專利名稱：法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了抑制法尼基轉(zhuǎn)移酶的取代咪唑和噻唑、這些化合物的制備方法、包含這些化合物的藥用組合物和使用這些化合物的治療方法。
背景技術(shù)：
網(wǎng)狀激活系統(tǒng)(Ras)癌基因是人類腫瘤中最常確認(rèn)的活性癌基因。轉(zhuǎn)化蛋白質(zhì)網(wǎng)狀激活系統(tǒng)參與癌細(xì)胞的增殖。所述網(wǎng)狀激活系統(tǒng)必須在這種可能的增殖發(fā)生前被法尼焦磷酸法尼基化，而這種網(wǎng)狀激活系統(tǒng)被法尼焦磷酸的法尼基化受蛋白質(zhì)法尼基轉(zhuǎn)移酶的影響。蛋白質(zhì)法尼基轉(zhuǎn)移酶的抑制作用，及由此產(chǎn)生的網(wǎng)狀激活系統(tǒng)蛋白質(zhì)的法尼基化切斷了轉(zhuǎn)化細(xì)胞增殖的能力。
被法尼基化的網(wǎng)狀激活系統(tǒng)和相關(guān)蛋白質(zhì)的激活也部分介導(dǎo)平滑肌細(xì)胞增殖(Circulation，I-388(1993))。蛋白質(zhì)異戊二烯基轉(zhuǎn)移酶的抑制，及由此產(chǎn)生的網(wǎng)狀激活系統(tǒng)蛋白質(zhì)的法尼基化也有助于防止伴隨再狹窄和動脈粥樣硬化的內(nèi)膜增生(這是一種對血管成形術(shù)和阻塞性血管病變的外科旁通管能否成功產(chǎn)生威脅的癥狀)。
由于法尼基轉(zhuǎn)移酶在腫瘤形成和轉(zhuǎn)移中所起的關(guān)鍵作用，諸如在WO97/36897、WO97/36881、WO97/36875、WO97/36901、WO99/17777、WO99/18096、WO99/20609、WO99/27928、WO99/27933、WO99/27929、WO99/28313、WO99/28314、US5872136和US5939557中報告的化合物已經(jīng)成為目前研究的主題。但是，仍然持續(xù)需要具有改良或改善活性特征的法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑。
發(fā)明概述本發(fā)明的主要實施方案提供了式(I)的法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑或其治療學(xué)上可接受的鹽 式中E為五、六或七元芳族或非芳族碳環(huán)，其中0到3個碳原子被氮置換；F和G獨立選自C和N；前提是F和G的一個為N時，另一個為C；L1和L2各自獨立選自一個鍵、C2亞鏈烯基、C2亞炔基、O、NR9、C(O)、S、S(O)、SO2、SO2NR9、NR9SO2、C(O)NR9、NR9C(O)和CO2；X選自S和NR7；R1選自芳基、芳烷基、雜環(huán)和(雜環(huán))烷基；R2選自氫、烷氧基、烷基、氨基、氨基烷基、氰基、氰基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、鹵基、鹵代烷基、雜環(huán)、(雜環(huán))烷基、羥基和羥烷基；R3選自芳基、雜環(huán)和環(huán)烷基；R4-6各自獨立選自氫、NR9C(O)、C(O)NR9、烷?；?、鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基、烷基磺?；?、炔基、酰氨基、氨基、氨基烷基、氨基磺?；⒎蓟?、芳烷基、芳氧基、芳基磺?；B氮基、羧基、氰基、氰基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、鹵基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、雜環(huán)、(雜環(huán))烷基、羥基、羥烷基、硝基、硝基烷基、氧代基和硫代(氧代)基；R7選自氫、烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)、(雜環(huán))烷基和三烷基甲硅烷基；R9選自氫、烷氧基烷基、烷基、酰氨基烷基、氨基烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、羧烷基、雜環(huán)、(雜環(huán))烷基、羥烷基和氮保護(hù)基；各個R12獨立選自氫、烷氧基、烷基、氨基、鹵基和羥基；m為0、1、2、3或4；n為0、1、2、3或4；p為0、1、2、3或4；和q為0、1、2、3或4。
在另一實施方案中，本發(fā)明提供了式(II)的化合物或其治療學(xué)上可接受的鹽 其中E、F、G、L1、L2、X、R2、R3、R4-6、R12和p與式(I)中的定義相同；和R18、R19和R20各自獨立選自氫、氰基和鹵基。
在一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供了式(II)的化合物，其中E、F、G和R4-6與式(I)中定義相同；和L1選自O(shè)和C2亞炔基；L2選自一個鍵、NR9SO2和C(O)NR9；其中各個基團(tuán)的左端與F連接，右端與R3連接；X為NR7；
R2選自氫和羥基；R3選自芳基和雜環(huán)；R12為氫；和p為0或1。
在另一實施方案中，本發(fā)明提供了式(III)的化合物或其治療學(xué)上可接受的鹽 式中L1、X和R2與式(1)中的定義相同；和R21選自芳基和雜環(huán)。
在一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了式(III)的化合物，其中L1選自NR9和O；X選自NR7和S；和R2選自氨基、鹵基和羥基。
在一更優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了式(III)的化合物，其中L1為O；和X為NR7。
在一最優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了式(III)的化合物，其中L1為O；X為NR7；R2為羥基；和R21為芳基。
在另一實施方案中，本發(fā)明提供了一種制備式(IV)化合物的單一對映體或其治療學(xué)上可接受的鹽的方法
式中R21和X與式(III)的定義相同；所述方法包括(a)使式(V)的化合物 在乙醇鈦的存在下與(1R，2S，5R)-(-)薄荷醇反應(yīng)；(b)使步驟(a)的產(chǎn)物在溴化鎂乙醚合物的存在下與式(VI)的化合物反應(yīng)， 式(VI)中X與式(III)的定義相同；(c)使步驟(b)的產(chǎn)物與還原劑反應(yīng)；和(d)使步驟(c)的產(chǎn)物在堿的存在下與式(VII)的化合物反應(yīng)
在另一實施方案中，本發(fā)明提供了一種制備式(IV)化合物的單一對映體的方法，該方法包括(a)使式(V)的化合物在乙醇鈦的存在下與(1R，2S，5R)-(-)薄荷醇反應(yīng)；(b)使步驟(a)的產(chǎn)物在溴化鎂乙醚合物的存在下與式(VI)的化合物反應(yīng)；(c)使步驟(b)的產(chǎn)物與還原劑反應(yīng)；(d)使步驟(c)的產(chǎn)物在堿的存在下與4-氟-3-溴芐腈反應(yīng)；和(e)使步驟(d)的產(chǎn)物在鈀催化劑的存在下與式(VIII)的化合物反應(yīng)(HO)2B-R21(VIII)。
在另一實施方案中，本發(fā)明提供了一種包括式(I)-(III)的化合物或其治療學(xué)上可接受的鹽，結(jié)合治療學(xué)上可接受的載體的藥用組合物。
在另一實施方案中，本發(fā)明提供了一種抑制經(jīng)確診需要治療的患者的法尼基轉(zhuǎn)移酶的方法，所述方法包括給予所述患者治療學(xué)上可接受量的式(I)-(III)的化合物或其治療學(xué)上可接受的鹽的步驟。
在另一實施方案中，本發(fā)明提供了一種治療經(jīng)確診需要治療的患者的癌癥的方法，所述方法包括給予所述患者治療學(xué)上可接受量的式(I)-(III)的化合物或其治療學(xué)上可接受的鹽的步驟。
本發(fā)明的詳細(xì)說明本發(fā)明提供了抑制法尼基轉(zhuǎn)移酶的取代咪唑和取代噻唑。本專利說明書中所用的術(shù)語的含義如下此中所用的術(shù)語“烷?；笔侵竿ㄟ^羰基與母體分子部分相連的烷基。
此中所用的術(shù)語“鏈烯基”是指含至少一個碳-碳雙鍵的含2至6個碳原子的一價直鏈或支鏈基團(tuán)。
此中所用的術(shù)語“亞鏈烯基”是指源于含至少一個雙鍵的直鏈或支鏈烴的二價基團(tuán)。
此中所用的術(shù)語“C2亞鏈烯基”是指源于含一個雙鍵的兩碳烴的二價基團(tuán)。
此中所用的術(shù)語“烷氧基”是指通過氧原子與母體分子部分相連的烷基。
此中所用的術(shù)語“烷氧基烷基”是指通過烷基與母體分子部分相連的烷氧基。
此中所用的術(shù)語“烷氧基羰基”是指通過羰基與母體分子部分相連的烷氧基。
此中所用的術(shù)語“烷基”是指源于通過去除直鏈或支鏈飽和烴的一個氫原子得到的一價基團(tuán)。
此中所用的術(shù)語“亞烷基”是指源于直鏈或支鏈飽和烴的二價基團(tuán)。
此中所用的術(shù)語“烷基磺酰基”是指通過磺?；c母體分子部分相連的烷基。
此中所用的術(shù)語“炔基”是指含至少一個三鍵的含2到6個碳原子的一價直鏈或支鏈基團(tuán)。
此中所用的術(shù)語“亞炔基”是指源于含至少一個三鍵的直鏈或支鏈烴的二價基團(tuán)。
此中所用的術(shù)語“C2亞炔基”是指源于含一個三鍵的含兩原子烴的二價基團(tuán)。
此中所用的術(shù)語“酰氨基”是指通過羰基與母體分子部分相連的氨基。
從中所用的術(shù)語“酰氨基烷基”是指通過烷基與母體分子部分相連的酰氨基。
此中所用的術(shù)語“氨基”是指-NR10R11，其中R10和R11獨立選自氫、烷?；?、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基磺?；⒎蓟?、芳烷基和氮保護(hù)基團(tuán)，其中芳基和芳烷基的芳基部分可任選進(jìn)一步被一、二、三、四或五個獨立選自烷?；?、烷基、氰基、鹵基、羥基和硝基的取代基取代。
此中所用的術(shù)語“氨基烷基”是指通過烷基與母體分子部分相連的氨基。
此中所用的術(shù)語“氨基磺酰基”是指通過磺?；c母體分子部分相連的氨基。
此中所用的術(shù)語“芳基”是指單環(huán)環(huán)狀系統(tǒng)、或雙環(huán)或三環(huán)稠環(huán)系統(tǒng)，其中稠環(huán)的一個或多個環(huán)為芳環(huán)。芳基的代表性例子包括但不限于蒽基、薁基、芴基、2，3-二氫化茚基、茚基、萘基、苯基、四氫萘基等。具有稠合到其芳環(huán)上的不飽和或部分飽和環(huán)的芳基可通過基團(tuán)的飽和或不飽和部分進(jìn)行連接。本發(fā)明的芳基可任選被一、二、三、四或五個獨立選自NR9C(O)、C(O)NR9、烷?；㈡溝┗?、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基磺酰基、鏈炔基、酰氨基、氨基、氨基烷基、氨基磺酰基、芳烷基、芳氧基、芳基磺?；B氮基、酯基、羧基、氰基、氰基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、甲?；Ⅺu基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、雜環(huán)、(雜環(huán))烷基、羥基、羥烷基、硝基、硝基烷基、氧代基、硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基、硫代(氧代基)和另一芳基的取代基取代；其中所述另一芳基、芳烷基的芳基部分、芳氧基的芳基部分、芳基磺?；姆蓟糠帧㈦s環(huán)和(雜環(huán))烷基的雜環(huán)部分可任選被一、二或三個獨立選自NR9C(O)、C(O)NR9、烷?；?、鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基磺?；?、鏈炔基、氨基、氨基烷基、氨基磺酰基、疊氮基、酯基、羧基、氰基、氰基烷基、環(huán)烷基、甲酰基、鹵基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥烷基、硝基、硝基烷基、氧代基、硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基和硫代(氧代基)的取代基取代。
此中所用的術(shù)語“芳烷基”是指通過烷基與母體分子部分相連的芳基。
此中所用的術(shù)語“芳氧基”是指通過氧原子與母體分子部分相連的芳基。
此中所用的術(shù)語“芳基磺酰基”是指通過磺?；c母體分子部分相連的芳基。
此中所用的術(shù)語“疊氮基”是指-N3。
此中所用的術(shù)語“堿”代表能在反應(yīng)過程中接受質(zhì)子的試劑。堿的例子包括碳酸鹽諸如碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉和碳酸銫；鹵化物諸如氟化銫；磷酸鹽諸如磷酸鉀、磷酸二氫鉀和磷酸氫二鉀；氫氧化物諸如氫氧化鋰、氫氧化鈉和氫氧化鉀；醇鹽諸如叔丁醇鈉、叔丁醇鉀和叔丁醇鋰；烷基鋰諸如叔丁基鋰、正丁基鋰和甲基鋰；二烷基氨基化物諸如二異丙基氨基化鋰；二甲硅烷基氨基化物諸如六甲基二甲硅烷基氨基化鋰、六甲基二甲硅烷基氨基化鉀和六甲基二甲硅烷基氨基化鈉；烷基胺諸如三乙胺、二異丙胺和二異丙基乙胺；雜環(huán)胺諸如4-二甲基氨基吡啶、2，6-二甲基吡啶、1-甲基咪唑、吡啶、噠嗪、嘧啶和吡嗪；二環(huán)胺諸如1，8-二氮雜二環(huán)(4.3.0)十一碳-7-烯；和氫化物諸如氫化鋰、氫化鈉和氫化鉀。用于具體轉(zhuǎn)化的堿的選擇取決于原料的性質(zhì)、進(jìn)行反應(yīng)的溶劑和反應(yīng)溫度。
此中所用的術(shù)語“羰基”是指-C(O)-。
此中所用的術(shù)語“酯基”是指通過氧原子與母體分子部分相連的烷?；?。
此中所用的術(shù)語“羧基”是指-CO2H。
此中所用的術(shù)語“羧烷基”是指通過烷基與母體分子部分相連的羧基。
此中所用的術(shù)語“氰基”是指-CN。
此中所用的術(shù)語“氰基烷基”是指通過烷基與母體分子部分相連的氰基。
此中所用的術(shù)語“環(huán)烷基”是指具有三到八個碳原子的非芳環(huán)環(huán)狀系統(tǒng)，其中各個五元環(huán)具有0到一個雙鍵，各六元環(huán)具有0到2個雙鍵，各七元和八元環(huán)具有0到3個雙鍵。環(huán)烷基的例子包括環(huán)己烯基、環(huán)己基、環(huán)戊基等。本發(fā)明的環(huán)烷基可任選被1、2、3、4或5個獨立選自烷酰基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、氨基、氨基烷基、酯基、氰基、氰基烷基、甲?；?、鹵基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥烷基、硝基、硝基烷基、氧代基、硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基和硫代(氧代基)的取代基取代。
此中所用的術(shù)語“環(huán)烷基烷基”是指通過烷基與母體分子部分相連的環(huán)烷基。
此中所用的術(shù)語“甲酰基”是指通過羰基與母體分子部分相連的氫。
此中所用的術(shù)語“鹵基”或“鹵素”是指F、Cl、Br或I。
此中所用的術(shù)語“鹵代烷氧基”是指通過氧原子與母體分子部分相連的鹵代烷基。
此中所用的術(shù)語“鹵代烷基”是指被1、2、3、或4個鹵素原子取代的烷基。
此中所用的術(shù)語“雜環(huán)”是指含1、2或3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5、6或7元環(huán)。五元環(huán)具有0到2個雙鍵，六和七元環(huán)具有0到3個雙鍵。術(shù)語“雜環(huán)”也包括其中的雜環(huán)稠合到芳基或另一雜環(huán)的雙環(huán)基團(tuán)。本發(fā)明的雜環(huán)基團(tuán)可在基團(tuán)的碳原子或氮原子處被取代。雜環(huán)的代表性例子包括但不限于吡啶基、二氫吡啶基、2(1H)-吡啶酮基、4(1H)-吡啶酮基、嘧啶基、二氫嘧啶基、噻吩基、呋喃基、吡嗪基等。本發(fā)明的雜環(huán)基團(tuán)可任選被1、2、3或4個獨立選自NR9C(O)、C(O)NR9、烷?；?、鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基磺?；⑷不?、酰氨基、氨基、氨基烷基、氨基磺酰基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳基磺?；?、疊氮基、酯基、羧基、氰基、氰基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、甲?；Ⅺu基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、(雜環(huán))烷基、羥基、羥烷基、硝基、硝基烷基、硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基、硫代(氧代基)和另一雜環(huán)基團(tuán)的取代基取代；其中所述另一雜環(huán)基團(tuán)、(雜環(huán))烷基的雜環(huán)部分、芳基、芳烷基的芳基部分、芳氧基的芳基部分和芳基磺?；姆蓟糠挚蛇M(jìn)一步被1、2或3個獨立選自NR9C(O)、C(O)NR9、烷酰基、鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基磺酰基、炔基、氨基、氨基烷基、氨基磺?；B氮基、酯基、羧基、氰基、氰基烷基、環(huán)烷基、甲?；Ⅺu基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥烷基、硝基、硝基烷基、氧代基、硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基和硫代(氧代基)的取代基取代。
此中所用的術(shù)語“(雜環(huán))烷基”是指通過烷基與母體分子部分相連的雜環(huán)基團(tuán)。
此中所用的術(shù)語“羥基”是指-OH。
此中所用的術(shù)語“羥烷基”是指通過烷基與母體分子部分相連的羥基。
此中所用的術(shù)語“硝基”是指-NO2。
此中所用的術(shù)語“硝基烷基”是指通過烷基與母體分子部分相連的硝基。
此中所用的術(shù)語“氮保護(hù)基團(tuán)”是指用于防止合成過程中發(fā)生不需要反應(yīng)的基團(tuán)。常規(guī)的N-保護(hù)基團(tuán)包括?；T如乙酰基、苯甲?；?、2-溴乙酰基、4-溴苯甲?；?、叔丁基乙?；?、醛基、2-氯乙?；?、4-氯苯甲?；?、α-氯丁?；?、4-硝基苯甲?；⑧徬趸窖趸阴；?、鄰苯二甲?；?、新戊酰基、丙?；?、三氯乙?；腿阴；换酋；T如苯磺?；蛯妆交酋；?；氨基甲酸酯形成基團(tuán)諸如芐氧基羰基(Cbz)、叔丁氧基羰基(Boc)、對氯芐氧基羰基、對甲氧基芐氧基羰基等。
此中所用的術(shù)語“氧代基”是指(＝O)。
此中所用的術(shù)語“偶合催化劑”代表增強(qiáng)聯(lián)芳基偶聯(lián)速率的鈀絡(luò)合物。催化劑的例子包括乙酸鈀(II)、四(三苯膦)合鈀(0)、Pd2(dba)3、Pd2Cl2(dba)和PdCl2(PPh3)2。每種所述催化劑可與任選存在的添加劑諸如三苯膦、2-二環(huán)己基膦-2’-二甲基氨基聯(lián)苯、三苯砷或三烷基膦諸如三丁基膦一起使用。
此中所用的術(shù)語“還原劑”代表能將酮轉(zhuǎn)變成醇的試劑。優(yōu)選用于本發(fā)明的還原劑包括硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、三乙氧基硼氫化鈉和硼氫化鋰。
此中所用的術(shù)語“磺?；笔侵?SO2-。
此中所用的術(shù)語“硫代烷氧基”是指通過硫原子與母體分子部分相連的烷基。
此中所用的術(shù)語“硫代烷氧基烷基”是指通過烷基連接到母分子的硫代烷氧基。
此中所用的術(shù)語“硫代(氧代基)”是指(＝S)。
此中所用的術(shù)語“三烷基甲硅烷基”是指-SiR133，其中R13為烷基。
本發(fā)明的化合物可以治療學(xué)上可接受的鹽的形式存在。此中所用的術(shù)語“治療學(xué)上可接受的鹽”代表鹽或兩性離子形式的本發(fā)明化合物，其為水溶性或油溶性或可分散，適合于治療疾病而無不適當(dāng)?shù)亩拘?、刺激和過敏反應(yīng)；與其合理的利益/風(fēng)險比相稱并且對其目標(biāo)用途有效。所述鹽可在最終的化合物分離和純化中制備或者可單獨通過使氨基與適合的酸反應(yīng)來制備。代表性的酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡萄糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽(羥乙磺酸鹽)、乳酸鹽、馬來酸鹽、1，3，5-三甲基苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、撲酸鹽(pamoate)、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、三氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、磷酸鹽、谷氨酸鹽、碳酸氫鹽、對甲苯磺酸鹽和十一酸鹽。同樣，在本發(fā)明化合物中的氨基可用甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯；癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；和芐基和苯乙基溴化物季銨化?？捎糜谛纬芍委煂W(xué)上可接受的加成鹽的酸的例子包括無機(jī)酸諸如氫氯酸、氫溴酸、硫酸和磷酸以及有機(jī)酸諸如草酸、馬來酸、琥珀酸和檸檬酸。
本發(fā)明化合物也可作為治療學(xué)上可接受的前體藥物形式存在。術(shù)語“治療學(xué)上可接受的前體藥物”是指適用于與患者的組織接觸而沒有不適當(dāng)?shù)亩拘浴⒋碳ず瓦^敏反應(yīng)的前體藥物或兩性離子，與其合理的利益/風(fēng)險比相稱并且對目標(biāo)用途有效。術(shù)語“前體藥物”是指在體內(nèi)，例如通過在血液中水解快速轉(zhuǎn)變成式(I)的母體化合物的化合物。
不對稱中心存在于本發(fā)明的化合物中。當(dāng)絕對立體化學(xué)結(jié)構(gòu)已知時，如在“IUPAC 1974 Recommendation for Section E，F(xiàn)undamentalStereochemistry”，Pure Appl.Chem.1976，45，13-30中的規(guī)定使用術(shù)語“R”和“S”標(biāo)記或用根據(jù)旋光而確決定的符號(+)或(-)標(biāo)記。如果絕對立體化學(xué)結(jié)構(gòu)未知，則省略術(shù)語“R”、“S”、(+)和(-)。在沒有這些術(shù)語的情況下，單一對映體的存在將通過該實例所示的光譜數(shù)據(jù)(即旋光性、手性HPLC)驗證。應(yīng)理解本發(fā)明包括具有抑制法尼基轉(zhuǎn)移酶能力的兩種立體化學(xué)異構(gòu)體形式或其混合物?；衔锏母髁Ⅲw異構(gòu)體可通過用含手性中心的原料合成來制備，或者通過制備對映體產(chǎn)物混合物并接著分離，諸如轉(zhuǎn)變成非對映體的混合物，接著分離或重結(jié)晶、色譜技術(shù)來制備，或者在手性色譜柱上直接分離對映體來制備。具體立體化學(xué)結(jié)構(gòu)的原料化合物可商業(yè)購置或可通過本領(lǐng)域人們已知的技術(shù)制備和拆分。
根據(jù)治療方法，當(dāng)本發(fā)明的化合物單獨使用或結(jié)合常用于治療癌癥患者的放射治療和/或其它化療使用時，可用于預(yù)防上述腫瘤的轉(zhuǎn)移。當(dāng)使用本發(fā)明的化合物進(jìn)行化療時，對于任何具體患者的具體治療有效劑量取決于各種因素，諸如所治療的疾病和疾病的嚴(yán)重性、所用的具體的化合物的活性、具體使用的組合物、患者的年齡、體重、體質(zhì)、性別和飲食；給藥的時間；給藥途徑；所用化合物的排泄速率；治療期限；以及結(jié)合或偕同所用化合物使用的藥物。例如，當(dāng)用于治療實體瘤時，本發(fā)明的化合物可與化療藥劑諸如α-干擾素、COMP(環(huán)磷酰胺、長春新堿、安甲蝶呤和潑尼松)、依托泊苷、mBACOD(氨甲蝶呤、博來霉素、多柔比星、環(huán)磷酰胺、長春新堿、和地塞米松)、PRO-MACE/MOPP(潑尼松、氨甲蝶呤(w/leucovinrescue)、多柔比星、環(huán)磷酰胺、泰素、依托泊苷/氮芥、長春新堿、潑尼松和丙卡巴肼)、長春新堿、長春花堿、血管抑制素、TNP-470、戊聚糖聚硫酸鹽、血小板因子4、制管張素、LM-609、SU-101、CM-101、Techgalan、沙利度胺、SP-PG等一起給藥。例如，腫瘤可用外科手術(shù)、放射或化療常規(guī)治療，隨后可給藥本發(fā)明的化合物以擴(kuò)大微轉(zhuǎn)移的停止以及穩(wěn)定和抑制任何殘余原生腫瘤的生長。
本發(fā)明的化合物可經(jīng)口、經(jīng)腸胃外、經(jīng)滲透(鼻噴霧)、經(jīng)直腸、經(jīng)陰道或局部，以含載體、助劑、稀釋劑、溶媒或它們的組合的單位劑量制劑的形式給藥。術(shù)語“經(jīng)腸胃外”包括灌輸以及皮下、靜脈、肌肉和胸骨內(nèi)注射。
經(jīng)腸胃外給藥的本發(fā)明化合物的水劑或含油懸浮液可與分散劑、潤濕劑或懸浮劑一起配制。可注射制劑也可以是一種在稀釋劑或溶劑中的注射溶液或注射懸浮液。所用的可接受的稀釋劑或溶劑有水、鹽水、林格氏液、緩沖液、稀酸或稀堿、稀氨基酸溶液、甘油單酸酯、甘油二酸酯、脂肪酸諸如油酸、和固定油脂諸如甘油單酸酯和甘油二酸酯。
腸胃外給藥化合物的化療效果可通過減緩其吸收來延長。減緩具體化合物吸收的一條途徑是以可注射貯存形式，包括化合物的結(jié)晶、無定形或其它水不溶形式的懸浮液的形式給藥?；衔镂盏乃俾嗜Q于其溶出率，而溶出率本身又取決于其物理狀態(tài)。減緩具體化合物吸收的另一途徑是以含油溶液或懸浮液的可注射貯存形式給藥。減緩具體化合物吸收的再一種形式是以包括包囊于脂質(zhì)體、微乳或生物可降解聚合物諸如聚丙交酯-聚乙交酯、聚原酸酯或聚酸酐中的化合物的微囊的可注射貯存形式給藥。根據(jù)藥物對聚合物的比率和聚合物的組成，可控制藥物釋放速率。
透皮貼片也提供了化合物的可控給藥。吸收速率可通過使用速率控制膜或通過將化合物包封于聚合物基材或凝膠中來減緩。相反，可使用吸收促進(jìn)劑提高吸收速率。
供口服給藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、粉末劑和顆粒劑。在這些固體劑型中，活性化合物可任選包括稀釋劑諸如蔗糖、乳糖、淀粉、滑石、硅酸、氫氧化鋁、硅酸鈣、聚酰胺粉末、制片潤滑劑、和制片助劑諸如硬脂酸鎂或微晶纖維素。膠囊劑、片劑和丸劑也可包括緩沖劑；片劑和丸劑可用腸包衣或其它可控制釋放的包衣制備。粉劑和噴霧劑也可包含賦形劑諸如滑石、硅酸、氫氧化鋁、硅酸鈣、聚酰胺粉末或其混合物。噴霧劑可另外包含常規(guī)推進(jìn)劑諸如氯氟烴或其取代物。
供口服給藥的液體劑型包括含惰性稀釋劑如水的乳液、微乳、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑。這些組合物也可包括助劑諸如潤濕劑、乳化劑、懸浮劑、甜味劑、調(diào)味劑和香料。
局部劑型包括軟膏、藥膏、乳劑、洗液、凝膠、粉劑、溶液、噴霧劑、吸入劑和透皮貼片。所述化合物在無菌條件下與載體和需要的防腐劑或緩沖劑混和。這些劑型也可包括賦形劑諸如動物和植物脂肪、油脂、蠟、石蠟、淀粉、西黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚硅氧烷、膨潤土、硅酸、滑石和氧化鋅或它們的混合物。供直腸和陰道給藥的栓劑可通過將本發(fā)明的化合物與適合的非刺激性賦形劑諸如可可脂或聚乙二醇(兩者在常溫下為固體，但在直腸和陰道中為液體)混和來制備。包括滴眼液、眼膏、粉劑和溶液在內(nèi)的眼用藥劑也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
以單劑和分多劑形式給予患者的本發(fā)明化合物的總?cè)談┝靠蔀榧s0.1-200mg/kg體重或優(yōu)選約0.25-100mg/kg體重。單劑組合物可包含上述量或其約數(shù)來組成日劑量。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物為式(III)的化合物，其中L1選自NR9和O；X選自NR7和S；和R2選自氨基、鹵基和羥基。
已經(jīng)有證據(jù)證明本發(fā)明的化合物提高了潛能并且改善了藥代動力學(xué)和電生理學(xué)分布。
生物活性的測定本發(fā)明化合物抑制法尼基轉(zhuǎn)移酶的能力可按照在J.Biol.Chem.，26614603(1991)或J.Biol.Chem.，270660-664(1995)中所述的方法測定。測定癌基因蛋白質(zhì)網(wǎng)狀激活系統(tǒng)法尼基化的抑制作用的方法描述于J.Biol.Chem.26615575-15578(1991)和US 5,245,061。鼠腦法尼基轉(zhuǎn)移酶的抑制也可使用Amershan Life Science商品閃爍親近測定試劑盒并且以生物素-K網(wǎng)狀激活系統(tǒng)B片斷(最終濃度0.1μM)代替Amersham提供的生物素-核纖層蛋白底物在體外測量。酶可按照Cell，6281-88(1990)使用步驟1、2和3來純化。酶的比活性大約為10nmol法尼基化底物/mg酶/小時。相對于未抑制對照樣品可在相同的Amershan測試系統(tǒng)中評價由本發(fā)明的化合物引起的法尼基轉(zhuǎn)移酶的抑制百分率。
簡要地說，將3H-法尼二磷酸(最終濃度0.6μM)、H-Ras(最終濃度5.0μM)和測試化合物(從在50％DMSO/水中的貯備液稀釋到各最終濃度，最終DMSO濃度＜2％)在包括50mM HEPES(pH 7.5)、30mMMgCl2、20mM KCl、10μM ZnCl2、5mM DTT和0.01％Triton X-100的緩沖液中混和而得到最終50μl的終體積。使混合物溫度升高到37℃、用酶處理、保溫30分鐘、用1M HCl/乙醇(1mL)處理使其停止反應(yīng)、在室溫下攪拌15分鐘、用乙醇(2mL)稀釋、通過2.5cm玻璃微纖過濾器(Whatman)過濾并用乙醇清洗(4×2mL)。將玻璃濾器轉(zhuǎn)移到閃爍管瓶中并用閃爍液(5mL)處理。計數(shù)保留在玻璃纖維過濾器上的放射性同位素，由此反映出酶的活性。在10-7M、10-8M或10-9M的濃度下測定本發(fā)明代表性化合物的法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制百分率。結(jié)果列于表1和表2。
