-氟-4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-5-(1-硫代乙氨基甲基)-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；(5S)-3-[3-氟-4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-5-(3，3，3-三氟-1-硫代丙氨基甲基)-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；(5S)-3-[3-氟-4-(3-甲基-2-硫代-1-咪唑烷基)苯基]-5-(1-硫代乙氨基甲基)-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；3-{2-氟-4-[(5S)-2-氧代-5-(1-硫代乙氨基甲基)-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基]苯基}-2，3-二氫苯并[d][1，3]噁唑-2-酮或其鹽；(5S)-3-[4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)-3-三氟甲基苯基]-5-(1-硫代乙氨基甲基)-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；(5S)-3-[3，5-二氟-4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-5-(1-硫代乙氨基甲基)-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；(5S)-3-[3，5-二氟-4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-5-(1-硫代丙氨基甲基)-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；(5S)-3-[4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-5-(1-硫代乙氨基甲基)-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；(5S)-3-[3-氟-4-(3-甲基-4-氧代-1-咪唑烷基)苯基]-5-(1-硫代乙氨基甲基)-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；(5S)-3-[3-氟-4-(3-苯基-2-氧代-1-咪唑烷基)苯基]-5-(1-硫代乙氨基甲基)-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；N1-{(5S)-3-[3-氟-4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}甲基氨基甲酸酯或其鹽；N1-{(5S)-2-氧代-3-[4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)-3-三氟甲基苯基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}甲基氨基甲酸酯或其鹽；N1-{(5S)-3-[3，5-二氟-4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}甲基氨基甲酸酯或其鹽；N1-{(5S)-3-[4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}甲基氨基甲酸酯或其鹽；N1-{(5S)-3-[3-氟-4-(3-甲基-4-氧代-1-咪唑烷基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}甲基氨基甲酸酯或其鹽；(5S)-5-甲硫氧基(硫代)甲氨基甲基-3-[4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；N1-{(5S)-3-[3，5-二氟-4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}甲基二硫代氨基甲酸酯或其鹽；N1-{(5S)-3-[3-氟-4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}甲基硫代氨基甲酸酯或其鹽；N1-{(5S)-3-[3-氟-4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}乙基硫代氨基甲酸酯或其鹽；N1-{(5S)-3-[3-氟-4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}三氟乙酰氧基硫代氨基甲酸酯或其鹽；(5S)-5-環(huán)己氧基(硫代)甲氨基甲基-3-[4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；N1-{(5S)-3-[3-氟-4-(2-硫代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}甲基硫代氨基甲酸酯或其鹽；N1-{(5S)-3-[3-氟-4-(3-甲基-2-硫代-1-咪唑烷基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}乙基硫代氨基甲酸酯或其鹽；N1-{(5S)-3-[3-氟-4-(3-甲基-2-硫代-1-咪唑烷基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}-1-丙基硫代氨基甲酸酯或其鹽；N1-(5S)-3-[3-氟-4-(3-甲基-2-硫代-1-咪唑烷基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}甲基硫代氨基甲酸酯或其鹽；N1-{(5S)-3-[3-氟-4-(3-甲基-2-硫代-1-咪唑烷基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}-2-丙基硫代氨基甲酸酯或其鹽；N1-{(5S)-2-氧代-3-[4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)-3-三氟甲基苯基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}甲基硫代氨基甲酸酯或其鹽；N1-{(5S)-2-氧代-3-[4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)-3-三氟甲基苯基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}乙基硫代氨基甲酸酯或其鹽；
N1-{(5S)-3-[3，5-二氟-4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}甲基硫代氨基甲酸酯或其鹽；N1-{(5S)-3-[4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}甲基硫代氨基甲酸酯或其鹽；N1-{(5S)-3-[4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}乙基硫代氨基甲酸酯或其鹽；N1-{(5S)-3-[4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}-1-丙基硫代氨基甲酸酯或其鹽；(5S)-5-[2，2，2-三氟乙氧基(硫代)甲氨基甲基]-3-[4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；(5S)-5-[2-羥基乙氧基(硫代)甲氨基甲基]-3-[4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；(5S)-5-[2-甲氧基乙氧基(硫代)甲氨基甲基]-3-[4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；N1-{(5S)-3-[4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}烯丙基硫代氨基甲酸酯或其鹽；N1-{(5S)-3-[4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基乙基}-2-丙基硫代氨基甲酸酯或其鹽；N1-{(5S)-2-氧代-3-[4-(2-氧代-2，3-二氫苯并[d][1，3]噁唑-3-基)苯基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}甲基硫代氨基甲酸酯或其鹽；N1-{(5S)-2-氧代-3-[4-(2-氧代-2，3-二氫苯并[d][1，3]噁唑-3-基)苯基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}乙基硫代氨基甲酸酯或其鹽；N1-{(5S)-3-[3-氟-4-(3-甲基-4-氧代-1-咪唑烷基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}甲基硫代氨基甲酸酯或其鹽；N1-{(5S)-3-[4-(3-甲基-2-氧代-1-咪唑烷基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}甲基硫代氨基甲酸酯或其鹽；N1-{(5S)-3-[4-(3-甲基-4-氧代-1-咪唑烷基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}甲基硫代氨基甲酸酯或其鹽；
N1-{(5S)-3-[3-氟-4-(3-甲基-2-氧代-1-咪唑烷基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}甲基硫代氨基甲酸酯或其鹽；N1-{(5S)-3-[4-(3-芐基-2-氧代-1-咪唑烷基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}甲基硫代氨基甲酸酯或其鹽；N1-{(5S)-3-[4-(3-芐基-2-氧代-1-咪唑烷基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}乙基硫代氨基甲酸酯或其鹽；N1-{(5S)-3-[3-氟-4-(3-苯基-2-氧代-1-咪唑烷基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}甲基硫代氨基甲酸酯或其鹽；N1-(5S)-3-[3-氟-4-(3-苯基-2-氧代-1-咪唑烷基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}乙基硫代氨基甲酸酯或其鹽；N1-((5S)-3-{3-氟-4-[3-(4-氟苯基)-2-氧代-1-咪唑烷基]苯基}-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基)甲基硫代氨基甲酸酯或其鹽；N1-((5S)-3-{3-氟-4-[3-(4-氟苯基)-2-氧代-1-咪唑烷基]苯基}-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基)乙基硫代氨基甲酸酯或其鹽；N1-((5S)-3-{3-氟-4-[3-(4-氟苯基)-2-氧代-1-咪唑烷基]苯基}-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基)-2-丙基硫代氨基甲酸酯或其鹽；N1-((5S)-3-{3-氟-4-[3-甲氧基甲基-4-氧代-1-咪唑烷基]苯基}-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基)甲基硫代氨基甲酸酯或其鹽；N1-((5S)-3-{3-氟-4-[3-芐基-4-氧代-1-咪唑烷基]苯基}-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基)甲基硫代氨基甲酸酯或其鹽；N1-((5S)-3-{3-氟-4-[3-芐基-4-氧代-1-咪唑烷基]苯基}-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基)乙基硫代氨基甲酸酯或其鹽；N1-((5S)-3-{4-[4-氧代-1-咪唑烷基]苯基}-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基)-(N，N-二甲氨基)乙基硫代氨基甲酸酯或其鹽；N1-((5S)-3-{3-氟-4-[3-(4-甲氧基芐基)-4-氧代-1-咪唑烷基]苯基}-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基)甲基硫代氨基甲酸酯或其鹽；N1-((5S)-3-{3-氟-4-[3-芐基-4-氧代-1-咪唑烷基]苯基}-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基)異丙基硫代氨基甲酸酯或其鹽；N1-((5S)-3-{3-氟-4-[3-羥甲基-4-氧代-1-咪唑烷基]苯基}-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基)甲基硫代氨基甲酸酯或其鹽；N1-((5S)-3-{3-氟-4-[4-氧代-1-咪唑烷基]苯基}-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基)甲基硫代氨基甲酸酯或其鹽；N1-{(5S)-3-[3-氟-4-(3-甲基-4-硫代-1-咪唑烷基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}甲基硫代氨基甲酸酯或其鹽；(5S)-5-[(2S)-2-羥甲基氮雜環(huán)戊烷-1-基(硫代)甲氨基甲基]-3-[4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；(5S)-5-二乙氨基(硫代)甲氨基甲基-3-[4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基)-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；(5S)-5-烯丙氨基(硫代)甲氨基甲基-3-[4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；(5S)-5-芐氨基(硫代)甲氨基甲基-3-[4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；(5S)-5-[4-甲氧基芐氨基(硫代)甲氨基甲基]-3-[4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷3-基)苯基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；(5S)-3-[4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-5-[2-吡啶基甲氨基(硫代)甲氨基甲基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；(5S)-5-甲氨基(硫代)甲氨基甲基-3-[4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；(5S)-5-[2-羥基乙氨基(硫代)甲氨基甲基]-3-[4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；(5S)-3-[4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-5-[1，4-硫氮雜環(huán)己烷(thiazinan)-4-基(硫代)甲氨基甲基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；(5S)-3-[4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-5-[2-吡啶氨基(硫代)甲氨基甲基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；(5S)-5-氨基(硫代)甲氨基甲基-3-[3-氟-4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；(5S)-3-[3-氟-4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-5-甲氨基(硫代)甲氨基甲基-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；(5S)-5-氨基(硫代)甲氨基甲基-3-[3，5-二氟-4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；(5S)-3-[3，5-二氟-4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-5-甲氨基(硫代)甲氨基甲基-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；和N1-((5S)-3-{4-[4-氧代-1-咪唑烷基]苯基}-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基)-(N，N-二甲氨基)乙基硫代氨基甲酸酯鹽酸鹽。
本發(fā)明還涉及式(I)化合物的制備方法，其中R1代表NHR4，其中R4代表氫原子，所有其他符號定義同上，該方法包括(i)使式(III)化合物 其中所有符號定義同上，與式(IV)化合物反應(yīng)， 其中L代表離去基團(tuán)，例如鹵原子、烷氧基、磺?；?；R2和R3定義同上，生成式(V)化合物
其中Y1、Y2、Y3、R2、R3和Z定義同上，(ii)還原式(V)化合物，生成式(VI)化合物 其中Y1、Y2、Y3、R2、R3和Z定義同上，(iii)使式(VI)化合物與氯甲酸烷基酯反應(yīng)，生成式(VII)化合物 其中Rc代表(C1-C8)烷基，例如甲基、乙基、丙基，芐基、烯丙基等；Y1、Y2、Y3、R2、R3和Z定義同上，(iv)在堿的存在下，使式(VII)化合物與式(VIII)化合物反應(yīng)， 其中R12代表(C1-C3)烷基，例如甲基、乙基或丙基，生成式(I)化合物
其中R1代表羥基；Y1、Y2、Y3、R2、R3和Z定義同上，(v)使式(I)化合物與烷基磺酰氯或芳基磺酰氯反應(yīng)，生成式(I)化合物，其中R1代表烷基磺?；蚍蓟酋；?，后者繼而與NaN3反應(yīng)，生成式(I)化合物 其中R1代表疊氮基；Y1、Y2、Y3、R2、R3和Z定義同上，(vi)還原其中R1代表疊氮基的式(I)化合物，生成式(I)化合物 其中R1代表NHR4，其中R4代表氫原子；Y1、Y2、Y3、R2、R3和Z定義同上。
式(III)化合物與式(IV)化合物反應(yīng)生成式(V)化合物可以使用堿進(jìn)行，例如KOH、NaOH、K2CO3、Na2CO3、NaH、KH、三乙胺、二異丙基乙胺等。反應(yīng)可以使用溶劑進(jìn)行，例如DMSO、DMF、THF、乙腈、氯仿等或其混合物。反應(yīng)可以在惰性氣氛下進(jìn)行，這可以使用惰性氣體來保持，例如N2或Ar。反應(yīng)可以在20℃-100℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選室溫-80℃的溫度范圍。反應(yīng)時間可以從1至15小時，優(yōu)選6至12小時。
式(V)化合物還原生成式(VI)化合物可以在氣態(tài)氫和催化劑的存在下進(jìn)行，催化劑例如在固體珠粒上的Ru、Pd、Rh、Pt、Ni，固體珠粒例如木炭、礬土、石棉等。還原作用可以在溶劑的存在下進(jìn)行，例如二噁烷、乙酸、乙酸乙酯、THF、醇，例如甲醇、乙醇等或其混合物?？梢允褂么髿鈮褐?0psi之間的壓力。反應(yīng)可以在25至60℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選室溫。反應(yīng)時間從2至48小時。還原作用還可以采用金屬/無機(jī)酸進(jìn)行，例如Sn/HCl、Fe/HCl、Zn/HCl、Zn/CH3CO2H等。
式(VI)化合物向式(VII)化合物的轉(zhuǎn)化可以用氯甲酸烷基酯進(jìn)行，例如氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸丙酯、氯甲酸芐基酯等。反應(yīng)的溶劑可以選自水、丙酮、四氫呋喃(THF)、乙腈、二氯甲烷(DCM)等或其混合物。反應(yīng)可以在堿的存在下進(jìn)行，例如K2CO3、Na2CO3、NaH、KOH、三乙胺等。反應(yīng)的溫度可以在0至60℃，優(yōu)選0℃至室溫。反應(yīng)的時間保持在1-12小時，優(yōu)選1-4小時。
式(VII)化合物與式(VIII)化合物反應(yīng)生成如上所定義的其中R1代表羥基的式(I)化合物可以在堿的存在下進(jìn)行，例如堿金屬氫化物，象NaH或KH，或有機(jī)鋰，象CH3Li、BuLi、LDA等，或醇化物，例如NaOMe、NaOEt、t-BuOK。反應(yīng)可以在溶劑的存在下進(jìn)行，例如THF、二噁烷、DMF、DMSO、DME等或其混合物?？梢允褂昧谆柞０?HMPA)作為助溶劑。反應(yīng)溫度可以從-78至150℃，優(yōu)選-78至30℃。反應(yīng)的持續(xù)時間可以從3至12小時。
其中R1代表OH的式(I)化合物是這樣轉(zhuǎn)化為其中R1代表烷基磺酰基或芳基磺酰基的式(I)化合物的，用烷基磺酰氯或芳基磺酰氯處理，例如甲磺酰氯、對甲苯磺酰氯等。反應(yīng)可以在氯仿、二氯甲烷、THF、二噁烷等或其混合物的存在下進(jìn)行。用在反應(yīng)中的堿可以選自Et3N、二異丙基乙胺、Na2CO3、K2CO3等。反應(yīng)的溫度保持在0至50℃，優(yōu)選0℃至室溫。反應(yīng)的時間應(yīng)當(dāng)保持在1-12小時，優(yōu)選1-4小時。其中R1代表烷基磺?；蚍蓟酋；氖?I)化合物是這樣轉(zhuǎn)化為其中R1代表疊氮基的式(I)化合物的，用NaN3處理。用在反應(yīng)中的溶劑可以選自二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、乙腈等。反應(yīng)的溫度保持在室溫至120℃，優(yōu)選室溫至80℃。反應(yīng)的時間保持在1-12小時，優(yōu)選1-4小時。
