專利名稱：炔基苯基芳香雜環(huán)的菊糖激酶激活劑的制作方法
葡糖激酶(GK)是在哺乳動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)的四種己糖激酶之一[Colowick，S.P.，The Enzymes，Vol.9(P.Boyer編輯)Academic Press，New York，NY，第1-48頁，1973]。己糖激酶催化葡萄糖代謝的第一步，即將葡萄糖轉(zhuǎn)化成葡萄糖-6-磷酸。葡糖激酶具有有限的細(xì)胞分布，其主要被發(fā)現(xiàn)于胰β-細(xì)胞和肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞中。此外，GK是這兩類細(xì)胞中葡萄糖代謝的限速酶，已報(bào)道這兩類細(xì)胞在整個(gè)身體的葡萄糖體內(nèi)平衡起重要作用[Chipkin，S.R.，Kelly，K.L.和Ruderman，N.B.Joslin′s糖尿病(C.R.Khan和G.C.Wier編輯)，Lea和Febiger，Philadelphia，PA，第97-115頁，1994]。在GK顯示出最高活性的一半時(shí)，葡萄糖的濃度大約為8mM。而當(dāng)葡萄糖在很低濃度(＜1mM)時(shí)，另外三種己糖激酶即被飽和。因此，當(dāng)進(jìn)食含碳水化合物餐后，隨著血中葡萄糖濃度從禁食(5mM)增加至餐后(約等于10-15mM)水平，通過GK途徑的葡萄糖流量提高[Printz，R.G.，Magnuson，M.A.，和Granner，D.K.，Afzn.Rev.Nutrition Vol.13(R.E.Olson，D.M.Bier，和D.B.McCormick編輯)，Annual Review，Inc.，Palo Alto，CA，第463-496頁，1993])。這些發(fā)現(xiàn)得益于10年前的假設(shè)GK在β-細(xì)胞和肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞中起到葡萄糖傳感器的作用(Meglasson，M.D.和Matschinsky，F(xiàn).M.Amer.生理學(xué)雜志(J.Physiol.)246，E1-E13，1984)。近年來，在轉(zhuǎn)基因動(dòng)物中的研究已經(jīng)證實(shí)GK確實(shí)在整個(gè)身體的葡萄糖體內(nèi)平衡中發(fā)揮關(guān)鍵作用。不表達(dá)GK的動(dòng)物在出生后幾日內(nèi)死于嚴(yán)重的糖尿病，而過度表達(dá)GK的動(dòng)物已經(jīng)改善了葡萄糖耐受(Grupe，A.，Hultgren，B.，Ryan，A.等，細(xì)胞(Cell)83，69-78，1995；Ferrie，T.，Riu，E.，Bosch，F(xiàn).等，F(xiàn)ASEB J.，10，1213-1218，1996)。葡萄糖暴露的增加通過β-細(xì)胞中的GK與增加的胰島素分泌偶聯(lián)，通過肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞中的GK與增加的糖原沉積以及或許降低的葡萄糖產(chǎn)生偶聯(lián)。
發(fā)現(xiàn)II型青年成熟期突發(fā)型糖尿病(MODY-2)是由GK基因突變后功能喪失而引起，表明GK在人體中也起葡萄糖傳感器的作用(Liang，Y.，Kesavan，P.，Wang，L.等，生物化學(xué)雜志(Biochem.J.)309，167-173，1995)。通過鑒定表達(dá)突變型GK并伴隨增加的酶活性的患者，提供了進(jìn)一步的證據(jù)支持GK在人的葡萄糖代謝的調(diào)節(jié)中扮演重要的角色。這些患者表現(xiàn)出與不正常提高的血漿胰島素水平相關(guān)的禁食低血糖(Glaser，B.，Kesavan，P.，Heyman，M.等，New England J.Med.338，226-230，1998)。盡管在大多數(shù)II型糖尿病患者中未發(fā)現(xiàn)GK基因的突變，能激活GK并由此增加GK傳感器系統(tǒng)的敏感性的化合物仍然被用于治療所有II型糖尿病的高血糖癥狀。葡糖激酶激活劑能增加β-細(xì)胞和肝細(xì)胞中的葡萄糖代謝的流量，其會(huì)伴隨著增加的胰島素分泌。這些藥物將用于治療II型糖尿病。
本發(fā)明提供了一種包括下式的酰胺的化合物 其中R為氫，低級(jí)烷基，羥基低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基， 未取代的或羥基取代的含5或6個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)烷基環(huán)，五-或六-元飽和雜環(huán)，其含有1-3個(gè)選自硫、氧或氮的雜環(huán)原子，或通過環(huán)碳原子連接的未取代的五-或六-元芳香雜環(huán)，其在該環(huán)上含有1-3個(gè)選自硫、氮和氧的雜環(huán)原子；R3為具有3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基；R4為通過環(huán)碳原子連接到所示胺基的未取代的或單-取代的五-或六-元芳香雜環(huán)，該五-或六-元芳香雜環(huán)含有1-3個(gè)選自硫、氧或氮的雜原子，且一個(gè)雜原子是與連接的環(huán)碳原子相鄰的氮；所述單-取代的芳香雜環(huán)是在不與所述連接的碳原子相鄰的環(huán)碳原子的位置上被單取代，且取代基選自下組的基團(tuán)低級(jí)烷基，鹵素，硝基，氰基，
-(CH2)m-OR6， 或-(CH2)m-NHR6；n為1-2的整數(shù)；m為0，1，2，3或4；R1，R2，R6，R7和R8獨(dú)立為氫或低級(jí)烷基；或R1和R2與它們相連的氮原子形成含有1-3個(gè)選自硫、氧或氮的雜原子的五-或六-元芳香雜環(huán)，以及*表示不對稱碳原子中心；或其藥用鹽。
已發(fā)現(xiàn)式I化合物在體外激活葡糖激酶。葡糖激酶激活劑在治療II型糖尿病中用于增加胰島素分泌。
本發(fā)明還涉及含有式I化合物和藥用載體和/或輔劑的藥物組合物。另外，本發(fā)明還涉及這些化合物作為治療活性物質(zhì)的用途，以及它們在制備用于治療或預(yù)防II型糖尿病的藥物中的用途。本發(fā)明還涉及式I化合物的制備方法。此外，本發(fā)明涉及用于預(yù)防或治療II型糖尿病的方法，其包括對人或動(dòng)物給藥式I化合物。
更具體地，本發(fā)明提供了一種包括下式的酰胺的化合物
其中*，R，R3和R4如上所述。
在式I化合物中，″*″表示在該化合物中的不對稱碳原子，而且優(yōu)選R旋光構(gòu)型。式I化合物可以以純R型、或作為在所示不對稱碳具有R和S旋光構(gòu)型的式I化合物的外消旋或其它混合物的形式存在。優(yōu)選純的R對映異構(gòu)體。
在本申請的上下文中使用的術(shù)語″低級(jí)烷基″包括具有1-7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，如甲基，乙基，丙基，異丙基，優(yōu)選甲基和乙基。本文使用的術(shù)語″鹵素或鹵原子″除非另有說明，表示所有四種鹵素，即氟，氯，溴和碘。
術(shù)語″羥基低級(jí)烷基″包括任何羥基低級(jí)烷基，其中低級(jí)烷基為如上所定義。該羥基可以在低級(jí)烷基的任何位置上被取代，如羥基甲基，1-羥基乙基，2-羥基丙基，2-羥基異丙基或2-羥基-2-丁基。低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基是指任何其中羥基部分的氫被低級(jí)烷基所取代的羥基低級(jí)烷基。除非另有指明，該環(huán)烷基為具有3-7個(gè)碳原子環(huán)的的那些化合物，特別是環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)丁基和環(huán)丙基。該優(yōu)選的環(huán)烷基含有5-6個(gè)環(huán)碳原子。
R可以是任何含有1-3個(gè)，優(yōu)選1-2個(gè)選自硫、氧或氮的雜原子的五-或六-元飽和雜環(huán)。任何這些五-或六-元飽和雜環(huán)可以用于本發(fā)明。其中，優(yōu)選的環(huán)有嗎啉基，吡咯烷基，哌嗪基，哌啶基等。
本文使用的術(shù)語″低級(jí)鏈烷酸″表示含有2-7個(gè)碳原子的低級(jí)鏈烷酸，如丙酸、乙酸等。術(shù)語″低級(jí)烷?；迨侵妇哂?-7個(gè)碳原子的烷酰基，如丙?；⒁阴；?。術(shù)語″芳香酸(aroic acids)″是指芳基鏈烷酸，其中芳基如上所定義，鏈烷(alkanoic)含有1-6個(gè)碳原子。術(shù)語″芳?；迨侵阜枷闼?aroic acids)，其中芳基為含有6或12個(gè)碳原子的芳香烴，優(yōu)選苯基，并且該芳香酸的酸COOH部分中的氫基基團(tuán)被除去。其中，優(yōu)選的芳?；斜郊柞；?。
在反應(yīng)的過程中，多個(gè)官能團(tuán)如游離的羧酸或羥基基團(tuán)會(huì)通過常規(guī)的可水解的酯或醚的保護(hù)基團(tuán)被保護(hù)。本文使用的術(shù)語″可水解的酯或醚的保護(hù)基團(tuán)″是指任何常規(guī)用于保護(hù)羧酸或醇的酯或醚，其可以水解分別產(chǎn)生羥基或羧基基團(tuán)。用于該目的的酯基基團(tuán)的例子有?；糠盅苌诘图?jí)鏈烷、芳基低級(jí)鏈烷、或低級(jí)鏈烷二羧酸的那些。其中，可以用于形成這些基團(tuán)的活化的酸有酸酐、?；u，優(yōu)選衍生于芳基或低級(jí)鏈烷酸的?；然蝓；?。酸酐的例子有衍生于單羧酸的酸酐，如乙酸酐，苯甲酸酐，和低級(jí)鏈烷二羧酸酐，例如琥珀酸酐以及氯甲酸酯，例如優(yōu)選三氯，乙基氯甲酸酯。醇的適當(dāng)?shù)拿驯Ｗo(hù)基的例如為四氫吡喃基醚，如4-甲氧基-5，6-二羥基2H-吡喃基醚。其它的為芳?；谆眩缙S基，二苯甲基或三苯甲基醚或α-低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基醚，例如，甲氧基甲基或烯丙基醚或烷基甲硅烷基醚，如三甲基甲硅烷基醚。
術(shù)語″氨基保護(hù)基團(tuán)″是指可以裂解產(chǎn)生游離氨基的任何常規(guī)的氨基保護(hù)基團(tuán)。優(yōu)選的保護(hù)基團(tuán)為用于肽合成的常規(guī)氨基保護(hù)基團(tuán)。尤其優(yōu)選的為在pH2.0-3的中等酸性條件下可裂解的那些氨基保護(hù)基團(tuán)。尤其優(yōu)選的氨基保護(hù)基團(tuán)為叔低級(jí)烷基，低級(jí)烷基和三低級(jí)烷基甲基醚基團(tuán)。
通過R或R4定義的芳香雜環(huán)可以是具有1-3個(gè)選自氧，氮或硫的雜原子的未取代的或單取代的五-或六-元芳香雜環(huán)。通過R或R4定義的芳香雜環(huán)通過環(huán)碳原子連接到式I化合物的其余部分上。通過R4定義的芳香雜環(huán)含有與連接的環(huán)碳原子相鄰的第一個(gè)氮雜原子，并且如果存在，其它雜原子可以是硫，氧或氮。這些芳香雜環(huán)包括例如吡嗪基，噠嗪基，異噁唑基，異噻唑基和吡唑基。另一方面，當(dāng)R為芳香雜環(huán)時(shí)，該環(huán)不需要含有氮雜原子。其中，優(yōu)選的芳香雜環(huán)包括吡啶基，嘧啶基，噻唑基和咪唑基。這些構(gòu)成R或R4的芳香雜環(huán)通過環(huán)碳原子連接到式I的其余部分上。通過酰胺鍵連接形成式I化合物的芳香雜環(huán)的環(huán)碳原子不被任何取代基取代。
R4為未取代的或單-取代的五-或六-元，優(yōu)選五-元，芳香雜環(huán)，其含有1-3個(gè)選自氮、氧或硫的雜環(huán)原子，且一個(gè)雜原子是氮，并且通過環(huán)碳原子連接到該分子的其余部分上。在該情況下，優(yōu)選的環(huán)為含有與連接的環(huán)碳原子相鄰的氮雜原子的那些。優(yōu)選的五-元芳香雜環(huán)含有2或3個(gè)雜原子。該五-元芳香雜環(huán)的例子有噻唑基，咪唑基，噁唑基和噻二唑基，尤其優(yōu)選噻唑基。當(dāng)芳香雜環(huán)為六-元芳香雜環(huán)時(shí)，該環(huán)通過環(huán)碳原子連接到所示胺基上，且一個(gè)氮雜原子與連接的環(huán)碳原子相鄰。優(yōu)選的六-元芳香雜環(huán)包括例如吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基和三嗪基。
上述芳香雜環(huán)R4可以任選地是在不與所述連接的碳原子相鄰的環(huán)碳原子的位置上被單取代，且取代基選自低級(jí)烷基，鹵素，硝基，氰基，-(CH2)m-OR6，-(CH2)m-C(O)OR7，-(CH2)m-C(O)-NH-R6，-C(O)-C(O)-OR8或-(CH2)m-NH-R6，其中n，m，R，R7和R8如上所定義。