表1.代表性化合物的抑制潛力

表2代表性化合物的抑制潛力

如表1中的數(shù)據(jù)所示，本發(fā)明的化合物(包括但不限于實施例中所示的化合物)可用于治療由法尼基轉(zhuǎn)移酶引起或加劇的疾病。作為法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑來說，這些化合物可用于治療原生和轉(zhuǎn)移實體瘤和乳腺癌、結(jié)腸癌、直腸癌、肺癌、口咽癌、喉咽癌、食管癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、膽囊癌、膽管癌、小腸癌、尿道(腎、膀胱和泌尿道上皮)癌、雌生殖道癌(子宮頸、子宮、和卵巢)、雄生殖道癌(前列腺、精囊和睪丸)、內(nèi)分泌腺癌(甲狀腺、腎上腺和垂體)、皮膚癌(血管瘤、黑素瘤、和肉瘤)；腦、神經(jīng)和眼的腫瘤；腦膜癌(星形細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤、神經(jīng)瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、和腦膜瘤)；源于成血細(xì)胞癌的實體瘤(白血病和綠色白血病)；漿細(xì)胞瘤；噬斑；蕈樣肉芽腫腫瘤；皮膚T-細(xì)胞淋巴瘤/白血病；包括何杰金氏和非何杰金氏淋巴瘤；自身免疫病(類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、免疫和骨關(guān)節(jié)炎)的預(yù)防；眼病(糖尿病型視網(wǎng)膜病、未熟兒視網(wǎng)膜病、角膜移植排斥、晶狀體后纖維組織形成、新血管形成青光眼、潮紅、由于黃斑變性導(dǎo)致的視網(wǎng)膜新血管形成和缺氧)；皮膚病(牛皮癬、血管瘤和動脈粥樣硬化斑內(nèi)毛細(xì)管增生)。
合成方法在下面流程的說明和實施例中所用的縮寫詞如下THF為四氫呋喃；MTBE為甲基叔丁基醚；NBS為N-溴琥珀酰亞胺；AIBN為2，2′-偶氮二異丁腈；dba為二亞芐基丙酮；DME為N，N-二甲基甲酰胺；NMP為N-甲基吡咯烷酮；TBAF為氟化四丁基銨；PDC為二鉻酸吡啶鎓；OAc為乙酸鹽；DMSO為二甲亞砜；dba為二亞芐基丙酮；Et為乙基；和DME為1，2-二甲氧基乙烷。
結(jié)合下面說明制備本發(fā)明化合物方法的合成流程將可更好地理解本發(fā)明的化合物和方法。原料可商業(yè)購置或者通過本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的非常確實的文獻(xiàn)方法制備。除非另加說明，否則基團(tuán)R1-9如上定義。
當(dāng)通過合成方法或通過代謝方法制備時，本發(fā)明將包括具有式(I)、(II)和(III)的化合物。通過代謝方法進(jìn)行的本發(fā)明化合物的制備包括發(fā)生于人或動物體中(體內(nèi))或體外的方法。
流程1 流程1顯示了式(Ia)(式中Y為CH或N)化合物的合成。式(2)化合物可順序用強(qiáng)堿、式(1)的化合物和酸處理以提供式(3)的化合物。一種代表性堿為叔丁基鋰，而代表性酸包括HCl、HF和乙酸。用于這些反應(yīng)的溶劑例子包括THF、MTBE和乙醚。所述反應(yīng)在約-78℃下進(jìn)行約30分鐘到約2小時。
其中X1為Br并且Z為鹵素的式(5)化合物[通過化合物(4)在添加劑諸如過氧化苯甲?；駻IBN的存在下與NBS的自由基鹵化來制備]可在堿諸如氧化銀(I)的存在下與式(3)的化合物反應(yīng)以提供式(6)的化合物。用于這些反應(yīng)的溶劑的例子包括二氯甲烷、四氯化碳和氯仿。所述反應(yīng)在約20-35℃下進(jìn)行，反應(yīng)時間一般為約8-24小時。
式(6)化合物可通過與相應(yīng)的硼酸在催化劑鈀和堿的存在下偶合轉(zhuǎn)變成其中R3為芳基或雜環(huán)的式(Ia)的化合物。代表性鈀催化劑包括Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2和Pd2(dba)3與三2-呋喃基膦。用于這些反應(yīng)的堿的例子包括Na2CO3、Cs2CO3和K2CO3。常用于這些反應(yīng)的溶劑包括甲苯、乙醇、水和其混合物。所述反應(yīng)通常在約80-110℃下進(jìn)行并且反應(yīng)時間通常為約8-24小時。
或者，式(4)的化合物可通過Suzuki、Negishi或Stille偶合轉(zhuǎn)變成式(7)的化合物。在約80-110℃的溫度下及在溶劑諸如四氯化碳中，式(7)化合物與鹵化物源(諸如NBS)和引發(fā)劑(諸如AIBN)進(jìn)行自由基鹵化約6-24小時得到式(8)的化合物。
式(8)的化合物可在堿(諸如氧化銀或NaH)的存在下直接與式(3)的化合物反應(yīng)來提供式(Ia)的化合物。
流程2 如圖2所示，式(3)的化合物可通過用氯化劑諸如硫酰氯，在非反應(yīng)性溶劑諸如THF中處理轉(zhuǎn)變成式(10)的化合物。式(10)的化合物可與式(9)的化合物(通過用氮化鈉和三苯膦處理式(8)的化合物形成)反應(yīng)提供其中R9為氫的式(Ib)的化合物。
其中R9為氫的式(Ib)的化合物可通過本領(lǐng)域普遍技術(shù)人員熟悉的方法分子內(nèi)轉(zhuǎn)變(imtraconverte)成其中R9為烷基、氮保護(hù)基或苯基的式(Ib)的化合物。
流程3 流程3顯示了式(Ic)化合物(式中Y為CH或N并且R3為芳基)的合成。式(11)的化合物可通過在堿和鈀催化劑的存在下與三甲基甲硅烷基乙炔偶合轉(zhuǎn)變成式(12)的化合物。代表性堿包括三乙胺、二異丙基乙胺和吡啶。鈀催化劑的例子包括Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2和Pd2(dba)3與PPh3。常用于該反應(yīng)的溶劑包括DMF、NMP和二噁烷。所述反應(yīng)在約60-90℃下進(jìn)行并且反應(yīng)時間通常為約1-4小時。
式(12)化合物(其中Ra為三甲基甲硅烷基)向式(12)化合物(其中Ra為氫)的轉(zhuǎn)化可通過使用本領(lǐng)域普遍技術(shù)人員已知的條件，用脫甲硅烷基劑，諸如K2CO3或TBAF處理來進(jìn)行。
式(12)的化合物可用強(qiáng)堿處理并與式(13)化合物(使用試劑諸如MnO2、KMnO4或PDC氧化式(3)的化合物來制備)以提供式(Ic)的化合物。代表性堿包括叔丁基鋰、正丁基鋰和六甲基二甲硅烷基氨基化鋰。用于該反應(yīng)的溶劑的例子包括THF、戊烷、己烷、乙醚和其混合物。所述反應(yīng)通常在約-78℃到約30℃的溫度下進(jìn)行并且反應(yīng)時間通常為約6-24小時。
式(Ic)的化合物可通過在催化劑的存在下氫化轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的亞鏈烯基或亞烷基化合物。代表性的氫化催化劑包括Pd-CaCO3與喹啉、Pd(OAc)2、Pd-BaSO4與喹啉、Pd/C和PdCl2與DMF。
流程4 流程4顯示了式(Id)化合物的合成。式(14)的化合物可通過與適當(dāng)取代的鹵化物(R3X1)在鈀催化劑的存在下偶合轉(zhuǎn)變成式(15)的化合物。代表性鈀催化劑包括Pd(OAc)2和PdCl2。用于該反應(yīng)的溶劑的例子包括DMF、NMP和二噁烷。所述反應(yīng)通常在約80-110℃下進(jìn)行并且反應(yīng)時間通常為約12-36小時。
式(15)的化合物可在堿存在下與甲酸乙酯縮合來提供式(16)的化合物。堿的例子包括NaH、KH和六甲基二甲硅烷基氨基化鋰。常用于這些反應(yīng)的溶劑包括乙醚、MTBE和THF。所述反應(yīng)通常在約20-30℃的溫度下進(jìn)行并且反應(yīng)時間通常為約2-6小時。
式(16)的化合物向式(17)化合物的轉(zhuǎn)化可通過在酸的存在下用適當(dāng)取代的胺(RbNH2，其中Rb為烷基、芳基或芐基)處理來進(jìn)行。代表性的酸包括乙酸和三氟乙酸。用于該反應(yīng)的溶劑的例子包括THF、乙腈、乙醇和其混合物。所述反應(yīng)通常在約65-100℃下進(jìn)行并且反應(yīng)時間通常為約30分鐘到2小時。
式(17)的化合物可通過酯的水解(使用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法)、用草酰氯和DMF處理轉(zhuǎn)變成酰氯，并與式(18)的化合物(Rc為OH，如流程1所示的那樣制備；或者Rc為NH2，通過式(10)化合物與氨反應(yīng)來制備)縮合而轉(zhuǎn)變成式(Id)的化合物(其中L1為CO2或CONH)。用于該反應(yīng)的溶劑的例子包括THF、MTBE和乙醚。所述反應(yīng)在約-10℃到30℃下進(jìn)行并且反應(yīng)時間通常為約12-24小時。
流程5 流程5顯示了式(Ie)的合成。式(19)的化合物可通過用二甲基甲酰胺縮二甲醇處理轉(zhuǎn)變成式(20)的化合物。用于該反應(yīng)的溶劑的例子包括甲苯、苯和二甲苯。所述反應(yīng)在約20-30℃下進(jìn)行并且反應(yīng)時間通常為約2-8小時。
式(20)的化合物可通過在堿的存在下用適當(dāng)取代的胺(R3NH2)處理轉(zhuǎn)變成式(21)的化合物(R5為CO2H)。代表性的堿包括叔丁醇鈉、甲醇鈉和叔丁醇鉀。溶劑的例子包括乙醇、甲醇和異丙醇。所述反應(yīng)在約80-100℃下進(jìn)行并且反應(yīng)時間通常為約12-24小時。
式(21)的化合物(其中R5為CO2H)可通過本領(lǐng)域技術(shù)普通人員已知的方法轉(zhuǎn)變成式(21)的化合物(其中R5為氰基)。
式(21)的化合物向式(Ie)化合物的轉(zhuǎn)化可按照流程1所述的步驟獲得。
流程6 流程6顯示了式(If)化合物的合成。式(23)的化合物可使用流程2所述的步驟分兩步轉(zhuǎn)變成式(If)的化合物。
流程7 流程7顯示了式(Ig)化合物的合成。式(25)的化合物可轉(zhuǎn)變成式(26)的化合物(其中X為鹵素)。通常X為Br的式(26)的化合物可通過在溶劑諸如四氯化碳中用NBS處理化合物(25)來形成。
式(26)的化合物可通過與RdX1(通常Rd為烷基、?；?、烯丙基或芐基)和堿反應(yīng)轉(zhuǎn)變成式(27)的化合物。式(27)化合物與R3X1的鈀促偶合產(chǎn)生式(28)的化合物。一般來說，R3X1為一種與式(27)的化合物、鈀催化劑和堿在溶劑諸如甲苯、乙醇、水或其混合物中在約80-110℃下反應(yīng)約2-24小時的時間的硼酸。典型的鈀催化劑為Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2和Pd2(dba)3，典型的堿為K2CO3、Cs2CO3或Na2CO3。
在約80-110℃的溫度下，在溶劑如四氯化碳中，用鹵化物源(諸如NBS)和引發(fā)劑(如AIBN)將式(28)的化合物自由基鹵化約4-24小時產(chǎn)生式(29)的化合物。
式(29)的化合物可水解成式(30)的化合物，然后式(30)的化合物與式(3)的化合物和酸諸如對甲苯磺酸在溶劑諸如甲苯、苯或二甲苯，在約80-140℃下反應(yīng)而得到所需的式(Ig)的化合物?；蛘呤?29)的化合物可在堿(諸如NaH、KH和六甲基二甲硅烷基氨基化鋰)的存在下直接與式(3)的化合物反應(yīng)產(chǎn)生式(Ig)的化合物。
流程8 流程8顯示了式(Ih)化合物的合成。式(29)的化合物可使用流程2所述的方法分兩步轉(zhuǎn)變成式(Ih)的化合物。
流程9 式(Ii)的化合物(其中Y為CH或N)可如流程9所示那樣制備。式(32)的化合物(其中Z為鹵素并且P1為羥基保護(hù)基如甲乙醚)可使用如流程1所述的偶合方法轉(zhuǎn)變成式(33)的化合物。
從式(33)的化合物去除P1得到式(34)的化合物。用于去保護(hù)的條件取決于保護(hù)基的特性以及在分子上的其它取代基，并通常為本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所知。
式(34)的化合物與堿和式(35)化合物的反應(yīng)得到式(36)的化合物。代表性堿包括K2CO3、NaH和Na2CO3。用于這些反應(yīng)的溶劑的例子包括DMF、NMP和DME。所述反應(yīng)通常在約20-40℃的溫度下進(jìn)行并且反應(yīng)時間通常為約1-6小時。
式(36)的化合物可在流程1所述的條件下與式(2)的化合物反應(yīng)來提供式(Ii)的化合物(其中R2為OH)。
其中R2為OH的式(Ii)化合物可通過與三氟化(二乙氨基)硫反應(yīng)轉(zhuǎn)變成其中R2為F的式(Ii)化合物。用于該反應(yīng)的代表性溶劑包括二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿。所述反應(yīng)通常在約-25℃到0℃的溫度下進(jìn)行約1-4小時。
其中R2為OH的式(Ii)化合物可通過與氫氧化銨和氨反應(yīng)轉(zhuǎn)變成其中R2為NH2的式(Ii)化合物。用于該反應(yīng)的溶劑的例子包括1，4-二噁烷和DME。所述反應(yīng)在約-78℃到-45℃下進(jìn)行約6-24小時。
流程10 式(Ij)的化合物(其中Y為CH或N)可如流程10所示那樣制備。式(37)的化合物(其中Z為鹵素)可使用諸如流程1所述的方法偶合轉(zhuǎn)變成式(38)的化合物。
式(38)的化合物向式(Ij)化合物(其中R2為OH)的轉(zhuǎn)化可通過用堿處理，并與式(39)的化合物反應(yīng)來完成。代表性的堿包括NaH、LiHMDS和LDA。用于這些反應(yīng)的溶劑的例子包括DMF、DME和1，4-二噁烷。所述反應(yīng)通常在約20-40℃下進(jìn)行約1-6小時。
其中R2為OH的式(Ij)化合物可通過流程9中所述的方法轉(zhuǎn)變成其中R2為F的式(Ij)化合物或其中R2為NH2的式(Ij)化合物。
現(xiàn)在將通過某些優(yōu)選實施方案來舉例說明本發(fā)明，但是這并不對其范圍作出限定。相反，本發(fā)明覆蓋所有可包括在權(quán)利要求書范圍內(nèi)的替代、修改和等價形式。因此，下面的包括優(yōu)選實施方案的實施例將說明本發(fā)明優(yōu)選的實施情況，應(yīng)理解所述實施例只用于說明某些優(yōu)選的實施方案，并提供相信是其步驟和概念方面最有用和容易理解的說明。
本發(fā)明的化合物按照ACD/ChemSketch 4.01版(由AdvancedChemistry Development，Inc.，Toronto，ON，Canada研制)進(jìn)行命名，或者按照ACD命名規(guī)則進(jìn)行命名。
實施例14-(((4-氯-2-碘芐基)氧)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)芐腈實施例1A1-(溴甲基)-4-氯-2-碘苯將4-氯-2-碘-1-甲基苯(3.95g，15.6mmol)、N-溴琥珀酰亞胺(3.10g，17.6mmol)和過氧化苯甲酰(0.1g)在四氯化碳(100mL)中的混合物加熱到回流48小時、過濾并濃縮。將濃縮物通過硅膠快速柱層析(用4∶100乙酸乙酯/己烷洗脫)純化而得到3.34g(64％)所需產(chǎn)物。
MS(DCI/NH3)m/z 330，332(M+H)+；1HNMR(CDCl3)δ7.85(d，1H)，7.40-7.32(m，2H)，4.59(s，2H).
實施例1B4-(羥基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)芐腈在-78℃下往1-甲基-2-(三乙基甲硅烷基)-1H-咪唑(3.35g，17.08mmol)的THF(50mL)溶液中滴加2.5M叔丁基鋰的戊烷溶液(22.4mL，17.1mmol)、攪拌30分鐘后，滴加4-氰基苯甲醛(2.04g，15.56mmol)的THF(10mL)溶液并攪拌1小時。將混合物用甲醇(4mL)猝滅、用1N HCl(40mL)處理、加溫到室溫、用30％NaOH將pH調(diào)節(jié)到12并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取物用鹽水洗滌、用硫酸鎂干燥、過濾并濃縮。濃縮物與4∶1己烷/乙酸乙酯一起研磨而得到2.95g(89％)所需產(chǎn)物。MS(DCI/NH3)m/z 214(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.67(d，2H)，7.53(d，2H)，7.40(s，1H)，6.67(s，1H)，5.95(s，1H)，3.53(s，3H).
實施例1C4-(((4-氯-2-碘芐基)氧)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)芐腈在室溫下將實施例1B產(chǎn)物(0.5g，2.34mmol)、實施例1A產(chǎn)物(1.16g，3.5mmol)和氧化銀(I)(1.60g，6.9mmol)在二氯甲烷(30mL)中的混合物在暗中攪拌12小時、通過硅藻土墊板(Celite_)過濾并濃縮。濃縮物通過硅膠快速柱層析(用100∶3∶0.3乙酸乙酯/甲醇/NH4OH洗脫)純化而得到0.70g(70％)所需產(chǎn)物。
MS(ESI)m/z 464(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.85(s，1H)，7.68-7.66(m，2H)，7.53(d，2H)，7.47(m，1H)，7.34-7.32(m，2H)，6.95(s，1H)，5.65(s，1H)，4.52(m，2H)，3.41(s，3H).
實施例24-(((5-氯(1，1’-聯(lián)苯)-2-基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)芐腈將實施例1的產(chǎn)物(0.080g，0.177mmol)、苯基硼酸(0.043g，0.035mmol)、碳酸鈉(0.042g，0.531mmol)和四(三苯膦)合鈀(0)(0.01g，0.0089mmol)在甲苯(3mL)、乙醇(3mL)和水(1mL)中的混合物加熱到回流12小時、冷卻到室溫、用乙酸乙酯(10mL)處理、用鹽水洗滌、硫酸鎂干燥、過濾并濃縮。濃縮物通過快速硅膠柱層析(用100∶3∶0.3乙酸乙酯/甲醇/NH4OH洗脫)純化而得到0.045g(62％)所需產(chǎn)物。MS(ESI)m/z414(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.60(d，2H)，7.49(s，1H)，7.40-7.25(m，11H)，6.75(s，1H)，5.42(s，1H)，4.47(d，1H)，4.38(d，1H)，3.29(s，3H)；分析計算值C25H20ClN3O·0.41C4H8O2C，71.10；H，5.21；N，9.31.實測值C，71.04；H，5.11；N，9.42.
實施例34-(((2′，5-二氯(1，1’-聯(lián)苯)-2-基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)芐腈按照實施例2的方法并用2-氯苯基硼酸替代苯基硼酸來制備所需產(chǎn)物，為其旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物形式。
MS(ESI)m/z 448(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.62-7.56(m，2H)，7.48-7.16(m，11H)，6.78和6.69(s，總共1H)，5.38(s，1H)，4.40-4.18(m，總共2H)，3.32和3.24(s，總共3H)；對C25H19Cl2N3O·0.35C4H8O2的分析計算值C，66.17；H，4.59；N，8.77.實測值C，66.41；H，4.88；N，8.64。
實施例44-(((5-氯-2′-甲基(1，1’-聯(lián)苯)-2-基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)芐腈按照實施例2的方法并用2-甲基苯基硼酸替代苯基硼酸來制備所需產(chǎn)物，為其旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物形式。
MS(APCI)m/z 428(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.58(d，2H)，7.48-7.00(m，11H)，6.72和6.69(s，總共1H)，5.35(s，1H)，4.30-4.05(m，2H)，3.32和3.30(s，總共3H)，2.01和1.98(s，總共3H)；對C26H22ClN3O·0.51C4H8O2的分析計算值C，71.22；H，5.56；N，8.89.實測值C，71.31；H，5.50；N，8.69。
實施例54-(((5-氯-2′-甲氧基(1，1’-聯(lián)苯)-2-基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)芐腈按照實施例2的方法并用2-甲氧基苯基硼酸替代苯基硼酸來制備所需產(chǎn)物，為其旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物形式。
MS(ESI)m/z 444(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.60-6.70(m，13H)，6.72和6.69(s，總共1H)，5.36(s，1H)，4.30-4.05(m，2H)，3.63(s，3H)，3.31和3.17(s，總共3H)；對C26H22ClN3O2·0.45C4H8O2的分析計算值C，69.05；H，5.34；N，8.69.實測值C，68.89；H，5.41；N，9.03.
實施例64-(((3′，5-二氯(1，1’-聯(lián)苯)-2-基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)芐腈按照實施例2的方法并用3-氯苯基硼酸替代苯基硼酸來制備所需產(chǎn)物。
MS(ESI)m/z 448(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.61(d，2H)，7.43(s，1H)，7.38-7.27(m，8H)，7.16-7.13(m，2H)，6.82(s，1H)，5.45(s，1H)，4.43(d，1H)，4.33(d，1H)，3.30(s，3H)；分析計算值C25H19Cl2N3O·0.45C4H8O2C，65.95；H，4.67；N，8.61.實測值C，66.22；H，4.83；N，8.34.
實施例74-(((5-氯-3′-甲基(1，1’-聯(lián)苯)-2-基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)芐腈按照實施例2的方法并用3-甲基苯基硼酸替代苯基硼酸來制備所需產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)δ7.61(d，2H)，7.40-7.20(m，9H)，7.08-7.05(m，2H)，6.76(s，1H)，5.41(s，1H)，4.45(d，1H)，4.37(d，1H)，3.27(s，3H)，2.35(s，3H)；分析計算值C26H22ClN3O·0.28C4H8O2C，71.97；H，5.40；N，9.28.實測值C，71.89；H，5.46；N，9.28.
實施例84-(((5-氯-3′-(三氟甲基)(1，1’-聯(lián)苯)-2-基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)芐腈按照實施例2的方法并用3-三氟甲基苯基硼酸替代苯基硼酸來制備所需產(chǎn)物。
MS(ESI)m/z 482(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.67-7.31(m，12H)，6.86(s，1H)，5.45(s，1H)，4.42(d，1H)，4.32(d，1H)，3.27(s，3H)；分析計算值C26H19ClF3N3O.0.52C4H8O2C，63.91；H，4.42；N，7.96.實測值C，63.85；H，4.42；N，7.96.
實施例94-(((5-氯-3′-甲氧基(1，1’-聯(lián)苯)-2-基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)芐腈按照實施例2的方法并用3-甲氧基苯基硼酸替代苯基硼酸來制備所需產(chǎn)物。
MS(ESI)m/z 444(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.61(d，2H)，7.41-7.28(m，7H)，6.92(m，1H)，6.85-6.80(m，2H)，6.76(s，1H)，5.43(s，1H)，4.46(d，1H)，4.39(d，1H)，3.79(s，3H)，3.30(s，3H)；分析計算值C26H22ClN3O2·0.35C4H8O2C，69.32；H，5.27；N，8.85.實測值；C，69.40；H，5.47；N，8.82.
實施例104-(((5-氯-3′-氟(1，1’-聯(lián)苯)-2-基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)芐腈按照實施例2的方法并用3-氟苯基硼酸替代苯基硼酸來制備所需產(chǎn)物。
MS(DCI/NH3)m/z 432(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.63(d，2H)，7.40-7.29(m，7H)，7.11-7.00(m，4H)，6.80(s，1H)，5.46(s，1H)，4.43(d，1H)，4.35(d，1H)，3.30(s，3H)；分析計算值C25H19ClFN3O·0.35C4H8O2C，68.53；H，4.75；N，9.08.實測值C，68.55；H，4.89；N，9.21.
實施例114-(((4′，5-二氯(1，1’-聯(lián)苯)-2-基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)芐腈按照實施例2的方法并用4-氯苯基硼酸替代苯基硼酸來制備所需產(chǎn)物。
MS(APCI)m/z 448(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.63(d，2H)，7.40-7.18(m，11H)，6.81(s，1H)，5.45(s，1H)，4.45(d，1H)，4.33(d，1H)，3.27(s，3H)；分析計算值C25H19Cl2N3O·0.34C4H8O2C，66.20；H，4.58；N，8.79.實測值C，66.29；H，4.72；N.8.67.
實施例124-(((4-氯-2-(1-萘基)芐基)氧)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)芐腈按照實施例2的方法并用1-萘基硼酸替代苯基硼酸來制備所需產(chǎn)物，為其旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物形式。
MS(APCI)m/z 464(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ7.94(m，2H)，7.51-7.28(m，11H)，7.10和7.03(s，總共1H)，5.22和5.19(s，總共1H)，4.26-4.10(m，2H)，3.27和3.07(s，總共3H)；對C29H22ClN3O·0.50C4H8O2的分析計算值C，73.30；H，5.16；N，8.27.實測值C，73.23；H，5.20；N，8.35。
實施例134-(((3′-氨基-5-氯(1，1’-聯(lián)苯)-2-基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)芐腈按照實施例2的方法并用3-氨基苯基硼酸替代苯基硼酸來制備所需產(chǎn)物。
MS(APCI)m/z 429(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ9.07(s，1H)，7.98(d，1H)，7.86(d，2H)，7.60(d，1H)，7.49(dd，8.0Hz，1H)，7.60(d，2H)，7.43(d，1H)，7.29(d，1H)7.25(s，1H)7.07-6.95(m，3H)，5.95(s，1H)，4.54(d，1H)4.40(d，1H)，3.63(s，3H).
實施例143′-氯-6′-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)(1，1’-聯(lián)苯)-3-腈按照實施例2的方法并用3-氰基苯基硼酸替代苯基硼酸來制備所需產(chǎn)物。
MS(APCI)m/z 439(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ8.99(s，1H)，7.89-7.83(m，3H)，7.69-7.52(m，5H)，7.43(d，2H)，7.40(d，1H)，7.38(d，1H)，5.88(s，1H)，7.22(s，1H)，4.52(d，1H)，4.36(d，1H)，3.62(s，3H).
實施例154-(((2′-乙酰基-5-氯((1，1’-聯(lián)苯)-2-基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)芐腈按照實施例2的方法并用2-乙?；交鹚崽娲交鹚醽碇苽渌璁a(chǎn)物，為其旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物形式。
MS(APCI)m/z 456(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ9.00(s，1H)，7.83(d，2H)，7.64-7.54(m，5H)，7.46(m，1H)，7.37(d，2H)，7.22(m，1H)，7.16(m，1H)，5.83(s，1H)，4.37和4.26(2d，總共1H)，4.19和4.09(2d，總共1H)，3.63和3.59(s，總共3H)，2.23和2.16(s，總共3H).