其中R1代表疊氮基的式(I)化合物還原生成其中R1代表NHR4——其中R4代表氫原子——的式(I)化合物可以在氣態(tài)氫和催化劑的存在下進(jìn)行，催化劑例如在固體珠粒上的Ru、Pd、Rh、Pt、Ni，固體珠粒例如木炭、礬土、石棉等。還原作用可以在溶劑的存在下進(jìn)行，例如二噁烷、乙酸、乙酸乙酯、THF、醇，例如甲醇、乙醇等或其混合物?？梢允褂么髿鈮褐?0psi之間的壓力。反應(yīng)可以在25至60℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選室溫。反應(yīng)時間從2至48小時。還原作用還可以采用PPh3于水中進(jìn)行。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中，提供了式(I)化合物的另一種制備方法，其中R1代表羥基，所有符號定義同上，該方法包括(i)使式(VI)化合物 其中所有符號定義同上，與式(IX)化合物反應(yīng)， 其中R1代表羥基，生成式(X)化合物 其中R1代表羥基；Y1、Y2、Y3、R2、R3和Z定義同上，(ii)將式(X)化合物用適合的羰基化試劑羰基化，生成式(I)化合物，其中R1代表羥基，所有其他符號定義同上。
如上所定義的式(VI)化合物與如上所定義的式(IX)化合物反應(yīng)生成式(X)化合物可以在有或沒有堿的存在下進(jìn)行，例如K2CO3、NaH、t-BuOK等或其混合物。反應(yīng)可以在溶劑的存在下進(jìn)行，例如DMF、甲苯、THF、CH3CN等或其混合物。反應(yīng)也可以這樣進(jìn)行，在路易斯酸的存在下，例如BF3.OEt2、ZnCl2、Ti(OiPr)4、鑭系金屬配合物等，在DCE、DMF、THF等或其混合物的存在下。反應(yīng)溫度可以在0至120℃的范圍內(nèi)，優(yōu)選在0至100℃的溫度范圍內(nèi)。反應(yīng)時間可以從3至24小時，優(yōu)選4至12小時。
式(X)化合物向式(I)化合物的轉(zhuǎn)化可以這樣進(jìn)行，使用羰基化劑，例如碳酸二烷基酯、二鹵羰基、1，1’-羰基二咪唑等，在有或沒有堿的存在下。堿可以選自三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、醇化物，例如NaOMe、NaOEt等，或無機(jī)堿，例如NaOH、KOH等。反應(yīng)可以在溶劑的存在下進(jìn)行，例如二氯甲烷、THF、DMF、乙酸乙酯等或其混合物。反應(yīng)溫度可以在-20至135℃的范圍內(nèi)，優(yōu)選在15至80℃的溫度范圍內(nèi)。反應(yīng)時間可以從2至72小時，優(yōu)選2至50小時。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中，提供了式(I)化合物的另一種制備方法，其中R1代表疊氮基，所有其他符號定義同上，該方法包括(i)使式(VII)化合物 其中Rc代表(C1-C8)烷基，例如甲基、乙基、丙基，芐基、烯丙基等；所有其他符號定義同上，與式(XI)化合物反應(yīng)， 其中L代表離去基團(tuán)，例如鹵原子、烷氧基、磺?；?，生成式(XII)化合物
其中Rc、Y1、Y2、Y3、R2、R3和Z定義同上，(ii)轉(zhuǎn)化如上所定義的式(XII)化合物為式(XIII)化合物 其中Y1、Y2、Y3、R2、R3和Z定義同上，(iii)通過與有機(jī)或無機(jī)疊氮化物反應(yīng)，轉(zhuǎn)化如上所定義的式(XIII)化合物為式(I)化合物 其中R1代表疊氮基；Y1、Y2、Y3、R2、R3和Z定義同上。
式(VII)化合物與式(XI)化合物的反應(yīng)可以這樣進(jìn)行，在堿的存在下，例如NaH、KH、K2CO3、t-BuOK、LDA、NaOMe，用或不用相轉(zhuǎn)移催化劑，例如鹵化四丁銨等。反應(yīng)可以在適合的溶劑的存在下進(jìn)行，例如THF、DMF、DMSO、苯等或其混合物。反應(yīng)可以在-78至120℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選-78至60℃。反應(yīng)時間可以從2至20小時，優(yōu)選4至10小時。
式(XII)化合物向如上所定義的式(XIII)化合物的轉(zhuǎn)化可以在試劑，例如I2、KI或NaI的存在下進(jìn)行。反應(yīng)可以在溶劑的存在下進(jìn)行，例如CHCl3、CH2Cl2、THF、DMF、DMSO、乙腈等或其混合物。反應(yīng)溫度可以在0至100℃的范圍內(nèi)，優(yōu)選在環(huán)境溫度下。反應(yīng)時間可以從2至24小時，優(yōu)選2至12小時。
式(XIII)化合物向其中R1代表疊氮基的式(I)化合物的轉(zhuǎn)化可以在一個或更多當(dāng)量金屬疊氮化物的存在下進(jìn)行，例如LiN3、NaN3，或三烷基疊氮硅烷。反應(yīng)可以在溶劑的存在下進(jìn)行，例如THF、丙酮、DMF、DMSO等或其混合物。反應(yīng)可以在惰性氣氛中進(jìn)行，這可以使用N2或Ar來保持。反應(yīng)可以在環(huán)境溫度至溶劑回流溫度的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選50至80℃的溫度范圍。反應(yīng)時間可以從0.5至18小時，優(yōu)選1至4小時。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中，提供了式(I)化合物的另一種制備方法，其中R1代表羥基，所有其他符號定義同上，該方法包含(i)使式(VII)化合物 其中所有符號定義同上，與式(XIV)化合物反應(yīng)， 其中L代表離去基團(tuán)，例如鹵原子、烷氧基、磺?；?，生成式(XV)化合物 其中Rc、Y1、Y2、Y3、R2、R3和Z定義同上，(ii)利用常規(guī)方法水解式(XV)化合物中的丙酮化物部分，生成式(XVI)化合物
其中Rc、Y1、Y2、Y3、R2、R3和Z定義同上，(iii)在有或沒有堿的存在下，環(huán)化式(XVI)化合物為式(I)化合物 其中R1代表羥基，所有其他符號定義同上。
式(VII)化合物與式(XIV)化合物反應(yīng)生成式(XV)化合物可以在堿的存在下進(jìn)行。所采用的堿可以選自K2CO3、NaH、t-BuOK、LDA等。反應(yīng)可以在溶劑的存在下進(jìn)行，例如DMF、THF、DMSO、EtOH等。反應(yīng)可以在-78至120℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選-78至100℃的溫度范圍。反應(yīng)時間可以從2至24小時，優(yōu)選2至20小時。
式(XV)化合物水解生成式(XVI)化合物可以使用稀無機(jī)酸進(jìn)行，例如HCl、H2SO4等，或者使用有機(jī)酸進(jìn)行，例如含水乙酸、對甲苯磺酸、樟腦磺酸、三氟乙酸等。反應(yīng)可以在適合的溶劑的存在下進(jìn)行，例如水、甲醇、THF、二噁烷等或其混合物。反應(yīng)可以在30至100℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選30至60℃的溫度范圍。反應(yīng)時間可以從10分鐘至5小時，優(yōu)選30分鐘至2.5小時。
式(XVI)化合物向其中R1代表羥基的式(I)化合物的轉(zhuǎn)化可以這樣進(jìn)行，使用堿，例如NaOMe、K2CO3、NaH等，在溶劑的存在下進(jìn)行，例如MeOH、DMF、THF等。反應(yīng)的持續(xù)時間和溫度分別保持在2至4小時和室溫至150℃。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中，提供了式(I)化合物的另一種制備方法，其中R1代表疊氮基，所有其他符號定義同上，該方法包含
(i)使式(VII)化合物 其中所有符號定義同上，與式(XVII)化合物反應(yīng)， 其中L代表離去基團(tuán)，例如鹵原子、烷氧基、磺?；龋墒?XVIII)化合物 其中Rc、Y1、Y2、Y3、R2、R3和Z定義同上，(ii)通過與有機(jī)或無機(jī)疊氮化物反應(yīng)，轉(zhuǎn)化如上所定義的式(XVIII)化合物為式(I)化合物 其中R1代表疊氮基，Y1、Y2、Y3、R2、R3和Z定義同上。
如上所定義的式(VII)化合物與如上所定義的式(XVII)化合物的反應(yīng)可以在堿的存在下進(jìn)行，例如NaH、NaOMe、K2CO3、n-BuLi、LDA等。反應(yīng)可以在溶劑的存在下進(jìn)行，例如DMF、THF、DMSO、苯等或其混合物。反應(yīng)可以在-78至70℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選-78至50℃的溫度范圍。反應(yīng)時間可以從1至15小時，優(yōu)選1至10小時。
式(XVIII)化合物向其中R1代表疊氮基的式(I)化合物的轉(zhuǎn)化可以在一個或更多當(dāng)量金屬疊氮化物的存在下進(jìn)行，例如LiN3、NaN3，或疊氮化三烷基硅。反應(yīng)可以在溶劑的存在下進(jìn)行，例如THF、丙酮、DMF、DMSO等或其混合物。反應(yīng)可以在惰性氣氛中進(jìn)行，這可以使用N2或Ar來保持。反應(yīng)可以在環(huán)境溫度至溶劑回流溫度的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選50至80℃的溫度范圍。反應(yīng)時間可以從0.5至18小時，優(yōu)選1至4小時。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中，提供了式(I)化合物的另一種制備方法，其中R1代表NHR4，其中R4代表乙?；?，所有其他符號定義同上，該方法包含(i)使式(VII)化合物 其中所有符號定義同上，與式(XIX)化合物反應(yīng)， 生成式(I)化合物 其中R1代表NHR4，其中R4代表乙?；?；Y1、Y2、Y3、R2、R3和Z定義同上。
如上所定義的式(VII)化合物可以這樣轉(zhuǎn)化為如上所定義的式(I)化合物，在堿的存在下，例如NaH、LDA、BuLi等，與式(XIX)化合物反應(yīng)。反應(yīng)可以在-78至100℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選-78至80℃的范圍。反應(yīng)時間可以從3至10小時。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中，提供了從其中R1代表NHR4——其中R4代表氫原子——的式(I)化合物制備其中R1代表NHR4——其中R4代表甲酰基——的式(I)化合物的方法， 其中所有其他符號定義同上。
其中R1代表NHR4——其中R4代表氫原子——的式(I)化合物反應(yīng)生成其中R1代表NHR4——其中R4代表甲?；氖?I)化合物可以在甲酸烷基酯的存在下進(jìn)行，例如甲酸甲酯、甲酸乙酯等。反應(yīng)的持續(xù)時間可以從4至48小時，優(yōu)選12至24小時。反應(yīng)可以在60至120℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選在回流溫度下。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中，提供了從其中R1代表NHR4——其中R4代表氫原子——的式(I)化合物制備其中R1代表NHR4——其中R4代表-C(＝O)-R4a，其中R4a代表(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)鏈烯基、鹵代(C1-C6)烷基、芳氧基、(C2-C6)鏈烯氧基、芳氧基羰基或(C1-C6)烷氧基羰基——的式(I)化合物的方法， 其中所有其他符號定義同上。
其中R1代表NHR4——其中R4代表-C(＝O)-R4a，其中R4a代表(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)鏈烯基、鹵代(C1-C6)烷基、芳氧基、(C2-C6)鏈烯氧基、芳氧基羰基或(C1-C6)烷氧基羰基——的式(I)化合物可以這樣從其中R1代表NHR4——其中R4代表氫原子——的式(I)化合物制備，用適當(dāng)?shù)脑噭┤琨u化物，例如乙酰氯、丙酰氯等；氯甲酸烷基酯，例如氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯等；氯甲酸芳烷基酯，例如氯甲酸芐基酯等處理。反應(yīng)可以在溶劑的存在下進(jìn)行，例如CH2Cl2、CHCl3、甲苯、THF等或其混合物。反應(yīng)可以在堿的存在下進(jìn)行，例如Et3N、二異丙基乙胺、K2CO3、NaH、KOt-Bu等。反應(yīng)可以在-20至60℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選0℃至室溫的溫度范圍。反應(yīng)時間可以從1至12小時，優(yōu)選1至4小時。
作為替代選擇，其中R1代表NHR4——其中R4代表乙?；氖?I)化合物可以這樣制備，將其中R1代表疊氮基的式(I)化合物用硫代乙酸處理。
其中R1代表疊氮基的式(I)化合物可以這樣轉(zhuǎn)化為其中R1代表NHR4——其中R4代表乙酰基——的式(I)化合物，使用硫代乙酸，并且使用或不用溶劑，例如THF、DMF、甲苯等。反應(yīng)可以在25至40℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選在室溫下。反應(yīng)時間可以從3至24小時，優(yōu)選4至12小時。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中，提供了從其中R1代表NHR4——其中R4代表-C(＝O)-R4b，其中R4b代表(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、-C(＝O)-(C1-C6)烷氧基、-C(＝O)-芳氧基、-C(＝S)-(C1-C6)烷基或-C(＝S)-芳基——的式(I)化合物制備其中R1代表NHR4——其中R4代表-C(＝S)-R4b，其中R4b代表(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、-C(＝O)-(C1-C6)烷氧基、-C(＝O)-芳氧基、-C(＝S)-(C1-C6)烷基或-C(＝S)-芳基——的式(I)化合物，
其中所有符號定義同上。
其中R1代表NHR4——其中R4代表-C(＝O)-R4b，其中R4b代表(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、-C(＝O)-(C1-C6)烷氧基、-C(＝O)-芳氧基、-C(＝S)-(C1-C6)烷基或-C(＝S)-芳基——的式(I)化合物向其中R1代表NHR4——其中R4代表-C(＝S)-R4b，其中R4b代表(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、-C(＝O)-(C1-C6)烷氧基、-C(＝O)-芳氧基、-C(＝S)-(C1-C6)烷基或-C(＝S)-芳基——的式(I)化合物的轉(zhuǎn)化可以采用酰胺與Lawesson試劑(2，4-雙(甲氧基苯基)-1，3-二硫雜-2，4-二磷雜環(huán)丁烷-2，4-二硫化物)在無水二噁烷、甲苯、THF、DMF等中的溶液進(jìn)行。反應(yīng)可以在室溫至130℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選55至90℃的溫度范圍。反應(yīng)時間可以從3至24小時，優(yōu)選3至10小時。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中，提供了從其中R1代表NHR4——其中R4代表氫原子——的式(I)化合物制備其中R1代表NHR4——其中R4代表-C(＝S)-SR4c，其中R4c代表(C1-C6)烷基——的式(I)化合物的方法， 其中所有符號定義同上。
其中R1代表NHR4——其中R4代表-C(＝S)-SR4c，其中R4c代表(C1-C6)烷基——的式(I)化合物可以這樣從其中R1代表NHR4——其中R4代表氫原子——的式(I)化合物制備在堿的存在下，例如Et3N、二異丙基乙胺、K2CO3、NaH、KOt-Bu等，使用CS2，繼之以適當(dāng)?shù)耐榛u化物，例如甲基碘、乙基溴、丙基溴等。反應(yīng)可以在溶劑的存在下進(jìn)行，例如水、乙醇、甲醇、異丙醇、CH3CN等或其混合物。反應(yīng)可以在室溫至60℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選在室溫下。反應(yīng)時間可以從6至24小時。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中，提供了式(I)化合物的另一種制備方法，其中R1代表NHR4，其中R4代表-C(＝S)-OR4d，R4d代表(C1-C6)烷基、環(huán)(C3-C6)烷基、被氟取代的-(C＝O)-(C1-C6)烷基、芳基、鹵代(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基或(C2-C6)鏈烯基，該方法包括(i)轉(zhuǎn)化其中R1代表NHR4——其中R4代表氫原子——的式(I)化合物為其中R1代表異硫氰酸酯基的式(I)化合物， 其中所有其他符號定義同上，(ii)轉(zhuǎn)化其中R1代表異硫氰酸酯基的式(I)化合物為其中R1代表NHR4——其中R4代表-C(＝S)-OR4d，其中R4d代表(C1-C6)烷基、環(huán)(C3-C6)烷基、被氟取代的-(C＝O)-(C1-C6)烷基、芳基、鹵代(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基或(C2-C6)鏈烯基，所有其他符號定義同上——的式(I)化合物。
其中R1代表異硫氰酸酯基的式(I)化合物可以這樣從其中R1代表NHR4——其中R4代表氫原子——的式(I)化合物制備，在堿的存在下，例如Et3N、K2CO3、NaOH等，使用硫光氣。反應(yīng)可以在溶劑的存在下進(jìn)行，例如乙醇、甲醇、異丙醇、CH2Cl2、CH3CN等。反應(yīng)可以在0至60℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選在0℃下。反應(yīng)可以在惰性氣氛中進(jìn)行，使用氬或任意其他惰性氣體。反應(yīng)時間可以從3至24小時。
其中R1代表NHR4——其中R4代表-C(＝S)-OR4d，其中R4d代表(C1-C6)烷基、環(huán)(C3-C6)烷基、被氟取代的-(C＝O)-(C1-C6)烷基、芳基、鹵代(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基或(C2-C6)鏈烯基——的式(I)化合物是這樣從其中R1代表異硫氰酸酯基的式(I)化合物制備的，在堿的存在下，例如NaH、KH等，使用各自的醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、環(huán)己醇等。反應(yīng)可以在溶劑的存在下進(jìn)行，例如THF、甲苯、DMF等。反應(yīng)可以在室溫至130℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選在所用溶劑的回流溫度下。反應(yīng)時間可以從6至24小時。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中，提供了從其中R1代表異硫氰酸酯基的式(I)化合物制備其中R1代表NHR4——其中R4代表-C(＝S)-(R’R”)，其中R’代表氫、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、取代或未取代的芳烷基、雜芳烷基、羥基(C1-C6)烷基，R”代表氫或(C1-C6)烷基，或者兩個R’和R”基團(tuán)一起構(gòu)成含有一個或兩個雜原子的5或6元環(huán)狀結(jié)構(gòu)——的式(I)化合物的方法， 其中所有其他符號定義同上。
其中R1代表NHR4——其中R4代表-C(＝S)-(R’R”)，其中R’和R”獨(dú)立地代表氫——的式(I)化合物是這樣制備的，使用一種溶劑，例如THF、甲苯等，向其中R1代表異硫氰酸酯基的式(I)化合物的溶液通入氨氣。反應(yīng)可以在-10℃至室溫的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選在-10℃下。反應(yīng)時間可以從20分鐘至4小時，優(yōu)選30分鐘。
其中R1代表NHR4——其中R4代表-C(＝S)-N(R’R”)，其中R’代表氫、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、取代或未取代的芳烷基、雜芳烷基、羥基(C1-C6)烷基，R”代表氫或(C1-C6)烷基，或者兩個R’和R”基團(tuán)一起構(gòu)成含有一個或兩個雜原子的5或6元環(huán)狀結(jié)構(gòu)——的式(I)化合物是這樣制備的，在溶劑的存在下，例如THF、DMF、甲苯等，將其中R1代表異硫氰酸酯基的式(I)化合物用適當(dāng)?shù)陌诽幚?，例如甲胺、乙胺、二甲胺、二乙胺、芐胺、苯胺、脯氨酸、嗎啉、硫代嗎啉、吡啶基甲胺處理。反應(yīng)可以在室溫至140℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選60至100℃。
反應(yīng)時間可以從1至24小時，優(yōu)選4至12小時。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中，提供了從其中Z代表NRb——其中Rb代表被羥基取代的(C1-C6)烷基——、Y1代表＝O、Y2和Y3獨(dú)立地代表氫原子的式(I)化合物制備其中Z代表NRb——其中Rb代表氫——、Y1代表＝O、Y2和Y3獨(dú)立地代表氫原子的式(I)化合物的方法， 其中所有其他符號定義同上。
