專利名稱：一種從(S)－(+)－2－氟－α－甲基－[1,1'－二苯基]－4－乙酸的拆分母液制備(R ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種從(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的拆分母液制備(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的方法。進(jìn)一步說是一種使(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的拆分母液先經(jīng)酸處理或水解轉(zhuǎn)化為游離酸，再和拆分劑(光學(xué)純的胺)反應(yīng)生成非對(duì)映的鹽，經(jīng)結(jié)晶純化，制得光學(xué)純的(R)-對(duì)映體的鹽，酸處理或水解轉(zhuǎn)化為(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的簡(jiǎn)便方法。
背景技術(shù)：
2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸是一種非甾體消炎藥，其作用機(jī)理是抑制環(huán)氧化酶系統(tǒng)，能夠消炎鎮(zhèn)痛，用于治療風(fēng)濕類疾病，目前市場(chǎng)上銷售和臨床應(yīng)用的是其消旋體。
消旋體含有2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的一對(duì)對(duì)映體，但其藥理活性是不相同的。Brune，K.等(Brune，K.，et al，Experientia，1991，47，257)發(fā)現(xiàn)2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的消炎活性主要來自其(S)-對(duì)映體，而(R)-對(duì)映體則缺乏顯著的環(huán)氧合酶抑制活性此外，(S)-對(duì)映體的胃腸毒性由于(R)-對(duì)映體的存在而大大加強(qiáng)(Wechter，W.J.，et al，Chirality，1993，5，492)。因此，關(guān)于拆分制備(S)-對(duì)映體的文章和專利不少，而(R)-對(duì)映體則作為無效化合物，通過消旋化轉(zhuǎn)化為消旋體，繼續(xù)用于制備(S)-對(duì)映體。但研究表明，(R)-對(duì)映體能夠阻斷小鼠的受傷感應(yīng)，表示其有不同的止痛機(jī)理，因此(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸有可能作為止痛藥應(yīng)用(Brune，K.，et al，Experientia，1991，47，257)；而且Wechter，W. J等(Wechter，W. J.，et al，Cancer Res.，2000，60，2203)還發(fā)現(xiàn)(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1 ′-二苯基]-4-乙酸是一種有前途的預(yù)防和治療前列腺癌的藥物。
用化學(xué)拆分法制備(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的方法報(bào)道較少，Boots公司用(R)-α-甲基芐胺作為拆分劑從2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的消旋體制得(R)-對(duì)映體(U.S.Pat.No.5,599,969)，而關(guān)于(R)-對(duì)映體的藥理研究一直在進(jìn)行著，因此關(guān)于制備(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的方法的研究將會(huì)越來越引起人們的重視。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是提供一種從(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的拆分母液制備(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的方法。系使(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的拆分母液先經(jīng)酸處理或水解轉(zhuǎn)化為游離酸，該游離酸是(R)-對(duì)映過量的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸，然后用(1S，2R)-蘇式-1-R-取代苯基絲氨酸R1酯作為拆分劑，其中R＝NO2、CN、CH3CO、R2SO2、R2S、CF3，R1是C1-8的烷基或芳基，R2是C1-8的烷基等，使(R)-對(duì)映過量的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸和拆分劑生成非對(duì)映的鹽，經(jīng)分離純化，制得光學(xué)純的(R)-對(duì)映體的鹽，用無機(jī)酸或其水溶液將該鹽轉(zhuǎn)化為(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸。