實施例164-(((4′-乙?；?5-氯(1，1’-聯(lián)苯)-2-基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)芐腈按照實施例2的方法并用4-乙?；交鹚崽娲交鹚醽碇苽渌璁a(chǎn)物。
MS(APCI)m/z 456(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ9.04(s，1H)，7.95(d，2H)，7.82(d，2H)，7.65-7.52(m，2H)，7.46(t，4H)，7.36(d，1H)，7.24(s，1H)，5.90(s，1H)，4.53(d，1H)，4.37(d，1H)，3.63(s，3H)，2.64(s，3H).
實施例174-(((5-氯-3′，4′-二甲基(1，1’-聯(lián)苯)-2-基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)芐腈按照實施例2的方法并用3，4-二甲基苯基硼酸替代苯基硼酸來制備所需產(chǎn)物。
MS(APCI)m/z 442(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ8.95(s，1H)，7.83(d，2H)，7.58(d，1H)，7.62-7.52(m，1H)，7.45(d，2H)，7.27(d，1H)，7.20(s，1H)，7.13(d，1H)，7.06(s 1H)，7.01-6.99(m，1H)，5.87(s，1H)，4.52(d，1H)，4.38(d，1H)，3.60(s，3H)，2.27(s，3H)，2.21(s，3H).
實施例184-(((4′-叔丁基-5-氯(1，1’-聯(lián)苯)-2-基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)芐腈按照實施例2的方法并用4-叔丁基苯基硼酸替代苯基硼酸來制備所需產(chǎn)物。
MS(APCI)m/z 470(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ8.87(s，1H)，7.85(d，2H)，7.60(d，1H)，7.50(d，2H)，7.48-7.45(m，1H)，7.39(d，2H)，7.31(d，1H)，7.23(d，2H)，7.12(s，1H)，5.87(s，1H)，4.52(d，1H)，4.33(d，1H)，3.63(s，3H)，1.32(s，9H).
實施例194-(((5-氯-3′-乙氧基(1，1’-聯(lián)苯)-2-基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)芐腈按照實施例2的方法并用3-乙氧基苯基硼酸替代苯基硼酸來制備所需產(chǎn)物。
MS(APCI)m/z 458(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ8.94(s，1H)，7.84(d，H)，7.59(d，1H)，7.63-7.52(m，1H)，7.49-7.46(m，1H)，7.45(d，2H)，7.32(d，1H)，7.29(d，1H)，6.95(m，1H)，7.19(s，1H)，6.86-6.83(m，1H)，5.89(s，1H)，4.52(d，1H)，4.39(d，1H)，3.98(q，2H)，3.62(s，3H)，1.03(t，3H).
實施例204-(((5-氯-2′，5′-二甲氧基(1，1’-聯(lián)苯)-2-基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)芐腈按照實施例2的方法并用2，5-二甲氧基苯基硼酸替代苯基硼酸來制備所需產(chǎn)物。
MS(APCI)m/z 474(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ8.95(s，1H)，7.83(m，1H)，7.64-7.52(m，4H)，7.46-7.44(m，1H)，7.21(m，1H)，7.17(s，1H)，6.94(m，2H)，6.69(s，1H)，5.82(s，1H)，4.45-4.15(m，2H)，3.70(s，6H)，3.53(s，3H).
實施例214-(((5-氯-3′，4′-二甲氧基(1，1’-聯(lián)苯)-2-基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)芐腈按照實施例2的方法并用3，4-二甲氧基苯基硼酸替代苯基硼酸來制備所需產(chǎn)物。
MS(APCI)m/z474(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ8.99(s，1H)，7.84(d，2H)，7.64-7.42(m，2H)，7.47(d，2H)，7.33(d，1H)，7.25(s，1H)，6.94(d，1H)，6.88(d，1H)，6.80(dd，1H)，5.90(s，1H)，4.55(d，1H)，4.42(d，1H)，3.81(s，3H)，3.69(s，3H)，3.63(s，3H).
實施例22N-(5′-氯-2′-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)(1，1’-聯(lián)苯)-3-基)乙酰胺按照實施例2的方法并用3-(乙酰氨基)苯基硼酸替代苯基硼酸來制備所需產(chǎn)物。
MS(APCI)m/z 471(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ10.00(s，1H)，8.98(s，1H)，7.82(d，2H)，7.64-7.48(m，4H)，7.42(d，2H)，7.32(t，1H)，7.28(d，1H)，7.19(s，1H)，6.96(d，1H)，5.88(s，1H)，4.52(d，1H)，4.38(d，1H)，3.62(s，3H)，2.06(s，3H).
實施例234-(((2-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-4-氯芐基)氧)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)芐腈按照實施例2的方法并用1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基硼酸替代苯基硼酸來制備所需產(chǎn)物。
MS(APCI)m/z 458(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ8.95(s，1H)，7.87(d，2H)，7.58(d，1H)，7.50(d，2H)，7.45(dd，1H)，7.28(d，1H)，7.20(s，1H)，6.93(d，1H)，6.89(s，1H)，6.76(dd，1H)，6.07(d，2H)，5.91(s，1H)，4.52(d，1H)，4.38(d，1H)，3.64(s，3H).
實施例244-(((5-氯-3′，4′，5′-三甲氧基(1，1’-聯(lián)苯)-2-基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)芐腈按照實施例2的方法并用3，4，5-三甲氧基苯基硼酸替代苯基硼酸來制備所需產(chǎn)物。
MS(APCI)m/z 504(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ9.02(s，1H)，7.83(d，1H)，7.64-7.53(m，3H)，7.47(d，2H)，7.37(d，1H)，7.30(s，1H)，6.60(s，2H)，5.92(s，1H)，4.58(d，1H)，4.45(d，1H)，3.70(m，9H)，3.60(s，3H).
實施例254-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)((2′，3′，5′-三氯(1，1’-聯(lián)苯)-2-基)甲氧基)甲基)芐腈按照實施例2的方法并用2，3-二氯苯基硼酸替代苯基硼酸來制備所需產(chǎn)物。
MS(APCI)m/z 482(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ9.00(s，1H)，7.85-7.82(m，2H)，7.72-7.52(m，5H)，7.45-7.25(m，3H)，7.29(d，1H)，5.84(s，1H)，4.42和4.31(2d，總共1H)，4.23和4.09(2d，總共1H)，3.64和3.61(2s，總共3H).
實施例264-(((5-氯-4′-(三氟甲基)(1，1’-聯(lián)苯)-2-基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)芐腈按照實施例2的方法并用4-(三氟甲基)苯基硼酸替代苯基硼酸來制備所需產(chǎn)物。
MS(APCI)m/z 498(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ8.92(s，1H)，7.84(d，2H)，7.647.37(m，9H)，7.17(s，1H)，5.88(s，1H)，4.50(d，1H)，4.32(d，1H)，3.64(s，3H).
實施例274-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(3′，5，5′-三氯(1，1’-聯(lián)苯)-2-基)甲氧基)甲基)芐腈按照實施例2的方法并用3，5-二氯苯基硼酸替代苯基硼酸來制備所需產(chǎn)物。
MS(APCI)m/z 482(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ8.97(s，1H)，7.83(d，2H)，7.65(m，3H)，7.52(dd，1H)，7.44(d，2H)，7.39(d，1H)，7.31(dd，1H)，7.22(s，1H)，5.88(s，1H)，4.51(d，1H)，4.36(d，1H)，3.64(s，3H).
實施例284-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)((3′，4，5′-三氯(1，1’-聯(lián)苯)-2-基)甲氧基)甲基)芐腈按照實施例2的方法并用3，4-二氯苯基硼酸替代苯基硼酸來制備所需產(chǎn)物。
MS(APCI)m/z 482(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ8.98(s，1H)，7.86(d，2H)，7.73(d，1H)，7.65(m，1H)，7.61(d，1H)，7.52(dd，1H)，7.45(d，2H)，7.41(m，2H)，7.25(s，1H)，5.90(s，1H)，4.51(d，1H)，4.36(d，1H)，3.63(s，3H).
實施例294-(((4-氯-2-(5-甲?；?2-噻吩基)芐基)氧)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)芐腈按照實施例2的方法并用5-甲酰基-2-噻吩基硼酸替代苯基硼酸來制備所需產(chǎn)物。
MS(APCI)m/z 448(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ9.95(s，1H)，9.05(s，1H)，8.02(d，1H)，7.87(d，2H)，7.67-7.51(m，5H)，7.40(d，1H)，7.33(s，1H)，6.01(s，1H)，4.69(d，1H)，4.57(d，1H)，3.63(s，3H).
實施例304-(((5-氯-3′-甲?；?1，1’-聯(lián)苯)-2-基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)芐腈按照實施例2的方法并用3-甲?；交鹚崽娲交鹚醽碇苽渌璁a(chǎn)物。
MS(APCI)m/z 442(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ10.03(s，1H)，9.03(s，1H)，7.86(s，1H)，7.95(d，1H)，7.82(d，2H)，7.69-7.52(m，4H)，7.43(d，2H)，7.41(d，1H)，7.24(s，1H)，5.89(s，1H)，4.53(d，1H)，4.37(d，1H)，3.61(s，3H).
實施例316-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-3’-甲氧基(1，1′-聯(lián)苯)-3-腈實施例31A3′-甲氧基-6-甲基(1，1′-聯(lián)苯)-3-腈在室溫下，將3-氯-4-甲基芐腈(3.30g，20mmol)、3-甲氧基苯基硼酸(4.56g，30mmol)、乙酸鈀(89.8mg，0.4mmol)、2-二環(huán)己基磷基(phosphanyl)-2′-二甲氨基聯(lián)苯(0.236g，0.6mmol)和CsF(9.11g，60mmol)在二噁烷(60mL)中的混合物攪拌12小時并濃縮。將濃縮物溶解于乙酸乙酯(10mL)中，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。將濃縮物通過快速硅膠柱層析(用4∶100乙酸乙酯/己烷洗脫)純化而得到4.38g(98％)所需產(chǎn)物。MS(DCI/NH3)m/z 241(M+NH4)+；1H NMR(CDCl3)δ7.55-7.52(m，2H)，7.38-7.33(m，2H)，6.94(m，1H)，6.86(m，1H)，6.80(m，1H)，3.84(s，3H)，2.32(s，3H).
實施例31B6-(溴甲基)-3′-甲氧基(1，1’-聯(lián)苯)-3-腈將實施例31A產(chǎn)物(4.38g，19.6mmol)、N-溴琥珀酰亞胺(3.84g，21.5mmol)和AIBN(0.2g)在四氯化碳(100mL)中的混合物加熱到回流12小時，過濾并濃縮。將濃縮物通過快速硅膠柱層析(用4∶100乙酸乙酯/己烷洗脫)純化而得到5.20g(88％)所需產(chǎn)物。
MS(DCI/NH3)m/z 320(M+NH4)+；1H NMR(CDCl3)δ7.66-7.63(m，2H)，7.57(m，1H)，7.39(t，1H)，7.01-6.94(m，3H)，4.22(s，2H)，3.86(s，3H).
實施例31C6-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-3′-甲氧基(1，1’-聯(lián)苯)-3-腈按照實施例1C的方法并用實施例31B產(chǎn)物替代實施例1A產(chǎn)物來制備所需產(chǎn)物。
MS(ESI)m/z 435(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.69-7.54(m，6H)，7.39-7.26(m，3H)，6.96(m，1H)，6.80-6.75(m，3H)，5.47(s，1H)，4.53(d，1H)，4.46(d，1H)，3.81(s，3H)，3.34(s，3H)；分析計算值C27H22N4O2·0.50C4H8O2C，72.79；H，5.48；N，11.71.實測值C，72.71；H，5.48；N，11.79.
實施例326-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-3′-乙氧基(1，1’-聯(lián)苯)-3-腈實施例32A3′-乙氧基-6-甲基(1，1’-聯(lián)苯)-3-腈在室溫下，將3-氯-4-甲基芐腈(3.03g，20mmol)、3-乙氧基苯基硼酸(4.98g，30mmol)、乙酸鈀(74mg，0.4mmol)、2-二環(huán)己基磷基-聯(lián)苯(0.210g，0.6mmol)和KF(3.48g，60mmol)在THF(25mL)中的混合物攪拌12小時并濃縮。將濃縮物溶解于乙酸乙酯(10mL)中，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。將濃縮物通過快速硅膠柱層析(用4∶100乙酸乙酯/己烷洗脫)純化而得到4.68g(99％)所需產(chǎn)物。MS(DCI/NH3)m/z 255(M+NH4)+；1H NMR(CDCl3)δ7.54-7.51(m，2H)，7.36-7.31(m，2H)，6.93(m，1H)，6.85-6.78(m，2H)，4.07(q，2H)，2.32(s，3H)，1.34(t，3H).
實施例32B6-(溴甲基)-3′-乙氧基(1，1’-聯(lián)苯)-3-腈按照實施例31B的方法并用實施例32A的產(chǎn)物取代實施例31A的產(chǎn)物制備所需產(chǎn)物。
MS(DCI/NH3)m/z 334(M+NH4)+；1H NMR(CDCl3)δ7.54-7.51(m，2H)，7.36-7.31(m，2H)，6.93(m，1H)，6.85-6.78(m，2H)，4.22(s，2H)，4.07(q，2H)，1.34(t，3H).
實施例32C6-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-3′-乙氧基(1，1’-聯(lián)苯)-3-腈按照實施例1C的方法并用實施例32B的產(chǎn)物取代實施例1A的產(chǎn)物制備所需產(chǎn)物。
MS(ESI)m/z 449(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.69-7.54(m，6H)，7.39-7.27(m，3H)，6.94(m，1H)，6.80-6.75(m，3H)，5.47(s，1H)，4.53(d，1H)，4.46(d，1H)，4.02(q，2H)，3.36(s，3H)，1.42(t，3H).分析計算值C28H24N4O2.0.27C4H8O2C，73.95；H，5.58；N，11.86.實測值C，73.78；H，5.45；N，11.86.
實施例333-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-4-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)芐腈實施例33A3-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-4-甲基芐腈按照實施例32A的方法并用1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基硼酸替代3-乙氧基苯基硼酸制備所需產(chǎn)物。
MS(DCI/NH3)m/z 255(M+NH4)+；1HNMR(CDCl3)δ7.52-7.49(m，2H)，7.33(d，1H)，6.87(d，1H)，6.74-6.70(m，2H)，6.02(s，2H)，2.32(s，3H).
實施例33B3-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-4-(溴甲基)芐腈按照實施例31B的方法并用實施例33A產(chǎn)物替代實施例31A產(chǎn)物來制備所需產(chǎn)物。
MS(DCI/NH3)m/z 334(M+NH4)+；1H NMR(CDCl3)δ7.60(m，2H)，7.53(m，1H)，6.92-6.82(m，3H)，6.05(s，2H)，4.23(s，2H).
實施例33C3-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-4-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)芐腈按照實施例1C的方法并用實施例33B產(chǎn)物替代實施例1A的產(chǎn)物來制備所需產(chǎn)物。
MS(DCI/NH3)m/z 449(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.67-7.55(m，6H)，7.41(d，2H)，6.83(m，2H)，6.70-6.51(m，2H)，6.04(s，2H)，5.51(s，1H)，4.53(d，1H)，4.46(d，1H)，3.38(s，3H)；分析計算值C27H20N4O3·0.51C4H8O2C，70.69；H，4.92；N，11.35.實測值C，70.63；H，4.87；N，11.35.
實施例343′-氯-6-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)(1，1’-聯(lián)苯)-3-腈實施例34A3′-氯-5-硝基(1，1’-聯(lián)苯)-2-甲酸甲酯將2-氯-4-硝基苯甲酸甲酯(0.432g，2.0mmol)、3-氯苯基硼酸(0.375g，2.4mmol)、反-二氯雙(三環(huán)己基膦)合鈀(II)(0.074g，0.1mmol)和碳酸鈉(0.64g，6.0mmol)在甲苯(10mL)、二噁烷(10mL)和乙醇(2mL)中的混合物加熱到回流12小時，冷卻到室溫，用乙酸乙酯(10mL)稀釋，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。將濃縮物通過快速硅膠柱層析(用1∶10乙酸乙酯/己烷洗脫)純化而得到0.58g(99％)所需產(chǎn)物。
MS(DCI/NH3)m/z 309(M+NH4)+；1H NMR(CDCl3)δ8.27-8.22(m，2H)，8.00(dd，1H)，7.41-7.34(m，3H)，7.23-7.18(m，1H)，3.72(s，3H).
實施例34B5-氨基-3′-氯(1，1’-聯(lián)苯)-2-甲酸甲酯在室溫下，將實施例34A產(chǎn)物(0.57g，1.96mmol)和37％HCl(10mL)在乙醇(20mL)中的溶液用二氯化錫二水合物(1.76g，7.82mmol)處理、攪拌4小時、濃縮去除乙醇、冷卻到0℃、用50％NaOH調(diào)節(jié)pH到12并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取物用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。濃縮物通過快速硅膠柱層析(以3∶7乙酸乙酯/己烷洗脫)純化而得到0.48g(94％)所需產(chǎn)物。
MS(DCI/NH3)m/z 262(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.83(m，1H)，7.30-7.25(m，3H)，7.14(m，1H)，6.66(m，1H)，6.51(m，1H)，4.11(br s，2H)，3.61(s，3H).
實施例34C3′-氯-5-碘(1，1’-聯(lián)苯)-2-甲酸甲酯在室溫下將實施例34B的產(chǎn)物(4.30g，16.5mmol)在丙酮(50mL)中的溶液用濃鹽酸(150mL)處理，冷卻到0℃并滴加NaNO2(1.41g，20.5mmol)在水(10mL)中的溶液。將混合物在0℃攪拌1小時，用KI(8.22g，49.5mmol)的水(20mL)溶液分次處理，攪拌1小時并用乙醚萃取。將合并的萃取物用Na2S2O5和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥、過濾并濃縮。將濃縮物通過快速硅膠柱層析(用1∶10乙酸乙酯/己烷洗脫)純化而得到3.70g(61％)所需產(chǎn)物。
MS(DCI/NH3)m/z 390(M+NH4)+；1H NMR(CDCl3)δ7.81-7.72(m，2H)，7.59(d，1H)，7.38-7.28(m，3H)，7.15(m，1H)，3.66(s，3H).
實施例34D3′-氯-5-氰基(1，1’-聯(lián)苯)-2-甲酸甲酯將實施例34C的產(chǎn)物(3.72g，10mmol)在DMF(20mL)中的溶液用氬氣鼓泡脫氣1小時，用氰化鋅(0.704g，6.0mmol)和四(三苯膦)合鈀(0)(0.58g，0.5mmol)處理并在氮氣氣氛下加熱到80℃2小時。將混合物在乙酸乙酯和水之間分配，有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。將濃縮物通過快速硅膠柱層析(用2∶8乙酸乙酯/己烷洗脫)純化而得到2.5g(92％)的所需產(chǎn)物。
MS(DCI/NH3)m/z 289(M+NH4)+；1H NMR(CDCl3)δ7.92(d，1H)，7.74-7.66(m，2H)，7.39-7.29(m，3H)，7.18-7.14(m，1H)，3.70(s，3H).
實施例34E3′-氯-6-(羥甲基)(1，1’-聯(lián)苯)-3-腈在室溫下，將CaCl2(2.04g，18.4mmol)的乙醇(50mL)溶液用實施例34D產(chǎn)物(2.50g，9.2mmol)的THF(50mL)溶液處理，用NaBH4(1.39g，36.8mmol)處理，攪拌24小時并濃縮。將濃縮物溶解于乙酸乙酯中，用5％HCl和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。將濃縮物通過快速硅膠柱層析(用3∶7乙酸乙酯/己烷洗脫)純化而得到2.1g(90％)所需產(chǎn)物。
MS/(DCI/NH3)m/z 261(M+NH4)+；1H NMR(CDCl3)δ7.77-7.67(m，3H)，7.53(d，1H)，7.43-7.39(m，2H)，7.31(m，1H)，7.19(m，1H)，4.66(s，2H).
實施例34F6-(溴甲基)-3′-氯(1，1’-聯(lián)苯)-3-腈將實施例34E產(chǎn)物(2.43g，10mmol)的DMF(20mL)溶液用LiBr(1.0g，11.5mmol)處理，冷卻到0℃，用PBr3(7.85g，10.6mmol)處理，攪拌1小時，并加溫到室溫。將混合物在乙酸乙酯和水間分配，有機(jī)相用鹽水洗滌、經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。濃縮物通過快速硅膠柱層析(用1∶9乙酸乙酯/己烷洗脫)純化而得到3.00g(98％)所需產(chǎn)物。MS(DCI/NH3)m/z 324(M+NH4)+；1H NMR(CDCl3)δ7.68-7.62(m，2H)，7.53(d，1H)，7.45-7.40(m，3H)，7.31(m，1H)，4.38(s，2H).
實施例34G3′-氯-6-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)(1，1’-聯(lián)苯)-3-腈按照實施例1C的方法并用實施例34F產(chǎn)物替代實施例1A產(chǎn)物制備所需產(chǎn)物。
MS(DCI/NH3)m/z 439(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.96(br s，1H)，7.71-7.57(m，5H)，7.40-7.35(m，4H)，7.27(m，1H)，7.10(d，1H)，6.89(s，1H)5.50(s，1H)，4.48(d，1H)，4.43(d，1H)，3.43(s，3H)；分析計算值C26H19ClN4O·0.30C4H8O2C，70.21；H，4.64；N，12.04.實測值C，70.30；H，4.60；N，11.96.
實施例354-(((6-氯-2-(3-氯苯基)-3-吡啶基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)芐腈實施例35A(2-氯-3-吡啶基)甲醇在0℃下往2-氯菸酸(2.0g，12.6mmol)的THF(15mL)溶液中滴加入1M LAH/THF(15mL，15.0mmol)處理，加溫到室溫，攪拌5小時，依次用水(0.5mL)、40％NaOH溶液(0.5mL)和水(1.5mL)處理，攪拌2小時，通過硅藻土墊(Celite_)過濾并用二氯甲烷萃取。合并的萃取液經(jīng)硫酸鎂干燥、過濾并濃縮而得到1.56g(87％)具有足以供后續(xù)使用純度的所需產(chǎn)物。
MS(DCI/NH3)m/z 144(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ8.34(dd，1H)，7.90(m，1H)，7.29(dd，1H)，4.80(s，2H).
實施例35B(2-(3-氯苯基)-3-吡啶基)甲醇將35A產(chǎn)物(1.56g，10.8mmol)和3-氯苯基硼酸(2.47g，15.8mmol)在甲苯(10mL)、二噁烷(10mL)和2N Na2CO3(10mL)混合物中的懸浮液用四(三苯膦)合鈀(0)(0.61g，0.54mmol)處理，加熱到100℃下40小時，冷卻到室溫并用乙酸乙酯提取。將合并的提取液經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。將濃縮物通過快速硅膠柱層析(用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脫)純化而得到1.32g(56％)所需產(chǎn)物。
MS(DCI/NH3)m/z 220(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ8.59(dd，1H)，7.93(m，1H)，7.55(s，1H)，7.46-7.30(m，4H)，4.66(s，2H).
實施例35C(2-(3-氯苯基)-1-氧化物-3-吡啶基)甲醇在室溫下將實施例35B的產(chǎn)物(1.5g，6.8mmol)的乙酸(4mL)溶液用過氧化氫(30％溶液，1.4mL)處理，加熱到60℃，攪拌13小時，用固體氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH到7，用飽和硫酸氫鈉洗滌并用二氯甲烷萃取。合并的萃取液經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮而得到其純度足以供后續(xù)使用的所需產(chǎn)物。MS(DCI/NH3)m/z 237。
實施例35D(6-氯-2-(3-氯苯基)-3-吡啶基)甲醇將實施例35C產(chǎn)物(1.02g，4.3mmol)的磷酰氯(5mL)溶液加熱到回流18小時，冷卻到室溫，用水處理，用K2CO3調(diào)節(jié)到pH＞7并用二氯甲烷提取。合并的提取液經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。將濃縮物通過快速硅膠柱層析(用2∶1己烷/乙酸乙酯洗脫)而得到340mg(20％)所需產(chǎn)物。
MS(DCI/NH3)m/z 255(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.87(d，1H)，7.62(m，1H)，7.53-7.37(m，4H)，4.55(s，2H).
實施例35E3-(溴甲基)-6-氯-2-(3-氯苯基)吡啶在室溫下將實施例35D(160mg，0.63mmol)的DMF(2mL)溶液用PBr3(72mL，0.76mmol)和溴化鋰(66mg，0.76mmol)處理，攪拌3小時，用水處理，用K2CO3調(diào)節(jié)到pH＞7并用二氯甲烷提取。合并的提取液經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮而得到199mg(定量)其純度足以滿足后續(xù)用途的所需產(chǎn)物。
實施例35F4-(((6-氯-2-(3-氯苯基)-3-吡啶基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)芐腈按照實施例1C的方法并通過用實施例35E產(chǎn)物替代實施例1A產(chǎn)物來制備所需產(chǎn)物，并且通過快速硅膠柱層析(用10∶0.4∶0.1乙酸乙酯/甲醇/氫氧化銨洗脫)純化所得到的產(chǎn)物。將純化的濃縮物溶解于乙醇中并用對甲苯磺酸處理而得到所述磺酸鹽。
MS(DCI/NH3)m/z 449(M+H)+；1H NMR(CD3OD)δ8.88(s，1H)，8.01(d，1H)，7.75(d，2H)，7.69(d，2H)，7.5 1-7.37(m，6H)，7.22-7.19(m，4H)，5.87(s，1H)，4.65(d，1H)，4.53(d，1H)，3.72(s，3H)，2.36(s，3H)；分析計算值C24H18Cl2N4O·1.1(C7H8O3S·H2O)C，57.97；H4.42；N8.53，實測值C57.95；H4.37；N8.22.
實施例364-(((2-(3-氯苯基)-6-甲基-3-吡啶基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)芐腈實施例36A2-(3-氯苯基)-6-甲基煙腈(nicotinonitrile)將2-氯-6-甲基煙腈(2.0g，13.1mmol)和3-氯苯基硼酸(3.0g，19.7mmol)在甲苯(20mL)、二噁烷(20mL)和2N Na2CO3(20mL)的混合物中的懸浮液用四(三苯膦)合鈀(0)(0.76g，0.65mmol)處理，加熱到回流，攪拌16小時，冷卻到室溫并用二氯甲烷提取。將合并的提取液經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。濃縮物通過快速硅膠柱層析(用3∶1己烷/乙酸乙酯洗脫)純化而得到3.2g(100％)所需產(chǎn)物。MS(DCI/NH3)m/z 229(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.96(d，1H)，7.89(m，1H)，7.82(m，1H)，7.68-7.49(m，3H)，2.70(s，3H).
實施例36B2-(3-氯苯基)-6-甲基煙酸將實施例36A產(chǎn)物(0.5g，2.2mmol)的乙二醇(12mL)溶液用40％KOH(15mL)處理，加熱到130℃5小時，用水稀釋，用檸檬酸(7.0g)調(diào)節(jié)到pH 5，用NaCl飽和并用乙酸乙酯提取。合并的提取物經(jīng)硫酸鎂干燥、過濾并濃縮而得到純度足以滿足后續(xù)用途的所需產(chǎn)物。
MS(DCI/NH3)m/z 248(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ8.13(d，1H)，7.54(m，1H)，7.41-7.30(m，3H)，7.23(d，1H)，2.65(s，3H).
實施例36C(2-(3-氯苯基)-6-甲基-3-吡啶基)甲醇在0℃下往實施例36B產(chǎn)物(3.0g，12.6mmol)的THF(24mL)溶液中滴加1M BH3/THF(24mL，24mmol)處理，加熱到回流16小時，冷卻到室溫，用甲醇猝滅反應(yīng)物，攪拌5分鐘并濃縮。將濃縮物溶解于乙醇(17mL)中，用氟化銫(5.7g，36.0mmol)處理，加熱到回流14小時，過濾并濃縮而得到732mg(26％)純度足以后續(xù)用途的所需產(chǎn)物。
MS(DCI/NH3)m/z 234(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.80(d，1H)，7.70-7.34(m，4H)，7.20(d，1H)，4.64(d，2H)，2.61(s，3H).
