專利名稱：作為abeta原纖維形成抑制劑的哌啶和哌嗪衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的哌啶和哌嗪衍生物、它們的制備、它們作為藥物的用途和含有它們的藥物組合物。
更確切地說(shuō)，本發(fā)明提供游離堿或酸加成鹽形式的式I化合物 其中X是 或 其中R’是基團(tuán)(a) 和R”是H或OH，以及R是基團(tuán)(b)、(c)或(d) 或者R”和R各自是基團(tuán)(c)，其中Z是H、鹵素、三氟甲基、(C1-4)烷基或(C1-4)烷氧基，Qo是-O-、-NH-CO-或單鍵，以及Ro是氫或羥基，Y1和Y2是H，或者當(dāng)X是 時(shí)，其中R”是H，R是基團(tuán)(d)，Y1與Y2也可以一起形成-CH2-CH2-橋，以及R是基團(tuán)(e)或(f) 其中n是0至3R1是H、(C1-4)烷基或-SO2-CH3R2是H、鹵素、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基或苯基，R3是H、(C1-4)烷基或基團(tuán)(g) 其中Z如上所定義，R4和R5各自是H或者一起形成鍵，或者R4是H和R5是(C1-4)烷氧基，R6是(C1-4)烷基或基團(tuán)(g)，以及R7是(C1-4)烷氧基。
鹵素是氟、氯、溴或碘，優(yōu)選為溴、氟或氯。
任何烷基、烷氧基和烷硫基優(yōu)選為直鏈基團(tuán)。它們優(yōu)選地具有1至3個(gè)碳原子，更優(yōu)選地，它們是甲基、甲氧基和甲硫基。由于在式I化合物及其鹽中可能存在不對(duì)稱碳原子，化合物可以以旋光活性形式或旋光異構(gòu)體混合物的形式存在，例如以外消旋混合物的形式存在。所有旋光異構(gòu)體及其混合物、包括外消旋混合物在內(nèi)，都是本發(fā)明的一部分。
又一方面，本發(fā)明提供了式I化合物及其鹽的制備方法，由此，a)還原式II化合物
其中X、Y1、Y2和R定義如上，或者b)式III化合物 其中X、Y1和Y2定義如上，與式IV化合物反應(yīng)，R-CH2-QIV其中R定義如上，Q是鹵素、甲磺?；蚣妆交酋；?，以及以游離堿或酸加成鹽的形式回收所得式I化合物。
方法(a)和(b)是常規(guī)的還原和N-取代反應(yīng)，它們可以按照熟知的方法進(jìn)行，例如實(shí)施例所述。
式II中間體可以這樣獲得式III化合物例如與式R-COOH的酸(R定義如上)或其反應(yīng)性衍生物(例如鈉鹽)經(jīng)過(guò)常規(guī)的酰胺形成作用。
按照優(yōu)選的實(shí)施方案，鈉鹽是從相應(yīng)的游離堿或酸加成鹽形式的甲基酯制備的，例如作為對(duì)甲苯磺酸鹽，如實(shí)施例6所述獲得。
更普遍地，實(shí)施例6所述方法特別有利于制備游離堿或酸加成鹽形式的式V甲基酯， 其中Ra是羥基或(C1-4)烷氧基，以及Rb是任選取代的(C1-4)烷基，例如甲基、異丙基或如上所定義的基團(tuán)(g)，反應(yīng)從式VI化合物 其中Ra定義如上，和乙氧基亞甲基氰基乙酸開(kāi)始。
式V甲基酯對(duì)藥學(xué)活性劑的制備來(lái)說(shuō)是重要的中間體，除了其中R是基團(tuán)(f)的式I化合物以外，例如還包括喹高利特(Norprolac)和[3R，4aR，10aR]-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氫-6-甲氧基-1-甲基-苯并[g]喹啉-3-羧酸4-(4-硝基-苯基)-哌嗪-酰胺。
式III、IV和VI原料是已知的，或者可以按照類似于已知操作的方式加以制備，例如實(shí)施例所述。
按照熟知的方法，旋光純形式的式I化合物可以從相應(yīng)的外消旋物獲得?；蛘呖梢允褂眯饧兊脑?。
酸加成鹽可以按照已知方式從游離堿形式制備，反之亦然。適用于本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽例如包括富馬酸鹽、萘-1，5-二磺酸鹽、琥珀酸鹽和m-酒石酸鹽。