本發(fā)明的方法是將(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的拆分母液濃縮、減壓蒸干溶劑，所得固體用無機(jī)酸或其水溶液酸化，調(diào)pH≤6，推薦pH為0.5～3，過濾或用非水溶性有機(jī)溶劑萃取，制得(R)-對(duì)映過量的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸。所用無機(jī)酸可以是硫酸、鹽酸、磷酸等，濃度1～10N，推薦酸化溶液為1-2N硫酸水溶液，所用萃取溶劑可以是氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚等，推薦溶劑為乙酸乙酯。
在有機(jī)溶劑中，(R)-對(duì)映過量的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸和拆分劑在10～250℃反應(yīng)0.1～10小時(shí)，推薦反應(yīng)溫度為加熱回流溫度，反應(yīng)時(shí)間為0.25～0.5小時(shí)。所述的(R)-對(duì)映過量的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸和拆分劑的摩爾比為1∶0.2～2，推薦摩爾比為1∶0.5-1。
反應(yīng)畢，室溫靜置結(jié)晶，過濾，即可獲得光學(xué)純的(R)-對(duì)映體的鹽。所述的拆分劑是(1S，2R)-蘇式-1-R-取代苯基絲氨酸R1酯，其中R＝NO2、CN、CH3CO、R2SO2、R2S、CF3，R1是C1-8的烷基或芳基，R2是C1-8的烷基等，上述的(1S，2R)-蘇式-1-R-取代苯基絲氨酸R1酯推薦為(1S，2R)-蘇式-1-對(duì)甲砜基苯基絲氨酸乙酯。所述的有機(jī)溶劑為C1-10的醇及其水溶液，可單獨(dú)使用，也可組合或混合使用，推薦為無水乙醇。
(R)-對(duì)映體的鹽的光學(xué)純度若達(dá)不到要求，可在有機(jī)溶劑中進(jìn)行多次重結(jié)晶至達(dá)到要求為止，所述的有機(jī)溶劑為C1-10的醇及其水溶液，可單獨(dú)使用，也可組合或混合使用，推薦為無水乙醇。
光學(xué)純的(R)-對(duì)映體的鹽用無機(jī)酸或其水溶液酸化，調(diào)pH≤6，推薦pH為0.5～3，游離出(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸，過濾或用非水溶性有機(jī)溶劑萃取，即可獲得光學(xué)純的(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸。所用無機(jī)酸可以是硫酸、鹽酸、磷酸等，濃度1～10N，推薦酸化溶液為1-2N硫酸水溶液，所用萃取溶劑可以是氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚等，推薦溶劑為乙酸乙酯。
拆分反應(yīng)后的溶液或/和重結(jié)晶的母液可以通過消旋化進(jìn)行再利用。即將母液濃縮、減壓蒸干溶劑，所得固體在常壓或加壓條件下，在堿或其水溶液中反應(yīng)1～15小時(shí)，反應(yīng)溫度80～250℃，所用堿可以是氫氧化鈉、氫氧化鉀等，濃度為1～10N，推薦用2～4N氫氧化鈉水溶液在回流溫度常壓條件下反應(yīng)6～8小時(shí)。反應(yīng)畢，反應(yīng)液用無機(jī)酸調(diào)至酸性，過濾或用非水溶性有機(jī)溶劑萃取，即可獲得消旋化的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸，可再利用制備(S)-或(R)-對(duì)映體。所用無機(jī)酸可以是鹽酸、硫酸、磷酸等，推薦為濃鹽酸；所用萃取溶劑可以是氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚等，推薦為乙酸乙酯。
處理鹽所剩的無機(jī)酸水溶液用堿調(diào)至pH≥8，拆分劑即游離沉淀出來，所用的堿可以是碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、濃氨水、氫氧化鈉溶液、氫氧化鉀溶液等，推薦用濃氨水。
本發(fā)明的方法適用于所有(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的拆分母液，如用N-辛基-D-葡萄糖胺作為拆分劑制備(S)-對(duì)映體的拆分母液(CN1113303.1)，用(1R，2S)-蘇式-1-對(duì)甲砜基苯基絲氨酸乙酯作為拆分劑(同日申請(qǐng)的發(fā)明專利2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的對(duì)映體的制備方法)，用(S)-α-甲基芐胺作為拆分劑(U.S.Pat.No.5,599,969)，用D-(-)-蘇-1-對(duì)硝基苯基-2-氨基丙烷-1，3-二醇作為拆分劑(U.S.Pat.No.4,973,745)制備(S)-對(duì)映體的拆分母液等。
采用本發(fā)明的方法不僅方法簡(jiǎn)便、產(chǎn)率高、成本低，而且拆分完全，產(chǎn)物光學(xué)純度高，反應(yīng)后的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸和拆分劑可以回收，并再用于制備光學(xué)純的對(duì)映體，本發(fā)明的方法適于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