從其中Z代表NRb——其中Rb代表在α-位被羥基取代的(C1-C6)烷基——、Y1代表＝O、Y2和Y3獨(dú)立地代表氫原子的式(I)化合物制備其中Z代表NRb——其中Rb代表氫——、Y1代表＝O、Y2和Y3獨(dú)立地代表氫原子的式(I)化合物可以這樣進(jìn)行，用堿處理，例如三乙胺、二異丙胺、二異丙基乙胺、吡啶、哌啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、二異丙氨基化鋰(LDA)、雙(三甲代甲硅烷基)氨基化鉀、BuLi、Na2CO3、K2CO3、NaOH、KOH、NaOMe、NaOEt、NaOiPr、t-BuOK、NaH、KH等。用在反應(yīng)中的溶劑可以選自THF、乙醚、二噁烷、甲苯、苯、DMF、DMSO、乙腈等。反應(yīng)的溫度可以保持在-20至150℃的范圍內(nèi)，優(yōu)選-10至100℃。反應(yīng)的持續(xù)時間可以在0.2至64小時的范圍內(nèi)，優(yōu)選1至48小時。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中，提供了從其中Z代表NRb——其中Rb代表氫——、Y1代表＝O、Y2和Y3獨(dú)立地代表氫原子的式(I)化合物制備其中Z代表NRb——其中Rb代表取代或未取代的(C1-C6)烷基或芳烷基——、Y1代表＝O、Y2和Y3獨(dú)立地代表氫原子的式(I)化合物的方法， 其中所有其他符號定義同上。
從其中Z代表NRb——其中Rb代表氫——、Y1代表＝O、Y2和Y3獨(dú)立地代表氫原子的式(I)化合物制備其中Z代表NRb——其中Rb代表取代或未取代的(C1-C6)烷基或芳烷基——、Y1代表＝O、Y2和Y3獨(dú)立地代表氫原子的式(I)化合物可以這樣進(jìn)行，在堿的存在下，例如三乙胺、二異丙胺、二異丙基乙胺、吡啶、哌啶、DMAP、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、二異丙氨基化鋰(LDA)、雙(三甲代甲硅烷基)氨基化鉀、BuLi、Na2CO3、K2CO3、NaOH、KOH、NaOMe、NaOEt、NaOiPr、t-BuOK、NaH、KH等，然后與烷基鹵化物反應(yīng)，例如甲基碘、甲氧基甲基氯、烯丙基溴、芐基溴等。用在反應(yīng)中的溶劑可以選自DMF、DMSO、THF、二噁烷、苯、甲苯等。反應(yīng)的溫度可以保持在-5至150℃的范圍內(nèi)，優(yōu)選0℃至溶劑回流溫度。反應(yīng)的持續(xù)時間可以在0.2至48小時的范圍內(nèi)，優(yōu)選0.5至24小時。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中，提供了從其中R1代表羥基的式(I)化合物制備其中R1代表鹵素的式(I)化合物的方法， 其中所有其他符號定義同上。
從其中R1代表羥基的式(I)化合物制備其中R1代表鹵素的式(I)化合物可以這樣進(jìn)行，在PPh3、P(烷基)3等的存在下，用四鹵代甲烷處理，例如CBr4、CCl4等。反應(yīng)可以在溶劑的存在下進(jìn)行，例如無水二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、苯、DMF、DMSO、THF等。反應(yīng)的溫度可以保持在0至60℃的范圍內(nèi)，優(yōu)選在室溫下。反應(yīng)的持續(xù)時間可以在2至24小時的范圍內(nèi)，優(yōu)選8至13小時。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中，提供了從其中R1代表鹵原子的式(I)化合物制備其中R1代表SH的式(I)化合物的方法，
其中所有其他符號定義同上，該方法包含(i)使其中R1代表鹵原子的式(I)化合物與堿和硫代乙酸反應(yīng)，反應(yīng)生成式(XX)化合物 其中所有其他符號定義同上，(ii)使式(XX)化合物與堿反應(yīng)，生成式(I)化合物，其中R1代表SH，所有其他符號定義同上。
式(XX)化合物是這樣從其中R1代表羥基的式(I)化合物制備的，在堿的存在下，例如三乙胺、二異丙胺、二異丙基乙胺、吡啶、哌啶、DMAP、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、二異丙氨基化鋰(LDA)、雙(三甲代甲硅烷基)氨基化鉀、BuLi、Na2CO3、K2CO3、NaOH、KOH、NaOMe、NaOEt、NaOiPr、t-BuOK、NaH、KH等，使用硫代乙酸。用在反應(yīng)中的溶劑可以選自THF、苯、二噁烷等。反應(yīng)的溫度保持在室溫至回流溫度的范圍內(nèi)，優(yōu)選在回流溫度下。反應(yīng)的持續(xù)時間保持在2至24小時的范圍內(nèi)，優(yōu)選6小時。
其中R1代表SH的式(I)化合物是這樣從式(XX)化合物制備的，與堿反應(yīng)，例如K2CO3、NaOH、KOH、BuLi等。反應(yīng)可以在室溫至回流溫度的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。反應(yīng)的持續(xù)時間可以在1至24小時的范圍內(nèi)。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中，提供了新穎的式(VII)中間體
其中Rc代表(C1-C8)烷基，例如甲基、乙基、丙基，芐基、烯丙基等；R2和R3可以是相同或不同的，獨(dú)立地代表氫、鹵原子、(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、氰基、硝基、SRa、NRa、ORa，其中Ra代表取代或未取代的(C1-C6)烷基、或鹵代(C1-C6)烷基；Z代表S、O、＝CH或NRb，其中Rb代表氫或者取代或未取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)環(huán)烷基、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳烷基、芳氧基、(C1-C6)烷基羰基、芳基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基或芳氧基羰基；Y1代表＝O或＝S，Y2和Y3獨(dú)立地代表氫、鹵素、氰基、硝基、甲酰基、羥基、氨基、＝O、＝S或者取代或未取代的基團(tuán)，選自(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、羧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基、芳基羰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基氧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、單(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、芳基氨基、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)烷基；Y2和Y3當(dāng)存在于相鄰的碳原子上時，還可以一起構(gòu)成取代或未取代的5或6元芳族或非芳族環(huán)狀結(jié)構(gòu)，可選地含有一個或兩個雜原子。
新穎的式(VII)中間體可以通過這樣一種方法制備，包括(i)使式(III)化合物 其中所有符號定義同上，與式(IV)化合物反應(yīng)， 其中L代表離去基團(tuán)，例如鹵原子、烷氧基、磺?；?；R2和R3定義同上，生成式(V)化合物 其中Y1、Y2、Y3、R2、R3和Z定義同上，(ii)還原式(V)化合物，生成式(VI)化合物 其中Y1、Y2、Y3、R2、R3和Z定義同上，(iii)使式(VI)化合物與氯甲酸烷基酯反應(yīng)，生成式(VII)化合物 其中Rc、Y1、Y2、Y3、R2、R3和Z定義同上。
式(III)化合物與式(IV)化合物反應(yīng)生成式(V)化合物可以使用堿進(jìn)行，例如KOH、NaOH、K2CO3、Na2CO3、NaH、KH、三乙胺、二異丙基乙胺等。反應(yīng)可以使用溶劑進(jìn)行，例如DMSO、DMF、THF、乙腈、氯仿等或其混合物。反應(yīng)可以在惰性氣氛下進(jìn)行，這可以使用惰性氣體來保持，例如N2或Ar。反應(yīng)可以在20℃-100℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選室溫-80℃的溫度范圍。反應(yīng)時間可以從1至15小時，優(yōu)選6至12小時。
式(V)化合物還原生成式(VI)化合物可以在氣態(tài)氫和催化劑的存在下進(jìn)行，催化劑例如在固體珠粒上的Ru、Pd、Rh、Pt、Ni，固體珠粒例如木炭、礬土、石棉等。還原作用可以在溶劑的存在下進(jìn)行，例如二噁烷、乙酸、乙酸乙酯、THF、醇，例如甲醇、乙醇等或其混合物。可以使用大氣壓至60psi之間的壓力。反應(yīng)可以在25至60℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選室溫。反應(yīng)時間從2至48小時。還原作用還可以采用金屬的無機(jī)酸溶液進(jìn)行，例如Sn/HCl、Fe/HCl、Zn/HCl、Zn/CH3CO2H等。
式(VI)化合物向式(VII)化合物的轉(zhuǎn)化可以用烷基氯甲酸酯進(jìn)行，例如氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸丙酯、氯甲酸芐基酯等。反應(yīng)的溶劑可以選自水、丙酮、四氫呋喃(THF)、乙腈、二氯甲烷(DCM)等或其混合物。反應(yīng)可以在堿的存在下進(jìn)行，例如K2CO3、Na2CO3、NaH、KOH、三乙胺等。反應(yīng)的溫度可以在0至60℃，優(yōu)選0℃至室溫。反應(yīng)的時間保持在1-12小時，優(yōu)選1-4小時。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中，提供了新穎的式(VI)中間體 其中R2和R3可以是相同或不同的，獨(dú)立地代表氫、鹵原子、(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、氰基、硝基、SRa、NRa、ORa，其中Ra代表取代或未取代的(C1-C6)烷基、或鹵代(C1-C6)烷基；Z代表S、O、＝CH或NRb，其中Rb代表氫或者取代或未取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)環(huán)烷基、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳烷基、芳氧基、(C1-C6)烷基羰基、芳基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基或芳氧基羰基；Y1代表＝O或＝S，Y2和Y3獨(dú)立地代表氫、鹵素、氰基、硝基、甲?；?、羥基、氨基、＝O、＝S或者取代或未取代的基團(tuán)，選自(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、羧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺?；?、(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基、芳基羰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基氧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、單(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、芳基氨基、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)烷基；任意兩個Y2和Y3當(dāng)存在于相鄰的碳原子上時，還可以一起構(gòu)成取代或未取代的5或6元芳族或非芳族環(huán)狀結(jié)構(gòu)，可選地含有一個或兩個雜原子。
新穎的式(VI)中間體可以通過這樣一種方法制備，包括(i)使式(III)化合物 其中所有符號定義同上，與式(IV)化合物反應(yīng)， 其中L代表離去基團(tuán)，例如鹵原子、烷氧基、磺?；龋籖2和R3定義同上，生成式(V)化合物 其中Y1、Y2、Y3、R2、R3和Z定義同上，(ii)還原式(V)化合物，生成式(VI)化合物
其中Y1、Y2、Y3、R2、R3和Z定義同上。
式(III)化合物與式(IV)化合物反應(yīng)生成式(V)化合物可以使用堿進(jìn)行，例如KOH、NaOH、K2CO3、Na2CO3、NaH、KH、三乙胺、二異丙基乙胺等。反應(yīng)可以使用溶劑進(jìn)行，例如DMSO、DMF、THF、乙腈、氯仿等或其混合物。反應(yīng)可以在惰性氣氛下進(jìn)行，這可以使用惰性氣體來保持，例如N2或Ar。反應(yīng)可以在20℃-100℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選室溫-80℃的溫度范圍。反應(yīng)時間可以從1至15小時，優(yōu)選6至12小時。
式(V)化合物還原生成式(VI)化合物可以在氣態(tài)氫和催化劑的存在下進(jìn)行，催化劑例如在固體珠粒上的Ru、Pd、Rh、Pt、Ni，固體珠粒例如木炭、礬土、石棉等。還原作用可以在溶劑的存在下進(jìn)行，例如二噁烷、乙酸、乙酸乙酯、THF、醇，例如甲醇、乙醇等或其混合物?？梢允褂么髿鈮褐?0psi之間的壓力。反應(yīng)可以在25至60℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選室溫。反應(yīng)時間從2至48小時。還原作用還可以采用金屬/無機(jī)酸進(jìn)行，例如Sn/HCl、Fe/HCl、Zn/HCl、Zn/CH3CO2H等。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，提供了新穎的式(X)中間體 其中R1代表鹵素、疊氮基、硫醇基、異硫氰酸酯基、OR4、NHR4或N(R4)2，其中R4代表氫原子、或者取代或未取代的基團(tuán)，選自?；?、硫代?；?C1-C6)烷氧基羰基、環(huán)(C3-C6)烷氧基硫代羰基、(C2-C6)鏈烯氧基羰基、(C2-C6)鏈烯基羰基、芳氧基羰基、(C1-C6)烷氧基硫代羰基、(C2-C6)鏈烯氧基硫代羰基、芳氧基硫代羰基、-C(＝O)-C(＝O)-烷基、-C(＝O)-C(＝O)-芳基、-C(＝O)-C(＝O)-烷氧基、-C(＝O)-C(＝O)-芳氧基、-(C＝S)-S-烷基、-(C＝S)-NH2、-(C＝S)-NH-烷基、-C(＝S)-N-(烷基)2、-C(＝S)-NH-鏈烯基、-(C＝S)-(C＝O)-烷氧基、-(C＝S)-(C＝O)-芳氧基、-(C＝S)-O-(C＝O)-烷基、-C(＝S)-C(＝S)-烷基、-C(＝S)-C(＝S)-芳基、硫代嗎啉基硫代羰基或吡咯烷基硫代羰基；R2和R3可以是相同或不同的，獨(dú)立地代表氫、鹵原子、(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、氰基、硝基、SRa、NRa、ORa，其中Ra代表取代或未取代的(C1-C6)烷基、或鹵代(C1-C6)烷基；Z代表S、O、＝CH或NRb，其中Rb代表氫或者取代或未取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)環(huán)烷基、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳烷基、芳氧基、(C1-C6)烷基羰基、芳基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基或芳氧基羰基；Y1代表＝O或＝S，Y2和Y3獨(dú)立地代表氫、鹵素、氰基、硝基、甲?；⒘u基、氨基、＝O、＝S或者取代或未取代的基團(tuán)，選自(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、羧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺?；?、(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基、芳基羰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基氧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、單(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、芳基氨基、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)烷基；Y2和Y3當(dāng)存在于相鄰的碳原子上時，還可以一起構(gòu)成取代或未取代的5或6元芳族或非芳族環(huán)狀結(jié)構(gòu)，可選地含有一個或兩個雜原子。
新穎的式(X)中間體可以通過這樣一種方法制備，包括(i)使式(III)化合物 其中所有符號定義同上，與式(IV)化合物反應(yīng)， 其中L代表離去基團(tuán)，例如鹵原子、烷氧基、磺?；龋籖2和R3定義同上，生成式(V)化合物 其中Y1、Y2、Y3、R2、R3和Z定義同上，(ii)還原式(V)化合物，生成式(VI)化合物 其中Y1、Y2、Y3、R2、R3和Z定義同上，(iii)使式(VI)化合物與式(IX)化合物反應(yīng)， 其中R1代表NHR4或N(R4)2，其中R4代表氫原子、或者取代或未取代的基團(tuán)，選自?；?、硫代酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C3-C6)環(huán)烷氧基硫代羰基、(C2-C6)鏈烯氧基羰基、(C2-C6)鏈烯基羰基、芳氧基羰基、(C1-C6)烷氧基硫代羰基、(C2-C6)鏈烯氧基硫代羰基、芳氧基硫代羰基、-C(＝O)-C(＝O)-烷基、-C(＝O)-C(＝O)-芳基、-C(＝O)-C(＝O)-烷氧基、-C(＝O)-C(＝O)-芳氧基、-(C＝S)-S-烷基、-(C＝S)-NH2、-(C＝S)-NH-烷基、-C(＝S)-N-(烷基)2、-C(＝S)-NH-鏈烯基、-(C＝S)-(C＝O)-烷氧基、-(C＝S)-(C＝O)-芳氧基、-(C＝S)-O-(C＝O)-烷基、-C(＝S)-C(＝S)-烷基、-C(＝S)-C(＝S)-芳基、硫代嗎啉基硫代羰基或吡咯烷基硫代羰基，生成式(X)化合物
其中Y1、Y2、Y3、R2、R3和Z定義同上。
式(III)化合物與式(IV)化合物反應(yīng)生成式(V)化合物可以使用堿進(jìn)行，例如KOH、NaOH、K2CO3、Na2CO3、NaH、KH、三乙胺、二異丙基乙胺等。反應(yīng)可以使用溶劑進(jìn)行，例如DMSO、DMF、THF、乙腈、氯仿等或其混合物。反應(yīng)可以在惰性氣氛下進(jìn)行，這可以使用惰性氣體來保持，例如N2或Ar。反應(yīng)可以在20℃-100℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選室溫-80℃的溫度范圍。反應(yīng)時間可以從1至15小時，優(yōu)選6至12小時。
式(V)化合物還原生成式(VI)化合物可以在氣態(tài)氫和催化劑的存在下進(jìn)行，催化劑例如在固體珠粒上的Ru、Pd、Rh、Pt、Ni，固體珠粒例如木炭、礬土、石棉等。還原作用可以在溶劑的存在下進(jìn)行，例如二噁烷、乙酸、乙酸乙酯、THF、醇，例如甲醇、乙醇等或其混合物?？梢允褂么髿鈮褐?0psi之間的壓力。反應(yīng)可以在25至60℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選室溫。反應(yīng)時間從2至48小時。還原作用還可以采用金屬/無機(jī)酸進(jìn)行，例如Sn/HCl、Fe/HCl、Zn/HCl、Zn/CH3CO2H等。
如上所定義的式(VI)化合物與如上所定義的式(IX)化合物反應(yīng)生成式(X)化合物可以在有或沒有堿的存在下進(jìn)行，例如K2CO3、NaH、t-BuOK等或其混合物。反應(yīng)可以在溶劑的存在下進(jìn)行，例如甲苯、DMF、THF、CH3CN。反應(yīng)也可以這樣進(jìn)行，在路易斯酸的存在下，例如BF3.OEt2、ZnCl2、Ti(OiPr)4、鑭系金屬配合物等，在DCE、DMF、THF等或其混合物的存在下。反應(yīng)溫度可以在0至120℃的范圍內(nèi)，優(yōu)選在0至100℃的溫度范圍內(nèi)。反應(yīng)時間可以從3至24小時，優(yōu)選4至12小時。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，提供了新穎的式(XVI)中間體
其中Rc代表(C1-C8)烷基，例如甲基、乙基、丙基，芐基、烯丙基等；R2和R3可以是相同或不同的，獨(dú)立地代表氫、鹵原子、(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、氰基、硝基、SRa、NRa、ORa，其中Ra代表取代或未取代的(C1-C6)烷基、或鹵代(C1-C6)烷基；Z代表S、O、＝CH或NRb，其中Rb代表氫或者取代或未取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)環(huán)烷基、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳烷基、芳氧基、(C1-C6)烷基羰基、芳基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基或芳氧基羰基；Y1代表＝O或＝S，Y2和Y3獨(dú)立地代表氫、鹵素、氰基、硝基、甲?；?、羥基、氨基、＝O、＝S或者取代或未取代的基團(tuán)，選自(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、羧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基、芳基羰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基氧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、單(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、芳基氨基、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)烷基；Y2和Y3當(dāng)存在于相鄰的碳原子上時，還可以一起構(gòu)成取代或未取代的5或6元芳族或非芳族環(huán)狀結(jié)構(gòu)，可選地含有一個或兩個雜原子。