式I化合物及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽以下統(tǒng)稱為“本發(fā)明試劑”，它們表現(xiàn)出藥理學(xué)活性，因此可用作藥物。
確切地說(shuō)，本發(fā)明試劑抑制β-淀粉樣(Aβ)肽形成神經(jīng)毒性原纖維，從而起到防止或延緩淀粉樣蛋白沉積物蓄積在腦內(nèi)的作用。
在下列測(cè)定法中體外測(cè)定本發(fā)明試劑在抑制Aβ原纖維形成中的活性a)硫黃素T熒光測(cè)定法在37℃下、在有或沒(méi)有抑制劑的存在下的原纖維形成是通過(guò)硫黃素T熒光的增加來(lái)測(cè)量的(Levine等，1993，1997)。全部實(shí)驗(yàn)都用Aβ1-40進(jìn)行，例如可從BACHEM獲得。向含有25mM磷酸鹽和120mM NaCl加3μM硫黃素T的100μM Aβ緩沖溶液(最終的pH為7.4)中加入等摩爾與亞等摩爾量的抑制劑(比例抑制劑Aβ1∶1，1∶3，1∶10)。測(cè)定是于37C在96-孔熒光板中進(jìn)行的。以每天為間隔進(jìn)行熒光測(cè)量(激發(fā)波長(zhǎng)450nm，發(fā)射波長(zhǎng)482nm)至少10天。硫黃素T熒光信號(hào)僅在原纖維性Aβ的存在下才能觀測(cè)到。原纖維形成的時(shí)間點(diǎn)因此是間接確定的，取統(tǒng)計(jì)學(xué)上熒光信號(hào)相對(duì)于背景(tc，即對(duì)照時(shí)間點(diǎn))的第一次顯著增加的時(shí)間。供試物在延遲原纖維形成中的活性例如可以這樣測(cè)量在抑制劑存在下的統(tǒng)計(jì)學(xué)上熒光信號(hào)相對(duì)于背景的第一次顯著增加的時(shí)間t除以沒(méi)有抑制劑的對(duì)照時(shí)間tc(t/tc)。
在接種后的熒光測(cè)定中，將來(lái)自前述實(shí)驗(yàn)的1％Aβ原纖維莖加入到培養(yǎng)溶液中。接種顯著加速原纖維的形成。在該試驗(yàn)中顯示活性的物質(zhì)被認(rèn)為阻滯Aβ單體/低聚體加成到原纖維上。本發(fā)明的試劑，在這些測(cè)定法中顯著延遲了淀粉樣原纖維的形成。b) 濁度測(cè)定法搖動(dòng)溶液大大加速體外Aβ原纖維的形成。在OD 405nm下進(jìn)行濁度測(cè)量可以估計(jì)進(jìn)行性原纖維的形成。全部實(shí)驗(yàn)都用Aβ1-40(例如可從BACHEM獲得)進(jìn)行。向含有20mM磷酸鹽和120mM NaCl的100μM Aβ緩沖溶液(最終的pH為7.4)中加入等摩爾與亞等摩爾量的抑制劑(比例抑制劑∶Aβ 1∶1，1∶3，1∶10)。測(cè)定是在室溫下?lián)u動(dòng)的96-孔平板中進(jìn)行的。以10分鐘為間隔進(jìn)行濁度測(cè)量，測(cè)量歷時(shí)2.5小時(shí)，然后以30分鐘為間隔，另外測(cè)量1.5小時(shí)。通過(guò)在405nm下測(cè)量光密度(OD)來(lái)估計(jì)濁度。原纖維形成的時(shí)間點(diǎn)是這樣估計(jì)的，即，取統(tǒng)計(jì)學(xué)上OD405nm信號(hào)相對(duì)于背景(tc，即對(duì)照時(shí)間點(diǎn))的第一次顯著增加的時(shí)間。供試物在延遲原纖維形成中的活性例如可以這樣測(cè)量在抑制劑存在下的統(tǒng)計(jì)學(xué)上OD405nm信號(hào)相對(duì)于背景的第一次顯著增加的時(shí)間t除以沒(méi)有抑制劑的對(duì)照時(shí)間tc(t/tc)。
在接種后的濁度測(cè)定中，將來(lái)自前述濁度實(shí)驗(yàn)的1％Aβ原纖維莖加入到培養(yǎng)溶液中。接種進(jìn)而加速1.5至2倍渾濁的出現(xiàn)。在該試驗(yàn)中顯示活性的物質(zhì)被認(rèn)為阻滯Aβ單體/低聚體加成到原纖維上。本發(fā)明的試劑，在這些測(cè)定法中顯著延遲了淀粉樣原纖維的形成。