通過下述實(shí)施例將有助于理解本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明的內(nèi)容。
實(shí)施例1(R)-對(duì)映過量的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的制備取專利申請(qǐng)?zhí)朇N 01113303.1所述實(shí)施例1中的(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的拆分母液1500ml，減壓蒸干溶劑，得淡黃色固體65g，加入650ml2N硫酸水溶液和430ml乙酸乙酯，攪拌使固體溶解，進(jìn)行液-液交換，水溶液再用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯萃取液，水洗至中性，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，得(R)-對(duì)映過量的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸54.9g(225mmol)([α]D20＝-29.3°(c＝1，EtOH))，ee值為0.66。
實(shí)施例2(R)-對(duì)映過量的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的制備取同日申請(qǐng)的發(fā)明專利“2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的對(duì)映體的制備方法”所述實(shí)施例1中的(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的拆分母液210ml，減壓蒸干溶劑，得淡黃色固體32.8g，加入330ml 2N硫酸水溶液和220ml乙酸乙酯，攪拌使固體溶解，進(jìn)行液-液交換，水溶液再用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯萃取液，水洗至中性，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，得(R)-對(duì)映過量的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸28.1g(115mmol)([α]D20＝-19.1°(c＝1，EtOH))，ee值為0.42。
實(shí)施例3(R)-對(duì)映過量的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的制備按U.S.Pat.No.5,599,969所述實(shí)施例8.1中的(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的拆分母液200ml，減壓蒸干溶劑，得淡黃色固體44.6g，加入450ml2N硫酸水溶液和300ml乙酸乙酯，攪拌使固體溶解，進(jìn)行液-液交換，水溶液再用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯萃取液，水洗至中性，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，得(R)-對(duì)映過量的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸38.8g(159mmol)([α]D20＝-18.8°(c＝1，EtOH))，ee值為0.41。
實(shí)施例4(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的制備取(R)-對(duì)映過量的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸24.4g(100mmol)和(1S，2R)-蘇式-1-對(duì)甲砜基苯基絲氨酸乙酯23.8g(83mmol)，放入反應(yīng)瓶中，加入無水乙醇180ml，油浴加熱至50℃～回流溫度15分鐘。反應(yīng)結(jié)束后，室溫靜置10小時(shí)以上結(jié)晶，過濾，得白色固體40.1g。將白色固體進(jìn)行重結(jié)晶，鹽/無水乙醇為1g/8ml，得(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸和(1S，2R)-蘇式-1-對(duì)甲砜基苯基絲氨酸乙酯的鹽36.9g(69.5mmol)，收率83.7％。
取鹽36.9g(69.5mmol)，放入圓底燒瓶中，加入370ml 2N硫酸水溶液和250ml乙酸乙酯，攪拌使固體溶解，進(jìn)行液-液交換，水溶液再用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯萃取液，水洗至中性，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，得(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸16.3g(66.8mmol)([α]D20＝-44.8°(c＝1，EtOH))，ee值為0.99，收率為80.5％(基于(R)-對(duì)映體)。