新穎的式(XVI)中間體可以通過這樣一種方法制備，包括(i)使式(VII)化合物 其中所有符號定義同上，與式(XIV)化合物反應(yīng)，
其中L代表離去基團(tuán)，例如鹵原子、烷氧基、磺酰基等，生成式(XV)化合物 其中Rc、Y1、Y2、Y3、R2、R3和Z定義同上，(ii)利用常規(guī)方法水解式(XV)化合物中的丙酮化物部分，生成式(XVI)化合物 其中Rc、Y1、Y2、Y3、R2、R3和Z定義同上。
式(VII)化合物與式(XIV)化合物反應(yīng)生成式(XV)化合物可以在堿的存在下進(jìn)行。所采用的堿可以選自K2CO3、NaH、t-BuOK、LDA等。反應(yīng)可以在溶劑的存在下進(jìn)行，例如DMF、THF、DMSO、EtOH等。反應(yīng)可以在-78至120℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選-78至100℃的溫度范圍。反應(yīng)時間可以從2至24小時，優(yōu)選2至20小時。
式(XV)化合物水解生成式(XVI)化合物可以使用稀無機(jī)酸進(jìn)行，例如HCl、H2SO4等，或者使用有機(jī)酸進(jìn)行，例如含水乙酸、對甲苯磺酸、樟腦磺酸、三氟乙酸等。反應(yīng)可以在適合的溶劑的存在下進(jìn)行，例如水、甲醇、THF、二噁烷等或其混合物。反應(yīng)可以在30至100℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選30至60℃的溫度范圍。反應(yīng)時間可以從10分鐘至5小時，優(yōu)選30分鐘至2.5小時。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，提供了新穎的式(XVIII)中間體
其中Rc代表(C1-C8)烷基，例如甲基、乙基、丙基，芐基、烯丙基等；R2和R3可以是相同或不同的，獨(dú)立地代表氫、鹵原子、(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、氰基、硝基、SRa、NRa、ORa，其中Ra代表取代或未取代的(C1-C6)烷基、或鹵代(C1-C6)烷基；Z代表S、O、-CH或NRb，其中Rb代表氫或者取代或未取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)環(huán)烷基、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳烷基、芳氧基、(C1-C6)烷基羰基、芳基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基或芳氧基羰基；Y1代表＝O或＝S，Y2和Y3獨(dú)立地代表氫、鹵素、氰基、硝基、甲?；?、羥基、氨基、＝O、＝S或者取代或未取代的基團(tuán)，選自(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、羧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺?；?C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基、芳基羰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基氧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、單(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、芳基氨基、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)烷基；Y2和Y3當(dāng)存在于相鄰的碳原子上時，還可以一起構(gòu)成取代或未取代的5或6元芳族或非芳族環(huán)狀結(jié)構(gòu)，可選地含有一個或兩個雜原子。
新穎的式(XVIII)中間體可以通過這樣一種方法制備，包括使式(VII)化合物 其中所有符號定義同上，與式(XVII)化合物反應(yīng)，
其中L代表離去基團(tuán)，例如鹵原子、烷氧基、磺酰基等，生成式(XVIII)化合物 其中Rc、Y1、Y2、Y1、R2、R3和Z定義同上。
如上所定義的式(VII)化合物與如上所定義的式(XVII)化合物的反應(yīng)可以在堿的存在下進(jìn)行，例如NaH、NaOMe、K2CO3、n-BuLi、LDA等。反應(yīng)可以在溶劑的存在下進(jìn)行，例如DMF、THF、DMSO、苯等或其混合物。反應(yīng)可以在-78至70℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選-78至50℃的溫度范圍。反應(yīng)時間可以從1至15小時，優(yōu)選1至10小時。
不言而喻，在任意上述反應(yīng)中，反應(yīng)物分子中的任意反應(yīng)性基團(tuán)都可以按照常規(guī)的化學(xué)實(shí)踐加以保護(hù)。適合于任意上述反應(yīng)的保護(hù)基團(tuán)是叔丁基二甲基甲硅烷基、甲氧基甲基、三苯甲基、芐氧羰基、四氫吡喃(THP)等，用于保護(hù)羥基或酚羥基；N-叔丁氧羰基(N-Boc)、N-芐氧羰基(N-Cbz)、N-9-芴基甲氧羰基(N-FMOC)、二苯酮亞胺、炔丙氧羰基(POC)等，用于保護(hù)氨基或苯氨基；醛的縮醛保護(hù)、酮的縮酮保護(hù)等。這類保護(hù)基團(tuán)的生成和除去方法是適合于被保護(hù)分子的常規(guī)方法。
對映體可以這樣制備，在可用的過程中使用反應(yīng)劑的單一對映體形式，或者在試劑或催化劑的單一對映體形式的存在下進(jìn)行反應(yīng)。單一的對映體還可以這樣制備，通過常規(guī)方法拆分外消旋的混合物。構(gòu)成本發(fā)明一部分的化合物立體異構(gòu)體可以這樣制備，在可能的過程中使用反應(yīng)劑的單一對映體形式，或者在試劑或催化劑的單一對映體形式的存在下進(jìn)行反應(yīng)，或者通過常規(guī)方法拆分外消旋的混合物。一些優(yōu)選的方法包括利用微生物拆分，拆分與可用的手性酸或手性堿所生成的非對映體鹽，酸例如扁桃酸、樟腦磺酸、酒石酸、乳酸等，堿例如馬錢子堿、金雞納生物堿及其衍生物等。常用的方法匯編在Jaques等，″對映體、外消旋體和拆分(Enantiomers，Racemates and Resolution)″(WileyInterscience，1981)中。在適當(dāng)時候，式(I)化合物可以這樣拆分，用手性的胺、氨基酸、從氨基酸衍生的氨基醇處理；可以采用常規(guī)的反應(yīng)條件來轉(zhuǎn)化酸為酰胺；非對映體可以通過分步結(jié)晶或色譜法加以分離，式(I)化合物的立體異構(gòu)體可以通過水解純的非對映體酰胺加以制備。
藥學(xué)上可接受的鹽可以這樣制備，使可用的式(I)化合物與1至4當(dāng)量堿在溶劑中反應(yīng)，堿例如氫氧化鈉、甲醇鈉、氫化鈉、叔丁醇鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂等，溶劑例如乙醚、THF、甲醇、叔丁醇、二噁烷、異丙醇、乙醇等。可以使用溶劑的混合物。還可以使用有機(jī)堿，例如賴氨酸、精氨酸、二乙醇胺、膽堿、氨丁三醇、胍及其衍生物等。作為替代選擇，可用的酸加成鹽可以這樣制備，在溶劑中用酸處理，酸例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、乙酸、檸檬酸、馬來酸、水楊酸、羥萘甲酸、抗壞血酸、棕櫚酸、琥珀酸、苯甲酸、苯磺酸、酒石酸等，溶劑例如乙酸乙酯、乙醚、醇、丙酮、THF、二噁烷等。還可以使用溶劑的混合物。氨基酸基團(tuán)和其他基團(tuán)的鹽可以這樣制備，使式(I)化合物與各自的基團(tuán)在溶劑中反應(yīng)，例如醇、酮、乙醚等?？梢允褂萌軇┑幕旌衔铩?br> 構(gòu)成本發(fā)明一部分的通式(I)化合物的各種多晶形物可以這樣制備，在不同的條件下使式(I)化合物結(jié)晶。例如，使用常用于重結(jié)晶的不同溶劑或它們的混合物；在不同的溫度下結(jié)晶；各種方式的冷卻，在結(jié)晶期間從非常快到非常慢的冷卻。加熱或熔化化合物，然后逐漸或快速冷卻，也可以得到多晶形物。多晶形物的存在可以通過固體探針NMR光譜、IR光譜、差示掃描量熱法、粉末X射線衍射或其他這類技術(shù)加以測定。
本發(fā)明還提供藥物組合物，含有如上所定義的通式(I)化合物、它們的衍生物、它們的類似物、它們的互變異構(gòu)體、它們的立體異構(gòu)體、它們的多晶形物、它們的藥學(xué)上可接受的鹽或它們的藥學(xué)上可接受的溶劑化物，以及藥學(xué)上通常采用的載體、稀釋劑等。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以用于治療細(xì)菌感染。它們還可以用于治療與多藥耐受性有關(guān)的細(xì)菌感染。
構(gòu)成本發(fā)明一部分的式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的溶劑化物可以通過常規(guī)方法制備，例如將式(I)化合物溶于溶劑，例如水、甲醇、乙醇等，優(yōu)選水，再利用不同的結(jié)晶技術(shù)重結(jié)晶。
藥物組合物可以是常用的劑型，例如片劑、膠囊劑、粉劑、糖漿劑、溶液、懸液等，可以在適合的固體或液體載體或稀釋劑中，或者在適合的無菌介質(zhì)中(以形成可注射的溶液或懸液)，含有矯味劑、甜味劑等。這類組合物通常含有1至20重量％、優(yōu)選1至10重量％的活性化合物，組合物的其余部分是藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或溶劑。
適合的藥學(xué)上可接受的載體包括固體填充劑或稀釋劑和無菌水性或有機(jī)溶液。活性化合物在這類藥物組合物中的含量將足以提供上述范圍內(nèi)的所需劑量。因而，關(guān)于口服給藥，化合物可以與適合的固體、液體載體或稀釋劑結(jié)合，形成膠囊劑、片劑、粉劑、糖漿劑、溶液、懸液等。如果需要的話，藥物組合物可以含有另外的組分，例如矯味劑、甜味劑、賦形劑等。關(guān)于腸胃外給藥，化合物可以與無菌水性或有機(jī)介質(zhì)結(jié)合，形成可注射的溶液或懸液。例如，可以使用在芝麻或花生油、含水丙二醇等中的溶液，以及化合物的水溶性藥學(xué)上可接受的酸加成鹽或堿鹽的水溶液。以這種方式制備的可注射溶液然后可以被靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下或肌內(nèi)給藥，對人類而言肌內(nèi)給藥是優(yōu)選的。
除了式(I)化合物以外，本發(fā)明的藥物組合物還可以含有一種或多種已知藥物或者與之共同給藥，后者選自其他臨床上有用的抗菌劑，例如β-內(nèi)酰胺類或氨基苷類。這些可以包括青霉素類，例如苯唑西林或氟氯噁西林，卡巴培南類，例如美羅培南或亞胺培南，以拓寬治療有效性，例如對抗甲氧西林耐藥性葡萄球菌。本發(fā)明的式(I)化合物還可以含有殺菌劑/增加滲透性的蛋白質(zhì)產(chǎn)物(BPI)或流出泵抑制劑或者與之共同給藥，以提高對抗革蘭氏陰性細(xì)菌和耐受抗微生物劑的細(xì)菌的活性。
如上所定義的式(I)化合物在臨床上經(jīng)由口服或腸胃外途徑對哺乳動物給藥，包括人類。通過口服途徑給藥是優(yōu)選的，因為更加方便，避免注射可能產(chǎn)生的疼痛和刺激。不過，在由疾病或其他異常引起的患者不能吞咽藥物或者口服給藥后吸收差的情況下，藥物被腸胃外給藥是必要的。無論何種途徑，劑量范圍為約5mg/kg至約20mg/kg受治療者體重每天，分單次或多次給藥。不過，關(guān)于受治療者個體的最佳劑量將取決于負(fù)責(zé)治療的人員，一般最初給以較小的劑量，然后增加，以確定最適合的劑量。
下列實(shí)施例詳細(xì)解釋本發(fā)明，它們僅供闡述，因此不應(yīng)被解釋為限制本發(fā)明的范圍。
制備例1-9的通用方法將適當(dāng)?shù)南趸衔铩?-氟硝基苯等——、五元雜環(huán)——含有兩個選自氧、氮或硫的雜原子，并且被＝O或＝S基團(tuán)取代，該雜環(huán)還可以與取代或未取代的苯基稠合——(1.1eq)與無水K2CO3(2.0eq)在無水DMF中的混合物在0至100℃的溫度下(取決于反應(yīng)物)攪拌過夜。向反應(yīng)混合物加入冷水，過濾所生成的固體。將所過濾的固體干燥，得到純化合物。收率50-85％。

制備例10N1-(2-氨基乙基)-4-硝基苯胺 將4-氟硝基苯(5g，35.4mmol)的CH3CN(250ml)溶液在室溫和氬氣氛下攪拌過夜。過濾反應(yīng)混合物，濃縮濾液。將所得殘余物懸浮在石油醚中，過濾。收集固體，得到硝基化合物(4.1g，64％)，為黃色晶體。
1H NMR(DMSO+CDCl3，200MHz)δ7.97(d，J＝9.3Hz，2H)，7.09(bs，1H)，6.62(d，J＝9.3Hz，2H)，2.80-3.40(m，6H).質(zhì)譜(CI方法)181，152，135，105.
制備例111-(4-硝基苯基)-2-咪唑烷酮 在0℃和氬氣氛下，向二胺(4g，22mmol)(制備例10所得)與Et3N(7.6ml，55mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液滴加光氣的甲苯溶液(20％，13ml，26.5mmol)。在相同溫度下攪拌1小時后，將反應(yīng)混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取(4×150ml)。合并有機(jī)萃取液，用水、鹽水洗滌，干燥。蒸發(fā)溶劑，使所得殘余物通過硅膠柱，得到產(chǎn)物(3g，66％)，為黃色固體。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ8.17(d，J＝9.3Hz，2H)，7.75(d，J＝9.2Hz，2H)，7.07(bs，1H)，4.00(t，J＝8.8Hz，2H)，3.59(t，J＝8.8Hz，2H).質(zhì)譜(CI方法)207，151，105.
制備例121-甲基-3-(4-硝基苯基)-2-咪唑烷酮 在0℃和氬氣氛下，向硝基化合物(1g，4.8mmol)(制備例11所得)的無水DMF(15ml)溶液分批加入氫化鈉(60％/油，138mg，5.3mmol)。將反應(yīng)混合物在相同溫度下攪拌15分鐘。加入甲基碘(MeI)(0.68g，4.8mmol)，將反應(yīng)混合物攪拌1小時。向反應(yīng)混合物加入碎冰，過濾所生成的固體，得到產(chǎn)物(900mg，84％)，為黃色晶體。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ8.19(d，J＝9.3Hz，2H)，7.70(d，J＝9.3Hz，2H)，3.88(t，J＝8.8Hz，2H)，3.54(t，J＝8.8Hz，2H)，2.93(s，3H).質(zhì)譜(CI方法)222.
制備例131-(3-氟-4-硝基苯基)-4-咪唑烷酮 將4-咪唑烷酮(9.5g，110.5mmol)、3，4-二氟硝基苯(12.2ml，110.5mmol)與二異丙基乙胺(28.6ml，165mmol)的無水DMF(80ml)溶液在氬氣氛下加熱至60℃過夜。待反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入碎冰。過濾所生成的固體，用水洗滌。將固體風(fēng)干，得到硝基化合物(19.5g，78.5％)，為黃色晶體。
1H NMR(DMSO，200MHz)δ8.81(bs，1H)，8.07-7.96(m，2H)，6.82(t，J＝8.8Hz，1H)，4.97(s，2H)，4.06(s，2H).質(zhì)譜(CI方法)226，185，152.
制備例14N1-苯基-2-疊氮基乙酰胺
在0℃和氬氣氛下，向苯胺(5g，53.7mmol)與Et3N(18.7ml，134.3mmol)的二氯甲烷(150ml)溶液滴加氯乙酰氯(5.1ml，64.5mmol)。反應(yīng)完成后(TLC對照)，反應(yīng)混合物用二氯甲烷(300ml)稀釋。將所得混合物用水、鹽水洗滌，干燥。蒸發(fā)溶劑，將所得殘余物溶于無水DMF(40ml)，加入NaN3(6.15g，94.6mmol)，將所得混合物在80℃下攪拌2小時。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水、鹽水洗滌，干燥。蒸發(fā)溶劑，所得殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化，得到疊氮化物(6g，63％)。
制備例15N1-苯基-2-(2-氟-4-硝基苯氨基)乙酰胺 將制備例14所得疊氮化物(6g，34mmol)溶于MeOH(60ml)，所得溶液經(jīng)10％披鈀碳(2.5g)氫化過夜。在C鹽墊上過濾反應(yīng)混合物，濃縮濾液。向該殘余物加入無水DMF(40ml)，然后加入二異丙基乙胺(16.7ml，93.8mmol)和3，4-二氟硝基苯(3.8ml，37.5mmol)。將所得溶液在80℃下保持過夜，用TLC連續(xù)監(jiān)測。向反應(yīng)混合物加入冰冷的水，過濾所分離的固體，得到硝基化合物，為黃色固體(6g，61％)。
1H NMR(DMSO+CDCl3，200MHz)δ9.74(bs，1H)，7.84-8.00(m，2H)，7.58(d，J＝8.3Hz，2H)，7.30(d，J＝8.3Hz，2H)，7.08(m，1H)，6.66(t，J＝8.8Hz，1H)，6.45(bs，1H)，4.09(d，J＝5.4Hz，2H).質(zhì)譜(CI方法)290.
制備例16N1-(2-苯氨基乙基)-2-氟-4-硝基胺 在0℃和氬氣氛下，向硝基化合物(4.5g，15.5mmol)(制備例15所得)的無水THF(30ml)溶液滴加1M BH3.THF溶液(45ml，45mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，然后小心地加入水，以猝滅過量的硼烷。在真空下從反應(yīng)混合物中除去揮發(fā)物，將殘余物溶于乙酸乙酯(400ml)。將有機(jī)層用水、鹽水洗滌，干燥。蒸發(fā)溶劑，使所得殘余物通過柱子，得到產(chǎn)物(4g，93％)。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ8.02-7.86(m，2H)，7.26-7.18(m，2H)，6.82-6.62(m，4H)，4.94(bs，1H)，3.83(bs，1H)，3.51(s，4H).質(zhì)譜(CI方法)274.
制備例171-(2-氟-4-硝基苯基)-3-苯基-2-咪唑烷酮 在0℃和氬氣氛下，向二胺(4g，14.5mmol)(制備例16所得)與Et3N(5.6ml，40.4mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液滴加光氣的甲苯溶液(20％，7.4ml，14.7mmol)。在相同溫度下攪拌2小時后，將反應(yīng)混合物用二氯甲烷(300ml)稀釋，用水、鹽水洗滌，干燥。蒸發(fā)溶劑，將所得晶體懸浮在石油醚中，過濾。分離產(chǎn)物，為黃色晶體(4g，91.4％)。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ8.10-7.11(m，8H)，4.22-4.00(m，4H).質(zhì)譜(CI方法)302，106.
制備例181-(2-氟-4-硝基苯基)-3-羥甲基-4-咪唑烷酮 將1-(3-氟-4-硝基苯基)-4-咪唑烷酮(9g，40mmol)(制備例13所得)與40％甲醛溶液(100ml)的混合物加熱至回流達(dá)4小時。待反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入冰水混合物。過濾所沉淀的固體，干燥，得到產(chǎn)物，為黃色固體(8.5g，83％)。
1H NMR(DMSO-d6，200MHz)δ8.10-7.95(m，2H)，6.90-6.80(m，1H)，6.20(t，J＝6.8Hz，1H)，5.13(d，J＝2.9Hz，2H)，4.77(d，J＝7.3Hz，2H)，4.19(s，2H).質(zhì)譜(CI方法)226.
制備例191-(2-氟-4-硝基苯基)-3-羥甲基-4-咪唑烷酮 將1-(2-氟-4-硝基苯基)-3-羥甲基-4-咪唑烷酮(6.7g，26.2mmol)(制備例18所得)、吡啶鎓對甲苯磺酸鹽(PPTS)(65mg，O.39mmol)與3，4-二氫-2H-吡喃(3.6ml，39.4mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液在室溫和氬下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷(400ml)稀釋，用半飽和的鹽水洗滌(2×100ml)，干燥。蒸發(fā)溶劑，使所得殘余物通過硅膠柱，得到產(chǎn)物，為黃色固體(7g，79％)。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ8.05-7.85(m，2H)，6.60-6.45(m，1H)，5.30-4.70(m，5H)，4.17(s，2H)，4.20-330(m，4H)，2.00-1.40(m，6H).
質(zhì)譜(CI方法)340，256，237.