本文使用的術(shù)語“藥用鹽”包括與無機(jī)或有機(jī)藥用酸的任何鹽，如鹽酸，氫溴酸，硝酸，硫酸，磷酸，檸檬酸，甲酸，馬來酸，乙酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，對-甲苯磺酸等。術(shù)語“藥用鹽”還包括任何藥用堿鹽，如胺鹽，三烷基胺鹽等。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)可以很容易地形成這些鹽。
按照本發(fā)明，優(yōu)選的殘基R3為環(huán)戊基。
優(yōu)選的殘基R4為通過環(huán)碳原子連接到所示胺基的噻唑基，所述噻唑基任選是在不與所述連接的碳原子相鄰的環(huán)碳原子的位置上被取代基-(CH2)m-C(O)OR7單取代，其中R7為低級(jí)烷基，m為0，1，2，3或4，優(yōu)選為0。最優(yōu)選的殘基R4為通過環(huán)碳原子連接到所示胺基的未取代的噻唑基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，殘基R可以是氫或低級(jí)烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，殘基R可以是羥基低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R可以是殘基-(CH2)n-N(R1，R2)，其中n、R1和R2如上所定義。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R可以是含有5-6個(gè)碳原子的未取代的或羥基取代的環(huán)烷基環(huán)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R可以是含有1-2個(gè)選自氧或氮的雜原子的五-或六-元飽和雜環(huán)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R可以是通過環(huán)碳原子連接的未取代的五-或六-元芳香雜環(huán)，其在環(huán)上含有1-2個(gè)選自硫、氮和氧的雜原子。優(yōu)選的殘基R為選自氫；羥基低級(jí)烷基如羥基甲基、2-羥基丙基和2-羥基-2-丁基；低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基如甲氧基甲基；羥基取代的環(huán)己基；未取代的吡啶基或嘧啶基；和殘基-(CH2)n-N(R1，R2)，其中R1和R2分別獨(dú)立表示低級(jí)烷基殘基，優(yōu)選甲基，和n為1或2，優(yōu)選1，或R1和R2與它們相連接的氮原子形成五-或六-元，優(yōu)選六-元芳香雜環(huán)，該芳香雜環(huán)含有1-3個(gè)選自硫、氧或氮的雜原子，優(yōu)選地R1和R2與它們相連接的氮原子形成嗎啉代。
優(yōu)選的式I化合物為其中的R3為環(huán)戊基的那些化合物(式IA化合物)。其中，式IA化合物的實(shí)施方案有R4為未取代的或單-取代的5-元芳香雜環(huán)的化合物。其中R4為未取代的或單-取代的5-元芳香雜環(huán)的本發(fā)明的實(shí)施方案有其中R4為未取代的或單-取代的噻唑基環(huán)(式IA-1化合物)，其中未取代的噻唑被指定為化合物IA-1a，取代的噻唑被指定為化合物IA-1b。其中，式IA-1a和IA-1b化合物的實(shí)施方案有那些其中R為氫或低級(jí)烷基的化合物，和其中R為羥基低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基的化合物。式IA-1b化合物的實(shí)施方案有那些化合物，其中R4為被下式單-取代的噻唑 以及m和R7如上所述，R為羥基低級(jí)烷基。
按照式IA-1a和IA-1b化合物的另一個(gè)實(shí)施方案為那些化合物，其中R為 n，R1和R2如上所述(式IA-1a(1)和式IA-1b(2)化合物)。
式IA-1a化合物的實(shí)施方案，其中R4為未取代的噻唑，有那些化合物，其中i)R為含有5-6個(gè)碳原子的羥基取代的或未取代的環(huán)烷基環(huán)，含有1-2個(gè)選自硫、氧或氮的雜原子的五-或六-元飽和雜環(huán)，或ii)含有1-3個(gè)選自硫、氮或氧的雜環(huán)原子的未取代的五-或六-元雜環(huán)。
按照本發(fā)明最優(yōu)選的化合物為3-環(huán)戊基-2-(4-乙炔基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，3-環(huán)戊基-2-[4-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-苯基]-N-噻唑-2-基-丙酰胺，3-環(huán)戊基-2-[4-(3-羥基-3-甲基-戊-1-炔基)-苯基]-N-噻唑-2-基丙酰胺，3-環(huán)戊基-2-[4-(4-羥基-戊-1-炔基)-苯基]-N-噻唑-2-基-丙酰胺，3-環(huán)戊基-2-[4-(3-羥基-丙-1-炔基)-苯基]-N-噻唑-2-基-丙酰胺，2-{3-環(huán)戊基-2-[4-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-苯基]-丙?；被?噻唑-4-羧酸乙酯，3-環(huán)戊基-2-[4-(3-二甲基氨基-丙-1-炔基)-苯基]-N-噻唑-2-基-丙酰胺，3-環(huán)戊基-2-[4-(1-羥基-環(huán)己基乙炔基)-苯基]-N-噻唑-2-基-丙酰胺，3-環(huán)戊基-2-[4-(3-嗎啉-4-基-丙-1-炔基)-苯基]-N-噻唑-2-基丙酰胺，3-環(huán)戊基-2-(4-吡啶-2-基乙炔基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，和3-環(huán)戊基-2-(4-嘧啶-5-基乙炔基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺。
按照本發(fā)明，式I化合物通過下列反應(yīng)路線制備 其中，R，R2，R3和R4如上所述，R7形成可水解的酯保護(hù)基因按照該方法，通過形成適當(dāng)?shù)目伤獾孽セＷo(hù)式V化合物中的羧酸基團(tuán)，將式V化合物轉(zhuǎn)化成式VI化合物。在該轉(zhuǎn)化中，可使用任何常規(guī)的可水解的酯保護(hù)基團(tuán)。實(shí)際上，按照本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，式V化合物在硫酸存在下與甲醇反應(yīng)，形成式V化合物的甲酯，其中該甲酯為式VI化合物。在下一步反應(yīng)中，式VI化合物與所示鹵化物反應(yīng)，形成式VII化合物。應(yīng)用常規(guī)烷基化技術(shù)進(jìn)行該反應(yīng)?？梢岳糜袡C(jī)酸酯的α碳原子與烷基鹵化物的任何常規(guī)的烷基化方法，已進(jìn)行該轉(zhuǎn)化，制備VII化合物。在下一步反應(yīng)中，式VII化合物與式VIII化合物的炔偶合，制備式IX化合物?？梢允褂脤⑷才己铣煞枷愕饣锏娜魏纬Ｒ?guī)方法進(jìn)行該轉(zhuǎn)化。按照本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，偶合在利用輔助催化劑的碘化銅催化劑存在下溫度大約80-120℃下進(jìn)行?？梢允褂萌魏闻己洗呋瘎┫到y(tǒng)，優(yōu)選的系統(tǒng)為二-三苯基膦二氯鈀和碘化銅。偶合后，通過從式IX化合物水解R7保護(hù)基團(tuán)，將式IX化合物轉(zhuǎn)化成式X化合物。可以利用酯水解的任何常規(guī)方法進(jìn)行該轉(zhuǎn)化。在該方法的下一步中，式X化合物與式XI化合物縮合以產(chǎn)生式I化合物。該縮合反應(yīng)可以利用酰胺形成的任何常規(guī)方法進(jìn)行。
因此，本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及制備式I化合物的方法，該方法包括將式X化合物 其中R和R3如上所定義，與式XI化合物縮合R4-NH2XI其中R4如上所定義，以產(chǎn)生式I化合物 其中R、R3和R4如上所定義。
式I化合物具有不對稱碳原子，通過其基團(tuán)-CH2R3和酰胺取代基相連。按照本發(fā)明，該基團(tuán)優(yōu)選的立體構(gòu)型為R。
如果需要制備式I化合物R或S異構(gòu)體，可以通過常規(guī)化學(xué)方法將該化合物分離成這些異構(gòu)體。其中優(yōu)選的方法為將式X化合物與旋光的堿反應(yīng)?？梢岳萌魏纬Ｒ?guī)的旋光的堿進(jìn)行該拆分。其中優(yōu)選的旋光的堿為旋光的胺堿，如α-甲基芐基胺，奎寧，脫氫樅胺，和α-甲基荼胺。應(yīng)用旋光的有機(jī)胺堿拆分有機(jī)酸的任何常規(guī)技術(shù)可以用于進(jìn)行該反應(yīng)。
在拆分步驟中，式X化合物與旋光的堿在惰性有機(jī)溶劑介質(zhì)中進(jìn)行反應(yīng)，以產(chǎn)生式X化合物的具有兩種R和S異構(gòu)體的旋光的胺的鹽。在形成這些鹽當(dāng)中，溫度和壓力并不重要，該鹽的形成可以在室溫和大氣壓力下進(jìn)行。可以通過常規(guī)方法如分級(jí)結(jié)晶分離R和S鹽。結(jié)晶后，通過用酸水解可以將每種鹽轉(zhuǎn)化成分別具有R和S構(gòu)型的式X的化合物。其中優(yōu)選的酸為稀的酸水溶液，即從約0.001N-2N的酸水溶液，如硫酸水溶液或鹽酸水溶液。在整個(gè)反應(yīng)路線中可進(jìn)行通過該拆分方法制備式X的構(gòu)型，以制備所需的式I的R或S的異構(gòu)體。通過應(yīng)用相應(yīng)于式X化合物的任何低級(jí)烷基酯的酶促酯水解，可以獲得R和S異構(gòu)體的分離(參見例如Ahmar，M.；Girard，C.；Bloch，R，Tetrahedron Lett，1989，7053)，其導(dǎo)致形成相應(yīng)的手性酸和手性酯。通過從酯中分離酸的常規(guī)方法分離該酯和酸。式X化合物的外消旋體的拆分的優(yōu)選方法是通過形成相應(yīng)的非對映的酯或酰胺。這些非對映的酯或酰胺可以通過式X的羧酸與手性醇或手性胺偶合進(jìn)行制備?？梢酝ㄟ^羧酸與醇或胺的常規(guī)偶合方法進(jìn)行該反應(yīng)。然后，式X化合物的相應(yīng)的非對映異構(gòu)體可以應(yīng)用任何常規(guī)的方法進(jìn)行分離。然后可以水解得到的純的非對映異構(gòu)體的酯或酰胺，以產(chǎn)生相應(yīng)的純的R或S異構(gòu)體。該水解反應(yīng)可以應(yīng)用沒有外消旋化的水解酯或酰胺的常規(guī)已知方法進(jìn)行。
包括實(shí)施例中列出的化合物的全部式I化合物通過實(shí)施例A的過程在體外激活葡糖激酶。在該方法中，它們增加葡萄糖代謝的流量(flux)，其引起胰島素分泌增加。因此，式I化合物是用于增加胰島素分泌的葡糖激酶激活劑。
根據(jù)它們激活葡糖激酶的能力，上述式I化合物可以用作治療II型糖尿病的藥物。因此，如上所述，含有式I化合物的藥物也是本發(fā)明的一個(gè)目的，以及同樣地，還有制備該藥物的方法，其包括將一種或多種式I化合物以及，必要時(shí)，一種或者多種其它的治療上有價(jià)值的物質(zhì)制成蓋侖(galenical)給藥劑型，例如，通過將式I化合物與藥用載體和/或輔劑組合。
該藥物組合物可以口服給藥，例如以片劑，包衣的片劑，糖錠劑，硬或者軟明膠膠囊，溶液劑，乳劑或者混懸劑的形式。給藥也可以通過直腸進(jìn)行，例如使用栓劑；局部給藥或者經(jīng)皮膚給藥，例如使用軟膏劑，霜?jiǎng)z劑或者溶液劑；或者胃腸外給藥，例如使用可注射溶液的靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下、鞘內(nèi)或經(jīng)皮給藥。并且，給藥可以是舌下給藥或作為氣溶膠例如噴霧劑的形式。為了制備片劑，包衣的片劑，糖錠劑，硬明膠膠囊，本發(fā)明的化合物可以與藥學(xué)惰性的，有機(jī)或無機(jī)賦形劑一起混合。合適的片劑，包衣的片劑，糖錠劑，硬明膠膠囊的賦形劑的實(shí)例包括乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，或者硬脂酸或者其鹽。軟明膠膠囊的合適的賦形劑包括例如植物油，蠟，脂肪，半固體或者液體多元醇等；但是，根據(jù)該活性成分的性質(zhì)，可能有軟明膠膠囊根本不需要任何賦形劑的情況。為了制備溶液劑和糖漿劑，可以使用的賦形劑包括例如水，多元醇，糖類，轉(zhuǎn)化糖和葡萄糖。為了制備注射溶液，可以使用的賦形劑包括例如水，醇，多元醇，甘油，和植物油。為了制備栓劑和局部給藥或經(jīng)皮膚給藥用劑，可以使用的賦形劑包括例如天然或者硬化油，蠟，脂肪，半固體或者液體多元醇。該藥物組合物還可以含有防腐劑，增溶劑，穩(wěn)定劑，潤濕劑，乳化劑，甜味劑，著色劑，調(diào)味劑，改變滲透壓的鹽，緩沖劑，包衣劑或者抗氧化劑。它們也可以含有其它的治療上有價(jià)值的活性劑。先決條件是用于制備該制劑的所有輔劑都是非毒性的。