液-液交換后的硫酸水溶液加濃氨水調(diào)pH值至8，有固體析出，過濾，得(1S，2R)-蘇式-1-對(duì)甲砜基苯基絲氨酸乙酯19.5g(67.9mmol)([α]D20＝-13.6°(c＝1，DMF))，收率97.7％(基于鹽)。
實(shí)施例5消旋化合并實(shí)施例2反應(yīng)和重結(jié)晶所得濾液，減壓濃縮，得淡黃色固體11.1g，放入反應(yīng)瓶中，加入55ml 4N氫氧化鈉溶液，油浴加熱回流6小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，加入20ml濃鹽酸和40ml乙酸乙酯，攪拌使固體溶解，進(jìn)行液液交換，水溶液再用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯萃取液，水洗至中性，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，得消旋體7.1g(29.1mmol)([α]D20＝0°(c＝1，EtOH))，收率95.4％。
實(shí)施例6(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的制備取(R)-對(duì)映過量的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸24.4g(100mmol)和(1S，2R)-蘇式-1-對(duì)甲砜基苯基絲氨酸乙酯23.8g(83mmol)，放入反應(yīng)瓶中，加入甲醇180ml，油浴加熱回流15分鐘。反應(yīng)結(jié)束后，室溫靜置10小時(shí)以上結(jié)晶，過濾，得白色固體34.5g(65.0mmol)，收率78.3％。
所得白色固體34.5g(65.0mmol)，放入燒杯中，加入2070ml水溶解，然后在攪拌的條件下滴加690m12N硫酸水溶液，加完后再攪拌15分鐘，過濾，固體用少量水洗至中性，干燥，得(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸15.4g(63.1mmol)([α]D20＝-43.6°(c＝1，EtOH))，ee值為0.97，收率為76.0％(基于(R)-對(duì)映體)。
過濾后的硫酸水溶液加濃氨水調(diào)pH值至8，有固體析出，過濾，得(1S，2R)-蘇式-1-對(duì)甲砜基苯基絲氨酸乙酯18.3g(63.8mmol)([α]D20＝-13.5°(c＝1，DMF))，收率98.2％(基于鹽)。
實(shí)施例7(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的制備按實(shí)施例4方法，反應(yīng)溶劑為無水乙醇。反應(yīng)液為(R)-對(duì)映過量的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸/(1S，2R)-蘇式-1-對(duì)甲砜基苯基絲氨酸乙酯/無水乙醇為100mmol/100mmol/210ml，重結(jié)晶溶劑為異丙醇，鹽/異丙醇為1g/11ml，經(jīng)過兩次重結(jié)晶，所得鹽經(jīng)酸化處理，制得(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸62.6mmol([α]D20＝-44.6°(c＝1，EtOH))，ee值為0.99，收率為75.4％(基于(R)-對(duì)映體)。
實(shí)施例8(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的制備按實(shí)施例4方法，反應(yīng)和重結(jié)晶溶劑為95％乙醇。反應(yīng)液為(R)-對(duì)映過量的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸/(1S，2R)-蘇式-1-對(duì)甲砜基苯基絲氨酸乙酯/95％乙醇為100mmol/83mmol/130ml，重結(jié)晶為鹽/95％乙醇為1g/5.5ml，經(jīng)過兩次重結(jié)晶，所得鹽經(jīng)酸化處理，制得(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸59.8mmol([α]D20＝-45.0°(c＝1，EtOH))，ee值為0.99，收率為72.0％(基于(R)-對(duì)映體)，。
實(shí)施例9(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的制備按實(shí)施例4方法，反應(yīng)和重結(jié)晶溶劑為正辛醇。反應(yīng)液為(R)-對(duì)映過量的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸/(1S，2R)-蘇式-1-對(duì)甲砜基苯基絲氨酸乙酯/正辛醇為100mmol/83mmol/260ml，重結(jié)晶為鹽/正辛醇為1g/16ml，經(jīng)過三次重結(jié)晶，所得鹽經(jīng)酸化處理，制得(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸50.2mmol([α]D20＝-44.9°(c＝1，EtOH))，ee值為0.99，收率為60.5％(基于(R)-對(duì)映體)。