實施例36D3-(溴甲基)-2-(3-氯苯基)-6-甲基吡啶在0℃下將實施例36C產(chǎn)物(230mg，1.0mmol)的DMF(1.5mL)溶液用PBr3(114mL，1.2mmol)和溴化鋰(104mg，1.2mmol)處理，攪拌3小時，用水處理，用K2CO3將pH調(diào)節(jié)到＞7并用二氯甲烷萃取。合并的萃取液經(jīng)硫酸鎂干燥、過濾并濃縮而得到其純度足以滿足后續(xù)用途的所需產(chǎn)物。
實施例36E4-(((2-(3-氯苯基)-6-甲基-3-吡啶基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)芐腈按照實施例1C的方法并通過用實施例36D產(chǎn)物替代實施例1A產(chǎn)物來制備所需產(chǎn)物，然后通過快速硅膠柱層析(用10∶0.4∶0.1乙酸乙酯/甲醇/氫氧化銨洗脫)純化所得到的產(chǎn)物。經(jīng)純化的濃縮物溶解于乙醇中并用對甲苯磺酸處理來提供對甲苯磺酸鹽。
MS(DCI/NH3)m/z 429(M+H)+；1H NMR(CD3OD)δ8.85(s，1H)，8.11(d，1H)，7.75(d，2H)，7.68(d，2H)，7.51-7.38(m，7H)，7.21(d，2H)，7.17(m，1H)，5.85(s，1H)，4.62(d，1H)，4.49(d，1H)，3.69(s，3H)，2.63(s，3H)，2.36(s，3H)；分析計算值C25H21ClN4O·1.6C7H8O3SC，61.72；H4.84；N7.95.實測值C61.50；H4.95；N8.14.
實施例374-(3-(3′，5-二氯(1，1’-聯(lián)苯)-2-基)-1-羥基-1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-2-丙炔基)芐腈實施例37A3′，5-二氯(1，1’-聯(lián)苯)-2-基甲基醚將4-氯-2-碘-1-甲氧基苯(2.5g，9.3mmol)和3-氯苯基硼酸(2.2g，13.9mmol)在甲苯(10mL)、二噁烷(10mL)和2N Na2CO3(10mL)的混合物中的懸浮液用四(三苯膦)合鈀(0)(0.54g，0.47mmol)處理，加熱到回流16小時，冷卻到室溫并用乙酸乙酯萃取。將合并的萃取物經(jīng)硫酸鎂干燥、過濾并濃縮。將濃縮物通過快速硅膠柱層析(用20∶1己烷/乙酸乙酯洗脫)純化而得到2.5g(100％)所需產(chǎn)物。
MS(DCI/NH3)m/z254(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.75-7.23(m，6H)，6.91(d，1H)，3.80(s，3H).
實施例37B3′，5-二氯(1，1’-聯(lián)苯)-2-醇在室溫下往實施例37A產(chǎn)物(1.5g，5.9mmol)的二氯甲烷(925mL)溶液中滴加1M BBr3(17.8mL，17.8mmol)處理，攪拌18小時并濃縮。將濃縮物通過快速硅膠柱層析(用7∶1己烷/乙酸乙酯洗脫)純化而得到1.03g(73％)所需產(chǎn)物。MS(DCI/NH3)m/z255(M+NH4)+；1H NMR(CDCl3)δ7.50-7.33(m，4H)，7.33-7.20(m，3H)，6.91(m，1H)，5.07(br s，1H).
實施例37C三氟甲磺酸3′，5-二氯(1，1’-聯(lián)苯)-2-基酯在室溫下將實施例37B產(chǎn)物(0.2g，0.83mmol)和二異丙基乙胺(0.44mL，2.49mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液用N-苯基雙(三氟甲磺酰亞胺)(0.45g，1.25mmol)處理，攪拌18小時，用3N HCl洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。將濃縮物通過快速柱層析(用己烷洗脫)純化而得到0.3g(95％)所需產(chǎn)物。MS(DCI/NH3)m/z 388(M+NH4)+；1H NMR(CDCl3)δ7.60-7.19(m，7H).
實施例37D3，3′-二氯-6-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1，1′-聯(lián)苯將實施例37C產(chǎn)物(0.3g，0.79mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(0.17mL，1.2mmol)和三乙胺(0.5mL)在DMF(2.5mL)溶液用四(三苯膦)合鈀(0)(0.54g，0.47mmol)處理，加熱到70℃2小時，用水處理并用二氯甲烷萃取。將合并的萃取液干燥、過濾并濃縮。將濃縮物通過快速柱層析(用己烷洗脫)純化而得到115mg(42％)所需產(chǎn)物。
MS(DCI/NH3)m/z336(M+NH4)+；1H NMR(CDCl3)δ7.63(m，1H)，7.52-7.38(m，3H)，7.37-7.32(m，3H)，0.15(s，9H).
實施例37E3，3′-二氯-6-乙炔基-1，1′-聯(lián)苯在室溫下將實施例37D產(chǎn)物(0.11g，0.23mmol)的甲醇(4mL)溶液用1N K2CO3(0.5mL，0.5mmol)處理，攪拌3小時并用二氯甲烷萃取。合并的萃取液經(jīng)硫酸鎂干燥、過濾并濃縮。將濃縮物通過快速硅膠柱層析(用己烷洗脫)純化而得到64mg(79％)所需產(chǎn)物。
MS(DCI/NH3)m/z 264(M+NH4)+；1H NMR(CDCl3)δ7.57-7.52(m，2H)，7.45(m，1H)，7.39-7.34(m，3H)，7.31(dd，1H)，3.10(s，1H).
實施例37F4-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)羰基)芐腈在45℃下將實施例1B產(chǎn)物(0.86g，4.0mmol)在二噁烷(15mL)中的溶液用氧化錳(0.86g，9.9mmol)處理，加熱到回流5小時，冷卻到室溫并用硅藻土墊(Celite_，以乙酸乙酯洗脫)過濾。將濾液濃縮，將濃縮物通過快速硅膠柱層析(用6∶1己烷/乙酸乙酯洗脫)純化而得到0.52g(61％)所需產(chǎn)物。
MS(DCI/NH3)m/z 212(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.42-7.28(m，6H)，4.69(s，1.5H)，4.67(s，1.5H).
實施例37G4-(3-(3′，5-二氯(1，1’-聯(lián)苯)-2-基)-1-羥基-1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-2-丙炔基)芐腈將實施例37E產(chǎn)物(64mg，0.26mmol)的THF(1mL)溶液在-78℃用1.5M叔丁基鋰/戊烷(0.18mL，0.26mmol)處理，攪拌1小時，滴加實施例37F產(chǎn)物(58mg，0.27mmol)的THF(1mL)溶液處理，加溫到室溫16小時，用水猝滅并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液經(jīng)硫酸鎂干燥、過濾并濃縮。濃縮物通過快速硅膠柱層析(用10∶0.6∶0.1乙酸乙酯/甲醇/氫氧化銨洗脫)純化。將濃縮物溶解于乙醇中并用對甲苯磺酸處理來提供磺酸鹽。
MS(DCI/NH3)m/z 458(M+H)+；1H NMR(CD3OD)δ8.86(s，1H)，7.77(d，2H)，7.69(d，2H)，7.64(d，2H)，7.51(s，1H)，7.48-7.34(m，5H)，7.22(d，2H)，7.06(d，1H)，3.31(s，3H)，2.36(s，3H)；分析計算值C26H17N3Cl2O·1.5C7H8O3SC，61.17；H，4.08；N，5.86，實測值C，61.30；H，4.32；N，5.99.
實施例384-(((4-(3-氯苯基)-6-氟-3-吡啶基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)芐腈實施例38A2-氟-4-碘-5-甲基吡啶在-78℃下將二異丙胺(7.0mL，50.0mmol)的THF(100mL)溶液用2.5M正丁基鋰/己烷(20mL，50.0mmol)處理，攪拌15分鐘，滴加2-氟-5-甲基吡啶(5.55g，50.0mmol)的THF(20.0mL)溶液處理，攪拌4小時，緩慢用碘(12.7g，50.0mmol)的THF(20.0mL)溶液處理，用水猝滅并用乙醚萃取。合并的萃取液依次用Na2S2O3、水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。濃縮物通過快速硅膠柱層析(用6∶1己烷/乙醚洗脫)純化來提供7.24g(61％)2-氟-3-碘-5-甲基吡啶。
在-78℃將二異丙胺(4.3mL，30.5mmol)的THF(50mL)溶液用2.5M正丁基鋰/己烷(12.2mL，30.5mmol)處理，攪拌30分鐘，滴加2-氟-3-碘-5-甲基吡啶(7.24g，30.5mmol)的THF(30mL)溶液處理，攪拌4小時，用水猝滅并用乙醚萃取。合并的萃取液依次用Na2S2O3、水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮而得到6.3g(87％)的所需產(chǎn)物。
MS(DCI/NH3)m/z238(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.99(s，1H)，7.43(d，1H)，2.38(m，3H).
實施例38B4-(3-氯苯基)-2-氟-5-甲基吡啶將實施例38A產(chǎn)物(5.90g，24.9mmol)、3-氯苯基硼酸(5.80g，37.3mmol)、碳酸鈉(6.60g，62.3mmol)和四(三苯基膦)合鈀(0)(1.44g，1.25mmol)在乙醇(60mL)、甲苯(60mL)和水(20mL)中的混合物加熱到回流1.5小時，冷卻到室溫并用乙醚萃取。合并的萃取液通過快速硅膠柱層析(用6∶1己烷/乙醚洗脫)純化而得到4.41g(80％)所需產(chǎn)物。
MS(DCI/NH3)m/z 222(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ8.01(s，1H)，7.32(m，2H)，7.32(m，1H)，7.20(m，1H)，6.80(d，1H)，2.23(s，3H).
實施例38C5-(溴甲基)-4-(3-氯苯基)-2-氟吡啶將實施例38B產(chǎn)物(2.00g，9.00mmol)、N-溴琥珀酰亞胺(1.78g，9.90mmol)和2，2′-偶氮二異丁腈(200mg)在四氯化碳(50mL)中的混合物加熱到回流18小時，冷卻到室溫、過濾并濃縮。濃縮物提供快速硅膠柱層析(用2.5∶2己烷/乙酸乙酯洗脫)純化而得到2.02g(75％)所需產(chǎn)物。
MS(DCI/NH3)m/z300(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ8.39(s，1H)，7.46(m，3H)，7.37(m，1H)，6.84(d，1H)，4.40(s，2H).
實施例38D4-(((4-(3-氯苯基)-6-氟-3-吡啶基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)芐腈按照實施例1C的方法并通過用實施例38C產(chǎn)物替代實施例1A產(chǎn)物制備所需產(chǎn)物。
MS(DCI/NH3)m/z 433(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ8.27(s，1H)，7.62(d，2H)，7.38(m，6H)，7.20(m，1H)，6.89(m，2H)，5.50(s，1H)，4.48(d，1H)，4.40(d，1H)，3.29(s，3H)；分析計算值C24H18N4ClFOC，66.59；H，4.19；N，12.94.實測值C，66.23；H，4.20；N，12.68.
實施例394-(((4-(3-氯苯基)-6-甲氧基-3-吡啶基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)芐腈將實施例38產(chǎn)物(60mg，0.139mmol)和0.5M甲醇鈉的甲醇(5.0mL，2.5mmol)溶液加熱到回流4小時、濃縮、溶解于二氯甲烷中、用水洗滌、經(jīng)硫酸鎂干燥、過濾并濃縮。濃縮物通過快速硅膠柱層析(用20∶1二氯甲烷/甲醇洗脫)純化而得到27mg(44％)所需產(chǎn)物。m/z 445(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ8.19(s，1H)，7.61(d，2H)，7.38(m，6H)，7.21(m，1H)，6.85(s，1H)，6.69(s，1H)，5.49(s，1H)，4.43(d，1H)，4.32(d，1H)，4.00(s，3H)，3.30(s，3H)；分析計算值C25H21N4ClO2C，67.54；H，4.67；N，12.32.實測值C，67.49；H，4.76；N，12.59.
實施例404-(3-氯苯基)-5-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-2-吡啶腈實施例40A4-(3-氯苯基)-5-甲基-2-吡啶腈將實施例38B產(chǎn)物(200mg，0.90mmol)和氰化鈉(44mg，1.0mmol)在DMSO(4mL)中的混合物加熱到80℃、攪拌12小時，傾入到水中并用乙醚萃取。合并的萃取液用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。濃縮物通過快速硅膠柱層析(用1∶2己烷/乙醚洗脫)純化而得到48mg(23％)所需產(chǎn)物。MS(DCI/NH3)m/z 229(M+H)+。
實施例40B5-(溴甲基)-4-(3-氯苯基)-2-吡啶腈將實施例40A產(chǎn)物(48mg，0.211mmol)、N-溴琥珀酰亞胺(44mg，0.247mmol)和2，2′-偶氮二異丁腈(5mg)在四氯化碳(2mL)中的混合物加熱到回流3小時，冷卻到室溫、過濾并濃縮。濃縮物通過快速硅膠柱層析(用2.5∶2己烷/乙酸乙酯洗脫)純化而得到53mg(82％)所需產(chǎn)物。
實施例40C4-(3-氯苯基)-5-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-2-吡啶腈按照實施例1C的方法并通過用實施例40B產(chǎn)物替代實施例1A產(chǎn)物制備所需產(chǎn)物。
MS(ESI)m/z 440(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ8.80(s，1H)，7.66(d，2H)，7.63(s，1H)，7.47(m，1H)，7.41(d，2H)，7.39(m，3H)，7.17(m，1H)，6.90(s，1H)，5.53(s，1H)，4.56(d，1H)，4.49(d，1H)，3.30(s，3H).
實施例414-(3-氯苯基)-N-((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶腈實施例41A(2E)-3-(3-氯苯基)-2-戊烯二酸二乙酯將戊烯二酸二乙酯(10.0g，53.7mmol)、3-氯碘苯(11.5g，48.2mmol)、乙酸鈉(4.40g，53.7mmol)和乙酸鈀(1.1g，4.9mmol)在DMF(30mL)中的混合物加熱到100℃，攪拌21小時，冷卻到室溫，傾入到水中、過濾并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用水和鹽水洗滌、經(jīng)硫酸鎂干燥、過濾并濃縮。濃縮物通過快速硅膠柱層析(用8∶1己烷/乙酸乙酯洗脫)純化而得到2.88g(20％)所需產(chǎn)物。
MS(DCI/NH3)m/z 297(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.43(m，2H)，7.32(m，3H)，6.26(s，2H)，4.19(m，4H)，1.21(t，3H)，1.31(t，3H).
實施例41B3-(3-氯苯基)-4-(羥基亞甲基)-2-戊烯二酸二乙酯在室溫下，將60％NaH/油(1.16g，29.0mmol)在乙醚(15mL)中的懸浮液用甲酸乙酯(4.70mL，58.2mmol)處理，攪拌2小時，用實施例41A產(chǎn)物(2.88g，9.70mmol)的乙醚(10mL)溶液處理40分鐘，攪拌1小時，傾入到冰冷1N HCl中并用乙醚萃取。合并的萃取液用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥、過濾并濃縮而得到3.0g(96％)其純度足以滿足后續(xù)用途的所需產(chǎn)物。
實施例41C4-(3-氯苯基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶甲酸乙酯將實施例41B產(chǎn)物(1.50g，4.62mmol)、2M甲胺/THF(3.5mL，7.0mmol)和乙酸(1.5mL)在乙醇(20mL)中的混合物加熱到回流30分鐘，冷卻到室溫并濃縮。將濃縮物溶解于乙腈(15mL)中，用K2CO3(3.2g，23.0mmol)處理，攪拌18小時并濃縮。將濃縮物溶解于二氯甲烷中，用水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥、過濾并濃縮。將濃縮物通過快速硅膠柱層析(用19∶1二氯甲烷/丙酮洗脫)純化而得到586mg(41％)所需產(chǎn)物。MS(DCI/NH3)m/z 292(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ8.22(s，1H)，7.35(m，2H)，7.23(m，1H)，7.12(m，1H)，6.43(s，1H)，4.09(q，2H)，3.65(s，3H)，1.04(t，3H).
實施例41D4-(3-氯苯基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶甲酸將實施例41C產(chǎn)物(150mg，0.514mmol)和LiOH·H2O(180mg，4.29mmol)在THF(4mL)和水(2mL)中的混合物加熱到60℃，攪拌8小時并濃縮去除THF。剩余的含水懸浮液用水處理、過濾并真空干燥而得到105mg(77％)所需產(chǎn)物。MS(DCI/NH3)m/z 264(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ8.50(s，1H)，7.41(m，2H)，7.33(m，1H)，7.23(m，1H)，6.26(s，1H)，3.53(s，3H).
實施例41E4-(氯(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)芐腈在0℃，將實施例1B產(chǎn)物(1.42g，6.66mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液用SOCl2(2.8mL，38.4mmol)處理，加溫到室溫，攪拌4小時并濃縮。將濃縮物與甲苯共沸蒸餾而得到2.0g(定量)其純度足以滿足后續(xù)用途的所需產(chǎn)物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.20(s，1H)，8.00(d，2H)，7.80(d，2H)，7.47(s，1H)，6.97(s，1H)，3.86(s，3H).
實施例41F4-(氨基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)芐腈在室溫下，往實施例41E產(chǎn)物(200mg，0.76mmol)在THF(5mL)中的懸浮液中滴加濃NH4OH(2.0mL)處理，攪拌2小時，用二氯甲烷稀釋，用水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥、過濾并濃縮而得到123mg(77％)所需產(chǎn)物。
MS(ESI)m/z 213(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.65(m，2H)，7.48(m，2H)，7.39(s，1H)，6.84(s，1H)，5.26(s，1H)，3.49(s，3H).
實施例41G4-(3-氯苯基)-N-((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶甲酰胺在0℃下，將實施例41D產(chǎn)物(50mg，0.190mmol)在二氯甲烷(2.0mL)中的溶液用草酰氯(50mL，0.573mmol)和DMF(2滴)處理，攪拌1小時，加溫到室溫、濃縮并與甲苯共沸蒸餾。將濃縮物溶解于THF(2.0mL)中，冷卻到0℃，用實施例41F產(chǎn)物(61mg，0.193mmol)的THF(1.5mL)溶液處理，加溫到室溫18小時，用二氯甲烷稀釋，用水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。將濃縮物通過快速硅膠柱層析(用100∶10∶1二氯甲烷/甲醇/乙酸洗脫)純化而得到66mg(67％)所需產(chǎn)物。MS(ESI)m/z 458(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ9.20(d，1H)8.09(s.1H)，7.81(d，2H)，7.62(s，1H)，7.50(d，2H)，7.40(m，1H)，7.30(t，1H)，7.20(m，4H)，6.34(s，1H)，6.25(s，1H)，6.21(d，1H)，3.54(s，3H)，3.51(s，3H)，1.89(s，3H).
實施例421-(3-氯苯基)-6-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-吡啶腈實施例42A3-((二甲氨基)亞甲基)-6-甲基-2H-吡喃-2，4(3H)-二酮將2-羥基-6-甲基-4H-吡喃-4-酮(23.92g，0.189mmol)和二甲基甲酰胺縮二甲醇(45.2mL，0.34mmol)在甲苯(100mL)中的懸浮液在室溫下攪拌4小時并濃縮而得到25.8g(75％)其純度足以滿足后續(xù)用途的所需產(chǎn)物。
MS(DCI/NH3)m/z 182(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ8.22(s，1H)，5.67(s，1H)，3.47(s，3H)，3.39(s，3H)，2.13(s，3H).
實施例42B1-(3-氯苯基)-6-甲基-4-氧代-1，4-二氫-3-吡啶甲酸在室溫下將實施例42A產(chǎn)物(10.0g，55.2mmol)在乙醇(500mL)中的懸浮液用3-氯苯胺(7.34mL，69.4mmol)和叔丁醇鈉(16.0g，167mmol)處理，加熱到90℃，攪拌18小時，冷卻到室溫并濃縮。將濃縮物用水(600mL)和3N HCl(57mL)處理，過濾并真空干燥而得到11.38g(78％)其純度足以滿足后續(xù)用途的所需產(chǎn)物。
MS(DCI/NH3)m/z 264(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ16.19(s，1H)，8.48(s，1H)，7.86(m，1H)，7.69(m，1H)，7.52(m，2H)，6.87(s，1H)，2.12(s，3H).
實施例42C1-(3-氯苯基)-6-甲基-4-氧代-1，4-二氫-3-吡啶甲酰胺將實施例42B產(chǎn)物(5.00g，19.0mmol)和1，1-羰基二咪唑(7.70g，43.1mmol)在DMF(70mL)中的混合物加熱到110℃，攪拌18小時，冷卻到0℃，用NH3鼓泡處理15分鐘，冷卻到4℃18小時并過濾。用二氯甲烷和己烷洗滌所得固體物，然后真空干燥而得到4.5g(91％)所需產(chǎn)物。
MS(DCI/NH3)m/z 263(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ8.9.44(br d，1H)，(s，1H)，8.22(s，1H)，7.82(m，1H)，7.60(m，3H)，7.55(br d，1H)，6.49(d，1H)，2.04(d，3H).
實施例42D1-(3-氯苯基)-6-甲基-4-氧代-1，4-二氫-3-吡啶腈在室溫下將實施例42C產(chǎn)物(600mg，2.23mmol)的NMP(10.0mL)溶液用POCl3(2.0mL，21.5mmol)緩慢處理，攪拌3小時，用水猝滅，用飽和K2CO3將pH調(diào)節(jié)到＞7并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥、過濾并濃縮。將濃縮物通過快速硅膠柱層析(用55∶45乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫)純化而得到210mg(38％)所需產(chǎn)物。
MS(DCI/NH3)m/z 245(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.81(s，1H)，7.58(m，1H)，7.52(d，1H)，7.37(m，1H)，7.24(m，1H)，6.43(s，1H)，2.07(s，3H).
實施例42E6-(溴甲基)-1-(3-氯苯基)-4-氧代-1，4-二氫-3-吡啶腈將實施例42D產(chǎn)物(210mg，0.858mmol)和N-溴琥珀酰亞胺(150mg，0.843mmol)在四氯化碳(5mL)中的懸浮液用過氧化苯甲酰(110mg，0.454mmol)處理，加熱到回流，攪拌18小時并濃縮。濃縮物通過快速硅膠柱層析(用75∶25二氯甲烷/乙酸乙酯洗脫)純化而得到13mg(5％)所需產(chǎn)物。
MS(DCI/NH3)m/z 323(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.83(s，1H)，7.63(m，1H)，7.56(m，1H)，7..49(m，1H)，7.38(m，1H)，6.67(s，1H)，4.00(s，2H).
實施例42F1-(3-氯苯基)-6-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-吡啶腈在室溫下將實施例42E產(chǎn)物(13mg，0.04mmol)、實施例1B產(chǎn)物(20mg，0.09mmol)和氧化銀(I)(43mg，0.18mmol)在二氯甲烷(2mL)中的混合物攪拌18小時、過濾并濃縮。將濃縮物通過快速硅膠柱層析(用93∶1∶1二氯甲烷/甲醇/NH4OH洗脫)純化而得到8mg(44％)所需產(chǎn)物。
MS(ESI)m/z 456(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.82(s，1H)，7.64(d，2H)，7.58(d.1H)，7.50(t，1H)，7.43(br s 1H)，7.37(m，1H)，7.31(d，2H)，7.23(m，1H)，6.94(br s，1H)，6.67(s，1H)，5.43(br s，1H)，4.14(d，1H)，4.07(d1H)，3.25(s，3H).
實施例435-(3-氯苯基)-6-(((4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶腈實施例43A5-溴-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶腈將6-甲基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶腈(26.23g，95.5mmol)和N-溴琥珀酰亞胺(36.54g，205mmol)在1，2-二氯乙烷(500mL)中的混合物加熱到回流18小時，冷卻到室溫并過濾。固體物用水(1L)處理，攪拌2小時、過濾，用水洗滌并真空干燥而得到36.85g(88％)其純度滿足后續(xù)用途的所需產(chǎn)物。MS(DCI/NH3)m/z 230(M+NH4)+；1H NMR(DMSO-d6)δ12.96(br s，1H)，8.34(s，1H)，2.36(s，3H).
實施例43B5-溴-1，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶腈將實施例43A產(chǎn)物(10.0g，46.9mmol)、碳酸銫(15.3g，79.3mmol)和甲基碘(3.2mL，51.4mmol)在DMF(100mL)中的混合物加熱到70℃1小時，用二氯甲烷稀釋，用水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。將濃縮物通過快速柱硅膠層析(用98∶2二氯甲烷/乙酸乙酯洗脫)純化以提供5.10g(48％)所需產(chǎn)物。
MS(DCI/NH3)m/z244(M+NH4)+；1H NMR(DMSO-d6)δ8.40(s，1H)，3.57(s，3H)，2.60(s，3H).
實施例43C5-(3-氯苯基)-1，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶腈將實施例43B產(chǎn)物(2.90g，12.8mmol)、3-氯苯基硼酸(3.99g，25.54mmol)、四(三苯基膦)合鈀(0)(0.738g，0.639mmol)、氯化鋰(1.62g，38.2mmol)和Na2CO3(4.06g，38.3mmol)在水(20ml)、甲苯(20ml)和乙醇(20ml)中的混合物加熱到回流24小時，冷卻到室溫，用乙酸乙酯稀釋(10mL)，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。濃縮物通過快速硅膠柱層析(用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脫)純化而得到3.1g(94％)所需產(chǎn)物。
MS(DCI/NH3)m/z 259(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.68(s，1H)，7.40-7.38(m，2H)，7.22-7.20(m，1H)，7.11-7.08(m，1H)，3.77(s，3H)，2.38(s，3H).
實施例43D6-(溴甲基)-5-(3-氯苯基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶腈將實施例43C產(chǎn)物(3.20g，12.4mmol)、N-溴琥珀酰亞胺(4.44g，24.8mmol)和過氧化苯甲酰(0.1g，0.41mmol)在四氯化碳(100mL)中的混合物加熱到回流24小時、過濾并濃縮。將濃縮物通過快速硅膠柱層析(用93∶7乙酸乙酯/己烷洗脫)純化而得到3.80g(80％)所需產(chǎn)物。
MS(DCI/NH3)m/z 355(M+NH4)+；1H NMR(CDCl3)δ7.70(s，1H)，7.46-7.32(m，2H)，7.38-7.37(m，1H)，7.29-7.25(m，1H)，4.26(s，2H)，3.76(s，3H).
實施例43E5-(3-氯苯基)-6-(羥甲基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶腈將實施例43D產(chǎn)物(2.30g，6.7mmol)和CaCO3(3.4g，33.8mmol)在水(50mL)和二噁烷(100mL)中的混合物加熱到回流12小時，冷卻到室溫并濃縮。將濃縮物在水和乙酸乙酯間分配并用1N HCl將pH調(diào)節(jié)到4。水相用乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。濃縮物通過快速硅膠柱層析(用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脫)純化而得到1.25g(67％)所需產(chǎn)物。MS(DCI/NH3)m/z 292(M+NH4)+；1H NMR(DMSO-d6)δ7.75(s，1H)，7.42-7.40(m，2H)，7.32-7.31(m，1H)，7.21-7.18(m，1H)，4.59(d，2H)，3.83(s，3H)，2.45(t，1H).
實施例43F(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇按照實施例1B的方法并用4-氯苯甲醛替代4-氰基苯甲醛來制備所需產(chǎn)物。
實施例43G5-(3-氯苯基)-6-(((4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶腈將實施例43F產(chǎn)物(100mg，0.45mmol)、實施例43E產(chǎn)物(0.1mg，0.37mmol)和對甲苯磺酸(0.1g)在甲苯(20mL)中的混合物在Dean-Stark條件下加熱到回流10小時，用乙酸乙酯(10mL)稀釋，用2MNa2CO3和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。濃縮物通過制備型HPLC(以0.1∶100三氟乙酸/乙腈作為流動相)純化而得到30mg(17％)所需產(chǎn)物。
MS(ESI)m/z 479(M+H)+；1H NMR(CD3OD)δ8.75(s，1H)，8.01(s，1H)，7.41-7.26(m，8H)，7.15-7.10(m，1H)，5.77(s，1H)，4.64-4.47(m，2H)，3.76(s，3H)，3.66(s，3H).
實施例444-(((4-(3-氯苯基)-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)芐腈將實施例38D產(chǎn)物(156mg，0.36mmol)用乙酸(20mL)和水(5mL)處理，加熱到90℃12小時，冷卻到室溫并濃縮。濃縮物用2M Na2CO3處理并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取物經(jīng)硫酸鎂干燥、過濾并濃縮而得到所需產(chǎn)物，為乙酸鹽形式。
MS(APCI)m/z 431(M+H)+；1H NMR(MeOH-d4)δ7.88(s，1H)，7.67-7.69(dd，2H)，7.57(s，1H)，7.47-7.39(m，3H)，7.34(d，2H)，7.28(dt，1H)，6.79(s，1H)，6.40(s，1H)，5.62(s，1H)，4.35(d，1H)，4.25(d，1H)，3.41(s，3H)，3.66(s，3H).
實施例454-(((4-(3-氯苯基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)芐腈在0℃下將實施例44產(chǎn)物(0.041g，0.1mmol)在DMF(1.0mL)中的溶液用60％NaH/礦物油(4mg，0.1mmol)處理，攪拌15分鐘，用0℃的碘代甲烷(15.6mg，0.11mmol)的DMF(0.5mL)溶液處理，攪拌30分鐘，用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥、過濾并濃縮。濃縮物通過硅膠快速柱層析(用10∶1∶0.1乙酸乙酯/甲醇/氫氧化銨洗脫)純化來提供所需產(chǎn)物。
MS(APCI)m/z 431(M+H)+；1H NMR(MeOH-d4)δ8.92(s，1H)，8.19(s，1H)，7.73(d，2H)，7.50-7.41(m，5H)，7.32(d，1H)，7.24(s，1H)，6.67(s，1H)，5.86(s，1H)，4.52(d，1H)，4.40(d，1H)，3.79(s，3H)，3.67(s，3H).