使用的優(yōu)選劑型為靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或口服給藥，最優(yōu)選口服給藥。給藥式(I)化合物的有效量的劑量根據(jù)特殊活性成份的性質(zhì)、患者的年齡和要求以及施用方式來確定。通常，考慮大約1-100mg/kg體重/天的劑量。
通過下列實(shí)施例可以更好地理解本發(fā)明，其目的是為了舉例說明，而不是為了限制本發(fā)明，本發(fā)明通過后附的權(quán)利要求進(jìn)行限定。實(shí)施例13-環(huán)戊基-2-(4-乙炔基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺 將二異丙胺(11.2mL，80.13mmol)在四氫呋喃(120mL)中冷卻至-78℃的溶液用n-丁基鋰在己烷(32mL，80.13mmol)中的2.5M溶液處理。將該溶液在-78℃下攪拌30分鐘，然后用(4-碘-苯基)-乙酸(9.67g，36.9mmol)在四氫呋喃(88mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(29mL)中的溶液處理。將該反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌1小時(shí)。這時(shí)，用碘甲基環(huán)戊烷(8.53g，40.6mmol)處理該反應(yīng)。將該反應(yīng)混合物緩慢升溫至25℃，在25℃下將其攪拌18小時(shí)。這時(shí)，用水(5mL)淬滅該反應(yīng)混合物，然后在真空下濃縮。將殘?jiān)盟?800mL)稀釋，然后用濃鹽酸酸化至pH＝2。將該溶液用乙酸乙酯(2×800mL)萃取。用水(1×600mL)和飽和氯化鈉水溶液(1×600mL)洗滌合并的有機(jī)萃取液，硫酸鈉干燥，過濾，并在真空下濃縮?？焖偕V(Merck硅膠60，230-400目，50/50己烷/乙酸乙酯)純化，得到白色固體3-環(huán)戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸(7.34g，57.8％)mp 105-107℃；EI-HRMS m/e計(jì)算值C14H17IO2(M+)344.0273，實(shí)測值344.0275。
將3-環(huán)戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸(7.18g，20.86mmol)在甲醇(150mL)中的溶液用催化量的濃硫酸(7滴)處理。將反應(yīng)混合物在70℃下加熱18小時(shí)。這時(shí)，將反應(yīng)冷卻至25℃，并在真空下濃縮。殘?jiān)谝宜嵋阴?400mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(400mL)中分配。水層用乙酸乙酯(1×400mL)萃取。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液(1×400mL)洗滌，硫酸鈉干燥，過濾，并在真空下濃縮，得到灰白色固體3-環(huán)戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸甲酯(7.24g，96.9％)mp 51-54℃；EI-HRMS m/e計(jì)算值C15H19IO2(M+)358.0429，實(shí)測值358.0419。
將3-環(huán)戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸甲酯(716mg，2.0mmol)和三乙胺(2mL，0.01mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液用三甲基甲硅烷基乙炔(0.71mL，5.0mmol)處理。將得到的反應(yīng)混合物在氬氣中脫氣，然后用碘化銅(cooper)(10mg，0.05mmol)和二(三苯膦)氯化鈀(II)(15mg，0.02mmol)處理。然后將反應(yīng)在70℃下加熱24小時(shí)。這時(shí)，將反應(yīng)冷卻至25℃，并在真空下濃縮。將殘?jiān)靡宜嵋阴?40mL)稀釋，半飽和的氯化鈉水溶液(1×20mL)洗滌。將得到的水層再用乙酸乙酯(1×40mL)萃取。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)萃取液，過濾，并在真空下濃縮?？焖偕V(Merck硅膠60，230-400目，60/40己烷/乙酸乙酯)純化得到橙色固體3-環(huán)戊基-2-(4-三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-丙酸甲酯(615mg，93.6％)mp 72-74℃；EI-HRMS m/e計(jì)算值C20H28O2Si(M+)328.1858，實(shí)測值328.1852。
將3-環(huán)戊基-2-(4-三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-丙酸甲酯(600mg，1.83mmol)在甲醇(10mL)和水(10mL)中的溶液用氫氧化鋰(877mg，20.9mmol)處理。將反應(yīng)混合物在25℃下攪拌18小時(shí)。這時(shí)，在真空下濃縮。將殘?jiān)偃苡谒?40mL)中，然后將其用濃鹽酸酸化至pH＝2。將該溶液用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。用半飽和的氯化鈉水溶液(1×40mL)洗滌合并的有機(jī)萃取液，硫酸鈉干燥，過濾，并在真空下濃縮得到棕褐色固體3-環(huán)戊基-2-(4-乙炔基-苯基)-丙酸(448mg，100％)mp 80-83℃；EI-HRMS m/e計(jì)算值C16H18O2(M+)242.1306，實(shí)測值242.1309。
將3-環(huán)戊基-2-(4-乙炔基-苯基)-丙酸(121mg，0.50mmol)、苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽(332mg，0.75mmol)、三乙胺(0.21mL，1.50mmol)和2-氨基噻唑(86mg，0.75mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液在25℃下攪拌24小時(shí)。這時(shí)，用二氯甲烷(10mL)稀釋反應(yīng)。將該溶液用水(1×10mL)、1N氫氧化鈉水溶液(1×10mL)、1N鹽酸水溶液(1×10mL)和飽和氯化鈉水溶液(1×10mL)洗滌。水層再用二氯甲烷(1×10mL)萃取。硫酸鈉干燥合并的有機(jī)萃取液，過濾，并在真空下濃縮?？焖偕V(Merck硅膠60，230-400目，60/40己烷/乙酸乙酯)得到白色固體3-環(huán)戊基-2-(4-乙炔基-苯基)N-噻唑-2-基-丙酰胺(92mg，56.8％)mp 181-183℃；EI-HRMSm/e計(jì)算值C19H20N2OS(M+)324.1296，實(shí)測值324.1295。實(shí)施例23-環(huán)戊基-2-[4-(1-羥基-環(huán)己基乙炔基)-苯基]-N-噻唑-2-基-丙酰胺 將二異丙胺(11.2mL，80.13mmol)在四氫呋喃(120mL)中冷卻至-78℃的溶液用n-丁基鋰在己烷(32mL，80.13mmol)中的2.5M溶液處理。將該溶液在-78℃下攪拌30分鐘，然后用(4-碘-苯基)-乙酸(9.67g，36.9mmol)在四氫呋喃(88mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(29mL)中的溶液處理。將該反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌1小時(shí)。這時(shí)，用碘甲基環(huán)戊烷(8.53g，40.6mmol)處理該反應(yīng)。將該反應(yīng)混合物緩慢升溫至25℃，在25℃下將其攪拌18小時(shí)。這時(shí)，用水(5mL)淬滅該反應(yīng)混合物，然后在真空下濃縮。將殘?jiān)盟?800mL)稀釋，然后用濃鹽酸酸化至pH＝2。將該溶液用乙酸乙酯(2×800mL)萃取。用水(1×600mL)和飽和氯化鈉水溶液(1×600mL)洗滌合并的有機(jī)萃取液，硫酸鈉干燥，過濾，并在真空下濃縮?？焖偕V(Merck硅膠60，230-400目，50/50己烷/乙酸乙酯)純化，得到白色固體3-環(huán)戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸(7.34g，57.8％)mp 105-107℃；EI-HRMS m/e計(jì)算值C14H17IO2(M+)344.0273，實(shí)測值344.0275。
將3-環(huán)戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸(7.18g，20.86mmol)在甲醇(150mL)中的溶液用催化量的濃硫酸(7滴)處理。將反應(yīng)混合物在70℃下加熱18小時(shí)。這時(shí)，將反應(yīng)冷卻至25℃，并在真空下濃縮。殘?jiān)谝宜嵋阴?400mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(400mL)中分配。水層用乙酸乙酯(1×400mL)萃取。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液(1×400mL)洗滌，硫酸鈉干燥，過濾，并在真空下濃縮，得到灰白色固體3-環(huán)戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸甲酯(7.24g，96.9％)mp 51-54℃；EI-HRMS m/e計(jì)算值C15H19IO2(M+)358.0429，實(shí)測值358.04
將3-環(huán)戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸甲酯(716mg，2.0mmol)和三乙胺(2mL，0.01mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液用1-乙炔基環(huán)己醇(621mg，5.0mmol)處理。將得到的反應(yīng)混合物在氬氣中脫氣，然后用碘化銅(cooper)(10mg，0.05mmol)和二(三苯膦)氯化鈀(II)(15mg，0.02mmol)處理。然后將反應(yīng)在70℃下加熱24小時(shí)。這時(shí)，將反應(yīng)冷卻至25℃，并在真空下濃縮。將殘?jiān)靡宜嵋阴?40mL)稀釋，半飽和的氯化鈉水溶液(1×20mL)洗滌。將得到的水層再用乙酸乙酯(1×40mL)萃取。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)萃取液，過濾，并在真空下濃縮。快速色譜(Merck硅膠60，230-400目，60/40己烷/乙酸乙酯)純化得到乳油狀固體3-環(huán)戊基-2-[4-(1-羥基-環(huán)己基乙炔基)-苯基]-丙酸甲酯(774mg，98％)mp 76-78℃；EI-HRMS m/e計(jì)算值C23H30O3(M+)354.2194，實(shí)測值354.2194。
將3-環(huán)戊基-2-[4-(1-羥基-環(huán)己基乙炔基)-苯基]-丙酸甲酯(753mg，2.0mmol)在甲醇(10mL)和水(10mL)中的溶液用氫氧化鋰(1.02g，24.3mmol)處理。將反應(yīng)混合物在25℃下攪拌18小時(shí)。這時(shí)，在真空下濃縮。將殘?jiān)盟?40mL)稀釋。將該溶液用濃鹽酸酸化至pH＝2，然后用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。用半飽和的氯化鈉水溶液(1×40mL)洗滌合并的有機(jī)萃取液，硫酸鈉干燥，過濾，并在真空下濃縮得到琥珀色泡沫狀固體3-環(huán)戊基-2-[4-(1-羥基-環(huán)己基乙炔基)-苯基]-丙酸(727mg，quant.)EI-HRMS m/e計(jì)算值C22H28O3(M+)340.2038，實(shí)測值340.2037。