實(shí)施例10(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的制備按實(shí)施例4方法，反應(yīng)中拆分劑為(1S，2R)-蘇式-1-對(duì)甲砜基苯基絲氨酸己酯，反應(yīng)和重結(jié)晶溶劑為無水乙醇。反應(yīng)液為(R)-對(duì)映過量的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸/(1S，2R)-蘇式-1-對(duì)甲砜基苯基絲氨酸己酯/無水乙醇為100mmol/83mmol/200ml，重結(jié)晶為鹽/無水乙醇為1g/9ml，經(jīng)過兩次重結(jié)晶，所得鹽經(jīng)酸化處理，制得(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸55.5mmol([α]D20＝-44.6°(c＝1，EtOH))，ee值為0.99，收率為66.9％(基于(R)-對(duì)映體)。
實(shí)施例11(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的制備按實(shí)施例4方法，反應(yīng)中拆分劑為(1S，2R)-蘇式-1-對(duì)甲砜基苯基絲氨酸芐酯，反應(yīng)和重結(jié)晶溶劑為無水乙醇。反應(yīng)液為(R)-對(duì)映過量的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸/(1S，2R)-蘇式-1-對(duì)甲砜基苯基絲氨酸芐酯/無水乙醇為100mmol/83mmol/200ml，重結(jié)晶為鹽/無水乙醇為1g/8ml，經(jīng)過兩次重結(jié)晶，所得鹽經(jīng)酸化處理，制得(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸47.8mmol([α]D20＝-44.6°(c＝1，EtOH))，ee值為0.99，收率為57.6％(基于(R)-對(duì)映體)。
實(shí)施例12(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的制備按實(shí)施例4方法，反應(yīng)中拆分劑為(1S，2R)-蘇式-1-對(duì)硝基苯基絲氨酸乙酯，反應(yīng)和重結(jié)晶溶劑為無水乙醇。反應(yīng)液為(R)-對(duì)映過量的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸/(1S，2R)-蘇式-1-對(duì)硝基苯基絲氨酸乙酯/無水乙醇為100mmol/83mmol/165ml，重結(jié)晶為鹽/無水乙醇為1g/8ml，經(jīng)過三次重結(jié)晶，所得鹽經(jīng)酸化處理，制得(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸45.9mmol([α]D20＝-44.9°(c＝1，EtOH))，ee值為0.99，收率為55.3％(基于(R)-對(duì)映體)。
實(shí)施例13(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的制備按實(shí)施例4方法，反應(yīng)中拆分劑為(1S，2R)-蘇式-1-對(duì)甲硫基苯基絲氨酸乙酯，反應(yīng)和重結(jié)晶溶劑為無水乙醇。反應(yīng)液為(R)-對(duì)映過量的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸/(1S，2R)-蘇式-1-對(duì)甲硫基苯基絲氨酸乙酯/無水乙醇為100mmol/83mmol/165ml，重結(jié)晶為鹽/無水乙醇為1g/8ml，經(jīng)過兩次重結(jié)晶，所得鹽經(jīng)酸化處理，制得(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸53.4mmol([α]D20＝-45.1°(c＝1，EtOH))，ee值為0.99，收率為64.3％(基于(R)-對(duì)映體)。
實(shí)施例14(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的制備按實(shí)施例4方法，反應(yīng)中拆分劑為(1S，2R)-蘇式-1-對(duì)丙砜基苯基絲氨酸乙酯，反應(yīng)和重結(jié)晶溶劑為無水乙醇。反應(yīng)液為(R)-對(duì)映過量的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸/(1S，2R)-蘇式-1-對(duì)丙砜基苯基絲氨酸乙酯/無水乙醇為100mmol/83mmol/200ml，重結(jié)晶為鹽/無水乙醇為1g/8.5ml，經(jīng)過三次重結(jié)晶，所得鹽經(jīng)酸化處理，制得(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸49.6mmol([α]D20＝-44.8°(c＝1，EtOH))，ee值為0.99，收率為59.8％(基于(R)-對(duì)映體)。