實施例46N-(5-氰基-2-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)苯基)-2-噻吩磺酰胺實施例46A1-(溴甲基)-4-碘-2-硝基苯按照實施例31B的方法并用4-碘-1-甲基-2-硝基苯替代實施例31A產(chǎn)物來制備所需產(chǎn)物。
實施例46B4-(((4-碘-2-硝基芐基)氧)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)芐腈按照實施例1C的方法并用實施例46A產(chǎn)物替代實施例1A產(chǎn)物來制備所需產(chǎn)物。
實施例46C4-(((2-氨基-4-碘芐基)氧)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)芐腈在室溫下將實施例46B產(chǎn)物(0.8g，2.1mmol)在甲醇(50mL)中的溶液用SnCl2·2H2O(1.41g，6.3mmol)和濃鹽酸(20mL)處理，攪拌12小時并濃縮。將濃縮物用NaOH水溶液處理并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。濃縮物通過硅膠快速柱層析(用二氯甲烷∶甲醇∶氫氧化銨(100∶3∶3，v/v)洗脫)純化來提供所需產(chǎn)物。MS(DCI/NH3)m/z 445(M+H)+。
實施例46DN-(2-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-5-碘苯基)-2-噻吩磺酰胺將46C產(chǎn)物(0.1g，0.23mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液在室溫下用2-噻吩磺酰氯(0.043g，0.24mmol)和吡啶(0.2mL)處理，攪拌2天，并通過硅膠快速柱層析(用二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨100∶3∶3(v/v)洗脫)純化而得到所需產(chǎn)物。MS(DCI/NH3)m/z 590(M+H)+。
實施例46EN-(5-氰基-2-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)苯基)-2-噻吩磺酰胺將實施例46D產(chǎn)物(0.10g，0.17mmol)的DMF(2mL)溶液用Zn(CN)2(11mg，0.093mmol)、Pd(PPh3)4(10.8mg，0.00935mmol)處理，用氮氣沖洗，加熱到80℃5小時，冷卻到室溫，用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。將濃縮物通過硅膠快速柱層析(用二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨100∶3∶3(v/v)洗脫)純化而得到所需產(chǎn)物。
MS(ESI)m/z 490(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.72-7.69(m，3H)，7.60-7.57.(m，2H)，7.47-7.42(m，4H)，7.30(d，1H)，7.06-7.01(m，2H)，5.79(s，1H)，4.45(d，1H)，4.43(d，1H)，3.37(s，3H).
實施例47N-(5-氰基-2-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)苯基)-4-甲基苯磺酰胺按照實施例46的方法并用4-甲苯磺酰氯替代2-噻吩磺酰氯來制備所需化合物。
MS(ESI)m/z 498(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.72-7.69(m，3H)，7.53-7.47(m，6H)，7.38(dd，1H)，7.24-7.19(m，3H)，7.00(s，1H)，5.55(s，1H)，4.48(d，1H)，4.37(d，1H)，3.36(s，3H)，2.40(s，3H).
實施例485-(3-氯苯基)-6-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶腈將實施例43E產(chǎn)物(1.0g，3.64mmol)和實施例1B產(chǎn)物(776mg，3.64mmol)在甲苯(20mL)中的溶液用對甲苯磺酸(1.04g，5.46mmol)處理，在Dean-Stark條件下加熱到回流5小時，并冷卻到室溫。潷析除去剩余的甲苯而留下粘稠油狀物，將其溶解于含極少量甲醇的乙酸乙酯中。得到的溶液依次用飽和碳酸氫鈉、水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。濃縮物通過快速硅膠柱層析(先用二氯甲烷洗脫，然后用99∶1到49∶1的二氯甲烷/甲醇洗脫)純化而得到所需產(chǎn)物。MS(ESI)m/z470(M+H)+；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.01(s，1H)，7.70(d，2H)，7.56(s，1H)，7.44(d，2H)，7.36-7.30(m，3H)，7.16-7.13(s，1H)，6.71(s，1H)，5.69(s，1H)，4.53(q，2H)，3.78(s，3H)，3.37(s，3H).
實施例496-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-5-(3，5-二氟苯基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶腈實施例49A5-溴-6-(溴甲基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶腈按照實施例43D的方法并用實施例43B產(chǎn)物替代實施例43C產(chǎn)物來制備所需產(chǎn)物。
MS(ESI)m/z 305(M+H)+；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.27(s，1H)，4.81(s，2H)，3.76(s，3H).
實施例49B5-溴-6-(羥甲基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶腈按照實施例43E的方法并使用實施例49A產(chǎn)物替代實施例43D產(chǎn)物來制備所需產(chǎn)物。
MS(ESI)m/z 243(M+H)+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.43(s，1H)，5.86(t，1H)，4.65(d，2H)，3.63(s，3H).
實施例49C5-(3，5-二氟苯基)-6-(羥甲基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶腈按照實施例43C的方法并用實施例49B產(chǎn)物和3，5-二氟苯基硼酸分別替代實施例43B產(chǎn)物和3-氯苯基硼酸來制備所需產(chǎn)物。
實施例49D6-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-5-(3，5-二氟苯基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶腈按照實施例48的方法并用實施例49C產(chǎn)物替代實施例43E產(chǎn)物來制備所需產(chǎn)物。將經(jīng)純化的產(chǎn)物在4M HCl/二噁烷(2mL)中的溶液攪拌1小時并濃縮。濃縮液用水(2mL)處理并凍干而得到鹽酸鹽。
MS(ESI)m/z 472(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.97(s，1H)，8.20(s，1H)，7.84(d，2H)，7.48(d，2H)，7.35-7.23(m，2H)，7.15-6.95(m，2H)，5.96(s，1H)，4.52(dd，2H)，3.65(s，3H)，3.59(s，3H).
實施例506-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-1-甲基-2-氧代-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1，2-二氫-3-吡啶腈實施例50A1，6-二甲基-2-氧代-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1，2-二氫-3-吡啶腈按照實施例43C的方法并用3-三氟甲氧基苯基硼酸替代3-氯苯基硼酸來制備所需產(chǎn)物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.70(s，1H)，7.51-7.47(m，1H)，7.29-7.25(m，1H)，7.17-7.14(m，1H)，7.08-7.07(m，1H)，3.68(s，3H)，2.38(s，3H).
實施例50B6-(溴甲基)-1-甲基-2-氧代-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1，2-二氫-3-吡啶腈按照實施例43D的方法并用實施例50A產(chǎn)物替代實施例43C產(chǎn)物來制備所需產(chǎn)物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.71(s，1H)，7.54(t，1H)，7.35-7.31(m，2H)，7.28-7.26(m，1H)，4.24(2H)，3.79(s，3H).
實施例50C6-(羥甲基)-1-甲基-2-氧代-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1，2-二氫-3-吡啶腈按照實施例43E的方法并用實施例50B產(chǎn)物替代實施例43D產(chǎn)物來制備所需產(chǎn)物。
MS(ESI)m/z 325(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(s，1H)，7.46-7.41(m，1H)，7.25-7.21(m，1H)，7.19-7.16(m，1H)，7.13-7.11(m，1H)，4.51(s，2H)，3.77(s，3H).
實施例50D6-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-1-甲基-2-氧代-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1，2-二氫-3-吡啶腈按照實施例48的方法并用實施例50C產(chǎn)物替代實施例43E產(chǎn)物來制備所需產(chǎn)物。
MS(ESI)m/z 520(M+H)+；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.04(s，1H)，7.70-7.66(m，2H)，7.55-7.41(m，4H)，7.36-7.31(m，1H)，7.27-7.24(m，1H)，7.18-7.15(m，1H)，6.69-6.68(m，1H)，5.68(s，1H)，4.55(abq，2H)，3.78(3H)，3.35(s，3H).
實施例516-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-5-(3，5-二氯苯基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶腈實施例51A5-(3，5-二氯苯基)-6-(羥甲基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶腈按照實施例43C的方法并用3，5-二氯苯基硼酸和實施例49B產(chǎn)物分別替代3-氯苯基硼酸和實施例43B產(chǎn)物來制備所需產(chǎn)物。
實施例51B6-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-5-(3，5-二氯苯基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶腈按照實施例48的方法并用實施例51A產(chǎn)物替代實施例43E產(chǎn)物來制備所需產(chǎn)物。
MS(ESI)m/z 504(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.20(s，1H)，7.78(d，2H)，7.63(dd，1H)，7.56(dd，1H)，7.41(d，2H)，7.45(d，2H)，6.49(d，1H)，5.77(s，1H)，4.42(q，2H)，3.64(s，3H)，3.38(s，3H)；分析計算值C26H19Cl2N5O2·0.45CH2Cl2C，58.55；H，3.70；N，12.91.實測值C，58.55；H，3.57；N，12.72.
實施例525-(3-氯苯基)-6-(((4-氰基-3-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶腈實施例52A4-氰基-3-氟苯甲酸甲酯將4-溴-2-氟芐腈(10.0g，0.05mol)的甲醇(150mL)溶液用二氯化(1，1’-雙(二苯基膦)二茂鐵)合鈀(II)絡(luò)合物與二氯甲烷(1∶1)(0.408g，0.5mmol)和三乙胺(13.9mL)處理，在450psi CO壓力下加熱到115℃24小時，冷卻到室溫，過濾并濃縮得到其純度滿足后續(xù)用途而無需進(jìn)一步純化的所需產(chǎn)物。
實施例52B2-氟-4-(羥甲基)芐腈在室溫下將實施例52A產(chǎn)物(1.0g，5.58mmol)的THF(20mL)溶液用CaCl2(1.24g，11.16mmol)的乙醇(20mL)溶液處理。得到的溶液用NaBH4(845mg，22.33mmol)處理20分鐘，攪拌1.25小時，然后用飽和氯化銨(100mL)緩慢猝滅，并濃縮。剩余的水相部分用乙酸乙酯(3×100mL)萃取并將合并的萃取液經(jīng)硫酸鎂干燥、過濾并濃縮而得到所需產(chǎn)物。
MS(APCI)m/z 169(M+NH4)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.60(t，1H)，7.29-7.23(m，2H)，4.80(s，2H).
實施例52C2-氟-4-甲酰基芐腈將實施例52B產(chǎn)物(1.23g，8.17mmol)在1，4-二噁烷(30mL)中的溶液用MnO2處理，加熱到100℃1小時，并冷卻到室溫。冷卻的溶液通過在玻璃料漏斗上的硅藻土(Celite_)過濾并用1∶1二氯甲烷/甲醇(200mL)沖洗。將濾液濃縮并將濃縮液通過硅膠快速柱層析純化(使用19∶1到4∶1己烷/乙酸乙酯的溶劑梯度洗脫)而得到所需產(chǎn)物。
MS(APCI)m/z 149(M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.06(s，1H)，7.88-7.71(m，3H).
實施例52D2-氟-4-(羥基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)芐腈在0℃下將5-碘-1-甲基-1H-咪唑(250mg，1.2mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液用3M苯基溴化鎂/乙醚(0.4mL，1.2mmol)處理，攪拌30分鐘，加溫到室溫，攪拌30分鐘，冷卻到0℃并用實施例52C產(chǎn)物(150mg，1.0mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液處理。將混合物加溫到室溫，攪拌2天，并用乙酸乙酯和飽和氯化銨猝滅。水相用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥、過濾并濃縮。濃縮物溶解于1∶1乙酸乙酯/乙醚中，過濾，用1∶1乙酸乙酯/乙醚洗滌并干燥而得到所需產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.91(dd，1H)，7.56(s，1H)，7.51(d，1H)，7.42-7.38(m，1H)，6.42(s，1H)，6.28-6.24(m，1H)，5.93-5.91(m，1H)，3.52(s，3H).
實施例52E5-(3-氯苯基)-6-(((4-氰基-3-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶腈按照實施例48的方法并用實施例52D產(chǎn)物替代實施例1B產(chǎn)物來制備所需產(chǎn)物。
MS(ESI)m/z 488(M+H)+；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.01(s，1H)，7.74-7.71(m，1H)，7.57(s，1H)，7.42-7.35(m，2H)，7.31-7.24(m，3H)，7.17-7.15(m，1H)，6.75(s，1H)，5.72(s，1H)，4.55(q，2H)，3.78(s，3H)，3.38(s，3H).
實施例535-(3-氯苯基)-6-(((4-氰基-2-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶腈實施例53A4-(溴甲基)-3-氟芐腈按照實施例43D的方法并用3-氟-4-甲基芐腈替代實施例43C產(chǎn)物來制備所需產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.56-7.36(m，3H)，4.50-4.49(m，2H)。
實施例53B3-氟-4-(羥甲基)芐腈按照實施例43E的方法并用實施例53A產(chǎn)物替代實施例43D產(chǎn)物來制備所需產(chǎn)物。
MS(APCI)m/z 169(M+NH4)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.64-7.58(m，1H)，7.29-7.22(m，2H)，4.79(s，2H).
實施例53C3-氟-4-甲?；S腈將實施例53B產(chǎn)物(340mg，2.25mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液在室溫下用Dess-Martin periodinane(1.9g，4.5mmol)處理，攪拌5分鐘，并濃縮。將濃縮物溶解于乙酸乙酯中，用飽和碳酸氫鈉洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。濃縮物通過硅膠快速柱層析(用10∶1己烷/乙酸乙酯洗脫)來提供所需產(chǎn)物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ10.42(s，1H)，8.01(dd，1H)，7.62-7.58(m，1H)，7.54(dd，1H)；實施例53D3-氟-4-(羥基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)芐腈按照實施例52D的方法并用實施例53C產(chǎn)物替代實施例52C產(chǎn)物來制備所需產(chǎn)物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.44(s，1H)，7.93(t，1H)，7.61(dd，1H)，7.42(dd，1H)，6.69(s，1H)，6.15(s，1H)，4.89(s，3H).
實施例53E5-(3-氯苯基)-6-(((4-氰基-2-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶腈按照實施例48的方法并用實施例53D產(chǎn)物替代實施例1B產(chǎn)物來制備所需產(chǎn)物。
MS(ESI)m/z 488(M+H)+；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.02(s，1H)，7.64-7.51(m，4H)，7.43-7.29(m，3H)，7.17-7.13(m，1H)，6.63(s，1H)，5.88(s，1H)，4.59(q，2H)，3.77(s，3H)，3.51(s，3H).
實施例546-(((3-氯-4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-5-(3-氯苯基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶腈實施例54A2-氯-4-碘芐腈在0℃下將4-氫基-2-氯芐腈(30.5g，0.2mol)在1∶1乙醚/3M HCl(600mL)中的溶液用15分鐘滴加亞硝酸鈉(18g，0.26mol)的水(100mL)溶液來處理，攪拌15分鐘，然后用45分鐘滴加碘化鉀(50g，0.3mol)的水(50mL)溶液處理，加溫到室溫并攪拌1.5小時。有機(jī)相用水(3×100mL)洗滌，合并的水層用乙醚萃取。合并有機(jī)層，依次用飽和碳酸氫鈉、25％硫代硫酸鈉和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。濃縮物通過硅膠快速柱層析(用19∶1己烷/乙酸乙酯洗脫)純化，在己烷中研磨，過濾并干燥而得到所需產(chǎn)物。
實施例54B3-氯-4-氰基苯甲酸甲酯按照實施例52A的方法并用實施例54A產(chǎn)物替代4-溴-2-氟芐腈制備所需產(chǎn)物。
實施例54C2-氯-4-(羥甲基)芐腈按照實施例52B的方法并用實施例54B產(chǎn)物替代實施例52A產(chǎn)物來制備所需產(chǎn)物。
實施例54D2-氯-4-甲?；S腈按照實施例52C的方法并實施例54C產(chǎn)物替代實施例52B產(chǎn)物來制備所需產(chǎn)物。
實施例54E2-氯-4-(羥基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)芐腈按照實施例1B的方法并用實施例54D產(chǎn)物替代4-氰基苯甲醛來制備所需產(chǎn)物。MS(ESI)m/z 248(M+H)+。
實施例54F6-(((3-氯-4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-5-(3-氯苯基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶腈按照實施例48的方法并用實施例54E產(chǎn)物替代實施例43E產(chǎn)物來制備所需產(chǎn)物。粗產(chǎn)物通過制備HPLC(以0.1∶100三氟乙酸/乙腈為流動相)進(jìn)行純化而得到所需產(chǎn)物。
MS(ESI)m/z 504(M+H)+；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.88(s，1H)，8.01(s，1H)，7.81(d，1H)，7.57(d，1H)，7.46-7.35(m，4H)，7.28-7.27(m，1H)，7.16-7.14(m，1H)，5.82(s，1H)，4.65(dd，2H)，3.78(s，3H)，3.67(s，3H).
實施例553-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-4-(2-(4-氰基苯基)-2-羥基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)芐腈實施例55A3-溴-4-(乙氧基甲氧基)芐腈在室溫下將3-溴-4-羥基芐腈(25g，125mmol)的THF(375mL)溶液用95％NaH(4.3g，170mmol)分次處理。得到的淤漿加熱到60℃30分鐘，用氯甲基乙基醚(25g，260mmol)處理，并將混合物在60℃再攪拌2小時。將反應(yīng)物冷卻到室溫，濃縮到脂膏狀，用水(200mL)處理并過濾。固體物在五氧化二磷存在下在真空下干燥約16小時而得到30g(95％)所需產(chǎn)物。
MS(DCI/NH3)m/z 273，275(M+H+NH3)+；1HNMR(CDCl3)δ7.84(d，1H)，7.56(dd，1H)，7.25(d，1H)，5.35(s，2H)，3.76(q，2H)，1.23(t，3H).
實施例55B3-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-4-(乙氧基甲氧基)芐腈將實施例55A(2.6g，10mmol)、3，4-(亞甲二氧基)苯基硼酸、甲苯(40mL)和2M碳酸鈉水溶液(40mL)的混合物用氮氣吹掃，用四(三苯膦)合鈀(0)(0.45g，0.39mmol)處理，加熱到回流約16小時，冷卻到室溫，然后在水和乙酸乙酯之間分配。有機(jī)相用2M碳酸鈉溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。濃縮物通過硅膠快速柱層析(用85∶15己烷/乙酸乙酯洗脫)純化而得到2.8g(95％)所需產(chǎn)物。MS(DCI/NH3)m/z 315(M+H+NH3)+；1H NMR(CDCl3)δ7.56(m，2H)，7.30(d，1H)，6.97(d，1H)，6.90(d，1H)，6.88(s，1H)，6.01(s，2H)，5.25(s，2H)，3.68(q，2H)，1.20(t，3H).
實施例55C3-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-4-羥基芐腈將實施例55B產(chǎn)物(2.8g，9.5mmol)在THF(35mL)、水(7mL)、甲醇(3mL)和37％HCl(2mL)中的溶液加熱到回流75分鐘，冷卻到室溫，濃縮，并在水和乙酸乙酯間分配。有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮而得到2.2g(97％)所需產(chǎn)物。
MS(DCI/NH3)m/z 257(M+H+NH3)+；1H NMR(CDCl3)δ7.53(dd，1H)，7.51(s，1H)，7.03(d，1H)，6.95(d，1H)，6.87(m，2H)，6.04(s，2H).
實施例55D3-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-4-(2-(4-氰基苯基)-2-氧代乙氧基)芐腈在室溫下將4-氰基苯甲酰甲基溴(2.7g，12mmol)、實施例55C產(chǎn)物(2.2g，9.2mmol)和碳酸鉀(1.8g，13mmol)在DMF(20mL)中的混合物在干燥管中攪拌2.5小時并在水和乙酸乙酯間分配。有機(jī)相用鹽水洗滌，合并的水相用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。濃縮物通過硅膠快速柱層析純化(用70∶30己烷/乙酸乙酯洗脫)而得到2.9g(86％)所需產(chǎn)物。
MS(DCI/NH3)m/z 400(M+H+NH3)+；1H NMR(CDCl3)δ7.98(m，H)，27.75(m，2H)，7.60(d，1H)，7.55(dd，1H)，6.98(m，1H)，6.90(dd，1H)，6.87(d，1H)，6.84(d，1H)，6.01(s，2H)，5.32(s，2H).
實施例55E3-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-4-(2-(4-氰基苯基)-2-羥基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)芐腈在-78℃下，往1-甲基-2-(三乙基甲硅烷基)-1H-咪唑(2.0g，10mmol)的THF(25mL)溶液中滴加1.7M叔丁基鋰/戊烷(6.0mL，10.2mmol)處理，攪拌30分鐘，然后加入(全部一次性加入)到實施例55D產(chǎn)物(2.9g，7.6mmol)的THF(25mL)溶液中，并攪拌1小時?；旌衔镉眉状?2mL)猝滅，用1.0M叔丁基氟化銨/THF(10mL)處理，并加溫到室溫。1小時后，將反應(yīng)物在水和乙酸乙酯間分配。有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。濃縮物通過與乙酸乙酯一起研磨而得到1.5g(42％)游離堿。將固體物在乙腈(20mL)中淤漿化，用2N HCl(3mL)處理，濃縮，溶解于水(50mL)中，冷卻到冷凍并凍干而得到鹽酸鹽。MS(ESI)m/z 465(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ9.05(s，1H)，7.99(d，1H)，7.80(dd，1H)，7.75(d，2H)，7.67(d，1H)，7.46(d，2H)，7.44(d，1H)，7.11(s，1H)，6.90(d，1H)，6.83(d，1H)，6.79(dd，1H)，6.10(d，2H)，4.75(d，1H)，4.60(d，1H)，3.40(s，3H-含水峰)；分析計算值C27H21ClN4O4·1.00H2OC，62.49；H，4.47；N，10.80.實測值C，62.31；H，4.28；N，10.75.
實施例563-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-4-(2-(4-氰基苯基)-2-氟-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)芐腈在-10℃下將三氟化(二乙氨基)硫(1.8mL，2.4g，14.8mmol)的二氯甲烷(160mL)溶液用實施例55E產(chǎn)物(1.1g，2.4mmol)處理，攪拌1小時，傾入到冰上，然后在2M碳酸鈉溶液、異丙醇和二氯甲烷間分配。有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。濃縮物通過硅膠快速柱層析純化(用98.5∶1.5∶0.25乙酸乙酯/乙酸乙酯/濃氨水洗脫)純化而得到0.94g(85％)游離堿。將固體物在乙腈(20mL)中淤漿化，用2N HCl(3mL)處理，濃縮，溶解于水(50mL)中，冷卻到冷凍并凍干而得到鹽酸鹽。
MS(ESI)m/z 467(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ9.12(s，1H)，8.11(m，1H)，7.90(d，2H)，7.85(dd，1H)，7.70(d，1H)，7.49(d，3H)，6.90(d，1H)，6.72(dd，1H)，6.68(d，1H)，6.10(m，2H)，5.08，5.00(均為m，總共2H)，3.45(s，3H)；分析計算值C27H20ClFN4O3·0.90H2OC，62.47；H，4.23；N，10.79.實測值C，62.50；H，4.48；N，10.76.
實施例576-(2-(4-氰基苯基)-2-羥基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-3’-甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-3-腈實施例57A6-(乙氧基甲氧基)-3’-甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-3-腈按照實施例55B的方法并用3-甲氧基苯基硼酸替代3，4-(亞甲二氧基)苯基硼酸來制備所需產(chǎn)物。
MS(DCI/NH3)m/z 301(M+H+NH3)+；1H NMR(CDCl3)δ7.61(d，1H)，7.60(dd，1H)7.36(d，1H)，7.32(m，1H)，7.03(m，1H)，7.00(m，1H)，6.92(m，1H)，5.25(s，2H)，3.85(s，3H)，3.68(q，2H)，1.20(t，3H).
實施例57B6-羥基-3’-甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-3-腈按照實施例55C的方法并用實施例57A產(chǎn)物替代實施例55B產(chǎn)物來制備所需產(chǎn)物。
MS(DCI/NH3)m/z 243(M+H+NH3)+；1H NMR(CDCl3)δ7.57(m，2H)，7.45(dd，1H)，7.06(d，1H)，7.00(m，2H)，6.92(m，1H)，5.81(s，1H)，3.87(s，3H).
實施例57C6-(2-(4-氰基苯基)-2-氧代乙氧基)-3’-甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-3-腈按照實施例55D的方法并用實施例57B產(chǎn)物替代實施例55C產(chǎn)物來制備所需產(chǎn)物。
MS(DCI/NH3)m/z 386(M+H+NH3)+；1H NMR(CDCl3)δ7.95(m，2H)，7.72(m，2H)，7.63(d，1H)，7.58(dd，1H)，7.32(dd，1H)，7.03(m，2H)，6.94(m，1H)，6.90(d，1H)，5.30(s，2H)，3.83(s，3H).
實施例57D6-(2-(4-氰基苯基)-2-羥基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-3’-甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-3-腈按照實施例55E的方法并用實施例57C產(chǎn)物替代實施例55D產(chǎn)物來制備所需產(chǎn)物。
MS(APCI)m/z 451(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ9.03(s，1H)，7.96(d，1H)，7.83(dd，1H)，7.72(d，1H)，7.64(d，2H)，7.41(d，1H)，7.33(d，2H)，7.28(dd，1H)，7.11(s，1H)，6.96(dd，1H)，6.92(dd，1H)，16.82(d，1H)，4.71(d，1H)，4.54(d，1H)，3.79(s，3H)，3.35(s，3H-含水峰)；分析計算值C27H23ClN4O3·0.95H2OC，64.34；H，4.98；N，11.11.實測值C，64.27；H，4.83；N，11.12.
實施例586-(2-(4-氰基苯基)-2-氟-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-3’-甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-3-腈按照實施例56的方法并用實施例57D產(chǎn)物替代實施例55E產(chǎn)物來制備所需產(chǎn)物。
MS(ESI)m/z 453(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ8.99(s，1H)，8.02(d，1H)，7.87(dd，1H)，7.82(d，2H)，7.74(d，1H)，7.48(d，1H)，7.40(d，2H)，7.25(dd，1H)，6.94(dd，1H)，6.82(dd，1H)，6.78(d，1H)，5.03(s，1H)，4.96(s，1H)，3.77(s，3H)，3.40(s，3H-含水峰)；分析計算值C27H22ClFN4O2·1.65H2OC，62.52；H，4.92；N，10.80.實測值C，62.49；H，4.72；N，10.64.
實施例594-(2-(4-氰基苯基)-2-羥基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-3-喹啉-8-基芐腈實施例59A4-(乙氧基甲氧基)-3-喹啉-8-基芐腈在實施例55B中通過用8-喹啉硼酸替代3，4-(亞甲二氧基)苯基硼酸并將乙醇(25mL)和LiCl(1.0g，23mmol)加入到反應(yīng)物中來制備所需產(chǎn)物。通過硅膠快速柱層析(用2∶1己烷/乙酸乙酯洗脫)純化提供所需產(chǎn)物。
MS(DCI/NH3)m/z 305(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ8.86(dd，1H)，8.20(dd，1H)，7.88(dd，1H)，7.70(m，2H)，7.63(m，2H)，7.43(m，1H)，7.38(m，1H)，5.10(s，2H)，3.52(q，2H)，1.12(t，3H).
實施例59B4-羥基-3-喹啉-8-基芐腈按照實施例55C的方法并用實施例59A產(chǎn)物替代實施例55B產(chǎn)物來制備所需產(chǎn)物。
MS(DCI/NH3)m/z 247(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ8.93(dd，1H)，8.40(dd，1H)，7.98(dd，1H)，7.88(dd，1H)，7.75(m，2H)，7.65(dd，1H)，7.60(dd，1H)，7.20(d，1H).
實施例59C4-(2-(4-氰基苯基)-2-氧代乙氧基)-3-喹啉-8-基芐腈按照實施例55D的方法用實施例59B產(chǎn)物替代實施例55C產(chǎn)物來制備所需產(chǎn)物。通過硅膠快速柱層析(用1∶1己烷/乙酸乙酯洗脫)純化提供所需產(chǎn)物。
MS(DCI/NH3)m/z 390(M+H)+；1HNMR(CDCl3)δ8.80(dd，1H)，8.20(dd，1H)，7.87(dd，1H)，7.68(m，4H)，7.48(m，2H)，7.45(d，2H)，7.40(dd，1H)，7.03(d，1H)，5.11(s，2H).
實施例59D4-(2-(4-氰基苯基)-2-羥基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-3-喹啉-8-基芐腈按照實施例55E的方法并用實施例59C產(chǎn)物替代實施例55D產(chǎn)物來制備所需產(chǎn)物。
MS(APCI)m/z 472(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ8.99(s，1H)，8.85(dd，1H)，8.70(br d，1H)，8.20(d，1H)，7.96(dd，1H)，7.74(m，3H)，7.65(m，2H)，7.44(d，1H)，7.27(d，2H)，7.00(br s，1H)，6.69(d，2H)，4.65(d，1H)，4.38(d，1H)，3.18(s，3H)；分析計算值C29H23Cl2N5O2·2.30H2OC，59.45；H，4.75；N，11.95.實測值C，59.47；H，4.76；N，11.78.