將3-環(huán)戊基-2-[4-(1-羥基-環(huán)己基乙炔基)-苯基]-丙酸(170mg，0.50mmol)、苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽(332mg，0.75mmol)、三乙胺(0.21mL，1.50mmol)和2-氨基噻唑(86mg，0.75mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液在25℃下攪拌4小時(shí)。這時(shí)，用二氯甲烷(10mL)稀釋反應(yīng)。將該溶液用水(1×10mL)、1N氫氧化鈉水溶液(1×10mL)、1N鹽酸水溶液(1×10mL)和半飽和氯化鈉水溶液(1×10mL)洗滌。水層再用二氯甲烷(1×10mL)萃取。硫酸鈉干燥合并的有機(jī)萃取液，過濾，并在真空下濃縮。快速色譜(Merck硅膠60，230-400目，50/50己烷/乙酸乙酯)得到白色固體3-環(huán)戊基-2-[4-(1-羥基-環(huán)己基乙炔基)-苯基]-N-噻唑-2-基-丙酰胺(123mg，58.3％)mp 172-173℃；EI-HRMS m/e計(jì)算值C25H30N2O2S(M+)422.2028，實(shí)測值422.2023。實(shí)施例3(A)3-環(huán)戊基-2-[4-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-苯基]-N-噻唑-2-基-丙酰胺 將二異丙胺(11.2mL，80.13mmol)在四氫呋喃(120mL)中冷卻至-78℃的溶液用n-丁基鋰在己烷(32mL，80.13mmol)中的2.5M溶液處理。將該溶液在-78℃下攪拌30分鐘，然后用(4-碘-苯基)-乙酸(9.67g，36.9mmol)在四氫呋喃(88mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(29mL)中的溶液處理。將該反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌1小時(shí)。這時(shí)，用碘甲基環(huán)戊烷(8.53g，40.6mmol)處理該反應(yīng)。將該反應(yīng)混合物緩慢升溫至25℃，在25℃下將其攪拌18小時(shí)。這時(shí)，用水(5mL)淬滅該反應(yīng)混合物，然后在真空下濃縮。將殘?jiān)盟?800mL)稀釋，然后用濃鹽酸酸化至pH＝2。將該溶液用乙酸乙酯(2×800mL)萃取。用水(1×600mL)和飽和氯化鈉水溶液(1×600mL)洗滌合并的有機(jī)萃取液，硫酸鈉干燥，過濾，并在真空下濃縮。快速色譜(Merck硅膠60，230-400目，50/50己烷/乙酸乙酯)純化，得到白色固體3-環(huán)戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸(7.34g，57.8％)mp 105-107℃；EI-HRMS m/e計(jì)算值C14H17IO2(M+)344.0273，實(shí)測值344.0275。
將3-環(huán)戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸(7.18g，20.86mmol)在甲醇(150mL)中的溶液用催化量的濃硫酸(7滴)處理。將反應(yīng)混合物在70℃下加熱18小時(shí)。這時(shí)，將反應(yīng)冷卻至25℃，并在真空下濃縮。殘?jiān)谝宜嵋阴?400mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(400mL)中分配。水層用乙酸乙酯(1×400mL)萃取。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液(1×400mL)洗滌，硫酸鈉干燥，過濾，并在真空下濃縮，得到灰白色固體3-環(huán)戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸甲酯(7.24g，96.9％)mp 51-54℃；EI-HRMS m/e計(jì)算值C15H19IO2(M+)358.0429，實(shí)測值358.0419。
將3-環(huán)戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸甲酯(716mg，2.0mmol)和三乙胺(2mL，0.01mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液用甲基炔丙基醚(0.71mL，5.0mmol)處理。將得到的反應(yīng)混合物在氬氣中脫氣，然后用碘化銅(cooper)(10mg，0.05mmol)和二(三苯膦)氯化鈀(II)(15mg，0.02mmol)處理。然后將反應(yīng)在70℃下加熱24小時(shí)。這時(shí)，將反應(yīng)冷卻至25℃，并在真空下濃縮。將殘?jiān)靡宜嵋阴?40mL)稀釋，半飽和的氯化鈉水溶液(1×20mL)洗滌。將得到的水層再用乙酸乙酯(1×40mL)萃取。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)萃取液，過濾，并在真空下濃縮?？焖偕V(Merck硅膠60，230-400目，60/40己烷/乙酸乙酯)純化得到琥珀色油3-環(huán)戊基-2-[4-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-苯基]-丙酸甲酯(503mg，83.8％)EI-HRMS m/e計(jì)算值C19H24O3(M+)300.1725，實(shí)測值300.1728。
將3-環(huán)戊基-2-[4-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-苯基]-丙酸甲酯(485mg，1.61mmol)在四氫呋喃(10mL)和水(10mL)中的溶液用氫氧化鋰(775mg，18.5mmol)處理。將反應(yīng)混合物在25℃下攪拌48小時(shí)。這時(shí)，在真空下濃縮。將殘?jiān)谌芙庥谒?40mL)中，然后將其用濃鹽酸酸化至pH＝2。用乙酸乙酯(2×40mL)萃取該溶液。水層再用乙酸乙酯(1×40mL)萃取。然后用半飽和的氯化鈉水溶液(1×40mL)洗滌合并的有機(jī)萃取液，硫酸鈉干燥，過濾，并在真空下濃縮得到白色固體3-環(huán)戊基-2-[4-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-苯基]-丙酸(447mg，96.7％)mp 82-85℃；EI-HRMS m/e計(jì)算值C18H22O3(M+)286.1568，實(shí)測值286.1563。
將3-環(huán)戊基-2-[4-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-苯基]-丙酸(143mg，0.50mmol)、苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽(332mg，0.75mmol)、三乙胺(0.21mL，1.50mmol)和2-氨基噻唑(86mg，0.75mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液在25℃下攪拌24小時(shí)。這時(shí)，用二氯甲烷(5mL)稀釋反應(yīng)。將該溶液用水(1×10mL)、1N氫氧化鈉水溶液(1×10mL)、1N鹽酸水溶液(1×10mL)和飽和氯化鈉水溶液(1×10mL)洗滌。水層再用二氯甲烷(1×10mL)萃取。硫酸鈉干燥合并的有機(jī)萃取液，過濾，并在真空下濃縮?？焖偕V(Merck硅膠60，230-400目，60/40己烷/乙酸乙酯)得到白色固體3-環(huán)戊基-2-[4-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-苯基]-N-噻唑-2-基-丙酰胺(133mg，72％)mp 170-172℃；EI-HRMS m/e計(jì)算值C21H24N2O2S(M+)368.1558，買測值368.1556。(B)按照類似的方法獲得(a)從3-環(huán)戊基-2-[4-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-苯基]-丙酸和2-氨基-5-噻唑羧酸乙酯制備白色泡沫狀2-{3-環(huán)戊基-2-[4-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-苯基]-丙?；被鶀-噻唑-4-羧酸乙酯EI-HRMS m/e計(jì)算值C24H28N2O2S(M+)440.1770，實(shí)測值440.1761。實(shí)施例43-環(huán)戊基-2-[4-(3-羥基-3-甲基-戊-1-炔基)-苯基]-N-噻唑-2-基-丙酰胺 將二異丙胺(11.2mL，80.13mmol)在四氫呋喃(120mL)中冷卻至-78℃的溶液用n-丁基鋰在己烷(32mL，80.13mmol)中的2.5M溶液處理。將該溶液在-78℃下攪拌30分鐘，然后用(4-碘-苯基)-乙酸(9.67g，36.9mmol)在四氫呋喃(88mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(29mL)中的溶液處理。將該反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌1小時(shí)。這時(shí)，用碘甲基環(huán)戊烷(8.53g，40.6mmol)處理該反應(yīng)。將該反應(yīng)混合物緩慢升溫至25℃，在25℃下將其攪拌18小時(shí)。這時(shí)，用水(5mL)淬滅該反應(yīng)混合物，然后在真空下濃縮。將殘?jiān)盟?800mL)稀釋，然后用濃鹽酸酸化至pH＝2。將該溶液用乙酸乙酯(2×800mL)萃取。用水(1×600mL)和飽和氯化鈉水溶液(1×600mL)洗滌合并的有機(jī)萃取液，硫酸鈉干燥，過濾，并在真空下濃縮?？焖偕V(Merck硅膠60，230-400目，50/50己烷/乙酸乙酯)純化，得到白色固體3-環(huán)戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸(7.34g，57.8％)mp 105-107℃；EI-HRMS m/e計(jì)算值C14H17IO2(M+)344.0273，實(shí)測值344.0275。
將3-環(huán)戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸(7.18g，20.86mmol)在甲醇(150mL)中的溶液用催化量的濃硫酸(7滴)處理。將反應(yīng)混合物在70℃下加熱18小時(shí)。這時(shí)，將反應(yīng)冷卻至25℃，并在真空下濃縮。殘?jiān)谝宜嵋阴?400mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(400mL)中分配。水層用乙酸乙酯(1×400mL)萃取。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液(1×400mL)洗滌，硫酸鈉干燥，過濾，并在真空下濃縮，得到灰白色固體3-環(huán)戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸甲酯(7.24g，96.9％)mp 51-54℃；EI-HRMS m/e計(jì)算值C15H19IO2(M+)358.0429，實(shí)測值358.0419。
將3-環(huán)戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸甲酯(716mg，2.0mmol)和三乙胺(2mL，0.01mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液用3-甲基-1-戊炔-3-醇(0.56mL，5.0mmol)處理。將得到的反應(yīng)混合物在氬氣中脫氣，然后用碘化銅(cooper)(10mg，0.05mmol)和二(三苯膦)氯化鈀(II)(15mg，0.02mmol)處理。然后將反應(yīng)在70℃下加熱24小時(shí)。這時(shí)，將反應(yīng)冷卻至25℃，并在真空下濃縮。將殘?jiān)靡宜嵋阴?40mL)和半飽和的氯化鈉水溶液(1×20mL)稀釋，水層再用乙酸乙酯(1×40mL)萃取。用半飽和的氯化鈉水溶液(1×20mL)洗滌合并的有機(jī)萃取液，用硫酸鈉干燥，過濾，并在真空下濃縮?？焖偕V(Merck硅膠60，230-400目，60/40己烷/乙酸乙酯)純化得到橙色油3-環(huán)戊基-2-[4-(3-羥基-3-甲基-戊-1-炔基)-苯基]-丙酸甲酯(673mg，98％)EI-HRMS m/e計(jì)算值C21H28O3(M+)328.2038，實(shí)測值328.2040。