本發(fā)明試劑因此可用于治療任何對(duì)Aβ在患者腦組織內(nèi)蓄積或沉積敏感的病癥，該患者患有或易患所述病癥。更確切地，本發(fā)明試劑可用于治療淀粉樣變性，例如阿耳茨海默氏病、唐氏綜合征和多梗塞性癡呆，或伴有淀粉樣變性的腦出血。
關(guān)于上述適應(yīng)癥，適當(dāng)?shù)膭┝慨?dāng)然將例如取決于所采用的化合物、宿主、給藥方式和所治療病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重性。不過(guò)一般來(lái)說(shuō)，對(duì)于動(dòng)物可以獲得令人滿意的結(jié)果的每日劑量標(biāo)示為約0.01至約100、優(yōu)選為約0.1至約50mg/kg動(dòng)物體重。對(duì)于更大的哺乳動(dòng)物，例如人，所標(biāo)示的每日劑量為1至約500、優(yōu)選為約5至約300mg本發(fā)明試劑，例如適宜分多達(dá)四次/天給藥或者以緩釋劑型給藥。
本發(fā)明試劑可以通過(guò)任何常規(guī)途徑給藥，特別是腸內(nèi)方式，優(yōu)選為口服，例如以片劑或膠囊劑的形式，或者是腸胃外方式，例如以可注射溶液或懸液的形式。
按照前述，本發(fā)明還提供用作藥物的本發(fā)明試劑，例如用于治療由Aβ在腦組織內(nèi)蓄積或沉積所導(dǎo)致的病癥。
本發(fā)明進(jìn)而提供藥物組合物，包含與至少一種藥物載體或稀釋劑組合的本發(fā)明試劑。這樣的組合物可以按常規(guī)方式制備。單位劑型例如含有約0.25至約150、優(yōu)選為約1至約25 mg根據(jù)本發(fā)明的化合物。
而且，本發(fā)明還提供本發(fā)明試劑用于藥物制備的用途，該藥物用于治療任何上述病癥。
再一方面，本發(fā)明提供針對(duì)需要接受治療的受治療者任何上述病癥的治療方法，該方法包括將治療學(xué)上有效量的本發(fā)明試劑對(duì)該受治療者給藥。
下列實(shí)施例闡述本發(fā)明。溫度以攝氏度給出，并且是沒(méi)有經(jīng)過(guò)校正的。實(shí)施例1[3S，4aR，10aR]-3-{2-[4，4-雙-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-6-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氫-苯并[g]喹啉a)在催化量碘化鉀(50mg)的存在下，將[3 R，4aR，10aR]-甲磺酸6-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氫-苯并[g]喹啉-3-基甲基酯(12.3g，36.3mmol)與氰化鉀(4.72 g，72.6mmo1)在DMSO(160ml)中的混合物在100°下加熱1小時(shí)。黃色冷溶液用乙酸乙酯(600ml)稀釋，用水和鹽水充分洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，用活性炭脫色，過(guò)濾，真空濃縮，得到7.9g(29mmol，81％)腈，為白色固體。m.p.130-133°.TLC0.2(硅膠，10∶1乙酸乙酯∶MeOH).b) 在外部冷卻下，將上述腈(7.7g，28.5mmol)的無(wú)水甲醇(200ml)溶液用干燥的氣態(tài)HCl飽和，然后回流3.5小時(shí)。冷的反應(yīng)混合物小心地用飽和KHCO3溶液中和。乳狀殘余物用乙酸乙酯(500ml)稀釋，用水和鹽水洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，真空濃縮，得到甲基酯，為白色固體8.3g(27.3mmol，96％)。m.p.