實施例604-(2-(4-氰基苯基)-2-氟-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-3-喹啉-8-基芐腈按照實施例56的方法并用實施例59D產(chǎn)物替代實施例55E產(chǎn)物來制備所需產(chǎn)物。
MS(APCI)m/z 474(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ9.12(s，1H)，8.86(d，1H)，8.78(m，1H)，8.21(d，1H)，8.00(m，2H)，7.75(m，3H)，7.63(d，1H)，7.54(d，1H)，7.47(d，2H)，6.83(d，2H)，4.90(m，2H)，3.20(s，3H)；分析計算值C29H22Cl2FN5O·1.85H2OC，60.08；H，4.47；N，12.08.實測值C，60.07；H，4.42；N，12.13.
實施例616-(2-(4-氰基苯基)-2-羥基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-3’，4’-二氟-1，1’-聯(lián)苯-3-腈實施例61A6-(乙氧基甲氧基)-3’，4’-二氟-1，1’-聯(lián)苯-3-腈按照實施例55B的方法并用3，4-二氟苯基硼酸替代3，4-(亞甲二氧基)苯基硼酸來制備所需產(chǎn)物。
MS(DCI/NH3)m/z 307(M+H+NH3)+；1H NMR(CDCl3)δ7.62(dd，1H)，7.56(d，1H)，7.33(m，1H)，7.32(d，1H)，7.27(m 1H)，7.18(m，1H)，5.28(s，2H)，3.68(q，2H)，1.20(t，3H).
實施例61B3’，4’-二氟-6-羥基-1，1’-聯(lián)苯-3-腈按照實施例55C的方法并用實施例61A產(chǎn)物替代實施例55B產(chǎn)物來制備所需產(chǎn)物。
MS(DCI/NH3)m/z 249(M+H+NH3)+；1H NMR(CDCl3)δ7.57(m，2H)，7.32(m，2H)，7.20(m，1H)，7.03(d，1H)，5.68(s，1H).
實施例61C6-(2-(4-氰基苯基)-2-氧代乙氧基)-3’，4’-二氟-1，1’-聯(lián)苯-3-腈按照實施例55D的方法并用時實施例61B產(chǎn)物替代實施例55C產(chǎn)物來制備所需產(chǎn)物。
MS(DCI/NH3)m/z 392(M+H+NH3)+；1H NMR(CDCl3)δ8.00(m，2H)，7.80(m，2H)，7.60(m，2H)，7.39(m，1H)，7.22(m，2H)，6.87(d，1H)，5.40(s，2H).
實施例61D6-(2-(4-氰基苯基)-2-羥基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-3’，4’-二氟-1，1’-聯(lián)苯-3-腈按照實施例55E的方法并用實施例61C產(chǎn)物替代實施例55D產(chǎn)物來制備所需產(chǎn)物。
MS(ESI)m/z 457(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ9.07(s，1H)，8.00(d，1H)，7.88(dd，1H)，7.78(d，1H)，7.73(d，2H)，7.45(m，5H)，7.18(m，2H)，4.78(d，1H)，4.64(d，1H)，3.40(s，3H-含水峰)；分析計算值C26H19ClF2N4O2·0.50H2OC，62.22；H，4.02；N，11.16.實測值C，62.20；H，3.78；N，11.10.
實施例626-(2-(4-氰基苯基)-2-氟-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-3’，4’-二氟-1，1’-聯(lián)苯-3-腈按照實施例56的方法并用實施例61D產(chǎn)物替代實施例55E產(chǎn)物來制備所需產(chǎn)物。
MS(ESI)m/z 459(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ9.06(s，1H)，8.07(d，1H)，7.92(dd，1H)，7.88(d，2H)，7.80(d，1H)，7.53(d，1H)，7.47(d，2H)，7.41(ddd，1H)，7.27(ddd，1H)，7.10(m，1H)，5.09(s，1H)，5.02(s，1H)，3.43(s 3H)；分析計算值C26H18ClF3N4O·0.90H2OC，61.10；H，3.90；N，10.96.實測值C，61.14；H，4.06；N，10.86.
實施例636-(2-(4-氰基苯基)-2-羥基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-4’-(三氟甲氧基)-1，1’-聯(lián)苯-3-腈實施例63A6-(乙氧基甲氧基)-4’-(三氟甲氧基)-1，1’-聯(lián)苯-3-腈按照實施例55B的方法并用4-(三氟甲氧基)苯基硼酸替代3，4-(亞甲二氧基)苯基硼酸來制備所需產(chǎn)物。
MS(DCI/NH3)m/z 355(M+H+NH3)+；1H NMR(CDCl3)δ7.62(dd，1H)，7.58(d，1H)，7.48(m，2H)，7.32(d，1H)，7.28(m 2H)，5.26(s，2H)，3.65(q，2H)，1.20(t，3H).
實施例63B6-羥基-4’-(三氟甲氧基)-1，1’-聯(lián)苯-3-腈按照實施例55C的方法并用實施例63A產(chǎn)物替代實施例55B產(chǎn)物來制備所需產(chǎn)物。
MS(DCI/NH3)m/z 297(M+H+NH3)+；1H NMR(CDCl3)δ7.57(m，2H)，7.50(m，2H)，7.36(m，2H)，7.03(d，1H)，5.73(s，1H).
實施例63C6-(2-(4-氰基苯基)-2-氧代乙氧基)-4’-(三氟甲氧基)-1，1’-聯(lián)苯-3-腈按照實施例55D的方法并用實施例63B產(chǎn)物替代實施例55C產(chǎn)物來制備所需產(chǎn)物。
MS(DCI/NH3)m/z 440(M+H+NH3)+；1H NMR(CDCl3)δ7.98(m，2H)，7.78(m，2H)，7.60(m，2H)，7.54(m，2H)，7.27(m，2H)，6.89(d，1H)，5.36(s，2H).
實施例63D6-(2-(4-氰基苯基)-2-羥基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-4’-(三氟甲氧基)-1，1’-聯(lián)苯-3-腈按照實施例55E的方法并用實施例63C產(chǎn)物替代實施例55D產(chǎn)物來制備所需產(chǎn)物。
MS(ESI)m/z 505(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ9.03(s，1H)，7.98(s，1H)，7.88(dd，1H)，7.78(d，1H)，7.69(d，2H)，7.43(m，4H)，7.34(m，3H)，7.10(s，1H)，4.76(d，1H)，4.60(d，1H)，3.40(s，3H-含水峰)；分析計算值C27H20ClF3N4O3·0.50H2OC，58.97；H，3.85；N，10.19.實測值C，59.09；H，3.97；N，10.26.
實施例646-(2-(4-氰基苯基)-2-氟-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-4’-(三氟甲氧基)-1，1’-聯(lián)苯-3-腈按照實施例56的方法并用實施例63D產(chǎn)物替代實施例55E產(chǎn)物來制備所需產(chǎn)物。
MS(ESI)m/z 507(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ9.14(s，1H)8.13(d，1H)7.92(dd，1H)，7.84(d，2H)，7.79(d，1H)，7.53(d，1H)，7.45(d，2H)，7.33(m，4H)，5.09(s，1H)，5.02(s，1H)，3.41(s，3H)；分析計算值C27H19ClF4N4O2·1.15H2OC，57.54；H，3.81；N，9.94.實測值C，57.52；H，3.78；N，9.90.
實施例653’-氯-6-(2-(4-氰基苯基)-2-羥基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-4’-氟-1，1’-聯(lián)苯-3-腈實施例65A3’-氯-6-(乙氧基甲氧基)-4’-氟-1，1’-聯(lián)苯-3-腈按照實施例55B的方法并用3-氯-4-氟苯基硼酸替代3，4-(亞甲二氧基)苯基硼酸來制備所需產(chǎn)物。
MS(DCI/NH3)m/z 323，325(M+H+NH3)+；1H NMR(CDCl3)δ7.62(dd，1H)，7.56(d，1H)，7.51(dd，1H)，7.30(m，2H)，7.20(dd，1H)，5.27(s，2H)，3.67(q，2H)，1.20(t，3H).
實施例65B3’，4’-二氟-6-羥基-1，1’-聯(lián)苯-3-腈按照實施例55C的方法并用實施例65A產(chǎn)物替代實施例55B產(chǎn)物來制備所需產(chǎn)物。
MS(DCI/NH3)m/z 265，267(M+H+NH3)+；1H NMR(CDCl3)δ7.55(m，3H)，7.33(m，1H)，7.30(d，1H)，7.02(d，1H)，5.59(s，1H).
實施例65C3’-氯-6-(2-(4-氰基苯基)-2-氧代乙氧基)-4’-氟-1，1’-聯(lián)苯-3-腈按照實施例55D的方法并用實施例65B產(chǎn)物替代實施例55C產(chǎn)物來制備所需產(chǎn)物，并與乙酸乙酯一起研磨純化。MS(DCI/NH3)m/z 408，410 (M+H+NH3)+；1H NMR(DMSO-d6)δ8.15(d，2H)，8.07(d，2H)，7.89(m，2H)，7.84(dd，1H)，7.65(m，1H)，7.50(dd，1H)，7.36(d，1H)，5.85(s，2H).
實施例65D3’-氯-6-(2-(4-氰基苯基)-2-羥基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-4’-氟-1，1’-聯(lián)苯-3-腈按照實施例55E的方法并用實施例65C產(chǎn)物替代實施例55D產(chǎn)物來制備所需產(chǎn)物。
MS(ESI)m/z 473，475(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ9.05(s，1H)，8.00(s，1H)，7.88(dd，1H)，7.80(d，1H)，7.72(d，2H)，7.64(dd，1H)，7.42(m，4H)，7.32(m，1H)，7.11(s，1H)，4.73(d，1H)，4.60(d，1H)，3.40(s，3H-含水峰)；分析計算值C26H19Cl2FN4O2·0.65H2OC，59.93；H，3.93；N，10.75.實測值C，59.89；H，3.97；N，10.85.
實施例663’-氯-6-(2-(4-氰基苯基)-2-氟-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-4’-氟-1，1’-聯(lián)苯-3-腈按照實施例56的方法并用實施例65D產(chǎn)物替代實施例55E產(chǎn)物來制備所需產(chǎn)物。
MS(ESI)m/z 475，477(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ9.07(s，1H)，8.09(d，1H)，7.91(dd，1H)，7.87(d，2H)，7.82(d，1H)，7.51(m，2H)，7.45(m，2H)，7.40(d，1H)，7.28(ddd，1H)，5.07(s，1H)，5.00(d，1H)，3.42(s，3H)；分析計算值C26H18Cl2F2N4O·1.30H2OC，58.40；H，3.88；N，10.48.實測值C，58.44；H，3.94；N，10.41.
實施例676-(2-(4-氰基苯基)-2-羥基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-3’，5’-二氟-1，1’-聯(lián)苯-3-腈實施例67A6-(乙氧基甲氧基)-3’，5’-二氟-1，1’-聯(lián)苯-3-腈按照實施例55B的方法并用3，5-二氟苯基硼酸替代3，4-(亞甲二氧基)苯基硼酸來制備所需產(chǎn)物。
MS(DCI/NH3)m/z 307(M+H+NH3)+；1H NMR(CDCl3)δ7.63(dd，1H)，7.58(d，1H)，7.33(d，1H)，7.00(m，2H)，6.83(m，1H)，5.28(s，2H)，3.68(q，2H)，1.20(t，3H).
實施例67B3’，5’-二氟-6-羥基-1，1’-聯(lián)苯-3-腈按照實施例55C的方法并用實施例67A產(chǎn)物替代實施例55B產(chǎn)物來制備所需產(chǎn)物。MS(DCI/NH3)m/z 249(M+H+NH3)+。
實施例67C6-(2-(4-氰基苯基)-2-氧代乙氧基)-3’，5’-二氟-1，1’-聯(lián)苯-3-腈按照實施例55D的方法并用實施例67B產(chǎn)物替代實施例55C產(chǎn)物來制備所需產(chǎn)物，并與乙酸乙酯一起研磨純化。
MS(DCI/NH3)m/z 392(M+H+NH3)+；1H NMR(DMSO-d6)δ8.16(d，2H)8.07(d，2H)，7.93(d，1H)，7.84(dd，1H)，7.43(m，3H)，7.27(m，1H)，5.87(s，2H).
實施例67D6-(2-(4-氰基苯基)-2-羥基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-3’，5’-二氟-1，1’-聯(lián)苯-3-腈按照實施例55E的方法并用實施例67C產(chǎn)物替代實施例55D產(chǎn)物來制備所需產(chǎn)物。
MS(ESI)m/z 457(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ9.07(s，1H)，8.03(d，1H)，7.90(dd，1H)，7.81(d，1H)，7.70(d，2H)，7.50(d，1H)，7.42(d，2H)，7.25(m，1H)，7.17(s，1H)，7.08(m，2H)，4.78(d，1H)，4.64(d，1H)，3.40(s，3H-含水峰)；分析計算值C26H19ClF2N4O2·1.00H2OC，61.12；H，4.14；N，10.97.實測值C，60.92；H，3.85；N，11.01.
實施例686-(2-(4-氰基苯基)-2-氟-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-3’，5’-二氟-1，1’-聯(lián)苯-3-腈按照實施例56的方法并用實施例67D產(chǎn)物替代實施例55E產(chǎn)物來制備所需產(chǎn)物。
MS(ESI)m/z 459(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ9.06(s，1H)，8.10(d，1H)，7.94(dd，1H)，7.85(m，3H)，7.53(d，1H)，7.46(d，2H)，7.24(m，1H)，6.95(m，2H)，5.10(s，1H)，5.02(s，1H)，3.43(s，3H)，分析計算值C26H18ClF3N4O·0.50H2OC，61.97；H，3.80；N，11.12.實測值C，61.91；H，3.93；N，10.79.
實施例696-(2-(4-氰基苯基)-2-羥基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-3’-(三氟甲氧基)-1，1’-聯(lián)苯-3-腈實施例69A6-(乙氧基甲氧基)-3’-(三氟甲氧基)-1，1’-聯(lián)苯-3-腈按照實施例55B的方法并用3-(三氟甲氧基)苯基硼酸替代3，4-(亞甲二氧基)苯基硼酸來制備所需產(chǎn)物。
MS(DCI/NH3)m/z 355(M+H+NH3)+；1H NMR(CDCl3)δ7.62(dd，1H)，7.60(d，1H)，7.45(d，1H)，7.37(m，2H)，7.32(d，1H)，7.24(m，1H)，5.26(s，2H)，3.67(q，2H)，1.20(t，3H).
實施例69B6-羥基-3’-(三氟甲氧基)-1，1’-聯(lián)苯-3-腈按照實施例55C的方法并用實施例69A產(chǎn)物替代實施例55B產(chǎn)物來制備所需產(chǎn)物。
MS(DCI/NH3)m/z 297(M+H+NH3)+；1H NMR(CDCl3)δ7.58(m，3H)，7.40(m，1H)，7.35(m，2H)，7.06(d，1H)，5.89(s，1H).
實施例69C6-(2-(4-氰基苯基)-2-氧代乙氧基)-3’-(三氟甲氧基)-1，1’-聯(lián)苯-3-腈按照實施例55D的方法并用實施例69B替代實施例55C產(chǎn)物來制備所需產(chǎn)物。
MS(DCI/NH3)m/z 440(M+H+NH3)+；1H NMR(CDCl3)δ7.98(m，2H)，7.75(m，2H)，7.61(m，2H)，7.45(m，2H)，7.39(m，1H)，7.26(m，1H)，6.90(d，1H)，5.33(s，2H).
實施例69D6-(2-(4-氰基苯基)-2-羥基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-3’-(三氟甲氧基)-1，1’-聯(lián)苯-3-腈按照實施例55E的方法并用實施例69C產(chǎn)物替代實施例55D產(chǎn)物來制備所需產(chǎn)物。
MS(ESI)m/z 505(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ9.08(s，1H)，8.02(s，1H)，7.90(dd，1H)，7.80(d，1H)，7.64(d，2H)，7.50(m，2H)，7.40(m，5H)，7.13(s，1H)，4.76(d，1H)，4.60(d，1H)，3.40(s，3H-含水峰)；分析計算值C27H20ClF3N4O3·0.40H2OC，59.16；H，3.82；N，10.22.實測值C，59.18；H，3.73；N，10.31.
實施例706-(2-(4-氰基苯基)-2-氟-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-3’-(三氟甲氧基)-1，1’-聯(lián)苯-3-腈按照實施例56的方法并用實施例69D產(chǎn)物替代實施例55E產(chǎn)物來制備所需產(chǎn)物。
MS(ESI)m/z 507(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ9.08(s，1H)，8.09(d，1H)，7.92(dd，1H)，7.81(m，3H)，7.50(m，2H)，7.40(m，3H)，7.30(d，1H)，7.25(s，1H)，5.06(s，1H)，5.00(m，1H)，3.41(s，3H)；分析計算值C27H19ClF4N4O2·0.60H2OC，58.57；H，3.68；N，10.12.實測值C，58.59；H，3.96；N，9.97.
實施例713’，4’-二氯-6-(2-(4-氰基苯基)-2-羥基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-1，1’-聯(lián)苯-3-腈實施例71A3’，4’-二氯-6-(乙氧基甲氧基)-1，1’-聯(lián)苯-3-腈按照實施例55B的方法并用3，4-二氯苯基硼酸替代3，4-(亞甲二氧基)苯基硼酸來制備所需產(chǎn)物。
MS(DCI/NH3)m/z 339，341(M+H+NH3)+；1H NMR(CDCl3)δ7.62(dd，1H)，7.56(m，2H)，7.50(d，1H)，7.30(m，2H)，5.27(s，2H)，3.68(q，2H)，1.20(t，3H).
實施例71B3’，4’-二氯-6-羥基-1，1’-聯(lián)苯-3-腈按照實施例55C的方法并用實施例71A產(chǎn)物替代實施例55B產(chǎn)物來制備所需產(chǎn)物。MS(DCI/NH3)m/z 281，283(M+H+NH3)+。
實施例71C3’，4’-二氯-6-(2-(4-氰基苯基)-2-氧代乙氧基)-1，1’-聯(lián)苯-3-腈按照實施例55D的方法并用實施例71B產(chǎn)物替代實施例55C產(chǎn)物來制備所需產(chǎn)物。
MS(DCI/NH3)m/z 424，426(M+H+NH3)+；1H NMR(DMSO-d6)δ8.15(m，2H)，8.05(m，2H)，7.92(d，1H)，7.88(d，1H)，7.82(dd，1H)，7.67(d，1H)，7.63(dd，1H)，7.38(d，1H)，5.83(s，2H).
實施例71D3’，4’-二氯-6-(2-(4-氰基苯基)-2-羥基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-1，1’-聯(lián)苯-3-腈按照實施例55E的方法并用實施例71C產(chǎn)物替代實施例55D產(chǎn)物來制備所需產(chǎn)物。
MS(ESI)m/z 489，491(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ9.07(s，1H)，8.01(s，1H)，7.90(dd，1H)，7.81(d，1H)，7.68(m，3H)，7.63(d，1H)，7.46(d，1H)，7.40(d，2H)，7.30(dd，1H)，7.15(s，1H)，4.74(d，1H)，4.62(d，1H)，3.40(s，3H-含水峰)；分析計算值C26H19Cl3N4O2·0.80H2OC，57.81；H，3.84；N，10.37.實測值C，57.82；H，3.64；N，10.02.
實施例723’，4’-二氯-6-(2-(4-氰基苯基)-2-氟-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-1，1’-聯(lián)苯-3-腈按照實施例56的方法并用實施例71D產(chǎn)物替代實施例55E產(chǎn)物來制備所需產(chǎn)物。
MS(ESI)m/z 491，493(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ9.09(s，1H)，8.10(d，1H)，7.92(dd，1H)，7.83(m，3H)，7.60(d，1H)，7.56(d，1H)，7.52(d，1H)，7.45(d，2H)，7.24(dd，1H)，5.07(m，1H)，5.00(m，1H)，3.43(s，3H)；分析計算值C26H18Cl2FN4O·1.45H2OC，56.38；H，3.80；N，10.11.實測值C，56.43；H，3.78；N，9.76.
實施例733’，5’-二氯-6-(2-(4-氰基苯基)-2-羥基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-1，1’-聯(lián)苯-3-腈實施例73A3’，5’-二氯-6-(乙氧基甲氧基)-1，1’-聯(lián)苯-3-腈按照實施例55B的方法并用3，5-二氯苯基硼酸替代3，4-(亞甲二氧基)苯基硼酸來制備所需產(chǎn)物。
MS(DCI/NH3)m/z 339，341(M+H+NH3)+；1H NMR(CDCl3)δ7.63(dd，1H)，7.57(d，1H)，7.38(m，1H)，7.32(m，3H)，5.28(s，2H)，3.68(q，2H)，1.20(t，3H).
實施例73B3’，5’-二氯-6-羥基-1，1’-聯(lián)苯-3-腈按照實施例55C的方法并用實施例73A產(chǎn)物替代實施例55B產(chǎn)物來制備所需產(chǎn)物。MS(DCI/NH3)m/z 281，283(M+H+NH3)+。
實施例73C3’，5’-二氯-6-(2-(4-氰基苯基)-2-氧代乙氧基)-1，1’-聯(lián)苯-3-腈按照實施例55D的方法并用實施例73B產(chǎn)物替代實施例55C產(chǎn)物來制備所需產(chǎn)物，并與乙酸乙酯一起研磨純化。MS(DCI/NH3)m/z 424，426(M+H+NH3)+；1H NMR(DMSO-d6)δ8.16(d，2H)，8.05(d，2H)，7.93(d，1H)，7.84(dd，1H)，7.70(d，2H)，7.60(dd，1H)，7.39(d，1H)，5.85(s，2H).
實施例73D3’，5’-二氯-6-(2-(4-氰基苯基)-2-羥基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-1，1’-聯(lián)苯-3-腈按照實施例55E的方法并用實施例73C產(chǎn)物替代實施例55D產(chǎn)物來制備所需產(chǎn)物。
MS(ESI)m/z 489，491(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ9.07(s，1H)，8.05(s，1H)，7.90(dd，1H)，7.84(d，1H)，7.68(d，2H)，7.64(dd，1H)，7.47(m，3H)，7.38(d，2H)，7.16(s，1H)，4.73(d，1H)，4.59(d，1H)，3.40(s，3H-含水峰)；分析計算值C26H19Cl3N4O2·0.80H2OC，57.81；H，3.84；N，10.37.實測值C，57.81；H，3.85；N，10.18.
實施例743’，5’-二氯-6-(2-(4-氰基苯基)-2-氟-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-1，1’-聯(lián)苯-3-腈按照實施例56的方法并用實施例73D產(chǎn)物替代實施例55E產(chǎn)物來制備所需產(chǎn)物。
MS(ESI)m/z 491，493(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ9.12(s，1H)，8.14(m，1H)，7.94(d，1H)，7.86(d，2H)，7.83(s，1H)，7.60(d，1H)，7.51(d，1H)，7.44(d，2H)，7.37(s，2H)，5.07(m，1H)，5.00(m，1H)，3.43(s，3H)；分析計算值C26H18Cl2FN4O·0.85H2OC，57.50；H，3.66；N，10.32.實測值C，57.55；H，3.84；N，10.01.
實施例756-(2-(4-氰基苯基)-2-羥基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-3’-氟-1，1’-聯(lián)苯-3-腈實施例75A6-(乙氧基甲氧基)-3′-氟-1，1′-聯(lián)苯-3-腈按照實施例55B的方法并用3-氟苯基硼酸替代3，4-(亞甲二氧基)苯基硼酸來制備所需產(chǎn)物。
MS(DCI/NH3)m/z 289(M+H+NH3)+；1H NMR(CDCl3)δ7.60(m，2H)，(m，1H)，7.33(m，1H)，7.20(m，2H)，7.08(m，1H)，5.26(s，2H)，3.68(q，2H)，1.20(t，3H).
實施例75B3’-氟-6-羥基-1，1’-聯(lián)苯-3-腈按照實施例55C的方法并用實施例75A產(chǎn)物替代實施例55B產(chǎn)物來制備所需產(chǎn)物。
MS(DCI/NH3)m/z 231(M+H+NH3)+；1H NMR(DMSO-d6)δ10.92(br s，1H)，7.78(d，1H)，7.66(dd，1H)，7.45(m，3H)，7.19(m，1H)，7.10(d，1H).
實施例75C6-(2-(4-氰基苯基)-2-氧代乙氧基)-3’-氟-1，1’-聯(lián)苯-3-腈按照實施例55D的方法并用實施例75B產(chǎn)物替代實施例55C產(chǎn)物來制備所需產(chǎn)物。
MS(DCI/NH3)m/z 374(M+H+NH3)+；1H NMR(DMSO-d6)δ8.15(d，2H)，8.07(d，2H)，7.85(d，1H)，7.81(dd，1H)，7.50(m，3H)，7.35(d，1H)，7.22(m，1H)，5.86(s，2H).
實施例75D6-(2-(4-氰基苯基)-2-羥基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-3’-氟-1，1’-聯(lián)苯-3-腈按照實施例55E的方法并用實施例75C產(chǎn)物替代實施例55D產(chǎn)物來制備所需產(chǎn)物。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.07(s，1H)，8.00(d，1H)，7.88(dd，1H)，7.78(d，1H)，7.70(d，2H)，7.47(d，1H)，7.40(m，3H)，7.17(m，4H)，4.77(d，1H)，4.60(d，1H)，3.40(s，3H-含水峰)；分析計算值C26H20ClFN4O2·1.00H2OC，63.35；H，4.50；N，11.37.實測值C，63.39；H，4.36；N，11.35.
實施例766-(2-(4-氰基苯基)-2-氟-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-3’-氟-1，1’-聯(lián)苯-3-腈按照實施例56的方法并用實施例75D產(chǎn)物替代實施例55E產(chǎn)物來制備所需產(chǎn)物。
MS(ESI)m/z 441(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ9.10(s，1H)，8.11(m，1H)，7.92(dd，1H)，7.85(d，2H)，7.78(d，1H)，7.53(d，1H)，7.45(d，2H)，7.38(m，1H)，7.20(m，1H)，7.08(m，1H)，7.02(m，1H)，5.09(d，1H)，5.02(s，1H)，3.43(s，3H)；分析計算值C26H19ClF2N4O·0.90H2OC，63.33；H，4.25；N，11.36.實測值C，63.38；H，4.42；N，11.19.
實施例773’-氯-6-(2-(4-氰基苯基)-2-羥基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-1，1’-聯(lián)苯-3-腈實施例77A3′-氯-6-(乙氧基甲氧基)-1，1′-聯(lián)苯-3-腈按照實施例55B的方法并用3-氯苯基硼酸替代3，4-(亞甲二氧基)苯基硼酸來制備所需產(chǎn)物。
MS(DCI/NH3)m/z 305，307(M+H+NH3)+；1H NMR(CDCl3)δ7.61(dd，1H)，7.59(d，1H)，7.46(m，1H)，7.34(m，4H)，5.26(s，2H)，3.68(q，2H)，1.20(t，3H).
實施例77B3’-氯-6-羥基-1，1’-聯(lián)苯-3-腈按照實施例55C的方法并用實施例77A產(chǎn)物替代實施例55B產(chǎn)物來制備所需產(chǎn)物。
MS(DCI/NH3)m/z 247，249(M+H+NH3)+；1H NMR(DMSO-d6)δ10.92(br s，1H)，7.78(d，1H)，7.66(dd，1H)，7.64(m，1H)，7.45(m 3H)，7.10(d，1H).
實施例77C3’-氯-6-(2-(4-氰基苯基)-2-氧代乙氧基)-1，1’-聯(lián)苯-3-腈按照實施例55D的方法并用實施例77B產(chǎn)物替代實施例55C產(chǎn)物來制備所需產(chǎn)物。
MS(DCI/NH3)m/z 390，392(M+H+NH3)+；1H NMR(DMSO-d6)δ8.15(d，2H)，8.07(d，2H)，7.86(d，1H)，7.81(dd，1H)，7.70(m，1H)，7.60(m，1H)，7.47(m，2H)，7.34(d，1H)，5.86(s，2H).
實施例77D3’-氯-6-(2-(4-氰基苯基)-2-羥基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-1，1’-聯(lián)苯-3-腈按照實施例55E的方法并用實施例77C產(chǎn)物替代實施例55D產(chǎn)物來制備所需產(chǎn)物。
MS(ESI)m/z 455，457(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ9.11(s，1H)，8.05(d，1H)，7.88(dd，1H)，7.77(d，1H)，7.67(d，2H)，7.45(m，4H)，7.36(d，2H)，7.25(m，1H)，7.20(s，1H)，4.75(d，1H)，4.58(d，1H)，3.40(s，3H-含水峰)；分析計算值C26H20Cl2N4O2·1.20H2OC，60.88；H，4.40；N，10.92.實測值C，60.87；H，4.28；N，10.71.