實(shí)施例15(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的制備按實(shí)施例4方法，反應(yīng)中拆分劑為(1S，2R)-蘇式-1-對(duì)丁硫基苯基絲氨酸乙酯，反應(yīng)和重結(jié)晶溶劑為無水乙醇。反應(yīng)液為(R)-對(duì)映過量的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸/(1S，2R)-蘇式-1-對(duì)丁硫基苯基絲氨酸乙酯/無水乙醇為100mmol/83mmol/190ml，重結(jié)晶為鹽/無水乙醇為1g/9ml，經(jīng)過三次重結(jié)晶，所得鹽經(jīng)酸化處理，制得(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸45.4mmol([α]D20＝-44.9°(c＝1，EtOH))，ee值為0.99，收率為54.7％(基于(R)-對(duì)映體)。
實(shí)施例16(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的制備按實(shí)施例4方法，反應(yīng)中拆分劑為(1S，2R)-蘇式-1-對(duì)乙?；交z氨酸乙酯，反應(yīng)和重結(jié)晶溶劑為無水乙醇。反應(yīng)液為(R)-對(duì)映過量的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸/(1S，2R)-蘇式-1-對(duì)乙酰基苯基絲氨酸乙酯/無水乙醇為100mmol/83mmol/180ml，重結(jié)晶為鹽/無水乙醇為1g/9ml，經(jīng)過三次重結(jié)晶，所得鹽經(jīng)酸化處理，制得(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸42.2mmol([α]D20＝-44.6°(c＝1，EtOH))，ee值為0.99，收率為50.8％(基于(R)-對(duì)映體)。
實(shí)施例17(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的制備按實(shí)施例4方法，反應(yīng)中拆分劑為(1S，2R)-蘇式-1-對(duì)乙氰基苯基絲氨酸乙酯，反應(yīng)和重結(jié)晶溶劑為無水乙醇。反應(yīng)液為(R)-對(duì)映過量的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸/(1S，2R)-蘇式-1-對(duì)乙氰基苯基絲氨酸乙酯/無水乙醇為100mmol/83mmol/150ml，重結(jié)晶為鹽/無水乙醇為1g/7.5ml，經(jīng)過三次重結(jié)晶，所得鹽經(jīng)酸化處理，制得(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸45.5mmol([α]D20＝-43.8°(c＝1，EtOH))，ee值為0.97，收率為54.8％(基于(R)-對(duì)映體)。
實(shí)施例18(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的制備按實(shí)施例4方法，反應(yīng)中拆分劑為(1S，2R)-蘇式-1-對(duì)三氟甲基苯基絲氨酸乙酯，反應(yīng)和重結(jié)晶溶劑為無水乙醇。反應(yīng)液為(R)-對(duì)映過量的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸/(1S，2R)-蘇式-1-對(duì)三氟甲基苯基絲氨酸乙酯/無水乙醇為100mmol/83mmol/180ml，重結(jié)晶為鹽/無水乙醇為1g/8ml，經(jīng)過三次重結(jié)晶，所得鹽經(jīng)酸化處理，制得(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸44.3mmol([α]D20＝-40.2°(c＝1，EtOH))，ee值為0.90，收率為53.4％(基于(R)-對(duì)映體)。
實(shí)施例19(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的制備按實(shí)施例4方法，取實(shí)施例2中制備的(R)-對(duì)映過量的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸(ee值為0.42)，拆分劑為(1S，2R)-蘇式-1-對(duì)甲砜基苯基絲氨酸乙酯，反應(yīng)和重結(jié)晶溶劑為無水乙醇。反應(yīng)液為(R)-對(duì)映過量的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸/(1S，2R)-蘇式-1-對(duì)三氟甲基苯基絲氨酸乙酯/無水乙醇為100mmol/71mmol/150ml，重結(jié)晶為鹽/無水乙醇為1g/8ml，經(jīng)過兩次重結(jié)晶，所得鹽經(jīng)酸化處理，制得(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸51.4mmol([α]D20＝-44.8°(c＝1，EtOH))，ee值為0.99，收率為72.4％(基于(R)-對(duì)映體)。
以上實(shí)施例中所用(R)-對(duì)映過量的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸，除具體說明ee值，其余的ee值為0.66。以上實(shí)施例中的ee值均為HPLC法測(cè)得。