將3-環(huán)戊基-2-[4-(3-羥基-3-甲基-戊-1-炔基)-苯基]-丙酸甲酯(656mg，1.99mmol)在甲醇(10mL)和水(10mL)中的溶液用氫氧化鋰(920mg，21.9mmol)處理。將反應(yīng)混合物在25℃下攪拌18小時(shí)。這時(shí)，在真空下濃縮。將殘?jiān)盟?40mL)稀釋。將該溶液用濃鹽酸酸化至pH＝2，然后用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。然后用半飽和的氯化鈉水溶液(1×40mL)洗滌合并的有機(jī)萃取液，硫酸鈉干燥，過濾，并在真空下濃縮得到棕褐色固體3-環(huán)戊基-2-[4-(3-羥基-3-甲基-戊-1-炔基)-苯基]-丙酸(570mg，91％)mp 91-94℃；EI-HRMS m/e計(jì)算值C20H26O3(M+)314.1881，實(shí)測值314.1872。
將3-環(huán)戊基-2-[4-(3-羥基-3-甲基-戊-1-炔基)-苯基]-丙酸(157mg，0.50mmol)、苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽(332mg，0.75mmol)、三乙胺(0.21mL，1.50mmol)和2-氨基噻唑(86mg，0.75mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液在25℃下攪拌2小時(shí)。這時(shí)，用二氯甲烷(10mL)稀釋反應(yīng)。將該溶液用水(1×10mL)、1N氫氧化鈉水溶液(1×10mL)、1N鹽酸水溶液(1×10mL)和半飽和氯化鈉水溶液(1×10mL)洗滌。水層再用二氯甲烷(1×10mL)萃取。硫酸鈉干燥合并的有機(jī)萃取液，過濾，并在真空下濃縮?？焖偕V(Merck硅膠60，230-400目，50/50己烷/乙酸乙酯)得到白色固體3-環(huán)戊基-2-[4-(3-羥基-3-甲基-戊-1-炔基)-苯基]-N-噻唑-2-基-丙酰胺(113mg，57.1％)mp 172-174℃；EI-HRMS m/e計(jì)算值C23H28N2O2S(M+)396.1871，實(shí)測值396.1866。實(shí)施例53-環(huán)戊基-2-[4-(4-羥基-戊-1-炔基)-苯基]-N-噻唑-2-基-丙酰胺 將二異丙胺(11.2mL，80.13mmol)在四氫呋喃(120mL)中冷卻至-78℃的溶液用n-丁基鋰在己烷(32mL，80.13mmol)中的2.5M溶液處理。將該溶液在-78℃下攪拌30分鐘，然后用(4-碘-苯基)-乙酸(9.67g，36.9mmol)在四氫呋喃(88mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(29mL)中的溶液處理。將該反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌1小時(shí)。這時(shí)，用碘甲基環(huán)戊烷(8.53g，40.6mmol)處理該反應(yīng)。將該反應(yīng)混合物緩慢升溫至25℃，在25℃下將其攪拌18小時(shí)。這時(shí)，用水(5mL)淬滅該反應(yīng)混合物，然后在真空下濃縮。將殘?jiān)盟?800mL)稀釋，然后用濃鹽酸酸化至pH＝2。將該溶液用乙酸乙酯(2×800mL)萃取。用水(1×600mL)和飽和氯化鈉水溶液(1×600mL)洗滌合并的有機(jī)萃取液，硫酸鈉干燥，過濾，并在真空下濃縮?？焖偕V(Merck硅膠60，230-400目，50/50己烷/乙酸乙酯)純化，得到白色固體3-環(huán)戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸(7.34g，57.8％)mp 105-107℃；EI-HRMS m/e計(jì)算值C14H17IO2(M+)344.0273，實(shí)測值344.0275。
將3-環(huán)戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸(7.18g，20.86mmol)在甲醇(150mL)中的溶液用催化量的濃硫酸(7滴)處理。將反應(yīng)混合物在70℃下加熱18小時(shí)。這時(shí)，將反應(yīng)冷卻至25℃，并在真空下濃縮。殘?jiān)谝宜嵋阴?400mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(400mL)中分配。水層用乙酸乙酯(1×400mL)萃取。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液(1×400mL)洗滌，硫酸鈉干燥，過濾，并在真空下濃縮，得到灰白色固體3-環(huán)戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸甲酯(7.24g，96.9％)mp 51-54℃；EI-HRMS m/e計(jì)算值C15H19IO2(M+)358.0429，實(shí)測值358.0419。
將3-環(huán)戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸甲酯(716mg，2.0mmol)和三乙胺(2mL，0.01mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液用4-戊炔-2-醇(0.47mL，5.0mmol)處理。將得到的反應(yīng)混合物在氬氣中脫氣，然后用碘化銅(cooper)(10mg，0.05mmol)和二(三苯膦)氯化鈀(II)(15mg，0.02mmol)處理。然后將反應(yīng)在70℃下加熱24小時(shí)。這時(shí)，將反應(yīng)冷卻至25℃，并在真空下濃縮。將殘?jiān)靡宜嵋阴?40mL)和半飽和的氯化鈉水溶液(1×20mL)稀釋，水層再用乙酸乙酯(1×40mL)萃取。用半飽和的氯化鈉水溶液(1×20mL)洗滌合并的有機(jī)萃取液，用硫酸鈉干燥，過濾，并在真空下濃縮。快速色譜(Merck硅膠60，230-400目，60/40己烷/乙酸乙酯)純化得到琥珀色油3-環(huán)戊基-2-[4-(4-羥基-戊-1-炔基)-苯基]-丙酸甲酯(578mg，92％)EI-HRMS m/e計(jì)算值C20H26O3(M+)314.1881，實(shí)測值314.1888。
將3-環(huán)戊基-2-[4-(4-羥基-戊-1-炔基)-苯基]-丙酸甲酯(545mg，1.73mmol)在四氫呋喃(10mL)和水(10mL)中的溶液用氫氧化鋰(830mg，19.8mmol)處理。將反應(yīng)混合物在25℃下攪拌3天。這時(shí)，在真空下濃縮。將殘?jiān)盟?40mL)稀釋。將該溶液用濃鹽酸酸化至pH＝2，然后用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。然后用半飽和的氯化鈉水溶液(1×40mL)洗滌合并的有機(jī)萃取液，硫酸鈉干燥，過濾，并在真空下濃縮得到淡棕色固體3-環(huán)戊基-2-[4-(4-羥基-戊-1-炔基)-苯基]-丙酸(565mg，quant.)mp 73-76℃；EI-HRMSm/e計(jì)算值C19H24O3(M+)300.1725，實(shí)測值300.1724。
將3-環(huán)戊基-2-[4-(4-羥基-戊-1-炔基)-苯基]-丙酸(100mg，0.30mmol)、苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽(200mg，0.45mmol)、三乙胺(0.13mL，0.93mmol)和2-氨基噻唑(52mg，0.45mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液在25℃下攪拌2小時(shí)。這時(shí)，用二氯甲烷(10mL)稀釋反應(yīng)。將該溶液用水(1×10mL)、1N氫氧化鈉水溶液(1×10mL)、1N鹽酸水溶液(1×10mL)和半飽和氯化鈉水溶液(1×10mL)洗滌。水層再用二氯甲烷(1×10mL)萃取。硫酸鈉干燥合并的有機(jī)萃取液，過濾，并在真空下濃縮?？焖偕V(Merck硅膠60，230-400目，60/40己烷/乙酸乙酯)得到白色固體3-環(huán)戊基-2-[4-(4-羥基-戊-1-炔基)-苯基]-N-噻唑-2-基-丙酰胺(61mg，47.9％)mp 162-163℃；EI-HRMS m/e計(jì)算值C22H26N2O2S(M+)382.1715，實(shí)測值382.1718。實(shí)施例63-環(huán)戊基-2-[4-(3-羥基-丙-1-炔基)-苯基]-N-噻唑-2-基-丙酰胺 將二異丙胺(11.2mL，80.13mmol)在四氫呋喃(120mL)中冷卻至-78℃的溶液用n-丁基鋰在己烷(32mL，80.13mmol)中的2.5M溶液處理。將該溶液在-78℃下攪拌30分鐘，然后用(4-碘-苯基)-乙酸(9.67g，36.9mmol)在四氫呋喃(88mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(29mL)中的溶液處理。將該反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌1小時(shí)。這時(shí)，用碘甲基環(huán)戊烷(8.53g，40.6mmol)處理該反應(yīng)。將該反應(yīng)混合物緩慢升溫至25℃，在25℃下將其攪拌18小時(shí)。這時(shí)，用水(5mL)淬滅該反應(yīng)混合物，然后在真空下濃縮。將殘?jiān)盟?800mL)稀釋，然后用濃鹽酸酸化至pH＝2。將該溶液用乙酸乙酯(2×800mL)萃取。用水(1×600mL)和飽和氯化鈉水溶液(1×600mL)洗滌合并的有機(jī)萃取液，硫酸鈉干燥，過濾，并在真空下濃縮?？焖偕V(Merck硅膠60，230-400目，50/50己烷/乙酸乙酯)純化，得到白色固體3-環(huán)戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸(7.34g，57.8％)mp 105-107℃；EI-HRMS m/e計(jì)算值C14H17IO2(M+)344.0273，實(shí)測值344.0275。
將3-環(huán)戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸(7.18g，20.86mmol)在甲醇(150mL)中的溶液用催化量的濃硫酸(7滴)處理。將反應(yīng)混合物在70℃下加熱18小時(shí)。這時(shí)，將反應(yīng)冷卻至25℃，并在真空下濃縮。殘?jiān)谝宜嵋阴?400mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(400mL)中分配。水層用乙酸乙酯(1×400mL)萃取。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液(1×400mL)洗滌，硫酸鈉干燥，過濾，并在真空下濃縮，得到灰白色固體3-環(huán)戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸甲酯(7.24g，96.9％)mp 51-54℃；EI-HRMS m/e計(jì)算值C15H19IO2(M+)358.0429，實(shí)測值358.0419。
將3-環(huán)戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸甲酯(2.15g，6.00mmol)和三乙胺(6mL，0.04mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(6mL)中的溶液用炔丙醇(0.87mL，15.0mmol)處理。將得到的反應(yīng)混合物在氬氣中脫氣，然后用碘化銅(cooper)(30mg，0.15mmol)和二(三苯膦)氯化鈀(II)(45mg，0.06mmol)處理。然后將反應(yīng)在70℃下加熱24小時(shí)。這時(shí)，將反應(yīng)冷卻至25℃，并在真空下濃縮。將殘?jiān)靡宜嵋阴?120mL)稀釋，半飽和的氯化鈉水溶液(1×60mL)洗滌。得到的水層再用乙酸乙酯(1×120mL)萃取。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)萃取液，過濾，并在真空下濃縮?？焖偕V(Merck硅膠60，230-400目，60/40己烷/乙酸乙酯)純化得到琥珀色油3-環(huán)戊基-2-[4-(3-羥基-丙-1-炔基)-苯基]-丙酸甲酯(1.57g，91％)。
將3-環(huán)戊基-2-[4-(3-羥基-丙-1-炔基)-苯基]-丙酸甲酯(1.55g，5.41mmol)在甲醇(30mL)和水(30mL)中的溶液用氫氧化鋰(2.60g，61.9mmol)處理。將反應(yīng)混合物在25℃下攪拌48小時(shí)。這時(shí)，在真空下濃縮。將殘?jiān)偃苡谒?100mL)中，然后將其用濃鹽酸酸化至pH＝2。該溶液用乙酸乙酯(2×120mL)萃取。然后用半飽和的氯化鈉水溶液(1×40mL)洗滌合并的有機(jī)萃取液，硫酸鈉干燥，過濾，并在真空下濃縮得到灰白色固體3-環(huán)戊基-2-[4-(3-羥基-丙-1-炔基)-苯基]-丙酸(1.27g，86％)。