制備例20下列轉(zhuǎn)化的通用方法 其中Ox代表五元雜環(huán)基，含有兩個選自氧、氮或硫的雜原子，并且被＝O或＝S基團(tuán)取代，該雜環(huán)還可以與取代或未取代的苯基稠合，Ar代表取代或未取代的苯基環(huán)。
將硝基化合物的THF溶液經(jīng)10％披鈀碳(催化量)氫化過夜。原料消耗完全后，加入5％Na2CO3(2.2eq)水溶液，然后在0℃下加入氯甲酸芐基酯(1.2eq)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時后，經(jīng)C鹽床過濾，用乙酸乙酯洗滌。從濾液中分離有機(jī)層，用水洗滌兩次，然后用鹽水洗滌。將有機(jī)萃取液干燥，蒸發(fā)，在硅膠柱上純化。
實(shí)施例A.下列轉(zhuǎn)化的通用方法 其中Ox代表五元雜環(huán)基，含有兩個選自氧、氮或硫的雜原子，并且被＝O或＝S基團(tuán)取代，該雜環(huán)還可以與取代或未取代的苯基稠合，Ar代表取代或未取代的苯基環(huán)。
在-78℃和氬氣氛下，向原料的無水THF溶液滴加1.6M BuLi(1.2eq)。將反應(yīng)混合物在相同溫度下攪拌45分鐘，然后加入R-縮水甘油丁酸酯(1.2eq)。在-78℃下攪拌1小時。然后除去冷卻浴，同時用TLC監(jiān)測。3-12小時后，將反應(yīng)混合物用飽和NH4Cl溶液猝滅，用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)萃取液，用水、鹽水洗滌，干燥。蒸發(fā)溶劑，所得殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化，得到產(chǎn)物。
按照通用方法A制備實(shí)施例1-19。



B.下列轉(zhuǎn)化的通用方法 其中Ox代表五元雜環(huán)基，含有兩個選自氧、氮或硫的雜原子，并且被＝O或＝S基團(tuán)取代，該雜環(huán)還可以與取代或未取代的苯基稠合，Ar代表取代或未取代的苯基環(huán)。
在0℃和氬氣氛下，向醇、三乙胺(2.2eq)的無水二氯甲烷溶液加入甲磺酰氯(1.1eq)。使反應(yīng)混合物歷經(jīng)2小時溫?zé)嶂潦覝?，然后用二氯甲烷稀釋。將有機(jī)層用水、鹽水洗滌，干燥。蒸發(fā)溶劑，將所得殘余物溶于無水DMF，然后在室溫下加入NaN3(1.5eq)。將所得混合物加熱至80℃達(dá)2-5小時，同時用TLC監(jiān)測。待反應(yīng)混合物達(dá)到室溫，加入水，用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)萃取液，用水(3次)、鹽水洗滌，干燥。蒸發(fā)溶劑，使所得殘余物通過柱子，得到疊氮化物。
按照通用方法B制備實(shí)施例20-31。


C.下列轉(zhuǎn)化的通用方法 其中Ox代表五元雜環(huán)基，含有兩個選自氧、氮或硫的雜原子，并且被＝O或＝S基團(tuán)取代，該雜環(huán)還可以與取代或未取代的苯基稠合，Ar代表取代或未取代的苯基環(huán)。
方法(i)疊氮化物的THFMeOH(1∶3)溶液經(jīng)10％披鈀碳?xì)浠^夜。過濾反應(yīng)混合物，濃縮濾液。使殘余物在MeOH中結(jié)晶，得到胺。
方法(ii)向疊氮化物的無水THF溶液分批加入三苯膦(1.3eq)，將所得混合物在室溫下攪拌6小時。加入水(幾滴)，將反應(yīng)混合物加熱至60℃過夜。蒸發(fā)溶劑，使殘余物通過硅膠柱，得到胺。
按照通用方法C制備實(shí)施例32-37。

D.下列轉(zhuǎn)化的通用方法 其中Ox代表五元雜環(huán)基，含有兩個選自氧、氮或硫的雜原子，并且被＝O或＝S基團(tuán)取代，該雜環(huán)還可以與取代或未取代的苯基稠合，Ar代表取代或未取代的苯基環(huán)。
將胺的甲酸甲酯溶液加熱至80℃過夜。在減壓下除去揮發(fā)物，使所得殘余物通過柱子，得到非常純的甲酸酯。
按照通用方法D制備實(shí)施例38和39。
E.下列轉(zhuǎn)化的通用方法 其中Ox代表五元雜環(huán)基，含有兩個選自氧、氮或硫的雜原子，并且被＝O或＝S基團(tuán)取代，該雜環(huán)還可以與取代或未取代的苯基稠合，Ar代表取代或未取代的苯基環(huán)，R4a代表(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)鏈烯基、鹵代(C1-C6)烷基、芳氧基、(C2-C6)鏈烯氧基、芳氧羰基或(C1-C6)烷氧羰基。
在0℃和氬氣氛下，向胺(1eq)的無水二氯甲烷溶液加入Et3N(2.5eq)，然后滴加各自的酰氯(1.2eq)。在室溫下攪拌1至6小時后(TLC對照)，將反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，用水洗滌兩次，然后用鹽水洗滌。將有機(jī)萃取液干燥，蒸發(fā)，通過柱子，得到?；a(chǎn)物。
按照通用方法E制備實(shí)施例40-70。







F.下列轉(zhuǎn)化的通用方法 其中Ox代表五元雜環(huán)基，含有兩個選自氧、氮或硫的雜原子，并且被＝O或＝S基團(tuán)取代，該雜環(huán)還可以與取代或未取代的苯基稠合，Ar代表取代或未取代的苯基環(huán)，R4b代表(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、-C(＝O)-(C1-C6)烷氧基、-C(＝O)-芳氧基、-C(＝S)-(C1-C6)烷基或-C(＝S)-芳基。
將酰胺(1eq)與Lawesson試劑(0.6eq)的無水二噁烷溶液加熱至55至90℃達(dá)3至10小時(TLC控制)。待反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋。將所得混合物用水(4次)和鹽水洗滌，干燥。蒸發(fā)溶劑，使所得殘余物通過硅膠柱，得到各自的硫代乙酸酯。
按照通用方法F制備實(shí)施例71-80。


G.下列轉(zhuǎn)化的通用方法 其中Ox代表五元雜環(huán)基，含有兩個選自氧、氮或硫的雜原子，并且被＝O或＝S基團(tuán)取代，該雜環(huán)還可以與取代或未取代的苯基稠合，Ar代表取代或未取代的苯基環(huán)。
在0℃和氬氣氛下，向胺(1eq)、Et3N(2.2eq)的無水二氯甲烷溶液加入氯甲酸甲酯(1.2eq)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，用二氯甲烷稀釋，然后用水和鹽水洗滌，進(jìn)行后處理。將有機(jī)層干燥蒸發(fā)，使所得殘余物通過柱子，得到氨基甲酸酯。
按照通用方法G制備實(shí)施例81-85。

H.下列轉(zhuǎn)化的通用方法 其中Ox代表五元雜環(huán)基，含有兩個選自氧、氮或硫的雜原子，并且被＝O或＝S基團(tuán)取代，該雜環(huán)還可以與取代或未取代的苯基稠合，Ar代表取代或未取代的苯基環(huán)，R4代表(C1-C6)烷基。
在氬氣氛下，向冰冷的胺(1eq)、Et3N(2eq)與水(幾滴)在EtOH中的混合物加入CS2(1eq)。在室溫下攪拌過夜，加入甲基碘(MeI)(1.1eq)的EtOH溶液，繼續(xù)攪拌12小時。除去揮發(fā)物，將殘余物溶于乙酸乙酯。將有機(jī)混合物用飽和NaHCO3、水、鹽水洗滌，干燥。使所得殘余物通過柱子，得到產(chǎn)物。
按照通用方法H制備實(shí)施例86和87。
I.下列轉(zhuǎn)化的通用方法步驟(i) 其中Ox代表五元雜環(huán)基，含有兩個選自氧、氮或硫的雜原子，并且被＝O或＝S基團(tuán)取代，該雜環(huán)還可以與取代或未取代的苯基稠合，Ar代表取代或未取代的苯基環(huán)。
在冰浴溫度和氬氣氛下，向胺(1eq)、Et3N(2.4eq)的無水二氯甲烷溶液滴加硫光氣(1.2eq)。使反應(yīng)混合物歷經(jīng)3小時溫?zé)嶂潦覝兀缓蟪]發(fā)物。所得殘余物直接上硅膠柱，得到產(chǎn)物。
步驟(ii) 其中Ox代表五元雜環(huán)基，含有兩個選自氧、氮或硫的雜原子，并且被＝O或＝S基團(tuán)取代，該雜環(huán)還可以與取代或未取代的苯基稠合，Ar代表取代或未取代的苯基環(huán)，R4d代表(C1-C6)烷基、環(huán)(C3-C6)烷基、被氟取代的-(C＝O)-(C1-C6)烷基、芳基、鹵代(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基或(C2-C6)鏈烯基。
將異硫氰酸酯在相應(yīng)的醇中的溶液加熱至80至100℃，同時用TLC監(jiān)測。原料完全消耗后，待反應(yīng)混合物冷卻至室溫。分離所形成的晶體，用乙醚洗滌，在真空下干燥，得到純產(chǎn)物。
按照通用方法I制備實(shí)施例88-129。








J.下列轉(zhuǎn)化的通用方法 其中Ar代表取代或未取代的苯基環(huán)。
向原料(300mg，0.75mmol)的無水THF(30ml)溶液加入氫化鈉(360mg，7.5mmol)，將所得懸液在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(150ml)稀釋，用水、鹽水洗滌，干燥。蒸發(fā)溶劑，使所得殘余物通過硅膠柱，得到產(chǎn)物，為無色固體(150mg，54％)。
按照通用方法J制備實(shí)施例125。
K.下列轉(zhuǎn)化的通用方法 其中Ar代表取代的苯基環(huán)，Rb代表(C1-C6)烷基或芳烷基。
在0℃和氬下，向原料(1eq)的無水DMF溶液加入NaH(1.2eq)，然后加入適當(dāng)?shù)耐榛u化物或芳烷基鹵化物(1.2eq)。將反應(yīng)混合物攪拌2-6小時，同時用TLC監(jiān)測。原料被消耗后，將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水、鹽水洗滌，干燥。蒸發(fā)溶劑，使所得殘余物通過硅膠柱，得到產(chǎn)物。
按照通用方法K制備實(shí)施例126-129。

L.下列轉(zhuǎn)化的通用方法 其中Ox代表五元雜環(huán)基，含有兩個選自氧、氮或硫的雜原子，并且被＝O或＝S基團(tuán)取代，該雜環(huán)還可以與取代或未取代的苯基稠合，Ar代表取代或未取代的苯基環(huán)，R’代表氫、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、取代或未取代的芳烷基、雜芳烷基、羥基(C1-C6)烷基，R”代表氫或烷基，或者兩個R’和R”基團(tuán)一起構(gòu)成含有一個或兩個雜原子的5或6元環(huán)狀結(jié)構(gòu)。
在-10℃下，歷經(jīng)20分鐘向異硫氰酸酯的THF溶液通入氨氣(或適當(dāng)?shù)陌?。將所得混合物在室溫下攪拌1小時，然后用乙酸乙酯稀釋。將有機(jī)層用水(2次)、鹽水洗滌，干燥。蒸發(fā)溶劑，使所得殘余物通過硅膠柱，得到產(chǎn)物。
按照通用方法L制備實(shí)施例130-143。




實(shí)施例144N1-((5S)-3-{3-氟-4-[3-芐基-4-氧代-1-咪唑烷基]苯基}-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基)乙基硫代氨基甲酸酯鹽酸鹽 將N1-((5S)-3-{3-氟-4-[3-芐基-4-氧代-1-咪唑烷基]苯基}-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基)乙基硫代氨基甲酸酯(實(shí)施例121所得)(100mg)溶于甲醇，通入HCl氣體達(dá)30分鐘。然后從所得混合物中蒸發(fā)甲醇，用乙醚洗滌兩次，得到標(biāo)題化合物(100％)。mp100℃(吸濕性)。
1H NMR(DMSO-d6，200MHz)δ10.60(bs，1H)，9.85-9.65(m，1H)，7.58(s，4H)，5.00-4.65(m，3H)，4.44(t，J＝7.6Hz，2H)，4.25-3.40(m，8H)，2.81(s，3H)，2.79(s，3H).
體外數(shù)據(jù)按照Approved Standards，NCCLS document M7-A5第20卷-No 2，2000 Villinova，PA第五版所述規(guī)則，利用肉湯微量稀釋技術(shù)測定最小抑制濃度(MIC)。
在DMSO中制備供試化合物的原始儲備溶液。隨后在無菌的Mueller Hinton Broth(Difco)(MHB)中進(jìn)行兩倍稀釋。
在250ml錐形瓶內(nèi)，將冷凍的儲備培養(yǎng)物接種在50ml無菌的MHB中。MHB的組成如下牛肉浸膏粉-2.0g/升酪蛋白的酸消化物-17.5g/升可溶性淀粉-1.5g/升最終的pH 7.3±0.1在150rpm旋轉(zhuǎn)搖動器上，將燒瓶在35℃下培育4至5小時。接種物是這樣制備的，將培養(yǎng)物稀釋在無菌的MHB中，得到濁度為0.5個McFarland標(biāo)準(zhǔn)。這相當(dāng)于1-2×108CFU/ml。將儲備液進(jìn)一步稀釋在無菌的肉湯中，得到1-2×106CFU/ml.將50μl上述稀釋接種物加入到1-10個小孔內(nèi)。將平板在37℃下培育過夜。
MIC是化合物完全抑制生物體在微量稀釋孔內(nèi)生長的最低濃度，這是用肉眼檢測的。
ATCC美國典型培養(yǎng)物保藏中心(American Type CultureCollection，USA)NCTC國立典型培養(yǎng)物保藏中心(National Collections of TypeCultures，Colindale，UK)DRCC印度雷迪培養(yǎng)物保藏中心(Dr.Reddy’s CultureCollection，Hyderabad，India.)體外抗菌活性數(shù)據(jù)如表1所示。
表1化合物對抗革蘭氏陽性與革蘭氏陰性細(xì)菌的體外活性
權(quán)利要求
1.式(I)化合物 其中R1代表鹵代、疊氮基、硫醇基、異硫氰酸酯基、OR4、NHR4或N(R4)2，其中R4代表氫原子、或者取代或未取代的基團(tuán)，選自?；⒘虼；?、(C1-C6)烷氧基羰基、(C3-C6)環(huán)烷氧基硫代羰基、(C2-C6)鏈烯氧基羰基、(C2-C6)鏈烯基羰基、芳氧基羰基、(C1-C6)烷氧基硫代羰基、(C2-C6)鏈烯氧基硫代羰基、芳氧基硫代羰基、-C(＝O)-C(＝O)-烷基、-C(＝O)-C(＝O)-芳基、-C(＝O)-C(＝O)-烷氧基、-C(＝O)-C(＝O)-芳氧基、-(C＝S)-S-烷基、-(C＝S)-NH2、-(C＝S)-NH-烷基、-C(＝S)-N-(烷基)2、-C(＝S)-NH-鏈烯基、-(C＝S)-(C＝O)-烷氧基、-(C＝S)-(C＝O)-芳氧基、-(C＝S)-O-(C＝O)-烷基、-C(＝S)-C(＝S)-烷基、-C(＝S)-C(＝S)-芳基、硫代嗎啉基硫代羰基或吡咯烷基硫代羰基；R2和R3可以是相同或不同的，獨(dú)立地代表氫、鹵原子、(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、氰基、硝基、SRa、NRa、ORa，其中Ra代表取代或未取代的(C1-C6)烷基、或鹵代(C1-C6)烷基；Z代表S、O、＝CH或NRb，其中Rb代表氫或者取代或未取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)環(huán)烷基、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳烷基、芳氧基、(C1-C6)烷基羰基、芳基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基或芳氧基羰基；Y1代表＝O或＝S，Y2和Y3獨(dú)立地代表氫、鹵素、氰基、硝基、甲酰基、羥基、氨基、＝O、＝S或者取代或未取代的基團(tuán)，選自(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、羧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺?；?、(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基、芳基羰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基氧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、單(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、芳基氨基、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)烷基；Y2和Y3當(dāng)存在于相鄰的碳原子上時，還可以一起構(gòu)成取代或未取代的5或6元芳族或非芳族環(huán)狀結(jié)構(gòu)，可選地含有一個或兩個雜原子；它的衍生物、它的類似物、它的互變異構(gòu)形式、它的立體異構(gòu)體、它的多晶形物、它的藥學(xué)上可接受的鹽或它的藥學(xué)上可接受的溶劑化物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物和它的衍生物，其中R4上的取代基選自鹵素、羥基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、氰基、硝基、烷氧基、芳基、羥基芳基、吡啶基、羥基烷基、烷氧基芳基或羧基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Rb上的取代基選自羥基、鹵素、吡咯烷基硫代羰基、硝基、氨基、烷氧基、羧基或氰基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Y2和Y3上的取代基選自羥基、硝基、氰基、氨基、叔丁基二甲基甲硅烷氧基(TBSO)、鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)環(huán)烷基、芳基、芐氧基、?；Ⅳ然蝓Ｑ趸?。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中由Y2和Y3構(gòu)成的環(huán)狀結(jié)構(gòu)選自取代或未取代的苯、吡啶、吡咯烷、呋喃、噻吩、嗎啉、哌嗪或吡咯。
6.如權(quán)利要求1所定義的式(I)化合物，它選自(5R)-3-[3-氟-4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-5-羥甲基-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；(5R)-3-[3-氟-4-(2-硫代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-5-羥甲基-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；(5R)-3-[3-氟-4-(2-硫代-1，3-硫氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-5-羥甲基-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；(5R)-3-[3-氟-4-(3-甲基-2-硫代-1-咪唑烷基)苯基]-5-羥甲基-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；3-{2-氟-4-[(5R)-5-羥甲基-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基]苯基}-2，3-二氫苯并[d][1，3]噁唑-2-酮或其鹽；3-{2-氟-4-[(5R)-5-羥甲基-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基]苯基}-6-甲基-2，3-二氫苯并[d][1，3]噁唑-2-酮或其鹽；3-{2-氟-4-[(5R)-5-羥甲基-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基]苯基}-5-甲基-2，3-二氫苯并[d][1，3]噁唑-2-酮或其鹽；(5R)-5-羥甲基-3-[4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)-3-三氟甲基苯基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；(5R)-3-[2-氟-4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-5-羥甲基-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；(5R)-3-[3，5-二氟-4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-5-羥甲基-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；(5R)-5-羥甲基-3-[4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；3-{4-[(5R)-5-羥甲基-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基]苯基}-2，3-二氫苯并[d][1，3]噁唑-2-酮或其鹽；(5R)-3-[3-氟-4-(3-甲基-4-氧代-1-咪唑烷基)苯基]-5-羥甲基-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；(5R)-3-{3-氟-4-[3-(4-甲氧基芐基)-4-氧代-1-咪唑烷基]苯基}-5-羥甲基-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；(5R)-3-[3-氟-4-(3-甲基-2-氧代-1-咪唑烷基)苯基]-5-羥甲基-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；(5R)-5-羥甲基-3-[4-(3-甲基-2-氧代-1-咪唑烷基)苯基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；(5R)-5-羥甲基-3-[4-(3-芐基-2-氧代-1-咪唑烷基)苯基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；(5R)-3-[3-氟-4-(2-氧代-3-苯基-1-咪唑烷基)苯基]-5-羥甲基-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；(5R)-3-{3-氟-4-[3-(氟苯基)-2-氧代-1-咪唑烷基]苯基}-5-羥甲基-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；(5R)-疊氮甲基-3-[3-氟-4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；(5R)-疊氮甲基-3-[3-氟-4-(3-甲基-2-硫代-1-咪唑烷基)苯基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；3-{4-[(5R)-5-疊氮甲基-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基]-2-氟苯基}-6-甲基-2，3-二氫苯并[d][1，3]噁唑-2-酮或其鹽；3-{4-[(5R)-5-疊氮甲基-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基]-2-氟苯基}-5-甲基-2，3-二氫苯并[d][1，3]噁唑-2-酮或其鹽；(5R)-5-疊氮甲基-3-[4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)-3-三氟甲基苯基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；(5R)-5-疊氮甲基-3-[2-氟-4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；(5R)-疊氮甲基-3-[3，5-二氟-4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；(5R)-5-疊氮甲基-3-[4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；3-{4-[(5R)-5-疊氮甲基-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基]苯基}-2，3-二氫苯并[d][1，3]噁唑-2-酮或其鹽；(5R)-5-疊氮甲基-3-[3-氟-4-(3-甲基-4-氧代-1-咪唑烷基)苯基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；(5R)-5-疊氮甲基-3-[3-氟-4-(3-苯基-2-氧代-1-咪唑烷基)苯基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；(5R)-5-疊氮甲基-3-{3-氟-4-[3-(4-氟苯基)-2-氧代-1-咪唑烷基]苯基}-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；(5R)-氨基甲基-3-[3-氟-4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；(5R)-氨基甲基-3-[3-氟-4-(3-甲基-2-硫代-1-咪唑烷基)苯基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；(5R)-5-氨基甲基-3-[4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)-3-三氟甲基苯基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；(5R)-5-氨基甲基-3-[4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；(5R)-5-氨基甲基-3-[3-氟-4-(3-甲基-4-氧代-1-咪唑烷基)苯基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；(5R)-5-氨基甲基-3-[3-氟-4-(3-芐基-4-氧代-1-咪唑烷基)苯基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；N-{(5S)-3-[3-氟-4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}甲酰胺或其鹽；N-{(5S)-3-[3，5-二氟-4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}甲酰胺或其鹽；N1-{(5S)-3-[3-氟-4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}乙酰胺或其鹽；N1-{(5S)-3-[3-氟-4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}丙酰胺或其鹽；N1-{(5S)-3-[3-氟-4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}丁酰胺或其鹽；N1-{(5S)-3-[3-氟-4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}戊酰胺或其鹽；N1-{(5S)-3-[3-氟-4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}庚酰胺或其鹽；N1-{(5S)-3-[3-氟-4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}丙烯酰胺或其鹽；N1-{(5S)-3-[3-氟-4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}-2，2，2-三氟乙酰胺或其鹽；(5S)-3-[3-氟-4-(2-氧代1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基氨基甲?