實施例783’-氯-6-(2-(4-氰基苯基)-2-氟-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-1，1’-聯(lián)苯-3-腈按照實施例56的方法并用實施例77D產(chǎn)物替代實施例55E產(chǎn)物來制備所需產(chǎn)物。
MS(ESI)m/z 457，459(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ9.12(s，1H)，8.13(m，1H)，7.92(dd，1H)，7.84(d，2H)，7.80(d，1H)，7.51(d，1H)，7.45(m，3H)，7.40(d，1H)，7.36(m，1H)，7.20(m，1H)，5.07(s，1H)，5.00(d，1H)，3.43(s，3H)；分析計算值C26H19Cl2FN4O·0.85H2OC，61.39；H，4.10；N，11.01.實測值C，61.44；H，3.94；N，10.81.
實施例794-(2-(4-氰基苯基)-2-羥基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)芐腈實施例79A2，2-二氟-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基硼酸在-78℃將1.5M叔丁基鋰/戊烷(130mL，195mmol)的乙醚(500mL)溶液用5-溴-2，2-二氟-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯(18g，76mmol)/乙醚(80mL)處理，攪拌1小時，用硼酸三異丙酯(37mL，160mmol)處理，加溫到室溫1小時，傾入到4M NaOH(700mL)中，攪拌15分鐘，冷卻，用濃鹽酸將pH調(diào)節(jié)到1，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用鹽水洗滌，過硫酸鈉干燥，過濾，并濃縮而得到14.7g(95％)所需產(chǎn)物。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.75(m，1H)，7.66(m，1H)，7.51(m，1H)，7.39(m，1H)，7.30(m，1H).
實施例79B3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-4-(乙氧基甲氧基)芐腈按照實施例55B的方法并用實施例79A產(chǎn)物替代3，4-(亞甲二氧基)苯基硼酸來制備所需產(chǎn)物。
MS(DCI/NH3)m/z 351(M+H+NH3)+；1H NMR(CDCl3)δ7.61(dd，1H)，7.55(d，1H)，7.33(d，1H)，7.20(s，1H)，7.12(s，2H)，5.28(s，2H)，3.68(q，2H)，1.20(t，3H).
實施例79C3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-4-羥基芐腈按照實施例55C的方法并用實施例79B產(chǎn)物替代實施例55B產(chǎn)物來制備所需產(chǎn)物。
MS(DCI/NH3)m/z 293(M+H+NH3)+；1H NMR(CDCl3)δ7.57(dd，1H)，7.53(d，1H)，7.19(m，3H)，7.04(d，1H)，5.55(s，1H).
實施例79D4-(2-(4-氰基苯基)-2-氧代乙氧基)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)芐腈按照實施例55D的方法并用實施例79C產(chǎn)物替代實施例55C產(chǎn)物制備所需產(chǎn)物。
MS(DCI/NH3)m/z 436(M+H+NH3)+；1H NMR(CDCl3)δ8.00(m，2H)，7.79(m，2H)，7.60(m，2H)，7.30(d，1H)，7.19(dd，1H)，7.13(d，1H)，6.88(d，1H)，5.40(s，2H).
實施例79E4-(2-(4-氰基苯基)-2-羥基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)芐腈按照實施例55E的方法并用實施例79D產(chǎn)物替代實施例55D產(chǎn)物來制備所需產(chǎn)物。
MS(ESI)m/z 501(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ9.09(s，1H)，8.02(d，1H)，7.88(dd，1H)，7.75(d，1H)，7.70(d，2H)，7.50(d，1H)，7.43(m，3H)，7.25(d，1H)，7.15(m，2H)，4.80(d，1H)，4.66(d，1H)，3.40(s，3H-含水峰)；分析計算值C27H19F2ClN4O4·1.60H2OC，57.32；H，3.96；N，9.90.實測值C，57.51；H，4.38；N，10.04.
實施例804-(2-(4-氰基苯基)-2-氟-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)芐腈按照實施例56的方法并用實施例79E產(chǎn)物替代實施例55E產(chǎn)物來制備所需產(chǎn)物。
MS(ESI)m/z 503(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ9.03(s，1H)，8.05(d，1H)，7.91(dd，1H)，7.84(d，2H)，7.78(d，1H)，7.52(d，1H)，7.47(d，2H)，7.39(d，1H)，6.90(m，2H)，5.10(s，1H)，5.03(s，1H)，3.42(s，3H)；分析計算值C27H18F3ClN4O3·0.65H2OC，58.90；H，3.53；N，10.35.實測值C，58.93；H，3.60；N，9.81.
實施例814-(2-(4-氰基苯基)-2-羥基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-3-(1-萘基)芐腈實施例81A4-(乙氧基甲氧基)-3-(1-萘基)芐腈按照實施例55B的方法并用1-萘硼酸替代3，4-(亞甲二氧基)苯基硼酸來制備所需產(chǎn)物。
MS(DCI/NH3)m/z 321(M+H+NH3)+；1H NMR(CDCl3)δ7.90(d，2H)，7.71(dd，1H)，7.60(d，1H)，7.50(m，3H)，7.38(m，3H)，5.10(m，2H)，3.48(m，2H)，1.10(t，3H).
實施例81B4-羥基-3-(1-萘基)芐腈按照實施例55C的方法并用實施例81A產(chǎn)物替代實施例55B產(chǎn)物來制備所需產(chǎn)物。
MS(DCI/NH3)m/z 263(M+H+NH3)+；1H NMR(CDCl3)δ7.98(m，2H)，7.67(dd，1H)，7.58(m，2H)，7.53(m，3H)，7.46(dd，1H)，7.13(d，1H)，5.33(s，1H).
實施例81C4-(2-(4-氰基苯基)-2-氧代乙氧基)-3-(1-萘基)芐腈按照實施例55D的方法并用實施例81B產(chǎn)物替代實施例55C產(chǎn)物來制備所需產(chǎn)物。
MS(DCI/NH3)m/z 406(M+H+NH3)+；1H NMR(CDCl3)δ7.90(d，2H)，7.72(dd，1H)，7.65(m，3H)，7.50(m，2H)，7.40(m，4H)，7.34(m，1H)，7.00(d，1H)，5.11(s，2H).
實施例81D4-(2-(4-氰基苯基)-2-羥基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-3-(1-萘基)芐腈按照實施例55E的方法并用實施例81C產(chǎn)物替代實施例55D產(chǎn)物來制備所需產(chǎn)物。
MS(ESI)m/z 471(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ8.91，8.89(均為s，總共1H)，8.00(m，3H)，7.70(dd，1H)，7.65(m，1H)，7.60(m，1H)，7.50(m，1H)，7.42(m，1H)，7.35(m，1H)，7.30(m，1H)，7.20，7.14(均為d，總共2H)，7.04(d，1H)，6.93(d，1H)，6.60(m，2H)，4.68，4.57(均為d，總共1H)，4.30，4.25(均為d，總共1H)，3.12，3.10(均為s，總共3H)，分析計算值C30H23ClN4O2·0.80H2OC，69.17；H，4.95；N，10.54.實測值C，69.17；H，4.95；N，10.54.
實施例826-(2-(4-氰基苯基)-2-羥基-2-(1，3-噻唑-5-基)乙氧基)-4’-(三氟甲氧基)-1，1’-聯(lián)苯-3-腈按照實施例63D的方法并用1-(三甲基甲硅烷基)噻唑替代1-甲基-2-(三乙基甲硅烷基)-1H-咪唑來制備所需產(chǎn)物。所述游離堿通過快速柱層析(使用3∶7己烷/乙酸乙酯作為洗脫液)純化而得到所需產(chǎn)物。
MS(ESI)m/z 508(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ9.01(s，1H)，7.91(s，1H)，7.85(dd，1H)7.77(d，1H)，7.74(m，2H)，7.63(m，2H)，7.46(d，1H) 7.33(m，2H)，7.19(d，2H)，4.88(d，1H)，4.74(d，1H)；分析計算值C26H17ClF3N3O3SC，57.41；H，3.15；N，7.72.實測值C，57.09；H，3.24；N，7.71.
實施例836-(2-氨基-2-(4-氰基苯基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-4’-(三氟甲氧基)-1，1’-聯(lián)苯-3-腈在-70℃下將實施例64產(chǎn)物(0.9g，1.64mmol)/NH4OH(15mL)和1，4-二噁烷(6mL)的混合物在試管中用氨氣處理而形成液體氨(1mL)。將試管密封，在90℃加熱過夜，冷卻到-70℃，小心打開并加溫到室溫。將混合物用乙酸乙酯(1×150mL)萃取，有機(jī)層用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。濃縮物通過硅膠快速柱層析(用0-3％甲醇/二氯甲烷的溶劑梯度洗脫)純化而得到234mg(28％)所需產(chǎn)物。
MS(ESI)m/z 504(M+H)+；1H NMR(CD3OD)δ7.73(dd，1H)，7.62(d，1H)，7.56-7.52(m，3H)，7.38-7.25(m，7H)，7.10(d，1H)，4.56(dd，2H)，3.24(s，3H).
實施例846-((2-(4-氰基苯基)-2-羥基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基(甲基)氨基)-3’-甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-3-腈實施例84A4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)環(huán)氧乙烷-2-基)芐腈將95％NaH(1.0g，39.6mmol)在DMSO(23mL)中的淤漿加熱到75℃45分鐘。除去加熱浴，加入THF(28mL)，將溶液冷卻到-7℃。將混合物用-10℃的硫酸甲酯三甲基锍鹽(7.2g，38.3mmol)的DMSO(15mL)溶液處理并加入THF(10mL)，接著加入實施例37F產(chǎn)物(5.7g，27.0mmol)在DMSO(15mL)中的淤漿和THF(15mL)。10分鐘后，除去冷卻浴，在室溫下攪拌反應(yīng)物70分鐘，并在水和乙酸乙酯間分配。有機(jī)層用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。濃縮物通過硅膠快速柱層析(用97.5∶2.5二氯甲烷/乙醇洗脫)純化而得到3.9g(64％)所需產(chǎn)物。
MS(DCI/NH3)m/z 226(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ7.77(m，2H)，7.68(s，1H)，7.32(m，2H)，7.13(d，1H)，3.60(d，1H)，3.20(d，1H).
實施例84B3-氯-4-(甲氨基)芐腈將3-氯-4-氟芐腈(5.2g，33mmol)、THF(55mL)和40％甲胺/水(25mL，290mmol)的混合物在密封試管中加熱到65℃1.5小時后，冷卻到室溫。有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。在五氧化二磷存在下將得到的固體物在高真空下干燥約16小時而得到6.3g(95％)所需產(chǎn)物。MS(DCI/NH3)m/z 184，186(M+H+NH3)+；1H NMR(DMSO-d6)δ7.72(d，1H)，7.55(dd，1H)，6.70(d，1H)，6.52(br q，1H)，2.80(d，3H).
實施例84C3’-甲氧基-6-(甲氨基)-1，1-聯(lián)苯-3-腈按照實施例31A的方法，用實施例84B產(chǎn)物替代3-氯-4-甲基芐腈并將反應(yīng)物加熱到55℃16小時來制備所需產(chǎn)物。通過硅膠快速柱層析(用4∶1己烷/乙酸乙酯洗脫)純化提供所需產(chǎn)物。
MS(DCI/NH3)m/z 256(M+H+NH3)+；1H NMR(DMSO-d6)δ7.57(dd，1H)，7.39(dd，1H)，7.30(d，1H)，6.96(m，1H)，6.92(m，1H)，6.90(m，1H)，6.67(d，1H)，5.74(br q，1H)，3.80(s，3H)，2.73(d，3H).
實施例84D6-((2-(4-氰基苯基)-2-羥基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基)(甲基)氨基)-3’-甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-3-腈將實施例84C產(chǎn)物(3.5g，14.9mmol)的DMF(35mL)溶液用95％NaH(0.42g，16.7mmol)處理，在室溫下攪拌1.5小時，用實施例84A產(chǎn)物(2.8g，12.6mmol)的DMF(10mL)溶液處理，在室溫下攪拌2小時。將反應(yīng)物傾入到水中并過濾。將固體物在五氧化二磷存在下在高真空下干燥16小時，然后通過硅膠快速柱層析(用97∶3∶0.5、接著用93∶7∶1乙酸乙酯/乙醇/濃氨水洗脫)純化而得到2.1g(36％)游離堿。按實施例55E所述制備鹽酸鹽。
MS(APCI)m/z 464(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ9.01(s，1H)，7.76(d，2H)，7.54(d，1H)，7.46(m，3H)，7.34(d，1H)，7.25(dd，1H)，7.10(d，1H)，6.93(dd，1H)，6.83(m，2H)，6.58(d，1H)，4.05(m，1H)，3.81(s，3H)，3.79(m，1H)，3.35(s，3H)，2.58(s，3H)；分析計算值C28H26ClN5O2·1.85H2OC，63.06；H，5.61；N，13.13.實測值C，62.99；H，5.47；N，13.45.
實施例856-((2-(4-氰基苯基)-2-氟-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基)(甲基)氨基)-3’-甲氧基-1，1’-聯(lián)苯-3-腈按照實施例56的方法并用實施例84D產(chǎn)物替代實施例55E產(chǎn)物來制備所需產(chǎn)物。
MS(ESI)m/z 466(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ8.91(s，1H)，7.89(d，2H)，7.63(d，1H)，7.58(dd，1H)，7.45(d，2H)，7.41(d，1H)，7.22(m，2H)，6.92(dd，1H)，6.73(m，1H)，6.54(d，1H)，4.20(m，1H)，4.10(m，1H)，3.78(s，3H)，3.40(s，3H)，2.60(d，3H)；分析計算值C28H25ClFN5O·1.00H2OC，64.67；H，5.23，N，13.47.實測值C，64.64；H，5.00；N，13.30.
實施例866-((2-(4-氰基苯基)-2-羥基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基)(甲基)氨基-4’-(三氟甲氧基)-1，1’-聯(lián)苯-3-腈實施例86A6-(甲氨基)-4’-(三氟甲氧基)-1，1’-聯(lián)苯-3-腈在實施例31A中通過用實施例84B產(chǎn)物替代3-氯-4-甲基芐腈和用4-(三氟甲氧基)苯基硼酸替代3-甲氧基苯基硼酸并將反應(yīng)物加熱到55℃16小時來制備所需產(chǎn)物。通過硅膠快速柱層析(用4∶1己烷/乙酸乙酯洗脫)純化來提供所需產(chǎn)物。
MS(DCI/NH3)m/z 310(M+H+NH3)+；1H NMR(DMSO-d6)δ7.54(dd，1H)，7.39(m，2H)，7.32(m，2H)，7.29(d，1H)，6.64(d，1H)，4.39(br s，1H)，2.86(s，3H).
實施例86B6-((2-(4-氰基苯基)-2-羥基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基)(甲基)氨基)-4’-(三氟甲氧基)-1，1’-聯(lián)苯-3-腈按照實施例84D的方法并用實施例86A產(chǎn)物替代實施例84C產(chǎn)物來制備所需產(chǎn)物。
MS(ESI)m/z 518(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ9.02(s，1H)，7.82(d，2H)，7.70(d，1H)，7.55(dd，1H)，7.53(d，2H)，7.40(d，1H)，7.33(d，2H)，7.27(d，1H)，7.20(d，2H)，6.89(s，1H)，4.08(d，1H)，3.90(d，1H)，3.35(s，3H)，2.44(s，3H)；分析計算值C28H23ClF3N5O2·0.90H2OC，58.98；H，4.38；N，12.28.實測值C，58.99；H，4.36；N，12.40.
實施例875-氰基-2-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺實施例87A5-氰基-2-甲基苯甲酸甲酯在鋼反應(yīng)器中將3-氯-4-甲基芐腈(25.0g，0.165mol)的甲醇(250mL)溶液用碳酸鋰(13.4g，0.182mol)和PdCl2·dppf(6.75g)處理。將反應(yīng)器用氮氣吹掃、密封并在400psi下加熱到140℃17小時、過濾并濃縮。濃縮液用乙酸乙酯處理，用飽和碳酸氫鈉洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。濃縮液通過硅膠柱層析(95∶5到85∶15己烷/乙酸乙酯洗脫)純化來提供14.4g(50％)所需產(chǎn)物。
MS(DCI/NH3)m/z 193.0(M+NH4)+；1H NMR(CDCl3)δ8.22(d，1H)，7.67(dd，1H)，7.37(d，1H)，3.93(s，3H)，2.68(s，3H).
實施例87B2-(溴甲基)-5-氰基苯甲酸甲酯按照實施例31B的方法并用實施例87A產(chǎn)物替代實施例31A產(chǎn)物來制備所需產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)δ8.27(d，1H)，7.77(dd，1H)，7.61(d，1H)，4.96(s，2H)，3.99(s，3H).
實施例87C5-氰基-2-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)苯甲酸甲酯將實施例87B產(chǎn)物(0.100g，0.394mmol)和實施例1B產(chǎn)物(0.101g，0.472mmol)在二氯甲烷(3mL)中的混合物用空氣加熱槍加溫直到獲得透明溶液，用氧化銀(I)(0.365g，1.58mmol)處理，用鋁箔包裹，并在室溫下攪拌2天。固體物通過硅藻土(Celite_)過濾，濃縮并通過硅膠快速柱層析(用10∶0.2∶0.02到10∶1∶0.1乙酸乙酯/甲醇/NH4OH洗脫)純化來提供78.5mg(52％)粉紅色的所需產(chǎn)物。
MS(DCI/NH3)m/z 387.1(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ8.28(s，1H)，7.89(d，1H)，7.83(d，1H)，7.69(d，2H)，7.54(d，2H)，7.48(s，1H)，6.89(s，1H)，5.72(s，1H)，5.01(q，2H)，3.89(s，3H)，3.45(s，3H).
實施例87D5-氰基-2-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺在0℃將2-氨基-4-甲基吡啶(112mg，1.04mmol)在1，2-二氯乙烷(1.5mL)中的溶液用1M(CH3)2AlCl/己烷(1.0mL，1.04mmol)處理，在室溫下攪拌15分鐘，用實施例87C產(chǎn)物(40.0mg，0.104mmol)的1，2-二氯乙烷(1.5mL)溶液處理，加熱到75℃約18小時，冷卻，用二氯甲烷和水稀釋，攪拌30分鐘。有機(jī)相通過硅藻土(Celite_)過濾，用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。濃縮液使用硅膠快速柱層析(用10∶0.2∶0.02到10∶1∶0.1乙酸乙酯/甲醇/NH4OH洗脫)純化來提供38mg(79％)所需產(chǎn)物。
MS(HR-FAB)計算值463.1882(M+H)+；實測值463.1883(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ8.53(br s，1H)，8.12(d，1H)，8.01(s，1H)，7.94(d，1H)，7.79(dd，1H)，7.63(d，1H)，7.54-7.45(m，4H)，7.41(s，1H)，6.97-6.94(m，2H)，5.69(s，1H)，4.84(q，2H)，3.35(s，3H)，2.39(s，3H).
實施例88N-(3-氯苯基)-5-氰基-2-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)苯甲酰胺實施例88A5-氰基-2-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)苯甲酸在0℃下將實施例87C產(chǎn)物(0.426g，1.10mmol)的THF/甲醇(12mL/4mL)溶液用LiOH·H2O(0.139g，3.30mmol)的水(1mL)溶液處理，加溫到室溫，攪拌約18小時后濃縮。濃縮液溶解于水和乙酸乙酯中，水層用1N HCl將pH調(diào)節(jié)到5并用二氯甲烷萃取兩次。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮而得到鹽酸鹽。濃縮物(0.349g，78％)直接使用而無需進(jìn)一步純化。
1H NMR(CDCl3)δ9.11(br s，1H)，7.87(d，1H)，7.81-7.79(m，2H)，7.70(d，2H)，7.54(d，2H)，7.35(s，1H)，5.77(s，1H)，5.07(q，2H)，3.37(s，3H).
實施例88BN-(3-氯苯基)-5-氰基-2-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)苯甲酰胺將實施例88A(25.0mg，0.0611mmol)的DMF(1.5mL)溶液用3-氯苯胺(9.7μL，0.0917mmol)、EDC(17.6mg，0.0917mmol)、HOBT(12.4mg，0.0917mmol)和二異丙基乙胺(3.19μL，0.183mmol)處理，在室溫下攪拌約24小時，并用乙酸乙酯和飽和NH4Cl稀釋。分離后，有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。殘余物使用快速層析(用乙酸乙酯/甲醇/NH4OH(10∶0.2∶0.02到10∶1∶0.1)洗脫)純化而得到14.0mg(48％)灰白色固體形式的所需產(chǎn)物。
MS(ESI)m/z 482.0(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ8.70(s，1H)，7.81(s，1H)，7.66(d，1H)，7.57(s，1H)，7.54(d，1H)，7.50(d，2H)，7.36(d，2H)，7.29-7.26(m，1H)，7.21-7.18(m，2H)，7.09-7.08(m，1H)，6.69(s，1H)，5.55(s，1H)，4.76(q，2H)，3.28(s，3H).
實施例895-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-6-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧雜壞戊烯-5-基)吡啶-2-腈實施例89A2-溴-3-甲基吡啶-1-氧化物在0℃下將2-溴-3-甲基吡啶(10.0mL，0.0898mol)的二氯甲烷(150mL)溶液用分三等份的mCPBA(約77％，22.1g，0.0987mol)處理。將混合物加溫到室溫，攪拌18小時，冷卻到0℃，并用1N NaOH(50mL)處理。有機(jī)相擁1N NaOH和飽和碳酸氫鈉洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。濃縮液通過硅膠快速柱層析(用乙酸乙酯和9∶1乙酸乙酯/甲醇洗脫)純化而得到7.83g(47％)所需產(chǎn)物。
MS(DCI/NH3)m/z 187.9(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ8.28-8.26(m，1H)，7.15-7.09(m，2H)，2.46(s，3H).
實施例89B6-溴-5-甲基吡啶-2-腈將實施例89A(36.4g，0.194mol)的1，2-二氯乙烷(480mL)溶液用三甲基甲硅烷基氰化物(31.4mL，0.252mol)和二甲氨基甲酰氯(23.4mL，0.252mol)處理。將反應(yīng)混合物加熱到80℃5小時，冷卻到室溫，并攪拌約18小時。將混合物用10％碳酸氫鈉溶液處理，攪拌10分鐘，并用二氯甲烷萃取兩次。合并的萃取液經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。濃縮液從乙酸乙酯重結(jié)晶三次而得到17.7g的所需產(chǎn)物，其中混有比例為2.7∶1的雙氰基副產(chǎn)物。將混合物直接使用而無需純化。
實施例89C6-溴-5-(溴甲基)吡啶-2-腈按照實施例31B的方法并用實施例89B產(chǎn)物替代實施例31A產(chǎn)物來制備如實施例89B中所述的混有雙氰基副產(chǎn)物的所需產(chǎn)物。
實施例89D6-溴-5-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)吡啶-2-腈按照實施例87C的方法并用實施例89C產(chǎn)物替代實施例87B產(chǎn)物來制備如實施例89B中所述的與雙氰基副產(chǎn)物混合物形式的所需產(chǎn)物。所述混合物未經(jīng)純化直接使用。
實施例89E2，2-二氟-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基硼酸在-78℃下將5-溴-2，2-二氟苯并二氧雜環(huán)戊烯(1.18g，4.97mmol)的無水乙醚(8mL)溶液用2.5M正丁基鋰/己烷(2.4mL，5.97mmol)處理，攪拌1小時并用硼酸三異丙酯(1.5mL，6.46mmol)處理。將混合物緩慢加溫到室溫并攪拌約18小時。反應(yīng)物用飽和氯化銨/10％HCl猝滅并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。濃縮液直接使用而無需純化。1H NMR(CD3OD)δ7.26-7.11(m，3H)。
實施例89F5-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-6-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)吡啶-2-腈將實施例89D產(chǎn)物(45.0mg)在甲苯(1.8mL)和乙醇(1.8mL)中的溶液用實施例89E產(chǎn)物(44.4mg，2當(dāng)量)、碳酸鈉(25.6mg，2.2當(dāng)量)和Pd(PPh3)4(6.4mg，2當(dāng)量)處理。將混合物在一封蓋的管瓶中加熱到50℃約18小時并濃縮。濃縮物在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉間分配。將有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。濃縮物通過制備HPLC純化而得到23mg雙(三氟乙酸鹽)形式的所需產(chǎn)物，所述HPLC使用Dynamx C18(5μm，21.4×250mm)柱和Rainin Dynamxa溶劑輸送系統(tǒng)及Dynamax UV-DII檢測器。所用的溶劑系統(tǒng)為含0.1％TFA的20％-100％線性梯度的乙腈/水。洗脫速率為10mL/mim并且紫外檢測波長設(shè)在254nm。
MS(HR-FAB)m/z計算值486.1378(M+H)+；實測值486.1395(M+H)+；1H NMR(CD3OD)δ8.87(s，1H)，8.24(d，1H)，7.91(d，1H)，7.78(d，2H)，7.55(d，2H)，7.39(s，1H)，7.29(s，2H)，7.23(s，1H)，5.91(s，1H)，4.71(q，2H)，3.74(s，3H).
實施例905-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-6-(3，5-二氟苯基)吡啶-2-腈按照實施例89F的方法并用3，5-二氟苯基硼酸替代實施例89E產(chǎn)物來制備雙(三氟乙酸鹽)形式的所需產(chǎn)物。
MS(HR-FAB)m/z計算值442.1479(M+H)+；實測值442.1471(M+H)+；1H NMR(CD3OD)δ8.90(s，1H)，8.24(d，1H)，7.94(d，1H)，7.79(d，2H)，7.57(d，2H)，7.27(s，1H)，7.14-7.08(m，3H)，5.95(s，1H)，4.71(q，2H)，3.74(s，3H)；分析計算值.C，52.03，H，2.86，N，10.46；實測值C，52.82，H，2.98，N，10.60.
實施例914-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-3-(6-氧代-1-丙基-1，6-二氫吡啶-3-基)芐腈實施例91A3-碘-4-甲基芐腈按照實施例54A的步驟，用2-氨基-3-甲基芐腈替代4-氨基-2-氯芐腈來制備所需產(chǎn)物。
MS(DCI/NH3)m/z261(M+NH4)+；1H NMR(CDCl3)δ8.80(d，1H)，7.54(dd，1H)，7.32(d，Hz)，2.50(s，3H).
實施例91B4-(溴甲基)-3-碘芐腈按照實施例31B的方法并用實施例91A產(chǎn)物替代實施例31A來制備所需產(chǎn)物。
MS(DCI/NH3)m/z 338.8(M+NH4)+；1H NMR(CDCl3)δ8.143(d，1H)，7.63(dd，1H)，7.56(d，1H)，4.57(s，2H).
實施例91C4-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-3-碘芐腈按照實施例87的方法并用實施例91B產(chǎn)物替代實施例87B產(chǎn)物來制備所需產(chǎn)物。
MS(DCI/NH3)m/z 455.0(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ8.11(d，1H)，7.71-7.67(m，3H)，7.56(t，3H)，7.48(s，1H)，6.99(s，1H)，5.70(s，1H)，6.55(q，2H)，3.41(s，3H).
實施例91D6-氟吡啶-3-基硼酸按照實施例89E的方法并用5-溴-2-氟吡啶替代5-溴-2，2-氟苯并二氧雜環(huán)戊烯來制備所需產(chǎn)物。粗產(chǎn)物未經(jīng)純化直接使用。
實施例91E4-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-3-(6-氟吡啶-3-基)芐腈將實施例91C產(chǎn)物(0.385g，0.848mmol)在甲苯(7.5mL)和乙醇(7.5mL)中的溶液用實施例91D產(chǎn)物(0.239g，1.70mmol)、碳酸鈉(0.198g，1.87mmol)和四(三苯基膦)合鈀(49.0mg)處理。將反應(yīng)混合物在耐壓容器中加熱到80℃約18小時。將混合物濃縮并將濃縮物在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉間分配。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。濃縮物通過快速柱層析(用10∶0.2∶0.02到10∶1∶0.1乙酸乙酯/甲醇/NH4OH洗脫)純化而得到0.246g(69％)所需產(chǎn)物。
MS(DCI/NH3)m/z 424.1(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ8.17(d，1H)，7.74(dd，1H)，7.69(dt，1H)，7.65(d，3H)，7.57(d，1H)，7.42-7.39(m，3H)，7.00(dd，1H)，6.89(s，1H)，5.52(s，1H)，4.45(q，2H)，3.30(s，3H).
實施例91F4-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-3-(6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基)芐腈將實施例91E產(chǎn)物(0.230g，0.543mmol)在乙酸(28mL)和水(7mL)中的混合物在90℃加熱3天并濃縮。將濃縮物凍干提供0.251g(96％)所需產(chǎn)物的乙酸鹽。將濃縮物溶解于二氯甲烷中并用飽和碳酸氫鈉洗滌。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮而得到0.109g所需產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物直接使用而無需進(jìn)一步純化。
MS(DCI/NH3)m/z 422.1(M+H)+(游離堿的數(shù)據(jù))；1H NMR(CD3OD)δ(游離堿的數(shù)據(jù))7.78-7.71(m，4H)，7.67(d，1H)，7.60-7.57(m，1H)，7.55(d，1H)，7.51(d，2H)，7.45(d，1H)，6.68(s，1H)，6.55(d，1H)，5.76(s，1H)，4.57(q，2H)，3.45(s，3H).