將3-環(huán)戊基-2-[4-(3-羥基-丙-1-炔基)-苯基]-丙酸(380mg，1.4mmol)在二氯甲烷(4mL)和N，N-二甲基甲酰胺(1滴)中0℃下的溶液用草酰氯(1.22mL，14.0mmol)處理。將該反應(yīng)升溫至25℃并在25℃下攪拌18小時(shí)。這時(shí)，將反應(yīng)混合物在真空下濃縮。將得到的殘?jiān)芙庥诙燃淄?4mL)中，并加入到2-氨基噻唑(280mg，2.79mmol)和N，N-二異丙基乙基胺(0.50mL，2.87mmol)在二氯甲烷(8mL)的25℃下溶液中。將反應(yīng)在25℃下攪拌18小時(shí)。這時(shí)，在真空下濃縮反應(yīng)物。將殘?jiān)谷?.5N鹽酸水溶液(50mL)中，并用乙酸乙酯(1×100mL)萃取。該有機(jī)萃取液用飽和碳酸氫鈉水溶液(1×50mL)和半飽和氯化鈉水溶液(1×50mL)洗滌。水層再用乙酸乙酯(1×100mL)萃取。硫酸鈉干燥合并的有機(jī)萃取液，過濾，并在真空下濃縮?？焖偕V(Merck硅膠60，230-400目，60/40己烷/乙酸乙酯)得到灰白色固體3-環(huán)戊基-2-[4-(3-羥基-丙-1-炔基)-苯基]-N-噻唑-2-基丙酰胺(159mg，72％)mp 220-222℃；EI-HRMS m/e計(jì)算值C20H22N2O2S(M+)354.1402，實(shí)測值354.1388。實(shí)施例73-環(huán)戊基-2-[4-(3-二甲基氨基-丙-1-炔基)-苯基]-N-噻唑-2-基-丙酰胺 將二異丙胺(11.2mL，80.13mmol)在四氫呋喃(120mL)中冷卻至-78℃的溶液用n-丁基鋰在己烷(32mL，80.13mmol)中的2.5M溶液處理。將該溶液在-78℃下攪拌30分鐘，然后用(4-碘-苯基)-乙酸(9.67g，36.9mmol)在四氫呋喃(88mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(29mL)中的溶液處理。將該反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌1小時(shí)。這時(shí)，用碘甲基環(huán)戊烷(8.53g，40.6mmol)處理該反應(yīng)。將該反應(yīng)混合物緩慢升溫至25℃，在25℃下將其攪拌18小時(shí)。這時(shí)，用水(5mL)淬滅該反應(yīng)混合物，然后在真空下濃縮。將殘?jiān)盟?800mL)稀釋，然后用濃鹽酸酸化至pH＝2。將該溶液用乙酸乙酯(2×800mL)萃取。用水(1×600mL)和飽和氯化鈉水溶液(1×600mL)洗滌合并的有機(jī)萃取液，硫酸鈉干燥，過濾，并在真空下濃縮?？焖偕V(Merck硅膠60，230-400目，50/50己烷/乙酸乙酯)純化，得到白色固體3-環(huán)戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸(7.34g，57.8％)mp 105-107℃；EI-HRMS m/e計(jì)算值C14H17IO2(M+)344.0273，實(shí)測值344.0275。
將3-環(huán)戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸(7.18g，20.86mmol)在甲醇(150mL)中的溶液用催化量的濃硫酸(7滴)處理。將反應(yīng)混合物在70℃下加熱18小時(shí)。這時(shí)，將反應(yīng)冷卻至25℃，并在真空下濃縮。殘?jiān)谝宜嵋阴?400mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(400mL)中分配。水層用乙酸乙酯(1×400mL)萃取。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液(1×400mL)洗滌，硫酸鈉干燥，過濾，并在真空下濃縮，得到灰白色固體3-環(huán)戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸甲酯(7.24g，96.9％)mp 51-54℃；EI-HRMS m/e計(jì)算值C15H19IO2(M+)358.0429，實(shí)測值358.0419。
將3-環(huán)戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸甲酯(716mg，2.0mmol)和三乙胺(2mL，0.01mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液用1-二甲基氨基-2-丙炔(0.54mL，5.0mmol)處理。將得到的反應(yīng)混合物在氬氣中脫氣，然后用碘化銅(cooper)(10mg，0.05mmol)和二(三苯膦)氯化鈀(II)(15mg，0.02mmol)處理。然后將反應(yīng)在70℃下加熱24小時(shí)。這時(shí)，將反應(yīng)冷卻至25℃，并在真空下濃縮。將殘?jiān)靡宜嵋阴?40mL)稀釋，半飽和的氯化鈉水溶液(1×20mL)洗滌。將得到的水層再用乙酸乙酯(1×120mL)萃取。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)萃取液，過濾，并在真空下濃縮?？焖偕V(Merck硅膠60，230-400目，95/5氯仿/甲醇)純化得到琥珀色油3-環(huán)戊基-2-[4-(3-二甲基氨基-丙-1-炔基)-苯基]-丙酸甲酯(572mg，91％)EI-HRMS m/e計(jì)算值C20H27NO3(M+)313.2051，實(shí)測值312.1850。
將3-環(huán)戊基-2-[4-(3-二甲基氨基-丙-1-炔基)-苯基]-丙酸甲酯(563mg，1.80mmol)在甲醇(10mL)和水(10mL)中的溶液用氫氧化鋰(862mg，20.5mmol)處理。將反應(yīng)混合物在25℃下攪拌18小時(shí)。這時(shí)，在真空下濃縮。將殘?jiān)盟?40mL)稀釋。將該溶液用濃鹽酸酸化至pH＝5，然后用乙酸乙酯(1×40mL)和氯仿/甲醇(3∶2，1×50mL)萃取。硫酸鈉干燥合并的有機(jī)萃取液，過濾，并在真空下濃縮得到棕色泡沫狀3-環(huán)戊基-2-[4-(3-二甲基氨基-丙-1-炔基)苯基]-丙酸(456mg，84％)EI-HRMS m/e計(jì)算值C19H25NO2(M+)299.1885，實(shí)測值299.1885。
將3-環(huán)戊基-2-[4-(3-二甲基氨基-丙-1-炔基)-苯基]-丙酸(150mg，0.50mmol)、苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽(332mg，0.75mmol)、三乙胺(0.21mL，1.50mmol)和2-氨基噻唑(86mg，0.86mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液在25℃下攪拌2小時(shí)。這時(shí)，用二氯甲烷(10mL)稀釋反應(yīng)。將該溶液用水(1×10mL)、1N氫氧化鈉水溶液(1×10mL)、和半飽和氯化鈉水溶液(1×10mL)洗滌。水層再用二氯甲烷(1×10mL)萃取。硫酸鈉干燥合并的有機(jī)萃取液，過濾，并在真空下濃縮。快速色譜(Merck硅膠60，230-400目，95/5二氯甲烷/甲醇)得到白色固體3-環(huán)戊基-2-[4-(3-二甲基氨基-丙-1-炔基)-苯基]-N-噻唑-2-基-丙酰胺(37mg，19.3％)mp164-167℃；EI-HRMS m/e計(jì)算值C22H27N3OS(M+)381.1874，實(shí)測值381.1879。實(shí)施例83-環(huán)戊基-2-[4-(3-嗎啉-4-基-丙-1-炔基)-苯基]-N-噻唑-2-基-丙酰胺 將二異丙胺(11.2mL，80.13mmol)在四氫呋喃(120mL)中冷卻至-78℃的溶液用n-丁基鋰在己烷(32mL，80.13mmol)中的2.5M溶液處理。將該溶液在-78℃下攪拌30分鐘，然后用(4-碘-苯基)-乙酸(9.67g，36.9mmol)在四氫呋喃(88mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(29mL)中的溶液處理。將該反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌1小時(shí)。這時(shí)，用碘甲基環(huán)戊烷(8.53g，40.6mmol)處理該反應(yīng)。將該反應(yīng)混合物緩慢升溫至25℃，在25℃下將其攪拌18小時(shí)。這時(shí)，用水(5mL)淬滅該反應(yīng)混合物，然后在真空下濃縮。將殘?jiān)盟?800mL)稀釋，然后用濃鹽酸酸化至pH＝2。將該溶液用乙酸乙酯(2×800mL)萃取。用水(1×600mL)和飽和氯化鈉水溶液(1×600mL)洗滌合并的有機(jī)萃取液，硫酸鈉干燥，過濾，并在真空下濃縮?？焖偕V(Merck硅膠60，230-400目，50/50己烷/乙酸乙酯)純化，得到白色固體3-環(huán)戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸(7.34g，57.8％)mp 105-107℃；EI-HRMS m/e計(jì)算值C14H17IO2(M+)344.0273，實(shí)測值344.0275。
將3-環(huán)戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸(7.18g，20.86mmol)在甲醇(150mL)中的溶液用催化量的濃硫酸(7滴)處理。將反應(yīng)混合物在70℃下加熱18小時(shí)。這時(shí)，將反應(yīng)冷卻至25℃，并在真空下濃縮。殘?jiān)谝宜嵋阴?400mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(400mL)中分配。水層用乙酸乙酯(1×400mL)萃取。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液(1×400mL)洗滌，硫酸鈉干燥，過濾，并在真空下濃縮，得到灰白色固體3-環(huán)戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸甲酯(7.24g，96.9％)mp 51-54℃；EI-HRMS m/e計(jì)算值C15H19IO2(M+)358.0429，實(shí)測值358.0419。
將3-環(huán)戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸甲酯(716mg，2.0mmol)和三乙胺(2mL，0.01mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液用4-丙-2-炔基嗎啉(626mg，5.0mmol)處理。將得到的反應(yīng)混合物在氬氣中脫氣，然后用碘化銅(cooper)(10mg，0.05mmol)和二(三苯膦)氯化鈀(II)(15mg，0.02mmol)處理。然后將反應(yīng)在70℃下加熱24小時(shí)。這時(shí)，將反應(yīng)冷卻至25℃，并在真空下濃縮。將殘?jiān)靡宜嵋阴?40mL)和半飽和的氯化鈉水溶液(1×20mL)稀釋。將水層再用乙酸乙酯(1×40mL)萃取。用半飽和的氯化鈉水溶液(1×20mL)洗滌合并的有機(jī)萃取液，用硫酸鈉干燥，過濾，并在真空下濃縮?？焖偕V(Merck硅膠60，230-400目，60/40乙酸乙酯/己烷)純化得到琥珀色油3-環(huán)戊基-2-[4-(3-嗎啉-4-基-丙-1-炔基)-苯基]-丙酸甲酯(582mg，82％)EI-HRMS m/e計(jì)算值C22H29NO3(M+)355.2147，實(shí)測值355.2150。
將3-環(huán)戊基-2-[4-(3-嗎啉-4-基-丙-1-炔基)-苯基]-丙酸甲酯(575mg，1.62mmol)在甲醇(10mL)和水(10mL)中的溶液用氫氧化鋰(778mg，18.5mmol)處理。將反應(yīng)混合物在25℃下攪拌5小時(shí)。這時(shí)，在真空下濃縮。將殘?jiān)盟?40mL)稀釋。將該溶液用濃鹽酸酸化至pH＝5，然后用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。用半飽和的氯化鈉水溶液(1×40mL)洗滌合并的有機(jī)萃取液，硫酸鈉干燥，過濾，并在真空下濃縮得到淡棕色油3-環(huán)戊基-2[4-(3-嗎啉-4-基-丙-1-炔基)-苯基]-丙酸(601mg，quant.)EI-HRMS m/e計(jì)算值C21H27NO3(M+)341.1990，實(shí)測值341.1996。