；姿嵋阴セ蚱潲}；N1-{(5S)-3-[3-氟-4-(2-硫代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}乙酰胺或其鹽；N1-{(5S)-2-氧代-3-[4-(2-硫代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}乙酰胺或其鹽；N1-{(5S)-2-氧代-3-[3-氟-4-(2-硫代-1，3-硫氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}乙酰胺或其鹽；N1-{(5S)-3-[3-氟-4-(3-甲基-2-硫代-1-咪唑烷基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}乙酰胺或其鹽；N1-{(5S)-3-[3-氟-4-(2-氧代-2，3-二氫苯并[d][1，3]噁唑-3-基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}乙酰胺或其鹽；N1-{(5S)-3-[3-氟-4-(6-甲基-2-氧代-2，3-二氫苯并[d][1，3]噁唑-3-基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}乙酰胺或其鹽；N1-{(5S)-3-[3-氟-4-(5-甲基-2-氧代-2，3-二氫苯并[d][1，3]噁唑-3-基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}乙酰胺或其鹽；N1-{(5S)-2-氧代-3-[4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)-3-三氟甲基苯基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}乙酰胺或其鹽；N1-{(5S)-2-氧代-3-[4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)-3-三氟甲基苯基]-2，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}丙酰胺或其鹽；N1-{(5S)-2-氧代-3-[4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)-3-三氟甲基苯基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}庚酰胺或其鹽；N1-{(5S)-2-氧代-3-[4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)-3-三氟甲基苯基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}丙烯酰胺或其鹽；N1-{(5S)-3-[2-氟-4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}乙酰胺或其鹽；N1-{(5S)-3-[3，5-二氟-4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}乙酰胺或其鹽；N1-{(5S)-3-[3，5-二氟-4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基)丙酰胺或其鹽；N1-{(5S)-2-氧代-3-[4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}乙酰胺或其鹽；N1-{(5S)-2-氧代-3-[4-(2-氧代-2，3-二氫苯并[d][1，3]噁唑-3-基)苯基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}乙酰胺或其鹽；N1-{(5S)-3-[3-氟-4-(3-甲基-4-氧代-1-咪唑烷基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}乙酰胺或其鹽；N1-{(5S)-3-[3-氟-4-(3-芐基-4-氧代-1-咪唑烷基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}乙酰胺或其鹽；N1-{(5S)-3-[3-氟-4-(3-甲基-2-氧代-1-咪唑烷基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}乙酰胺或其鹽；N1-{(5S)-3-[4-(3-甲基-2-氧代-1-咪唑烷基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}乙酰胺或其鹽；N1-{(5S)-3-[4-(3-芐基-2-氧代-1-咪唑烷基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}乙酰胺或其鹽；N1-{(5S)-3-[3-氟-4-(3-苯基-2-氧代-1-咪唑烷基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}乙酰胺或其鹽；N1-((5S)-3-{3-氟-4-[3-(4-氟苯基)-2-氧代-1-咪唑烷基]苯基}-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基)乙酰胺或其鹽；(5S)-3-[3-氟-4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-5-(1-硫代乙氨基甲基)-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；(5S)-3-[3-氟-4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-5-(3，3，3-三氟-1-硫代丙氨基甲基)-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；(5S)-3-[3-氟-4-(3-甲基-2-硫代-1-咪唑烷基)苯基]-5-(1-硫代乙氨基甲基)-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；3-{2-氟-4-[(5S)-2-氧代-5-(1-硫代乙氨基甲基)-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基]苯基}-2，3-二氫苯并[d][1，3]噁唑-2-酮或其鹽；(5S)-3-[4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)-3-三氟甲基苯基]-5-(1-硫代乙氨基甲基)-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；(5S)-3-[3，5-二氟-4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-5-(1-硫代乙氨基甲基)-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；(5S)-3-[3，5-二氟-4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-5-(1-硫代丙氨基甲基)-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；(5S)-3-[4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-5-(1-硫代乙氨基甲基)-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；(5S)-3-[3-氟-4-(3-甲基-4-氧代-1-咪唑烷基)苯基]-5-(1-硫代乙氨基甲基)-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；(5S)-3-[3-氟-4-(3-苯基-2-氧代-1-咪唑烷基)苯基]-5-(1-硫代乙氨基甲基)-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；N1-{(5S)-3-[3-氟-4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}甲基氨基甲酸酯或其鹽；N1-{(5S)-2-氧代-3-[4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)-3-三氟甲基苯基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}甲基氨基甲酸酯或其鹽；N1-{(5S)-3-[3，5-二氟-4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}甲基氨基甲酸酯或其鹽；N1-{(5S)-3-[4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}甲基氨基甲酸酯或其鹽；N1-{(5S)-3-[3-氟-4-(3-甲基-4-氧代-1-咪唑烷基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}甲基氨基甲酸酯或其鹽；(5S)-5-甲硫氧基(硫代)甲氨基甲基-3-[4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；N1-{(5S)-3-[3，5-二氟-4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}甲基二硫代氨基甲酸酯或其鹽；N1-{(5S)-3-[3-氟-4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}甲基硫代氨基甲酸酯或其鹽；N1-{(5S)-3-[3-氟-4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}乙基硫代氨基甲酸酯或其鹽；N1-{(5S)-3-[3-氟-4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}三氟乙酰氧基硫代氨基甲酸酯或其鹽；(5S)-5-環(huán)己氧基(硫代)甲氨基甲基-3-[4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；N1-{(5S)-3-[3-氟-4-(2-硫代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}甲基硫代氨基甲酸酯或其鹽；N1-{(5S)-3-[3-氟-4-(3-甲基-2-硫代-1-咪唑烷基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}乙基硫代氨基甲酸酯或其鹽；N1-{(5S)-3-[3-氟-4-(3-甲基-2-硫代-1-咪唑烷基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}-1-丙基硫代氨基甲酸酯或其鹽；N1-(5S)-3-[3-氟-4-(3-甲基-2-硫代-1-咪唑烷基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}甲基硫代氨基甲酸酯或其鹽；N1-{(5S)-3-[3-氟-4-(3-甲基-2-硫代-1-咪唑烷基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}-2-丙基硫代氨基甲酸酯或其鹽；N1-{(5S)-2-氧代-3-[4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)-3-三氟甲基苯基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}甲基硫代氨基甲酸酯或其鹽；N1-{(5S)-2-氧代-3-[4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)-3-三氟甲基苯基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}乙基硫代氨基甲酸酯或其鹽；N1-{(5S)-3-[3，5-二氟-4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}甲基硫代氨基甲酸酯或其鹽；N1-{(5S)-3-[4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}甲基硫代氨基甲酸酯或其鹽；N1-{(5S)-3-[4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}乙基硫代氨基甲酸酯或其鹽；N1-{(5S)-3-[4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}-1-丙基硫代氨基甲酸酯或其鹽；(5S)-5-[2，2，2-三氟乙氧基(硫代)甲氨基甲基]-3-[4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；(5S)-5-[2-羥基乙氧基(硫代)甲氨基甲基]-3-[4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；(5S)-5-[2-甲氧基乙氧基(硫代)甲氨基甲基]-3-[4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；N1-{(5S)-3-[4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}烯丙基硫代氨基甲酸酯或其鹽；N1-{(5S)-3-[4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基乙基}-2-丙基硫代氨基甲酸酯或其鹽；N1-{(5S)-2-氧代-3-[4-(2-氧代-2，3-二氫苯并[d][1，3]噁唑-3-基)苯基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}甲基硫代氨基甲酸酯或其鹽；N1-{(5S)-2-氧代-3-[4-(2-氧代-2，3-二氫苯并[d][1，3]噁唑-3-基)苯基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}乙基硫代氨基甲酸酯或其鹽；N1-{(5S)-3-[3-氟-4-(3-甲基-4-氧代-1-咪唑烷基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}甲基硫代氨基甲酸酯或其鹽；N1-{(5S)-3-[4-(3-甲基-2-氧代-1-咪唑烷基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}甲基硫代氨基甲酸酯或其鹽；N1-{(5S)-3-[4-(3-甲基-4-氧代-1-咪唑烷基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}甲基硫代氨基甲酸酯或其鹽；N1-{(5S)-3-[3-氟-4-(3-甲基-2-氧代-1-咪唑烷基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}甲基硫代氨基甲酸酯或其鹽；N1-{(5S)-3-[4-(3-芐基-2-氧代-1-咪唑烷基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}甲基硫代氨基甲酸酯或其鹽；N1-{(5S)-3-[4-(3-芐基-2-氧代-1-咪唑烷基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}乙基硫代氨基甲酸酯或其鹽；N1-{(5S)-3-[3-氟-4-(3-苯基-2-氧代-1-咪唑烷基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}甲基硫代氨基甲酸酯或其鹽；N1-(5S)-3-[3-氟-4-(3-苯基-2-氧代-1-咪唑烷基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}乙基硫代氨基甲酸酯或其鹽；N1-((5S)-3-{3-氟-4-[3-(4-氟苯基)-2-氧代-1-咪唑烷基]苯基}-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基)甲基硫代氨基甲酸酯或其鹽；N1-((5S)-3-{3-氟-4-[3-(4-氟苯基)-2-氧代-1-咪唑烷基]苯基}-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基)乙基硫代氨基甲酸酯或其鹽；N1-((5S)-3-{3-氟-4-[3-(4-氟苯基)-2-氧代-1-咪唑烷基]苯基}-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基)-2-丙基硫代氨基甲酸酯或其鹽；N1-((5S)-3-{3-氟-4-[3-甲氧基甲基-4-氧代-1-咪唑烷基]苯基}-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基)甲基硫代氨基甲酸酯或其鹽；N1-((5S)-3-{3-氟-4-[3-芐基-4-氧代-1-咪唑烷基]苯基}-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基)甲基硫代氨基甲酸酯或其鹽；N1-((5S)-3-{3-氟-4-[3-芐基-4-氧代-1-咪唑烷基]苯基}-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基)乙基硫代氨基甲酸酯或其鹽；N1-((5S)-3-{4-[4-氧代-1-咪唑烷基]苯基}-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基)-(N，N-二甲氨基)乙基硫代氨基甲酸酯或其鹽；N1-((5S)-3-{3-氟-4-[3-(4-甲氧基芐基)-4-氧代-1-咪唑烷基]苯基}-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基)甲基硫代氨基甲酸酯或其鹽；N1-((5S)-3-{3-氟-4-[3-芐基-4-氧代-1-咪唑烷基]苯基}-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基)異丙基硫代氨基甲酸酯或其鹽；N1-((5S)-3-{3-氟-4-[3-羥甲基-4-氧代-1-咪唑烷基]苯基}-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基)甲基硫代氨基甲酸酯或其鹽；N1-((5S)-3-{3-氟-4-[4-氧代-1-咪唑烷基]苯基}-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基)甲基硫代氨基甲酸酯或其鹽；N1-{(5S)-3-[3-氟-4-(3-甲基-4-硫代-1-咪唑烷基)苯基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基}甲基硫代氨基甲酸酯或其鹽；(5S)-5-[(2S)-2-羥甲基氮雜環(huán)戊烷-1-基(硫代)甲氨基甲基]-3-[4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；(5S)-5-二乙氨基(硫代)甲氨基甲基-3-[4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基)-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；(5S)-5-烯丙氨基(硫代)甲氨基甲基-3-[4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；(5S)-5-芐氨基(硫代)甲氨基甲基-3-[4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；(5S)-5-[4-甲氧基芐氨基(硫代)甲氨基甲基]-3-[4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷3-基)苯基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；(5S)-3-[4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-5-[2-吡啶基甲氨基(硫代)甲氨基甲基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；(5S)-5-甲氨基(硫代)甲氨基甲基-3-[4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；(5S)-5-[2-羥基乙氨基(硫代)甲氨基甲基]-3-[4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；(5S)-3-[4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-5-[1，4-硫氮雜環(huán)己烷-4-基(硫代)甲氨基甲基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；(5S)-3-[4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-5-[2-吡啶氨基(硫代)甲氨基甲基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；(5S)-5-氨基(硫代)甲氨基甲基-3-[3-氟-4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；(5S)-3-[3-氟-4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-5-甲氨基(硫代)甲氨基甲基-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；(5S)-5-氨基(硫代)甲氨基甲基-3-[3，5-二氟-4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；(5S)-3-[3，5-二氟-4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-3-基)苯基]-5-甲氨基(硫代)甲氨基甲基-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮或其鹽；和N1-((5S)-3-{4-[4-氧代-]-咪唑烷基]苯基}-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-5-基甲基)-(N，N-二甲氨基)乙基硫代氨基甲酸酯鹽酸鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或6的化合物，其中藥學(xué)上可接受的鹽選自Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn、Mn；有機(jī)堿、手性堿、天然氨基酸、非天然氨基酸、取代的氨基酸、胍、取代的胍的鹽；銨鹽、取代的銨鹽、鋁鹽和酸加成鹽。
8.式(I)化合物、它的衍生物、它的類似物、它的互變異構(gòu)形式、它的立體異構(gòu)體、它的多晶形物、它的藥學(xué)上可接受的鹽或它的藥學(xué)上可接受的溶劑化物的制備方法， 其中R1代表NHR4，其中R4代表氫原子，R2和R3可以是相同或不同的，獨(dú)立地代表氫、鹵原子、(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、氰基、硝基、SRa、NRa、ORa，其中Ra代表取代或未取代的(C1-C6)烷基、或鹵代(C1-C6)烷基；Z代表S、O、＝CH或NRb，其中Rb代表氫或者取代或未取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)環(huán)烷基、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳烷基、芳氧基、(C1-C6)烷基羰基、芳基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基或芳氧基羰基；Y1代表＝O或＝S，Y2和Y3獨(dú)立地代表氫、鹵素、氰基、硝基、甲?；?、羥基、氨基、＝O、＝S或者取代或未取代的基團(tuán)，選自(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、羧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基、芳基羰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基氧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、單(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、芳基氨基、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)烷基；Y2和Y3當(dāng)存在于相鄰的碳原子上時，還可以一起構(gòu)成取代或未取代的5或6元芳族或非芳族環(huán)狀結(jié)構(gòu)，可選地含有一個或兩個雜原子；該方法包括(i)使式(III)化合物 其中Y1、Y2、Y3和Z定義同上，與式(IV)化合物反應(yīng)， 其中L代表離去基團(tuán)；R2和R3定義同上，生成式(V)化合物 其中Y1、Y2、Y3、R2、R3和Z定義同上，(ii)還原式(V)化合物，生成式(VI)化合物 其中Y1、Y2、Y3、R2、R3和Z定義同上，(iii)使式(VI)化合物與氯甲酸烷基酯反應(yīng)，生成式(VII)化合物 其中Rc代表(C1-C8)烷基；Y1、Y2、Y3、R2、R3和Z定義同上，(iv)在堿的存在下，使式(VII)化合物與式(VIII)化合物反應(yīng)， 其中R12代表(C1-C3)烷基，生成式(I)化合物 其中R1代表羥基；Y1、Y2、Y3、R2、R3和Z定義同上，(v)使式(I)化合物與烷基磺酰氯或芳基磺酰氯反應(yīng)，生成的式(I)化合物，其中R1代表烷基磺?；蚍蓟酋；?，以及與NaN3反應(yīng)，生成式(I)化合物 其中R1代表疊氮基；Y1、Y2、Y3、R2、R3和Z定義同上，(vi)還原其中R1代表疊氮基的式(I)化合物，生成式(I)化合物 其中R1代表NHR4，其中R4代表氫原子；Y1、Y2、Y3、R2、R3和Z定義同上。
9.式(I)化合物、它的衍生物、它的類似物、它的互變異構(gòu)形式、它的立體異構(gòu)體、它的多晶形物、它的藥學(xué)上可接受的鹽或它的藥學(xué)上可接受的溶劑化物的制備方法， 其中R1代表羥基；R2和R3可以是相同或不同的，獨(dú)立地代表氫、鹵原子、(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、氰基、硝基、SRa、NRa、ORa，其中Ra代表取代或未取代的(C1-C6)烷基、或鹵代(C1-C6)烷基；Z代表S、O、＝CH或NRb，其中Rb代表氫或者取代或未取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)環(huán)烷基、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳烷基、芳氧基、(C1-C6)烷基羰基、芳基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基或芳氧基羰基；Y1代表＝O或＝S，Y2和Y3獨(dú)立地代表氫、鹵素、氰基、硝基、甲?；?、羥基、氨基、＝O、＝S或者取代或未取代的基團(tuán)，選自(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、羧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺?；?、(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基、芳基羰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基氧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、單(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、芳基氨基、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)烷基；Y2和Y3當(dāng)存在于相鄰的碳原子上時，還可以一起構(gòu)成取代或未取代的5或6元芳族或非芳族環(huán)狀結(jié)構(gòu)，可選地含有一個或兩個雜原子；該方法包括(i)使式(VI)化合物 其中Y1、Y2、Y3、R2、R3和Z定義同上，與式(IX)化合物反應(yīng)， 其中R1代表羥基，生成式(X)化合物 其中R1代表羥基；Y1、Y2、Y3、R2、R3和Z定義同上，(ii)將式(X)化合物用適合的羰基化試劑羰基化，生成式(I)化合物，其中R1代表羥基，Y1、Y2、Y3、R2、R3和Z定義同上。