實施例91G4-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-3-(6-氧代-1-丙基-1，6-二氫吡啶-3-基)芐腈在0℃將實施例91F產(chǎn)物(27.3mg，0.0648mmol)的DMF(2mL)溶液用NaH(60％，3.1mg，0.0777mmol)處理，攪拌15分鐘，并用正丙基溴(11.8μL，0.130mmol)處理。將混合物緩慢加溫到室溫并攪拌約18小時。將混合物用飽和氯化銨猝滅并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。濃縮物通過快速柱層析(用10∶0.2∶0.02到10∶1∶0.1乙酸乙酯/甲醇/NH4OH洗脫)純化而得到10.5mg(35％)所需產(chǎn)物。
MS(HR-FAB)m/z計算值464.2087(M+H)+；實測值464.2078(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.67(d，1H)，7.59(d，1H)，7.53(d，1H)，7.47-7.44(m，3H)，7.26-7.24(m，3H)，6.96(s，1H)，6.60-6.58(m，1H)，5.58(s，1H)，4.50(q，2H)，3.86(t，2H)，3.33(s，3H)，1.80-1.74(m，2H)，0.94(t，3H).
實施例924-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-3-(6-丙氧基吡啶-3-基)芐腈從實施例91G中形成的混合物分離出所需產(chǎn)物(6.5mg，22％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.04(d，1H)，7.70 7.63(m，4H)，7.55(d，1H)，7.46-7.38(m，4H)，6.64(s，1H)，6.77(d，1H)，5.51(s，1H)，4.49(q，2H)，4.29(t，2H)，3.34(s，3H)，1.90-1.78(m，2H)，1.06(t，3H).
實施例936-(2-(4-氰基苯基)-2-羥基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-4′-(三氟甲氧基)-1，1′-聯(lián)苯-3-腈實施例93A(1R，2S，5R)-2-異丙基-5-甲基環(huán)己基(4-氰基苯基)(氧代)乙酸酯將(4-氰基苯基)(氧代)乙酸乙酯(35.2g，173mmol)、(1R，2S，5R)-(-)薄荷醇(41.0g，262mmol)和乙醇鈦(3.6mL，17mmol)的混合物在真空80℃下加熱60小時。將混合物用MTBE(1.5L)稀釋，依次用10％(2×300mL)、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。濃縮液通過硅膠快速柱層析(用2％乙酸乙酯/己烷洗脫)純化而得到所需產(chǎn)物(50.0g，92％產(chǎn)率)。
1H NMR(CDCl3)δ8.12(m，2H)，7.82(m，2H)，5.01(ddd，2H)，2.15(m，1H)，1.91(m，1H)，1.72(m，2H)，1.55(m，2H)，1.16(m，2H)，0.97(d，3H)，0.91(d，3H)，0.83(d，3H).
實施例93B(1R，2S，5R)-2-異丙基-5-甲基環(huán)己基(4-氰基苯基)(羥基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙酸酯將鋅粉(9.4g，143.7mmol)在THF(5mL)中的混合物用1，2-二溴乙烷(0.62mL，7.2mmol)處理，加熱到50℃，攪拌15分鐘并冷卻到30℃。將混合物用氯三甲基硅烷(0.91mL，7.2mmol)處理，攪拌5分鐘，加熱到回流，緩慢用5-碘-1-甲基-1H-咪唑(20.0g，96.2mmol)處理，并繼續(xù)回流30分鐘。將反應(yīng)物冷卻到室溫并停止攪拌而使過量鋅沉淀到燒瓶底部。
將溴化鎂乙醚合物(10.3g，39.9mmol)和實施例93A產(chǎn)物(50.0g，79.8mmol)的THF(100mL)溶液冷卻到-10℃，并用來自上面的1-甲基-5-鋅碘-1H-咪唑的THF(120mL)溶液處理15分鐘以上。將混合物加溫到室溫，攪拌18小時，用飽和氯化銨(100mL)猝滅并分層。水相用乙酸乙酯(300mL)提取，合并的有機(jī)相用鹽水洗滌。反應(yīng)混合物通過硅藻土(Celite_)過濾，用甲苯(約250mL)處理，在60℃的浴溫下濃縮。將混合物放置18小時后過濾。濾餅用甲苯洗滌并在50℃真空干燥而得到30.0g(81％效價，77％收率，97.4％de)。
MS(ACPI)m/e 396(M+H)+；1H NMR(CD3OD)δ8.02(br s，1H)，7.78(d，2H)，7.63(d，2H)，7.13(br s，1H)，4.76(ddd，1H)，3.49(s，3H)，2.06(br d，1H)，1.72-1.60(m，2H)，1.55-1.42(m，1H)，1.30(m，1H)，1.14(q，1H)，1.07-0.98(m，2H)，0.95(d，3H)，0.94-0.84(m，1H)，0.66(d，3H)，0.50(d，3H).
實施例93C4-(1，2-二羥基-1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基)芐腈將實施例93B產(chǎn)物(2.15g，78％效價，4.24mmol)在THF(6.5mL)的混合物用2M LiBH4/THF(3.3mL，6.1mmol)的溶液處理，加熱到55℃3小時，冷卻到室溫，用20％檸檬酸(12mL)處理，加溫到50℃30分鐘并用MTBE(2×20mL)萃取。水相用50％NaOH將pH調(diào)節(jié)到＞10并用5∶1 THF/乙酸乙酯(2×30mL)萃取。將合并的有機(jī)相濃縮，用檸檬酸(1.0g)處理并濃縮到約6mL的體積。用50％NaOH將溶液的pH調(diào)節(jié)到＞10，攪拌2小時后過濾。濾餅用水(2mL)洗滌并在真空(空氣鼓風(fēng))下干燥而得到670mg(61％效價，40％效價調(diào)節(jié)的收率)的所需產(chǎn)物，其中一種對映體高度過量。
MS(ACPI)m/e 244(M+H)+；1H NMR(CD3OD)δ7.70(d，2H)7.55(s，1H)7.54(d，2H)7.18(s，1H)4.00(d，1H)3.89(d，1H)3.30(s，3H).
實施例93D6-氟-4′-(三氟甲氧基)-1，1′-聯(lián)苯-3-腈用氮氣吹掃配有攪拌棒、冷凝器和氮氣進(jìn)口的100mL 3-頸燒瓶，然后裝入3-溴-4-氟芐腈(2.507g，1.23×10-2mol)、4-三氟甲氧基苯基硼酸(2.825g，1.23×10-2mol，1.01當(dāng)量)、氯化雙(三苯基膦)-合鈀(II)(2.0mg，2.85×10-6mol，0.02摩爾％)和碳酸氫鈉(1.577g，1.82×10-2mol，1.5當(dāng)量)。然后將燒瓶抽空并用氮氣吹掃三次，裝入經(jīng)脫氧氣的甲苯(6mL)和經(jīng)脫氧氣的水(6mL)。將混合物加熱到80℃直到HPLC分析表明不存在芳基溴(不到16小時；HPLC條件Eclipse XDB-C8(4.6mm×150mm)，流速1.5mL/min；流動相8分鐘梯度從80∶20到20∶80水(0.1％H3PO4)/CH3CN并保持15分鐘，柱溫35℃，UV檢測器波長210nm。產(chǎn)物的保留時間為8.88分鐘，芳基溴的保留時間為6.47分鐘，過量硼酸的保留時間為5.64分鐘，均偶合(homocoupled)產(chǎn)物的保留時間為10.58分鐘)。將反應(yīng)物冷卻到室溫并進(jìn)行相分離。有機(jī)相通過硅膠柱(2.5g)過濾并將硅膠柱用甲苯(25mL)洗滌。將濾液濃縮而得到所需產(chǎn)物(3.472g，92％效價，93％效價調(diào)節(jié)收率)。
HRMS(FAB)分析計算值C14H7F4NO(M+H)+282.0542，實測值282.0536；1H NMR(CDCl3)δ7.76(dd，1H)，7.68(ddd，1H)，7.56(m，2H)，7.34(m，2H)，7.30(dd，1H)；13C(CDCl3)δ161.9，149.5，134.9，133.5，131.9，130.4，129.5，121.2(2)，120.4，117.8，117.7，109.1；IR(KBr)2230，1514，1490，1265，1256，1223，1210，1157；分析Pd 6ppm，B＜30ppm，Na＜1ppm；mp～63.5-64.2℃.
實施例93E6-((2S)-(2-(4-氰基苯基)-2-羥基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-4′-(三氟甲氧基)-1，1′-聯(lián)苯-3-腈將實施例93C產(chǎn)物(399mg，1.6mmol)和實施例93D產(chǎn)物(640mg，2.3mmol)在DMF(4mL)中的混合物冷卻到0℃，用1M LiHMDS/THF(1.5mL)處理，加溫到室溫，并攪拌24小時。將混合物用30％甲醇(15mL)處理并將混合物過濾。將濾餅與乙酸乙酯(5mL)在50℃下混合20分鐘，緩慢冷卻到0℃，并在0℃攪拌1小時。將固體物過濾，用1mL冷乙酸乙酯洗滌，并在真空45℃下干燥而得到250mg(33％收率，＞98％ee(HPLC))所需產(chǎn)物。
MS(ESI)m/e 505(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ7.82(dd，1H)，7.74(d，1H)，7.61(d，2H)，7.53(s，1H)，7.44(d，1H)，7.41-7.25(m，6H)，7.13(d，1H)，6.45(s，1H)，4.75(d，1H)，4.55(d，1H)，3.17(s，3H).(α)D25(游離堿)＝-59.616°(c＝10.156mg/mL，CH3OH).
實施例93E的替代方法實施例93F3-溴-4-(2-(4-氰基苯基)-2-羥基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)芐腈在室溫下將實施例93C產(chǎn)物(1.19g，4.9mmol)、4-氟-3-溴芐腈(1.50g，7.5mmol)、DMAP(0.12g，1mmol)和碳酸鉀(5.00g，36mmol)在DMSO(13mL)中的懸浮液攪拌16小時，用水(20mL)猝滅，用乙酸乙酯(70mL)處理并過濾。濾餅用水洗滌并在真空40℃下干燥而得到1.50g(72％收率，HPCL測得純度為95.6％)的所需產(chǎn)物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.09(d，1H)，7.84-7.80(m，3H)，7.61-7.58(m，3H)，7.37(d，1H)，7.16(d，1H)，6.56(br s，1H)，4.67(d，1H)，4.52(d，1H)，3.19(s，3H).
實施例93E6-((2S)-2-(4-氰基苯基)-2-羥基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-4′-(三氟甲氧基)-1，1′-聯(lián)苯-3-腈將配有攪拌棒、冷凝器和氮氣進(jìn)口的50mL 3-頸燒瓶用氮氣吹掃并裝入實施例93D產(chǎn)物(506.6mg，1.2mmol)、4-三氟甲氧基苯基硼酸(396.4mg，1.73mmol，1.4當(dāng)量)、氯化雙(三苯基膦)合鈀(II)(40.0mg，5.77×10-5mol，4.8mol％)和氟化鉀(216.2mg，3.72mmol，3.1當(dāng)量)。將燒瓶抽空并用氮氣吹掃三次，裝入經(jīng)脫氧氣的THF(5mL)和經(jīng)脫氧氣的乙醇(5mL)。劇烈攪拌并同時將混合物保持在氮氣氣氛下。將混合物加熱到80℃直到HPCL分析表明沒有存在芳基溴(不到4小時)。測得所需產(chǎn)物的收率為89％。
本領(lǐng)域技術(shù)人員明白本發(fā)明并不限于前述的示例性實施例，在沒有背離本發(fā)明的基本宗旨下，其可以以其他具體形式實施。因此需要明白的是這里的實施例均應(yīng)被認(rèn)為是示例性而非限定性，具體可參照所附的權(quán)利要求書而非前述實施例，在權(quán)利要求書等價的意義和范圍內(nèi)的所有變化均在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種式(I)的化合物或其治療學(xué)上可接受的鹽 式中E為五、六或七元芳族或非芳族碳環(huán)，其中0到3個碳原子被氮置換；F和G獨立選自C和N；前提是F和G的一個為N時，另一個為C；L1和L2各自獨立選自一個鍵、C2亞鏈烯基、C2亞炔基、O、NR9、C(O)、S、S(O)、SO2、SO2NR9、NR9SO2、C(O)NR9、NR9C(O)和CO2；X選自S和NR7；R1選自芳基、芳烷基、雜環(huán)和(雜環(huán))烷基；R2選自氫、烷氧基、烷基、氨基、氨基烷基、氰基、氰基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、鹵基、鹵代烷基、雜環(huán)、(雜環(huán))烷基、羥基和羥烷基；R3選自芳基、雜環(huán)和環(huán)烷基；R4-6各自獨立選自氫、NR9C(O)、C(O)NR9、烷?；?、鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基、烷基磺?；?、炔基、酰氨基、氨基、氨基烷基、氨基磺?；⒎蓟?、芳烷基、芳氧基、芳基磺酰基、疊氮基、羧基、氰基、氰基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、鹵基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、雜環(huán)、(雜環(huán))烷基、羥基、羥烷基、硝基、硝基烷基、氧代基和硫代(氧代)基；R7選自氫、烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)、(雜環(huán))烷基和三烷基甲硅烷基；R9選自氫、烷氧基烷基、烷基、酰氨基烷基、氨基烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、羧烷基、雜環(huán)、(雜環(huán))烷基、羥烷基和氮保護(hù)基；各個R12獨立選自氫、烷氧基、烷基、氨基、鹵基和羥基；m為0、1、2、3或4；n為0、1、2、3或4；p為0、1、2、3或4；和q為0、1、2、3或4。
2.一種式(II)的化合物或其治療學(xué)上可接受的鹽 其中E、F、G、L1、L2、X、R2、R3、R4-6、R12和p與權(quán)利要求1中的定義相同；和R18、R19和R20各自獨立選自氫、氰基和鹵基。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中L1選自O(shè)和C2亞炔基；L2選自一個鍵、NR9SO2和C(O)NR9；其中各個基團(tuán)的左端與F連接，右端與R3連接；X為NR7；R2選自氫和羥基；R3選自芳基和雜環(huán)；R12為氫；和p為0或1。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中E選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、1，4-二氫吡啶基和1，2-二氫吡啶基。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中E為吡啶基。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中R18為氰基；和R19和R20為氫。
7.權(quán)利要求6的化合物，所述化合物選自4-(((6-氯-2-(3-氯苯基)-3-吡啶基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)芐腈4-(((2-(3-氯苯基)-6-甲基-3-吡啶基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)芐腈4-(((4-(3-氯苯基)-6-氟-3-吡啶基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)芐腈4-(((4-(3-氯苯基)-6-甲氧基-3-吡啶基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)芐腈4-(3-氯苯基)-5-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-2-吡啶腈5-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-6-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)吡啶-2-腈；和5-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-6-(3，5-二氟苯基)吡啶-2-腈。
8.權(quán)利要求4的化合物，其中E選自1，4-二氫吡啶基和1，2-二氫吡啶基。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中R18為氰基；和R19和R20為氫。
10.權(quán)利要求9的化合物，所述化合物選自4-(3-氯苯基)-N-((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶甲酰胺；1-(3-氯苯基)-6-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-吡啶腈；4-(((4-(3-氯苯基)-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)芐腈；4-(((4-(3-氯苯基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)芐腈；5-(3-氯苯基)-6-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶腈；6-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-5-(3，5-二氟苯基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶腈；6-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-1-甲基-2-氧代-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1，2-二氫-3-吡啶腈；和6-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-5-(3，5-二氯苯基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶腈。
11.權(quán)利要求8的化合物，其中R18為鹵基；和R19和R20為氫。
12.權(quán)利要求11的化合物，所述化合物為5-(3-氯苯基)-6-(((4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶腈。
13.權(quán)利要求8的化合物，其中R18為氰基；R19為氫；和R20為鹵基。
14.權(quán)利要求13的化合物，所述化合物為5-(3-氯苯基)-6-(((4-氰基-2-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶腈。
15.權(quán)利要求8的化合物，其中R18為氰基；R19為鹵基；和R20為氫。
16.權(quán)利要求15的化合物，所述化合物選自5-(3-氯苯基)-6-(((4-氰基-3-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶腈；和6-(((3-氯-4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-5-(3-氯苯基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶腈。
17.權(quán)利要求3的化合物，其中E為苯基。
18.權(quán)利要求17的化合物，其中R4-6的一個為氰基。
19.權(quán)利要求18的化合物，其中R18為氰基；和R19和R20為氫。
20.權(quán)利要求19的化合物，所述化合物選自6-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-3’-甲氧基(1，1′-聯(lián)苯)-3-腈；6-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-3′-乙氧基(1，1′-聯(lián)苯)-3-腈；3-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-4-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)芐腈；3′-氯-6-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)(1，1′-聯(lián)苯)-3-腈；N-(5-氰基-2-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)苯基)-2-噻吩磺酰胺；N-(5-氰基-2-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)苯基)-4-甲基苯磺酰胺；5-氰基-2-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺；N-(3-氯苯基)-5-氰基-2-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)苯甲酰胺；4-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-3-(6-氧代-1-丙基-1，6-二氫吡啶-3-基)芐腈；和4-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-3-(6-丙氧基吡啶-3-基)芐腈。
21.權(quán)利要求17的化合物，其中R4-6的一個為鹵基。
22.權(quán)利要求21的化合物，其中R3為雜環(huán)。
23.權(quán)利要求22的化合物，其中R18為氰基；和R19和R20為氫。
24.權(quán)利要求23的化合物，所述化合物選自4-(((2-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-4-氯芐基)氧)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)芐腈；和4-(((4-氯-2-(5-甲?；?2-噻吩基)芐基)氧)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)芐腈。
25.權(quán)利要求21的化合物，其中R3為芳基。
26.權(quán)利要求25的化合物，其中所述芳基未被取代或者被一個選自烷?；⑼檠趸?、烷基、氨基、氰基、甲?；Ⅺu基和鹵代烷基的取代基取代。
27.權(quán)利要求26的化合物，其中R18為氰基；和R19和R20為氫。
28.權(quán)利要求27的化合物，所述化合物選自4-(((2′，5-二氯(1，1′-聯(lián)苯)-2-基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)芐腈；4-(((5-氯-2′-甲基(1，1′-聯(lián)苯)-2-基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)芐腈；4-(((5-氯-2’-甲氧基(1，1’-聯(lián)苯)-2-基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)芐腈；4-(((3’，5-二氯(1，1’-聯(lián)苯)-2-基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)芐腈；4-(((5-氯-3’-甲基(1，1’-聯(lián)苯)-2-基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)芐腈；4-(((5-氯-3’-(三氟甲基)(1，1’-聯(lián)苯)-2-基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)芐腈；4-(((5-氯-3’-甲氧基(1，1’-聯(lián)苯)-2-基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)芐腈；4-(((5-氯-3’-氟(1，1’-聯(lián)苯)-2-基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)芐腈；4-(((4’，5-二氯(1，1’-聯(lián)苯)-2-基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)芐腈；4-(((4-氯-2-(1-萘基)芐基)氧)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)芐腈；4-(((3’-氨基-5-氯(1，1’-聯(lián)苯)-2-基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)芐腈；3’-氯-6’-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)(1，1，-聯(lián)苯)-3-腈；4-(((2’-乙?；?5-氯(1，1’-聯(lián)苯)-2-基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)芐腈；4-(((4’-乙?；?5-氯(1，1’-聯(lián)苯)-2-基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)芐腈；4-(((4’-叔丁基-5-氯(1，1’-聯(lián)苯)-2-基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)芐腈；4-(((5-氯-3’-乙氧基(1，1’-聯(lián)苯)-2-基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)芐腈；N-(5’-氯-2’-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)(1，1’-聯(lián)苯)-3-基)乙酰胺；4-(((5-氯-4’-(三氟甲基)(1，1’-聯(lián)苯)-2-基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)芐腈；4-(((5-氯-3’-甲酰基(1，1’-聯(lián)苯)-2-基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)芐腈；和4-(3-(3’，5-二氯(1，1’-聯(lián)苯)-2-基)-1-羥基-1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-2-丙炔基)芐腈。
29.權(quán)利要求25的化合物，其中所述芳基被兩個或三個獨立選自烷氧基、烷基和鹵基的取代基取代。
30.權(quán)利要求29的化合物，其中R18為氰基；和R19和R20為氫。
31.權(quán)利要求30的化合物，所述化合物選自4-(((5-氯-3′，4′-二甲基(1，1′-聯(lián)苯)-2-基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)芐腈；4-(((5-氯-2′，5′-二甲氧基(1，1′-聯(lián)苯)-2-基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)芐腈；4-(((5-氯-3′，4′-二甲氧基(1，1′-聯(lián)苯)-2-基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)芐腈；4-(((5-氯-3′，4′，5′-三甲氧基(1，1′-聯(lián)苯)-2-基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)芐腈；4-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)(2′，3′，5-三氯(1，1′-聯(lián)苯)-2-基)甲氧基)甲基)芐腈；4-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)(3′，5，5′-三氯(1，1′-聯(lián)苯)-2-基)甲氧基)甲基)芐腈；和4-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)(3′，4′，5-三氯(1，1′-聯(lián)苯)-2-基)甲氧基)甲基)芐腈。
32.一種具有式(III)結(jié)構(gòu)的權(quán)利要求1的化合物或其治療學(xué)上可接受的鹽 式中L1、X和R2與權(quán)利要求1中的定義相同；和R21選自芳基和雜環(huán)。
33.權(quán)利要求32的化合物，其中L1選自NR9和O；X選自NR7和S；和R2選自氨基、鹵基和羥基。
34.權(quán)利要求33的化合物，其中L1為NR9；和X為NR7。
35.權(quán)利要求34的化合物，所述化合物選自6-((2-(4-氰基苯基)-2-羥基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基)(甲基)氨基)-3′-甲氧基-1，1′-聯(lián)苯-3-腈；6-((2-(4-氰基苯基)-2-氟-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基)(甲基)氨基)-3′-甲氧基-1，1′-聯(lián)苯-3-腈；和6-((2-(4-氰基苯基)-2-羥基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基)(甲基)氨基)-4′-(三氟甲氧基)-1，1′-聯(lián)苯-3-腈。
36.權(quán)利要求33的化合物，其中L1為O；和X為S。
37.權(quán)利要求36的化合物，所述化合物為6-(2-(4-氰基苯基)-2-羥基-2-(1，3-噻唑-5-基)乙氧基)-4′-(三氟甲氧基)-1，1′-聯(lián)苯-3-腈。
38.權(quán)利要求33的化合物，其中L1為O；X為NR7；R2為羥基；和R21為芳基。
39.權(quán)利要求38的化合物，所述化合物選自6-(2-(4-氰基苯基)-2-羥基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-3′-甲氧基-1，1′-聯(lián)苯-3-腈；6-(2-(4-氰基苯基)-2-羥基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-3′，4′-二氟-1，1′-聯(lián)苯-3-腈；6-(2-(4-氰基苯基)-2-羥基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-4′-(三氟甲氧基)-1，1′-聯(lián)苯-3-腈；3′-氯-6-(2-(4-氰基苯基)-2-羥基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-4′-氟-1，1′-聯(lián)苯-3-腈；6-(2-(4-氰基苯基)-2-羥基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-3′，5′-二氟-1，1′-聯(lián)苯-3-腈；6-(2-(4-氰基苯基)-2-羥基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-3′-(三氟甲氧基)-1，1′-聯(lián)苯-3-腈；3′，4′-二氯-6-(2-(4-氰基苯基)-2-羥基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-1，1′-聯(lián)苯-3-腈；3′，5′-二氯-6-(2-(4-氰基苯基)-2-羥基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-1，1′-聯(lián)苯-3-腈；6-(2-(4-氰基苯基)-2-羥基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-3′-氟-1，1′-聯(lián)苯-3-腈；3′-氯-6-(2-(4-氰基苯基)-2-羥基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-1，1′-聯(lián)苯-3-腈；4-(2-(4-氰基苯基)-2-羥基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-3-(1-萘基)芐腈；和(S)-6-(2-(4-氰基苯基)-2-羥基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-4′-(三氟甲氧基)-1，1′-聯(lián)苯-3-腈。
40.權(quán)利要求33的化合物，其中L1為O；X為NR7；R2為羥基；和R21為雜環(huán)。
41.權(quán)利要求40的化合物，所述化合物選自3-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-4-(2-(4-氰基苯基)-2-羥基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)芐腈；4-(2-(4-氰基苯基)-2-羥基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-3-喹啉-8-基芐腈；和4-(2-(4-氰基苯基)-2-羥基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)芐腈。
42.權(quán)利要求33的化合物，其中L1為O；X為NR7；R2為鹵基；和R21為芳基。
43.權(quán)利要求42的化合物，所述化合物選自6-(2-(4-氰基苯基)-2-氟-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-3′-甲氧基-1，1′-聯(lián)苯-3-腈；6-(2-(4-氰基苯基)-2-氟-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-3′，4′-二氟-1，1′-聯(lián)苯-3-腈；6-(2-(4-氰基苯基)-2-氟-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-4′-(三氟甲氧基)-1，1′-聯(lián)苯-3-腈；3′-氯-6-(2-(4-氰基苯基)-2-氟-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-4′-氟-1，1′-聯(lián)苯-3-腈；6-(2-(4-氰基苯基)-2-氟-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-3′，5′-二氟-1，1′-聯(lián)苯-3-腈；6-(2-(4-氰基苯基)-2-氟-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-3′-(三氟甲氧基)-1，1′-聯(lián)苯-3-腈；3′，4′-二氯-6-(2-(4-氰基苯基)-2-氟-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-1，1′-聯(lián)苯-3-腈；3′，5′-二氯-6-(2-(4-氰基苯基)-2-氟-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-1，1′-聯(lián)苯-3-腈；6-(2-(4-氰基苯基)-2-氟-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-3′-氟-1，1′-聯(lián)苯-3-腈；和3′-氯-6-(2-(4-氰基苯基)-2-氟-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-1，1′-聯(lián)苯-3-腈。
44.權(quán)利要求33的化合物，其中L1為O；X為NR7；R2為鹵基；和R21為雜環(huán)。
45.權(quán)利要求44的化合物，所述化合物選自3-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-4-(2-(4-氰基苯基)-2-氟-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)芐腈；4-(2-(4-氰基苯基)-2-氟-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-3-喹啉-8-基芐腈；和4-(2-(4-氰基苯基)-2-氟-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)芐腈。
46.權(quán)利要求33的化合物，其中L1為O；X為NR7，R2為氨基；和R21為芳基。
47.權(quán)利要求46的化合物，所述化合物為6-(2-氨基-2-(4-氰基苯基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-4′-(三氟甲氧基)-1，1′-聯(lián)苯-3-腈。
48.一種化合物，所述化合物為6-(2-(4-氰基苯基)-2-羥基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-4′-(三氟甲氧基)-1，1′-聯(lián)苯-3-腈。
49.一種化合物，所述化合物為6-((2S)-2-(4-氰基苯基)-2-羥基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-4′-(三氟甲氧基)-1，1′-聯(lián)苯-3-腈。
50.一種藥用組合物，所述藥用組合物包括權(quán)利要求1的化合物或其治療學(xué)上可接受的鹽，以及治療學(xué)上可接受的載體。
51.一種抑制經(jīng)確診需要治療的患者的法尼基轉(zhuǎn)移酶的方法，所述方法包括給予所述患者治療學(xué)上可接受量的權(quán)利要求1的化合物或其治療學(xué)上可接受的鹽的步驟。
52.一種治療經(jīng)確診需要治療的患者的癌癥的方法，所述方法包括給予所述患者治療學(xué)上可接受量的權(quán)利要求1的化合物或其治療學(xué)上可接受的鹽的步驟。
全文摘要
公開了可用于抑制法尼基轉(zhuǎn)移酶的具有式(I)的取代咪唑或噻唑。還公開了抑制法尼基轉(zhuǎn)移酶的組合物和抑制患者法尼基轉(zhuǎn)移酶的方法。
文檔編號C07D401/12GK1487924SQ01822342
公開日2004年4月7日 申請日期2001年11月30日 優(yōu)先權(quán)日2000年11月30日
發(fā)明者A·K·克萊博尼, S·L·格瓦爾特尼二世, L·A·哈斯沃爾德, Q·李, T·李, N·－H·林, R·A·曼泰, T·W·羅克維, H·L·沈, G·M·沙利文, Y·童, G·T·王, L·王, X·王, W·王, A K 克萊博尼, ち, 哈斯沃爾德, 曼泰, 格瓦爾特尼二世, 沈, 沙利文, 王, 羅克維 申請人:艾博特公司