將3-環(huán)戊基-2-[4-(3-嗎啉-4-基-丙-1-炔基)-苯基]-丙酸(171mg，0.50mmol)、苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽(332mg，0.75mmol)、三乙胺(0.21mL，1.50mmol)和2-氨基噻唑(86mg，0.86mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液在25℃下攪拌2小時(shí)。這時(shí)，用二氯甲烷(10mL)稀釋反應(yīng)。將該溶液用水(1×10mL)、1N氫氧化鈉水溶液(1×10mL)、和半飽和氯化鈉水溶液(1×10mL)洗滌。水層再用二氯甲烷(1×10mL)萃取。硫酸鈉干燥合并的有機(jī)萃取液，過濾，并在真空下濃縮?？焖偕V(Merck硅膠60，230-400目，98/2乙酸乙酯/甲醇)得到白色泡沫狀3-環(huán)戊基-2-[4-(3-嗎啉-4-基-丙-1-炔基)-苯基]-N-噻唑-2-基丙酰胺(151mg，71.2％)EI-HRMS m/e計(jì)算值C24H29N3O2S(M+)423.1980，實(shí)測值423.1980。實(shí)施例93-環(huán)戊基-2-(4-吡啶-2-基乙炔基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺 將二異丙胺(11.2mL，80.13mmol)在四氫呋喃(120mL)中冷卻至-78℃的溶液用n-丁基鋰在己烷(32mL，80.13mmol)中的2.5M溶液處理。將該溶液在-78℃下攪拌30分鐘，然后用(4-碘-苯基)-乙酸(9.67g，36.9mmol)在四氫呋喃(88mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(29mL)中的溶液處理。將該反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌1小時(shí)。這時(shí)，用碘甲基環(huán)戊烷(8.53g，40.6mmol)處理該反應(yīng)。將該反應(yīng)混合物緩慢升溫至25℃，在25℃下將其攪拌18小時(shí)。這時(shí)，用水(5mL)淬滅該反應(yīng)混合物，然后在真空下濃縮。將殘?jiān)盟?800mL)稀釋，然后用濃鹽酸酸化至pH＝2。將該溶液用乙酸乙酯(2×800mL)萃取。用水(1×600mL)和飽和氯化鈉水溶液(1×600mL)洗滌合并的有機(jī)萃取液，硫酸鈉干燥，過濾，并在真空下濃縮?？焖偕V(Merck硅膠60，230-400目，50/50己烷/乙酸乙酯)純化，得到白色固體3-環(huán)戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸(7.34g，57.8％)mp 105-107℃；EI-HRMS m/e計(jì)算值C14H17IO2(M+)344.0273，實(shí)測值344.0275。
將3-環(huán)戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸(7.18g，20.86mmol)在甲醇(150mL)中的溶液用催化量的濃硫酸(7滴)處理。將反應(yīng)混合物在70℃下加熱18小時(shí)。這時(shí)，將反應(yīng)冷卻至25℃，并在真空下濃縮。殘?jiān)谝宜嵋阴?400mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(400mL)中分配。水層用乙酸乙酯(1×400mL)萃取。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液(1×400mL)洗滌，硫酸鈉干燥，過濾，并在真空下濃縮，得到灰白色固體3-環(huán)戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸甲酯(7.24g，96.9％)mp 51-54℃；EI-HRMS m/e計(jì)算值C15H19IO2(M+)358.0429，實(shí)測值358.0419。
將3-環(huán)戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸甲酯(1.0g，2.79mmol)和三乙胺(4mL，0.02mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液用2-乙炔基吡啶(345mg，3.34mmol)處理。將得到的反應(yīng)混合物在氬氣中脫氣10分鐘，然后用碘化銅(cooper)(168mg，0.88mmol)和二(三苯膦)氯化鈀(II)(305mg，0.44mmol)處理。然后將反應(yīng)在70℃下加熱1.5小時(shí)。這時(shí)，將反應(yīng)冷卻至25℃，并在真空下濃縮。快速色譜(Merck硅膠60，230-400目，80/20己烷/乙酸乙酯)純化得到黃色油3-環(huán)戊基-2-(4-吡啶-2-基乙炔基-苯基)-丙酸甲酯(900mg，97％)EI-HRMS m/e計(jì)算值C22H23NO2(M+)333.1728，實(shí)測值333.1724。
將3-環(huán)戊基-2-(4-吡啶-2-基乙炔基-苯基)-丙酸甲酯(930mg，2.79mmol)在甲醇(5mL)和水(2mL)中的溶液用氫氧化鋰(80mg，1.90mmol)處理。將反應(yīng)混合物在25℃下攪拌60小時(shí)。這時(shí)，加入另外的氫氧化鋰(100mg，2.38mmol)。將反應(yīng)在25℃下攪拌3小時(shí)。這時(shí)，用水(10mL)稀釋反應(yīng)，然后在真空下濃縮。乙酸乙酯(2×10mL)洗滌得到的水層，用1N鹽酸水溶液酸化，然后用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。硫酸鎂干燥合并的有機(jī)萃取液，過濾，并在真空下濃縮得到琥珀色固體3-環(huán)戊基-2-(4-吡啶-2-基乙炔基-苯基)-丙酸(873mg，98％)mp 143-147℃；EI-HRMS m/e計(jì)算值C21H21NO2(M+)319.1572，實(shí)測值319.1580。
將3-環(huán)戊基-2-(4-吡啶-2-基乙炔基-苯基)-丙酸(150mg，0.47mmol)、苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽(332mg，0.75mmol)、三乙胺(0.20mL，1.41mmol)和2-氨基噻唑(75mg，0.75mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液在25℃下攪拌18小時(shí)。這時(shí)，用水(10mL)稀釋反應(yīng)。分離有機(jī)層，用1N氫氧化鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌。水層分別再用二氯甲烷萃取。用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)萃取液，過濾，并在真空下濃縮?？焖偕V(Merck硅膠60，230-400目，60/40己烷/乙酸乙酯)得到淺黃色固體3-環(huán)戊基-2-(4-吡啶-2-基乙炔基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(134mg，71％)mp 185-187℃，EI-HRMS m/e計(jì)算值C24H23N3OS(M+)401.1561，實(shí)測值401.1555。實(shí)施例103-環(huán)戊基-2-(4-嘧啶-5-基乙炔基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺 將二異丙胺(11.2mL，80.13mmol)在四氫呋喃(120mL)中冷卻至-78℃的溶液用n-丁基鋰在己烷(32mL，80.13mmol)中的2.5M溶液處理。將該溶液在-78℃下攪拌30分鐘，然后用(4-碘-苯基)-乙酸(9.67g，36.9mmol)在四氫呋喃(88mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(29mL)中的溶液處理。將該反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌1小時(shí)。這時(shí)，用碘甲基環(huán)戊烷(8.53g，40.6mmol)處理該反應(yīng)。將該反應(yīng)混合物緩慢升溫至25℃，在25℃下將其攪拌18小時(shí)。這時(shí)，用水(5mL)淬滅該反應(yīng)混合物，然后在真空下濃縮。將殘?jiān)盟?800mL)稀釋，然后用濃鹽酸酸化至pH＝2。將該溶液用乙酸乙酯(2×800mL)萃取。用水(1×600mL)和飽和氯化鈉水溶液(1×600mL)洗滌合并的有機(jī)萃取液，硫酸鈉干燥，過濾，并在真空下濃縮?？焖偕V(Merck硅膠60，230-400目，50/50己烷/乙酸乙酯)純化，得到白色固體3-環(huán)戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸(7.34g，57.8％)mp 105-107℃；EI-HRMS m/e計(jì)算值C14H17IO2(M+)344.0273，實(shí)測值344.0275。
將3-環(huán)戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸(7.18g，20.86mmol)在甲醇(150mL)中的溶液用催化量的濃硫酸(7滴)處理。將反應(yīng)混合物在70℃下加熱18小時(shí)。這時(shí)，將反應(yīng)冷卻至25℃，并在真空下濃縮。殘?jiān)谝宜嵋阴?400mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(400mL)中分配。水層用乙酸乙酯(1×400mL)萃取。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液(1×400mL)洗滌，硫酸鈉干燥，過濾，并在真空下濃縮，得到灰白色固體3-環(huán)戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸甲酯(7.24g，96.9％)mp 51-54℃；EI-HRMS m/e計(jì)算值C15H19IO2(M+)358.0429，實(shí)測值358.04
將3-環(huán)戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸甲酯(719mg，2.01mmol)和三乙胺(3mL，0.015mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液用5-乙炔基-嘧啶(230mg，2.21mmol)處理。將得到的反應(yīng)混合物在氬氣中脫氣10分鐘，然后用碘化銅(cooper)(92mg，0.48mmol)和二(三苯膦)氯化鈀(II)(169mg，0.24mmol)處理。將反應(yīng)在25℃下攪拌18小時(shí)，然后在67℃下加熱2小時(shí)。這時(shí)，將反應(yīng)冷卻至25℃，并在真空下濃縮?？焖偕V(Merck硅膠60，230-400目，80/20己烷/乙酸乙酯)純化得到橙色油3-環(huán)戊基-2-(4-嘧啶-5-基乙炔基-苯基)-丙酸甲酯(440mg，66％)EI-HRMS m/e計(jì)算值C21H22N2O2(M+)334.1681，實(shí)測值334.1681。
將3-環(huán)戊基-2-(4-嘧啶-5-基乙炔基-苯基)-丙酸甲酯(440mg，1.32mmol)在甲醇(3mL)、水(2mL)和四氫呋喃(0.5mL)中的溶液用氫氧化鋰(38mg，0.90mmol)處理。將反應(yīng)混合物在25℃下攪拌60小時(shí)。這時(shí)，加入另外的氫氧化鋰(38mg，0.90mmol)。將反應(yīng)在25℃下攪拌4小時(shí)。這時(shí)，用水(5mL)稀釋反應(yīng)，然后在真空下濃縮。用乙酸乙酯(2×10mL)洗滌得到的水層，用1N鹽酸水溶液酸化，然后用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。硫酸鎂干燥合并的有機(jī)萃取液，過濾，并在真空下濃縮得到琥珀色泡沫狀3-環(huán)戊基-2-(4-嘧啶-5-基乙炔基-苯基)-丙酸(390mg，92％)EI-HRMS m/e計(jì)算值C20H20NO2(M+)320.1524，實(shí)測值320.1526。