權(quán)利要求
1.一種從(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的拆分母液制備(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的方法，其特征是通過下述反應(yīng)制得(1).(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的拆分母液經(jīng)除溶劑后，所得固體用無機(jī)酸或其水溶液酸化，過濾或用非水溶性有機(jī)溶劑萃取，得(R)-對(duì)映過量的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸；(2).(R)-對(duì)映過量的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸和拆分劑在有機(jī)溶劑存在下，10～250℃反應(yīng)0.1～10小時(shí)，制得光學(xué)純的(R)-對(duì)映體的鹽，所述的拆分劑是(1S，2R)-蘇式-1-R-取代苯基絲氨酸R1酯，其中R＝NO2、CN、CH3CO、R2SO2、R2S、CF3，R1是C1-8的烷基或芳基，R2是C1-8的烷基，所述(R)-對(duì)映過量的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸和拆分劑的摩爾比為1∶0.2～2；(3).光學(xué)純的(R)-對(duì)映體的鹽用無機(jī)酸或其水溶液酸化，過濾或用非水溶性有機(jī)溶劑萃取，制得光學(xué)純的(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸。
2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征是所述的光學(xué)純的(R)-對(duì)映體的鹽需要經(jīng)過有機(jī)溶劑重結(jié)晶。
3.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征是反應(yīng)溫度是回流溫度。
4.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征是所述的無機(jī)酸是鹽酸、硫酸、磷酸。
5.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征是所述(3)中的處理后的無機(jī)酸水溶液，用堿調(diào)至pH7.5～14，拆分劑即沉淀出來，所述的堿是碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、濃氨水、氫氧化鈉溶液、氫氧化鉀溶液。
6.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征是所述(2)中的有機(jī)溶劑為C1-10的醇或其水溶液。
7.權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征是所述的有機(jī)溶劑為C1-10的醇或其水溶液。
8.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征是所述的非水溶性有機(jī)溶劑是氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚。
9.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征是將反應(yīng)后的母液或/和重結(jié)晶后的母液經(jīng)除溶劑后，所得固體與堿的摩爾比為1∶1～100，在堿或其水溶液中反應(yīng)1～15小時(shí)，反應(yīng)溫度80～250℃，反應(yīng)畢，反應(yīng)液用無機(jī)酸或其水溶液酸化，過濾或用非水溶性有機(jī)溶劑萃取，回收得消旋化的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸，所述堿是氫氧化鈉、氫氧化鉀，其水溶液濃度是1～10N，所述的無機(jī)酸是鹽酸、硫酸、磷酸。
10.如權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征是所述的氫氧化鈉水溶液為2～4N，在回流溫度下反應(yīng)6～8小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明是一種從(S)－(+)－2－氟－α－甲基－[1,1′－二苯基]－4－乙酸的拆分母液經(jīng)化學(xué)拆分方法制備(R)－(－)－2－氟－α－甲基－[1,1′－二苯基]－4－乙酸的方法,即使(S)－(+)－2－氟－α－甲基－[1,1′－二苯基]－4－乙酸的拆分母液先經(jīng)酸處理或水解轉(zhuǎn)化為游離酸,再和(1S,2R)－蘇式－1－R－取代苯基絲氨酸R
文檔編號(hào)C07C57/58GK1356305SQ0113908
公開日2002年7月3日 申請(qǐng)日期2001年12月7日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月7日
發(fā)明者林國(guó)強(qiáng), 駱宏豐, 夏立鈞 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所