10.式(I)化合物、它的衍生物、它的類似物、它的互變異構(gòu)形式、它的立體異構(gòu)體、它的多晶形物、它的藥學(xué)上可接受的鹽或它的藥學(xué)上可接受的溶劑化物的制備方法， 其中R1代表疊氮基；R2和R3可以是相同或不同的，獨(dú)立地代表氫、鹵原子、(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、氰基、硝基、SRa、NRa、ORa，其中Ra代表取代或未取代的(C1-C6)烷基、或鹵代(C1-C6)烷基；Z代表S、O、＝CH或NRb，其中Rb代表氫或者取代或未取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)環(huán)烷基、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳烷基、芳氧基、(C1-C6)烷基羰基、芳基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基或芳氧基羰基；Y1代表＝O或＝S，Y2和Y3獨(dú)立地代表氫、鹵素、氰基、硝基、甲?；⒘u基、氨基、＝O、＝S或者取代或未取代的基團(tuán)，選自(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、羧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺?；?、(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基、芳基羰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基氧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、單(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、芳基氨基、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)烷基；Y2和Y3當(dāng)存在于相鄰的碳原子上時，還可以一起構(gòu)成取代或未取代的5或6元芳族或非芳族環(huán)狀結(jié)構(gòu)，可選地含有一個或兩個雜原子；該方法包括(i)使式(VII)化合物 其中Rc代表(C1-C8)烷基；Y1、Y2、Y3、R2、R3和Z定義同上，與式(XI)化合物反應(yīng)， 其中L代表離去基團(tuán)，生成式(XII)化合物 其中Rc、Y1、Y2、Y3、R2、R3和Z定義同上，(ii)轉(zhuǎn)化如上所定義的式(XII)化合物為式(XIII)化合物 其中Y1、Y2、Y3、R2、R3和Z定義同上，(iii)通過與有機(jī)或無機(jī)疊氮化物反應(yīng)，轉(zhuǎn)化如上所定義的式(XIII)化合物為式(I)化合物 其中R1代表疊氮基；Y1、Y2、Y3、R2、R3和Z定義同上。
11.式(I)化合物、它的衍生物、它的類似物、它的互變異構(gòu)形式、它的立體異構(gòu)體、它的多晶形物、它的藥學(xué)上可接受的鹽或它的藥學(xué)上可接受的溶劑化物的制備方法， 其中R1代表疊氮基；R2和R3可以是相同或不同的，獨(dú)立地代表氫、鹵原子、(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、氰基、硝基、SRa、NRa、ORa，其中Ra代表取代或未取代的(C1-C6)烷基、或鹵代(C1-C6)烷基；Z代表S、O、＝CH或NRb，其中Rb代表氫或者取代或未取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)環(huán)烷基、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳烷基、芳氧基、(C1-C6)烷基羰基、芳基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基或芳氧基羰基；Y1代表＝O或＝S，Y2和Y3獨(dú)立地代表氫、鹵素、氰基、硝基、甲酰基、羥基、氨基、＝O、＝S或者取代或未取代的基團(tuán)，選自(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、羧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基、芳基羰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基氧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、單(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、芳基氨基、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)烷基；Y2和Y3當(dāng)存在于相鄰的碳原子上時，還可以一起構(gòu)成取代或未取代的5或6元芳族或非芳族環(huán)狀結(jié)構(gòu)，可選地含有一個或兩個雜原子；該方法包括(i)使式(VII)化合物 其中Rc代表(C1-C8)烷基；Y1、Y2、Y3、R2、R3和Z定義同上，與式(XVII)化合物反應(yīng)， 其中L代表離去基團(tuán)，生成式(XVIII)化合物 其中Rc、Y1、Y2、Y3、R2、R3和Z定義同上，(ii)通過與有機(jī)或無機(jī)疊氮化物反應(yīng)，轉(zhuǎn)化如上所定義的式(XVIII)化合物為式(I)化合物 其中R1代表疊氮基，Y1、Y2、Y3、R2、R3和Z定義同上。
12.式(I)化合物、它的衍生物、它的類似物、它的互變異構(gòu)形式、它的立體異構(gòu)體、它的多晶形物、它的藥學(xué)上可接受的鹽或它的藥學(xué)上可接受的溶劑化物的制備方法， 其中R1代表羥基；R2和R3可以是相同或不同的，獨(dú)立地代表氫、鹵原子、(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、氰基、硝基、SRa、NRa、ORa，其中Ra代表取代或未取代的(C1-C6)烷基、或鹵代(C1-C6)烷基；Z代表S、O、＝CH或NRb，其中Rb代表氫或者取代或未取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)環(huán)烷基、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳烷基、芳氧基、(C1-C6)烷基羰基、芳基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基或芳氧基羰基；Y1代表＝O或＝S，Y2和Y3獨(dú)立地代表氫、鹵素、氰基、硝基、甲?；⒘u基、氨基、＝O、＝S或者取代或未取代的基團(tuán)，選自(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、羧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺?；?C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基、芳基羰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基氧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、單(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、芳基氨基、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)烷基；Y2和Y3當(dāng)存在于相鄰的碳原子上時，還可以一起構(gòu)成取代或未取代的5或6元芳族或非芳族環(huán)狀結(jié)構(gòu)，可選地含有一個或兩個雜原子；該方法包括(i)使式(VII)化合物 其中Rc代表(C1-C8)烷基；Y1、Y2、Y3、R2、R3和Z定義同上，與式(XIV)化合物反應(yīng)， 其中L代表離去基團(tuán)，生成式(XV)化合物 其中Rc代表(C1-C8)烷基；Y1、Y2、Y3、R2、R3和Z定義同上，(ii)水解式(XV)化合物中的丙酮化物部分，生成式(XVI)化合物 其中Rc、Y1、Y2、Y3、R2、R3和Z定義同上，和(iii)用或不用堿，環(huán)化式(XVI)化合物為式(I)化合物，其中R1代表羥基，Y1、Y2、Y3、R2、R3和Z定義同上。
13.式(I)化合物、它的衍生物、它的類似物、它的互變異構(gòu)形式、它的立體異構(gòu)體、它的多晶形物、它的藥學(xué)上可接受的鹽或它的藥學(xué)上可接受的溶劑化物的制備方法， 其中R1代表NHR4，其中R4代表乙酰基；R2和R3可以是相同或不同的，獨(dú)立地代表氫、鹵原子、(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、氰基、硝基、SRa、NRa、ORa，其中Ra代表取代或未取代的(C1-C6)烷基、或鹵代(C1-C6)烷基；Z代表S、O、＝CH或NRb，其中Rb代表氫或者取代或未取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)環(huán)烷基、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳烷基、芳氧基、(C1-C6)烷基羰基、芳基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基或芳氧基羰基；Y1代表＝O或＝S，Y2和Y3獨(dú)立地代表氫、鹵素、氰基、硝基、甲?；?、羥基、氨基、＝O、＝S或者取代或未取代的基團(tuán)，選自(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、羧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺?；?、(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基、芳基羰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基氧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、單(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、芳基氨基、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)烷基；Y2和Y3當(dāng)存在于相鄰的碳原子上時，還可以一起構(gòu)成取代或未取代的5或6元芳族或非芳族環(huán)狀結(jié)構(gòu)，可選地含有一個或兩個雜原子；該方法包括(i)使式(VII)化合物 其中Rc代表(C1-C8)烷基；Y1、Y2、Y3、R2、R3和Z定義同上，與式(XIX)化合物反應(yīng)， 生成式(I)化合物 其中R1代表NHR4，其中R1代表乙?；籝1、Y2、Y3、R2、R3和Z定義同上。
14.式(I)化合物的制備方法， 其中R1代表NHR4，其中R4代表甲酰基；R2和R3可以是相同或不同的，獨(dú)立地代表氫、鹵原子、(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、氰基、硝基、SRa、NRa、ORa，其中Ra代表取代或未取代的(C1-C6)烷基、或鹵代(C1-C6)烷基；Z代表S、O、＝CH或NRb，其中Rb代表氫或者取代或未取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)環(huán)烷基、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳烷基、芳氧基、(C1-C6)烷基羰基、芳基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基或芳氧基羰基；Y1代表＝O或＝S，Y2和Y3獨(dú)立地代表氫、鹵素、氰基、硝基、甲酰基、羥基、氨基、＝O、＝S或者取代或未取代的基團(tuán)，選自(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、羧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺?；?C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基、芳基羰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基氧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、單(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、芳基氨基、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)烷基；Y2和Y3當(dāng)存在于相鄰的碳原子上時，還可以一起構(gòu)成取代或未取代的5或6元芳族或非芳族環(huán)狀結(jié)構(gòu)，可選地含有一個或兩個雜原子；該方法包含使用烷基甲酸酯甲?；?I)化合物——其中R1代表NHR4，其中R4代表氫原子，Y1、Y2、Y3、R2、R3和Z定義同上。
15.式(I)化合物的制備方法， 其中R1代表NHR4，其中R4代表-C(＝O)-R4a，其中R4a代表(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)鏈烯基、鹵代(C1-C6)烷基、芳氧基、(C2-C6)鏈烯氧基、芳氧基羰基或(C1-C6)烷氧基羰基；R2和R3可以是相同或不同的，獨(dú)立地代表氫、鹵原子、(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、氰基、硝基、SRa、NRa、ORa，其中Ra代表取代或未取代的(C1-C6)烷基、或鹵代(C1-C6)烷基；Z代表S、O、＝CH或NRb，其中Rb代表氫或者取代或未取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)環(huán)烷基、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳烷基、芳氧基、(C1-C6)烷基羰基、芳基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基或芳氧基羰基；Y1代表＝O或＝S，Y2和Y3獨(dú)立地代表氫、鹵素、氰基、硝基、甲?；?、羥基、氨基、＝O、＝S或者取代或未取代的基團(tuán)，選自(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、羧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺?；?、(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基、芳基羰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基氧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、單(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、芳基氨基、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)烷基；Y2和Y3當(dāng)存在于相鄰的碳原子上時，還可以一起構(gòu)成取代或未取代的5或6元芳族或非芳族環(huán)狀結(jié)構(gòu)，可選地含有一個或兩個雜原子；該方法包括使用鹵化物乙?；?I)化合物——其中R1代表NHR4，其中R4代表氫原子，Y1、Y2、Y3、R2、R3和Z定義同上。
16.式(I)化合物、它的衍生物、它的類似物、它的互變異構(gòu)形式、它的立體異構(gòu)體、它的多晶形物、它的藥學(xué)上可接受的鹽或它的藥學(xué)上可接受的溶劑化物的制備方法， 其中R1代表NHR4，其中R4代表乙?；?；R2和R3可以是相同或不同的，獨(dú)立地代表氫、鹵原子、(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、氰基、硝基、SRa、NRa、ORa，其中Ra代表取代或未取代的(C1-C6)烷基、或鹵代(C1-C6)烷基；Z代表S、O、＝CH或NRb，其中Rb代表氫或者取代或未取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)環(huán)烷基、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳烷基、芳氧基、(C1-C6)烷基羰基、芳基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基或芳氧基羰基；Y1代表＝O或＝S，Y2和Y3獨(dú)立地代表氫、鹵素、氰基、硝基、甲?；?、羥基、氨基、＝O、＝S或者取代或未取代的基團(tuán)，選自(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、羧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺?；?、(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基、芳基羰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基氧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、單(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、芳基氨基、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)烷基；Y2和Y3當(dāng)存在于相鄰的碳原子上時，還可以一起構(gòu)成取代或未取代的5或6元芳族或非芳族環(huán)狀結(jié)構(gòu)，可選地含有一個或兩個雜原子；該方法包括使式(I)化合物與硫代乙酸反應(yīng)，其中R1代表疊氮基，Y1、Y2、Y3、R2、R3和Z定義同上。
17.式(I)化合物、它的衍生物、它的類似物、它的互變異構(gòu)形式、它的立體異構(gòu)體、它的多晶形物、它的藥學(xué)上可接受的鹽或它的藥學(xué)上可接受的溶劑化物的制備方法， 其中R1代表NHR4，其中R4代表-C(＝S)-R4b，其中R4b代表(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、-C(＝O)-(C1-C6)烷氧基、-C(＝O)-芳氧基、-C(＝S)-(C1-C6)烷基或-C(＝S)-芳基；R2和R3可以是相同或不同的，獨(dú)立地代表氫、鹵原子、(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、氰基、硝基、SRa、NRa、ORa，其中Ra代表取代或未取代的(C1-C6)烷基、或鹵代(C1-C6)烷基；Z代表S、O、＝CH或NRb，其中Rb代表氫或者取代或未取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)環(huán)烷基、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳烷基、芳氧基、(C1-C6)烷基羰基、芳基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基或芳氧基羰基；Y1代表＝O或＝S，Y2和Y3獨(dú)立地代表氫、鹵素、氰基、硝基、甲?；⒘u基、氨基、＝O、＝S或者取代或未取代的基團(tuán)，選自(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、羧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺?；?、(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基、芳基羰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基氧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、單(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、芳基氨基、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)烷基；Y2和Y3當(dāng)存在于相鄰的碳原子上時，還可以一起構(gòu)成取代或未取代的5或6元芳族或非芳族環(huán)狀結(jié)構(gòu)，可選地含有一個或兩個雜原子；該方法包括使式(I)化合物——其中R1代表NHR4，其中R4代表-C(＝O)-R4b，其中R4b代表(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、-C(＝O)-(C1-C6)烷氧基、-C(＝O)-芳氧基、-C(＝S)-(C1-C6)烷基或-C(＝S)-芳基，Y1、Y2、Y3、R2、R3和Z定義同上——與2，4-雙(甲氧基苯基)-1，3-二硫雜-2，4-二磷雜環(huán)丁烷-2，4-二硫化物(Lawesson試劑)反應(yīng)。
18.式(I)化合物、它的衍生物、它的類似物、它的互變異構(gòu)形式、它的立體異構(gòu)體、它的多晶形物、它的藥學(xué)上可接受的鹽或它的藥學(xué)上可接受的溶劑化物的制備方法， 其中R1代表NHR4，其中R4代表-C(＝S)-SR4c，其中R4c代表(C1-C6)烷基；R2和R3可以是相同或不同的，獨(dú)立地代表氫、鹵原子、(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、氰基、硝基、SRa、NRa、ORa，其中Ra代表取代或未取代的(C1-C6)烷基、或鹵代(C1-C6)烷基；Z代表S、O、＝CH或NRb，其中Rb代表氫或者取代或未取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)環(huán)烷基、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳烷基、芳氧基、(C1-C6)烷基羰基、芳基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基或芳氧基羰基；Y1代表＝O或＝S，Y2和Y3獨(dú)立地代表氫、鹵素、氰基、硝基、甲?；⒘u基、氨基、＝O、＝S或者取代或未取代的基團(tuán)，選自(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、羧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基、芳基羰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基氧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、單(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、芳基氨基、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)烷基；Y2和Y3當(dāng)存在于相鄰的碳原子上時，還可以一起構(gòu)成取代或未取代的5或6元芳族或非芳族環(huán)狀結(jié)構(gòu)，可選地含有一個或兩個雜原子；該方法包括使式(I)化合物——其中R1代表NHR4，其中R4代表氫原子，Y1、Y2、Y3、R2、R3和Z定義同上——與二硫化碳、適當(dāng)?shù)耐榛u化物和堿反應(yīng)，堿選自Et3N、二異丙基乙胺、K2CO3、NaH或KOt-Bu。
19.式(I)化合物、它的衍生物、它的類似物、它的互變異構(gòu)形式、它的立體異構(gòu)體、它的多晶形物、它的藥學(xué)上可接受的鹽或它的藥學(xué)上可接受的溶劑化物的制備方法， 其中R1代表NHR4，其中R4代表-C(＝S)-OR4d，R4d代表(C1-C6)烷基、環(huán)(C3-C6)烷基、被氟取代的-(C＝O)-(C1-C6)烷基、芳基、鹵代(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基或(C2-C6)鏈烯基；R2和R3可以是相同或不同的，獨(dú)立地代表氫、鹵原子、(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、氰基、硝基、SRa、NRa、ORa，其中Ra代表取代或未取代的(C1-C6)烷基、或鹵代(C1-C6)烷基；Z代表S、O、＝CH或NRb，其中Rb代表氫或者取代或未取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)環(huán)烷基、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳烷基、芳氧基、(C1-C6)烷基羰基、芳基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基或芳氧基羰基；Y1代表＝O或＝S，Y2和Y3獨(dú)立地代表氫、鹵素、氰基、硝基、甲酰基、羥基、氨基、＝O、＝S或者取代或未取代的基團(tuán)，選自(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、羧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺?；?C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基、芳基羰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基氧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、單(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、芳基氨基、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)烷基；Y2和Y3當(dāng)存在于相鄰的碳原子上時，還可以一起構(gòu)成取代或未取代的5或6元芳族或非芳族環(huán)狀結(jié)構(gòu)，可選地含有一個或兩個雜原子；該方法包括(i)通過與硫光氣反應(yīng)，轉(zhuǎn)化式(I)化合物——其中R1代表NHR4，其中R4代表氫原子，Y1、Y2、Y3、R2、R3和Z定義同上——為式(I)化合物——其中R1代表異硫氰酸酯基，所有其他符號定義同上，(ii)通過與醇反應(yīng)，轉(zhuǎn)化其中R1代表異硫氰酸酯基的式(I)化合物為式(I)化合物——其中R1代表NHR4，其中R4代表-C(＝S)-OR4d，其中R4d代表(C1-C6)烷基、環(huán)(C3-C6)烷基、被氟取代的-(C＝O)-(C1-C6)烷基、芳基、鹵代(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基或(C2-C6)鏈烯基，所有其他符號定義同上。
20.式(I)化合物、它的衍生物、它的類似物、它的互變異構(gòu)形式、它的立體異構(gòu)體、它的多晶形物、它的藥學(xué)上可接受的鹽或它的藥學(xué)上可接受的溶劑化物的制備方法， 其中R1代表NHR4，其中R4代表-C(＝S)-N(R’R”)，其中R’代表氫、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、取代或未取代的芳烷基、雜芳烷基、羥基(C1-C6)烷基，R”代表氫或(C1-C6)烷基，或者R’和R”基團(tuán)一起構(gòu)成含有一個或兩個雜原子的5或6元環(huán)狀結(jié)構(gòu)；R2和R3可以是相同或不同的，獨(dú)立地代表氫、鹵原子、(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、氰基、硝基、SRa、NRa、ORa，其中Ra代表取代或未取代的(C1-C6)烷基、或鹵代(C1-C6)烷基；Z代表S、O、＝CH或NRb，其中Rb代表氫或者取代或未取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)環(huán)烷基、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳烷基、芳氧基、(C1-C6)烷基羰基、芳基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基或芳氧基羰基；Y1代表＝O或＝S，Y2和Y3獨(dú)立地代表氫、鹵素、氰基、硝基、甲?；⒘u基、氨基、＝O、＝S或者取代或未取代的基團(tuán)，選自(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、羧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺?；?、(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基、芳基羰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基氧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、單(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、芳基氨基、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)烷基；Y2和Y3當(dāng)存在于相鄰的碳原子上時，還可以一起構(gòu)成取代或未取代的5或6元芳族或非芳族環(huán)狀結(jié)構(gòu)，可選地含有一個或兩個雜原子；該方法包括通過通入氨氣或者與胺反應(yīng)，轉(zhuǎn)化式(I)化合物，其中R1代表異硫氰酸酯基，所有其他符號定義同上。