將3-環(huán)戊基-2-(4-嘧啶-5-基乙炔基-苯基)-丙酸(150mg，0.53mmol)、苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽(376mg，0.85mmol)、三乙胺(0.22mL，1.59mmol)和2-氨基噻唑(85mg，0.85mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液在25℃下攪拌18小時(shí)。這時(shí)，用水(10mL)稀釋反應(yīng)。分離有機(jī)層，用1N氫氧化鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌。水層分別再用二氯甲烷萃取。用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)萃取液，過濾，并在真空下濃縮?？焖偕V(Merck硅膠60，230-400目，60/40己烷/乙酸乙酯)得到白色固體3-環(huán)戊基-2-(4-嘧啶-5-基乙炔基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(102mg，54％)mp 149-151℃；EI-HRMS m/e計(jì)算值C23H22N4OS(M+)402.1514，實(shí)測值402.1516。
可以按照常規(guī)方法制備含有下列成份的片劑
實(shí)施例B可以按照常規(guī)方法制備含有下列成份的膠囊劑
生物活性實(shí)施例體外葡糖激酶活性葡糖激酶分析通過葡萄糖-6-磷酸的產(chǎn)生與NADH的產(chǎn)生相偶聯(lián)，來分析葡糖激酶(GK)，其中NADH的產(chǎn)生有來自腸系膜明串珠菌(Leuconostocmesenteroides)的葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G6PDH，0.75-1 kunits/mg；Boehringer Mannheim，Indianapolis，IN)作為偶聯(lián)酶(反應(yīng)路線2)。
反應(yīng)路線2重組人肝GK1在大腸桿菌中作為谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶融合蛋白(GST-GK)被表達(dá)[Liang等，1995]，并在谷胱甘肽瓊脂糖凝膠4B親合柱上用生產(chǎn)商(Amersham Pharmacia Biotech，Piscataway，NJ)提供的方法色譜純化。以前的研究已經(jīng)證明天然GK和GST-GK的酶的性質(zhì)基本上相同(Liang等，1995；Neet等，1990)。
在25℃下，在來自Costar(Cambridge，MA)的96孔平底組織培養(yǎng)板中進(jìn)行分析，終培養(yǎng)體積為120μl。培養(yǎng)混合物含有25mM Hepes緩沖液(pH，7.1)，25mM KCI，5mM D-葡萄糖，1mM ATP，1.8mM NAD，2mMMgCl2，1μM山梨糖醇-6-磷酸，1mM二硫蘇糖醇，實(shí)驗(yàn)藥物或10％DMSO，1.8單位/ml G6PDH，和GK(見下)。所有有機(jī)試劑純度＞98％，除了D-葡萄糖和Hepes來自Sigma Chemical Co，St Louis，MO，其它來自BoehringerMannheim。將測試化合物溶解于DMSO，然后加入體積為12μl的不含GST-GK的培養(yǎng)混合物，至DMSO的終濃度為10％。將該混合物置于SPECTRAmax 250微平板分光光度計(jì)(Molecular Devices Corporation，Sunnyvale，CA)的控溫槽中預(yù)保溫10分鐘，使溫度平衡，然后加入20μlGST-GK起始反應(yīng)。
加入酶后，監(jiān)測10分鐘的保溫期中，340nm處的光密度(OD)的增加，作為GK活性的測量。加入足夠的GST-GK，以使含10％DMSO、而無測試化合物的孔在10分鐘的保溫期中，OD340從0.08增加到0.1單位。初步實(shí)驗(yàn)表明，GK反應(yīng)在這個(gè)時(shí)間段中呈線性，甚至在產(chǎn)生GK活性增加了5倍的激活劑存在時(shí)也如此。比較了對照孔與含測試GK激活劑的孔中的GK活性，并計(jì)算使GK活性增加50％的激活劑的濃度，即SC1.5。合成實(shí)施例描述的所有式I化合物的SC1.5都低于或等于30μM。
權(quán)利要求
1.下式的化合物 其中R為氫，低級(jí)烷基，羥基低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基， 未取代的或羥基取代的含5或6個(gè)碳原子的環(huán)烷基環(huán)，五-或六-元飽和雜環(huán)，其含有1-3個(gè)選自硫、氧或氮的雜環(huán)原子，或通過環(huán)碳原子連接的未取代的五-或六-元雜芳香環(huán)，其在該環(huán)上含有1-3個(gè)選自硫、氮和氧的雜環(huán)原子；R3為具有3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基；R4為通過環(huán)碳原子連接到所示胺基的未取代的或單-取代的五-或六-元芳香雜環(huán)，該五-或六-元芳香雜環(huán)含有1-3個(gè)選自硫、氧或氮的雜原子，且一個(gè)雜原子是與連接的環(huán)碳原子相鄰的氮；所述單-取代的芳香雜環(huán)是在不與所述連接的碳原子相鄰的環(huán)碳原子的位置上被單取代，且取代基選自下組的基團(tuán)低級(jí)烷基，鹵素，硝基，氰基，-(CH2)m-OR6， 或-(CH2)m-NHR6；n為1-2的整數(shù)；m為0，1，2，3或4；R1，R2，R6，R7和R8獨(dú)立為氫或低級(jí)烷基；或R1和R2與它們相連的氮原子形成含有1-3個(gè)選自硫、氧或氮的雜原子的五-或六-元芳香雜環(huán)，以及*表示不對稱碳原子中心；或其藥用鹽。
2.按照權(quán)利要求1的化合物，其中R3為環(huán)戊基。
3.按照權(quán)利要求1-2中任何一項(xiàng)的化合物，其中R4為通過環(huán)碳原子連接到所示胺基的未取代的或單-取代的五元芳香雜環(huán)，該五元芳香雜環(huán)含有1-3個(gè)選自硫、氧或氮的雜原子，且一個(gè)雜原子是與連接的環(huán)碳原子相鄰的氮；所述單-取代的芳香雜環(huán)是在不與所述連接的碳原子相鄰的環(huán)碳原子的位置上被單取代，且取代基選自下組的基團(tuán)低級(jí)烷基，鹵素，硝基，氰基，-(CH2)m-OR6，-(CH2)m-C(O)OR7，-(CH2)m-C(O)-NH-R6，-C(O)-C(O)-OR8或-(CH2)m-NH-R6，其中n，m，R，R7和R8如權(quán)利要求1所定義。
4.按照權(quán)利要求3的化合物，其中R4為通過環(huán)碳原子連接到所示胺基的噻唑基，所述噻唑基在不與所述連接的碳原子相鄰的環(huán)碳原子的位置上被選自下組的取代基單取代低級(jí)烷基，鹵素，硝基，氰基，-(CH2)m-OR6，-(CH2)m-C(O)OR7，-(CH2)m-C(O)-NH-R6，-C(O)-C(O)-OR8或-(CH2)m-NH-R6，其中n，m，R，R7和R8如權(quán)利要求1所定義。
5.按照權(quán)利要求4的化合物，其中R4為通過環(huán)碳原子連接到所示胺基的噻唑基，所述噻唑基在不與所述連接的碳原子相鄰的環(huán)碳原子的位置上被取代基-(CH2)m-C(O)OR7單取代，其中R7如權(quán)利要求1所定義。
6.按照權(quán)利要求4的化合物，其中R4為通過環(huán)碳原子連接到所示胺基的未取代的噻唑基。
7.按照權(quán)利要求1-6中任何一項(xiàng)的化合物，其中R為氫或低級(jí)烷基。
8.按照權(quán)利要求1-6中任何一項(xiàng)的化合物，其中R為羥基低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基。
9.按照權(quán)利要求1-6中任何一項(xiàng)的化合物，其中R為-(CH2)n-N(R1，R2)，其中n、R1和R2如權(quán)利要求1所定義。
10.按照權(quán)利要求1-6中任何一項(xiàng)的化合物，其中R為含有5-6個(gè)碳原子的未取代的或羥基取代的環(huán)烷基環(huán)。
11.按照權(quán)利要求1-6中任何一項(xiàng)的化合物，其中R為含有1-2個(gè)選自氧或氮的雜原子的五-或六-元飽和雜環(huán)。
12.按照權(quán)利要求1-6中任何一項(xiàng)的化合物，其中R為通過環(huán)碳原子連接的未取代的五-或六-元芳香雜環(huán)，其在環(huán)上含有1-2個(gè)選自硫、氮和氧的雜原子。
13.按照權(quán)利要求1-12中任何一項(xiàng)的化合物，其中R3為環(huán)戊基；R4為通過環(huán)碳原子連接到所示胺基的未取代的噻唑基，或在不與所述連接的碳原子相鄰的環(huán)碳原子的位置上被殘基-(CH2)m-C(O)OR7單取代的這些噻唑基，其中R7和m如權(quán)利要求1所定義；和R為氫，羥基低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基，羥基取代的環(huán)己基，未取代的吡啶基，未取代的嘧啶基，或殘基-(CH2)n-N(R1，R2)，其中R1和R2分別獨(dú)立表示低級(jí)烷基殘基，或R1和R2與它們相連接的氮原子形成嗎啉代，和n為1。
14.按照權(quán)利要求1-13中任何一項(xiàng)的化合物，其選自3-環(huán)戊基-2-(4-乙炔基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，3-環(huán)戊基-2-[4-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-苯基]-N-噻唑-2-基-丙酰胺，3-環(huán)戊基-2-[4-(3-羥基-3-甲基-戊-1-炔基)-苯基]-N-噻唑-2-基丙酰胺，3-環(huán)戊基-2-[4-(4-羥基-戊-1-炔基)-苯基]-N-噻唑-2-基-丙酰胺，3-環(huán)戊基-2-[4-(3-羥基-丙-1-炔基)-苯基]-N-噻唑-2-基-丙酰胺，2-{3-環(huán)戊基-2-[4-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-苯基]-丙酰氨基}-噻唑-4-羧酸乙酯，3-環(huán)戊基-2-[4-(3-二甲基氨基-丙-1-炔基)-苯基]-N-噻唑-2-基-丙酰胺，3-環(huán)戊基-2-[4-(1-羥基-環(huán)己基乙炔基)-苯基]-N-噻唑-2-基-丙酰胺，3-環(huán)戊基-2-[4-(3-嗎啉-4-基-丙-1-炔基)-苯基]-N-噻唑-2-基丙酰胺，3-環(huán)戊基-2-(4-吡啶-2-基乙炔基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，和3-環(huán)戊基-2-(4-嘧啶-5-基乙炔基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺。
15.一種藥物組合物，其含有權(quán)利要求1-13中任何一項(xiàng)的化合物和藥用載體和/或輔劑。
16.按照權(quán)利要求15的藥物組合物的制備方法，其包括將按照權(quán)利要求1-13中任何一項(xiàng)的式I化合物與藥用載體和/或輔劑組合。
17.按照權(quán)利要求1-13中任何一項(xiàng)的化合物，作為治療活性物質(zhì)。
18.按照權(quán)利要求1-13中任何一項(xiàng)的化合物用于治療或預(yù)防II型糖尿病的用途。
19.按照權(quán)利要求1-13中任何一項(xiàng)的化合物在制備用于治療或預(yù)防II型糖尿病的藥物中的用途。
20.一種用于預(yù)防或治療II型糖尿病的方法，其包括對人或動(dòng)物給藥權(quán)利要求1-13中任何一項(xiàng)的化合物。
21.按照權(quán)利要求1式I化合物的制備方法，該方法包括將式X化合物 其中R和R3如權(quán)利要求1所定義，與式XI化合物縮合R4-NH2XI其中R4如權(quán)利要求1所定義，以制備式I化合物 其中R、R3和R4如權(quán)利要求1所定義。
22.按照權(quán)利要求19的方法制備的化合物。
23.如上文所述的本發(fā)明。
全文摘要
對－炔基苯基雜芳香酰胺，其作為葡糖激酶激活劑對增加胰島素分泌有活性，這使其可以用于治療II型糖尿病。
文檔編號(hào)C07D403/12GK1432004SQ01808912
公開日2003年7月23日 申請日期2001年4月25日 優(yōu)先權(quán)日2000年5月3日
發(fā)明者佩奇·埃林·馬哈尼 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司