21.新穎的式(VII)中間體 其中Rc代表(C1-C8)烷基；R2和R3可以是相同或不同的，并且獨(dú)立地代表氫、鹵原子、(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、氰基、硝基、SRa、NRa、ORa，其中Ra代表取代或未取代的(C1-C6)烷基、或鹵代(C1-C6)烷基；Z代表S、O、＝CH或NRb，其中Rb代表氫或者取代或未取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)環(huán)烷基、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳烷基、芳氧基、(C1-C6)烷基羰基、芳基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基或芳氧基羰基；Y1代表＝O或＝S，Y2和Y3獨(dú)立地代表氫、鹵素、氰基、硝基、甲?；?、羥基、氨基、＝O、＝S或者取代或未取代的基團(tuán)，選自(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、羧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺?；?、(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基、芳基羰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基氧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、單(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、芳基氨基、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)烷基；Y2和Y3當(dāng)存在于相鄰的碳原子上時，還可以一起構(gòu)成取代或未取代的5或6元芳族或非芳族環(huán)狀結(jié)構(gòu)，可選地含有一個或兩個雜原子。
22.如權(quán)利要求21所述的式(VII)化合物的制備方法， 其中Y1、Y2、Y3、Rc、R2、R3和Z是如權(quán)利要求21中所定義的，該方法包括(i)使式(III)化合物 其中Y1、Y2、Y3和Z是如權(quán)利要求21中所定義的，與式(IV)化合物反應(yīng)， 其中L代表離去基團(tuán)；R2和R3是如權(quán)利要求21中所定義的，生成式(V)化合物 其中Y1、Y2、Y3、R2、R3和Z是如權(quán)利要求21中所定義的，(ii)還原式(V)化合物，生成式(VI)化合物 其中Y1、Y2、Y3、R2、R3和Z是如權(quán)利要求2 1中所定義的，(iii)使式(VI)化合物與氯甲酸烷基酯反應(yīng)，生成式(VII)化合物 其中Rc代表(C1-C8)烷基；Y1、Y2、Y3、R2、R3和Z是如權(quán)利要求21中所定義的。
23.新穎的式(VI)中間體 其中R2和R3可以是相同或不同的并且獨(dú)立地代表氫、鹵原子、(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、氰基、硝基、SRa、NRa、ORa，其中Ra代表取代或未取代的(C1-C6)烷基、或鹵代(C1-C6)烷基；Z代表S、O、＝CH或NRb，其中Rb代表氫或者取代或未取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)環(huán)烷基、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳烷基、芳氧基、(C1-C6)烷基羰基、芳基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基或芳氧基羰基；Y1代表＝O或＝S，Y2和Y3獨(dú)立地代表氫、鹵素、氰基、硝基、甲酰基、羥基、氨基、＝O、＝S或者取代或未取代的基團(tuán)，選自(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、羧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺?；?C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基、芳基羰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基氧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、單(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、芳基氨基、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)烷基；Y2和Y3當(dāng)存在于相鄰的碳原子上時，還可以一起構(gòu)成取代或未取代的5或6元芳族或非芳族環(huán)狀結(jié)構(gòu)，可選地含有一個或兩個雜原子。
24.如權(quán)利要求23所述的式(VI)化合物的制備方法， 其中Y1、Y2、Y3、R2、R3和Z是如權(quán)利要求23中所定義的，該方法包括(i)使式(III)化合物 其中Y1、Y2、Y3和Z是如權(quán)利要求23中所定義的，與式(IV)化合物反應(yīng)， 其中L代表離去基團(tuán)；R2和R3是如權(quán)利要求23中所定義的，生成式(V)化合物 其中Y1、Y2、Y3、R2、R3和Z是如權(quán)利要求23中所定義的，和(ii)還原式(V)化合物，生成式(VI)化合物 其中Y1、Y2、Y3、R2、R3和Z是如權(quán)利要求23中所定義的。
25.新穎的式(X)中間體 其中R1代表鹵素、疊氮基、硫醇基、異硫氰酸酯基、OR4、NHR4或N(R4)2，其中R4代表氫原子、或者取代或未取代的基團(tuán)，選自?；⒘虼；?、(C1-C6)烷氧基羰基、(C3-C6)環(huán)烷氧基硫代羰基、(C2-C6)鏈烯氧基羰基、(C2-C6)鏈烯基羰基、芳氧基羰基、(C1-C6)烷氧基硫代羰基、(C2-C6)鏈烯氧基硫代羰基、芳氧基硫代羰基、-C(＝O)-C(＝O)-烷基、-C(＝O)-C(＝O)-芳基、-C(＝O)-C(＝O)-烷氧基、-C(＝O)-C(＝O)-芳氧基、-(C＝S)-S-烷基、-(C＝S)-NH2、-(C＝S)-NH-烷基、-C(＝S)-N-(烷基)2、-C(＝S)-NH-鏈烯基、-(C＝S)-(C＝O)-烷氧基、-(C＝S)-(C＝O)-芳氧基、-(C＝S)-O-(C＝O)-烷基、-C(＝S)-C(＝S)-烷基、-C(＝S)-C(＝S)-芳基、硫代嗎啉基硫代羰基或吡咯烷基硫代羰基；R2和R3可以是相同或不同的并且獨(dú)立地代表氫、鹵原子、(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、氰基、硝基、SRa、NRa、ORa，其中Ra代表取代或未取代的(C1-C6)烷基、或鹵代(C1-C6)烷基；Z代表S、O、＝CH或NRb，其中Rb代表氫或者取代或未取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)環(huán)烷基、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳烷基、芳氧基、(C1-C6)烷基羰基、芳基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基或芳氧基羰基；Y1代表＝O或＝S，Y2和Y3獨(dú)立地代表氫、鹵素、氰基、硝基、甲?；⒘u基、氨基、＝O、＝S或者取代或未取代的基團(tuán)，選自(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、羧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基、芳基羰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基氧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、單(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、芳基氨基、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)烷基；Y2和Y3當(dāng)存在于相鄰的碳原子上時，還可以一起構(gòu)成取代或未取代的5或6元芳族或非芳族環(huán)狀結(jié)構(gòu)，可選地含有一個或兩個雜原子。
26.如權(quán)利要求25所述的式(X)化合物的制備方法， 其中R1、Y1、Y2、Y3、R2、R3和Z是如權(quán)利要求25中所定義的，該方法包括(i)使式(III)化合物 其中Y1、Y2、Y3和Z是如權(quán)利要求25中所定義的，與式(IV)化合物反應(yīng)， 其中L代表離去基團(tuán)；R2和R3是如權(quán)利要求25中所定義的，生成式(V)化合物 其中Y1、Y2、Y3、R2、R3和Z是如權(quán)利要求25中所定義的，(ii)還原式(V)化合物，生成式(VI)化合物 其中Y1、Y2、Y3、R2、R3和Z是如權(quán)利要求25中所定義的，和(iii)使式(VI)化合物與式(IX)化合物反應(yīng)， 其中R1是如權(quán)利要求25中所定義的。
27.新穎的式(XVI)中間體 其中Rc代表(C1-C8)烷基；R2和R3可以是相同或不同的，并且獨(dú)立地代表氫、鹵原子、(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、氰基、硝基、SRa、NRa、ORa，其中Ra代表取代或未取代的(C1-C6)烷基、或鹵代(C1-C6)烷基；Z代表S、O、＝CH或NRb，其中Rb代表氫或者取代或未取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)環(huán)烷基、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳烷基、芳氧基、(C1-C6)烷基羰基、芳基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基或芳氧基羰基；Y1代表＝O或＝S，Y2和Y3獨(dú)立地代表氫、鹵素、氰基、硝基、甲酰基、羥基、氨基、＝O、＝S或者取代或未取代的基團(tuán)，選自(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、羧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺?；?、(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基、芳基羰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基氧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、單(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、芳基氨基、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)烷基；Y2和Y3當(dāng)存在于相鄰的碳原子上時，還可以一起構(gòu)成取代或未取代的5或6元芳族或非芳族環(huán)狀結(jié)構(gòu)，可選地含有一個或兩個雜原子。
28.如權(quán)利要求27所述的式(XVI)化合物的制備方法， 其中Rc、Y1、Y2、Y3、R2、R3和Z是如權(quán)利要求27中所定義的，該方法包括(i)使式(VII)化合物 其中Rc、Y1、Y2、Y3、R2、R3和Z是如權(quán)利要求27中所定義的，與式(XIV)化合物反應(yīng)， 其中L代表離去基團(tuán)，生成式(XV)化合物 其中Rc、Y1、Y2、Y3、R2、R3和Z是如權(quán)利要求27中所定義的，(ii)利用常規(guī)方法水解式(XV)化合物中的丙酮化物部分，生成式(XVI)化合物 其中Rc、Y1、Y2、Y3、R2、R3和Z是如權(quán)利要求27中所定義的。
29.新穎的式(XVIII)中間體 其中Rc代表(C1-C8)烷基；R2和R3可以是相同或不同的并且獨(dú)立地代表氫、鹵原子、(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、氰基、硝基、SRa、NRa、ORa，其中Ra代表取代或未取代的(C1-C6)烷基、或鹵代(C1-C6)烷基；Z代表S、O、＝CH或NRb，其中Rb代表氫或者取代或未取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)環(huán)烷基、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳烷基、芳氧基、(C1-C6)烷基羰基、芳基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基或芳氧基羰基；Y1代表＝O或＝S，Y2和Y3獨(dú)立地代表氫、鹵素、氰基、硝基、甲?；⒘u基、氨基、＝O、＝S或者取代或未取代的基團(tuán)，選自(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、羧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺?；?、(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基、芳基羰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基氧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、單(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、芳基氨基、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)烷基；Y2和Y3當(dāng)存在于相鄰的碳原子上時，還可以一起構(gòu)成取代或未取代的5或6元芳族或非芳族環(huán)狀結(jié)構(gòu)，可選地含有一個或兩個雜原子。
30.如權(quán)利要求29所述的式(XVIII)化合物的制備方法， 其中Rc、Y1、Y2、Y3、R2、R3和Z是如權(quán)利要求29中所定義的，該方法包括使式(VII)化合物 其中Rc、Y1、Y2、Y3、R2、R3和Z是如權(quán)利要求29中所定義的，與式(XVII)化合物反應(yīng)， 其中L代表離去基團(tuán)，生成式(XVIII)化合物 其中Rc、Y1、Y2、Y3、R2、R3和Z是如權(quán)利要求29中所定義的。
31.藥物組合物，包括如權(quán)利要求1所述的式(I)化合物 和藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑、賦形劑或溶劑化物。
32.如權(quán)利要求31所述的藥物組合物，它是片劑、膠囊劑、粉劑、糖漿劑、溶液或懸液的形式。
33.治療細(xì)菌感染的方法，包括對需要的患者給藥如權(quán)利要求1所述的式(I)化合物。
34.治療細(xì)菌感染的方法，包括對需要的患者給藥如權(quán)利要求31和32所述的藥物組合物。
35.藥物組合物，包含如權(quán)利要求6所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑、賦形劑或溶劑化物。
36.如權(quán)利要求35所述的藥物組合物，它是片劑、膠囊劑、粉劑、糖漿劑、溶液或懸液的形式。
37.治療細(xì)菌感染的方法，包括對需要的患者給藥如權(quán)利要求6所述的化合物。
38.治療細(xì)菌感染的方法，包括對需要的患者給藥如權(quán)利要求35和36所述的藥物組合物。
39.式(I)化合物、它的衍生物、它的類似物、它的互變異構(gòu)形式、它的立體異構(gòu)體、它的多晶形物、它的藥學(xué)上可接受的鹽或它的藥學(xué)上可接受的溶劑化物的制備方法， 其中Z代表NRb，其中Rb代表氫，Y1代表＝O，Y2和Y3獨(dú)立地代表氫原子；R1代表鹵素、疊氮基、硫醇基、異硫氰酸酯基、OR4、NHR4或N(R4)2，其中R4代表氫原子、或者取代或未取代的基團(tuán)，選自?；?、硫代酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C3-C6)環(huán)烷氧基硫代羰基、(C2-C6)鏈烯氧基羰基、(C2-C6)鏈烯基羰基、芳氧基羰基、(C1-C6)烷氧基硫代羰基、(C2-C6)鏈烯氧基硫代羰基、芳氧基硫代羰基、-C(＝O)-C(＝O)-烷基、-C(＝O)-C(＝O)-芳基、-C(＝O)-C(＝O)-烷氧基、-C(＝O)-C(＝O)-芳氧基、-(C＝S)-S-烷基、-(C＝S)-NH2、-(C＝S)-NH-烷基、-C(＝S)-N-(烷基)2、-C(＝S)-NH-鏈烯基、-(C＝S)-(C＝O)-烷氧基、-(C＝S)-(C＝O)-芳氧基、-(C＝S)-O-(C＝O)-烷基、-C(＝S)-C(＝S)-烷基、-C(＝S)-C(＝S)-芳基、硫代嗎啉基硫代羰基或吡咯烷基硫代羰基；R2和R3可以是相同或不同的并且獨(dú)立地代表氫、鹵原子、(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、氰基、硝基、SRa、NRa、ORa，其中Ra代表取代或未取代的(C1-C6)烷基、或鹵代(C1-C6)烷基；Z代表S、O、＝CH或NRb，其中Rb代表氫或者取代或未取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)環(huán)烷基、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳烷基、芳氧基、(C1-C6)烷基羰基、芳基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基或芳氧基羰基；該方法包括使式(I)化合物——其中Z代表NRb，其中Rb代表在α位被羥基取代的(C1-C6)烷基，Y1代表＝O，Y2和Y3獨(dú)立地代表氫原子，所有其他符號定義同上——與堿反應(yīng)。
40.式(I)化合物、它的衍生物、它的類似物、它的互變異構(gòu)形式、它的立體異構(gòu)體、它的多晶形物、它的藥學(xué)上可接受的鹽或它的藥學(xué)上可接受的溶劑化物的制備方法， 其中Z代表NRb，其中Rb代表取代或未取代的(C1-C6)烷基或芳烷基，Y1代表＝O，Y2和Y3獨(dú)立地代表氫原子；R1代表鹵素、疊氮基、硫醇基、異硫氰酸酯基、OR4、NHR4或N(R4)2，其中R4代表氫原子、或者取代或未取代的基團(tuán)，選自?；?、硫代?；?、(C1-C6)烷氧基羰基、(C3-C6)環(huán)烷氧基硫代羰基、(C2-C6)鏈烯氧基羰基、(C2-C6)鏈烯基羰基、芳氧基羰基、(C1-C6)烷氧基硫代羰基、(C2-C6)鏈烯氧基硫代羰基、芳氧基硫代羰基、-C(＝O)-C(＝O)-烷基、-C(＝O)-C(＝O)-芳基、-C(＝O)-C(＝O)-烷氧基、-C(＝O)-C(＝O)-芳氧基、-(C＝S)-S-烷基、-(C＝S)-NH2、-(C＝S)-NH-烷基、-C(＝S)-N-(烷基)2、-C(＝S)-NH-鏈烯基、-(C＝S)-(C＝O)-烷氧基、-(C＝S)-(C＝O)-芳氧基、-(C＝S)-O-(C＝O)-烷基、-C(＝S)-C(＝S)-烷基、-C(＝S)-C(＝S)-芳基、硫代嗎啉基硫代羰基或吡咯烷基硫代羰基；R2和R3可以是相同或不同的并且獨(dú)立地代表氫、鹵原子、(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、氰基、硝基、SRa、NRa、ORa，其中Ra代表取代或未取代的(C1-C6)烷基、或鹵代(C1-C6)烷基；Z代表S、O、＝CH或NRb，其中Rb代表氫或者取代或未取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)環(huán)烷基、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳烷基、芳氧基、(C1-C6)烷基羰基、芳基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基或芳氧基羰基；該方法包括使式(I)化合物——其中Z代表NRb，其中Rb代表氫，Y1代表＝O，Y2和Y3獨(dú)立地代表氫原子，所有其他符號定義同上——與堿和烷基鹵化物反應(yīng)。
41.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Ra上的取代基選自羥基、鹵素、硝基、氨基、烷氧基、羧基或氰基。
42.根據(jù)權(quán)利要求7的藥學(xué)上可接受的鹽，其中有機(jī)堿的鹽選自N，N’-二乙酰基乙二胺、甜菜堿、咖啡因、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、殼糖胺、哈胺、異丙胺、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、普魯卡因、嘌呤類、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇、二乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、N，N’-二苯基乙二胺、N，N’-二芐基乙二胺、N-芐基苯乙胺、膽堿、氫氧化膽堿、二環(huán)己胺、二甲雙胍、芐胺、苯乙胺、二烷基胺、三烷基胺、硫胺、氨基嘧啶、氨基吡啶、嘌呤、亞精胺的鹽。
43.根據(jù)權(quán)利要求7的藥學(xué)上可接受的鹽，其中手性堿的鹽選自烷基苯胺、乙醇胺、苯基乙醇胺的鹽。
44.根據(jù)權(quán)利要求7的藥學(xué)上可接受的鹽，其中天然氨基酸的鹽選自甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、羥脯氨酸、組氨酸、鳥氨酸、賴氨酸、精氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、苯丙氨酸的鹽。
45.根據(jù)權(quán)利要求7的藥學(xué)上可接受的鹽，其中非天然氨基酸的鹽選自D-異構(gòu)體、胍、取代的胍的鹽，其中取代基選自硝基、氨基、烷基，例如甲基、乙基、丙基等；鏈烯基，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基等；炔基，例如乙炔基、丙炔基。
46.根據(jù)權(quán)利要求7的藥學(xué)上可接受的鹽，其中加成鹽選自硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、高氯酸鹽、硼酸鹽、鹵化物、乙酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、撲酸鹽、甲磺酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、羥基萘甲酸鹽、苯磺酸鹽、抗壞血酸鹽、甘油磷酸鹽、酮戊二酸鹽。
47.式(I)化合物、它的衍生物、它的類似物、它的互變異構(gòu)形式、它的立體異構(gòu)體、它的多晶形物、它的藥學(xué)上可接受的鹽或它的藥學(xué)上可接受的溶劑化物的制備方法， 其中R1代表鹵原子；R2和R3可以是相同或不同的，并且獨(dú)立地代表氫、鹵原子、(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、氰基、硝基、SRa、NRa、ORa，其中Ra代表取代或未取代的(C1-C6)烷基、或鹵代(C1-C6)烷基；Z代表S、O、＝CH或NRb，其中Rb代表氫或者取代或未取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)環(huán)烷基、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳烷基、芳氧基、(C1-C6)烷基羰基、芳基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基或芳氧基羰基；Y1代表＝O或＝S，Y2和Y3獨(dú)立地代表氫、鹵素、氰基、硝基、甲?；⒘u基、氨基、＝O、＝S或者取代或未取代的基團(tuán)，選自(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、羧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺?；?C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基、芳基羰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基氧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、單(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、芳基氨基、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)烷基；Y2和Y3當(dāng)存在于相鄰的碳原子上時，還可以一起構(gòu)成取代或未取代的5或6元芳族或非芳族環(huán)狀結(jié)構(gòu)，可選地含有一個或兩個雜原子；該方法包括在PPh3或P(烷基)3的存在下，使式(I)化合物——其中R1代表羥基，所有其他符號定義同上——與四鹵代甲烷反應(yīng)。
48.式(I)化合物、它的衍生物、它的類似物、它的互變異構(gòu)形式、它的立體異構(gòu)體、它的多晶形物、它的藥學(xué)上可接受的鹽或它的藥學(xué)上可接受的溶劑化物的制備方法， 其中R1代表SH基團(tuán)；R2和R3可以是相同或不同的，獨(dú)立地代表氫、鹵原子、(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、氰基、硝基、SRa、NRa、ORa，其中Ra代表取代或未取代的(C1-C6)烷基、或鹵代(C1-C6)烷基；Z代表S、O、＝CH或NRb，其中Rb代表氫或者取代或未取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)環(huán)烷基、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳烷基、芳氧基、(C1-C6)烷基羰基、芳基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基或芳氧基羰基；Y1代表＝O或＝S，Y2和Y3獨(dú)立地代表氫、鹵素、氰基、硝基、甲?；⒘u基、氨基、＝O、＝S或者取代或未取代的基團(tuán)，選自(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、羧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺?；?、(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基、芳基羰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基氧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、單(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、芳基氨基、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)烷基；Y2和Y3當(dāng)存在于相鄰的碳原子上時，還可以一起構(gòu)成取代或未取代的5或6元芳族或非芳族環(huán)狀結(jié)構(gòu)，可選地含有一個或兩個雜原子；該方法包括(i)使其中R1代表鹵原子的式(I)化合物與堿和硫代乙酸反應(yīng)，生成式(XX)化合物 其中所有符號定義同上，(ii)使式(XX)化合物與堿反應(yīng)，生成式(I)化合物，其中R1代表SH基團(tuán)，所有其他符號定義同上。
49.式(I)化合物治療細(xì)菌感染的用途，包括對需要的患者給藥治療有效量的如權(quán)利要求1所述的式(I)化合物。
50.化合物治療細(xì)菌感染的用途，包括對需要的患者給藥如權(quán)利要求31和32所述的藥物組合物。
51.式(I)化合物治療細(xì)菌感染的用途，包括對需要的患者給藥治療有效量的如權(quán)利要求6所述的式(I)化合物。
52.化合物治療細(xì)菌感染的用途，包括對需要的患者給藥如權(quán)利要求35和36所述的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及新穎的通式(I)噁唑烷酮化合物、它們的衍生物、它們的類似物、它們的互變異構(gòu)形式、它們的立體異構(gòu)體、它們的多晶形物、它們的藥學(xué)上可接受的鹽、它們的藥學(xué)上可接受的溶劑化物和含有它們的藥物組合物，式中R
文檔編號C07D417/10GK1656083SQ01822421
公開日2005年8月17日 申請日期2001年12月26日 優(yōu)先權(quán)日2000年12月26日
發(fā)明者S·納特桑, J·達(dá)斯, J·伊克巴勒, S·K·馬加迪, N·V·S·R·馬米迪, R·拉馬努詹, B·孫達(dá)拉巴布, B·B·洛雷 申請人:雷迪實(shí)驗室有限公司