105-108°.TLC 0.18(硅膠，10∶1乙酸乙酯∶MeOH).c) 將上述酯(8.2g，26.9mmol)溶于40ml THF與40ml MeOH。在室溫下小心地用NaOH(1M，37.6ml，37.6mmol)處理。加入叔丁基-甲基醚以沉淀出終產(chǎn)物。過(guò)濾冷卻后的沉淀，用冷的叔丁基-甲基醚/MeOH 3∶1(25ml)洗滌，并在50°減壓烘箱內(nèi)干燥。白色粉末8.6g(27.6mmol，100％)。m.p.264-268 °.FAB-MS334(M+Na)+，312(M+H)+.d) 在0°下，將所得[3S，4aR，10aR]-(6-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氫-苯并[g]喹啉-3-基)-乙酸鈉鹽(0.5g，1.6mmol)懸浮在無(wú)水DMF(50ml)與THF(50ml)中。加入N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(340mg，1.76mmol)和羥基苯并三唑(240mg，1.76mmol)，并將溶液攪拌45分鐘。加入4，4-雙-(4-甲氧基-苯基)-哌啶(0.476g，1.6mmol)，溶液在室溫下保持22小時(shí)。反應(yīng)混合物用飽和NaHCO3終止反應(yīng)，用乙酸乙酯稀釋，小心地用水和鹽水洗滌。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，真空濃縮。白色泡沫體0.6g(1.0mmol，66％).TLC0.5(硅膠，60∶5∶1二氯甲烷∶MeOH∶AcOH)，ESI-MS569.e) 在室溫下，向上述酰胺(0.6g，1.0mmol)的THF(30ml)溶液中加入氫化鋁鋰(0.12g，3.2mmol)。1天后，加入飽和碳酸鉀溶液(2.5ml)，然后加入2小鏟hyflo。過(guò)濾白色懸液，用乙酸乙酯洗滌。濾液用水和鹽水洗滌，有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，真空濃縮。向溶于乙醇的黃色殘余物中加入琥珀酸(0.33g，2.8mmol，1.5aeq.)，形成琥珀酸鹽。白色固體從乙醇中重結(jié)晶一次。0.66g(78％)。M.p.138-142°(琥珀酸氫鹽).ESI-MS555[MH]+.[a]D-46.1(c＝0.915，H2O).
類似于實(shí)施例1，制備了下列式I化合物實(shí)施例2[3S，4aR，10aR]-3-{2-[4-(1-H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-6-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氫-苯并[g]喹啉M.p.215-217°(琥珀酸氫鹽).ESI-MS458[MH]+.[α]D-91.9(c＝0.785，DMF).實(shí)施例3[3S，4aR，10aR]-4-(4-氯-苯基)-1-[2-(6-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氫-苯并[g]喹啉-3-基)-乙基]-哌啶-4-醇M.p.212-215°(琥珀酸氫鹽).ESI-MS469[MH]+.[α]D-58.1(c＝0.79，DMF).實(shí)施例4[3S，4aR，10aR]-3-[2-(內(nèi)-3-二苯甲氧基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-乙基]-6-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氫-苯并[g]喹啉M.p.176-178°(琥珀酸氫鹽).ESI-MS551[MH]+.[α]D-51.4(c＝1.01，DMF).實(shí)施例5[3S，4aR，10aR]-3-[2-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-6-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氫-苯并[g]喹啉M.p.140-148°(游離堿).ESI-MS510[MH]+. [α]D-78.9(c＝0.73，DMF).實(shí)施例6[3S，4aR，10aR]-3-(內(nèi)-3-二苯甲氧基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基甲基)-6-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氫-苯并[g]喹啉a)2-氰基-3-(3，8-二甲氧基-萘-2-基)-丙烯酸乙酯將1，6-二甲氧基萘(60.24g，320mmol)溶于464ml THF，冷卻至-20°。然后加入107g己基鋰(33％己烷溶液，383mmol)，并將混合物在0°下攪拌3小時(shí)。該反應(yīng)混合物然后冷卻至-70°，然后加入乙氧基亞甲基氰基乙酸酯(62.24g，368mmol)的310ml THF溶液，加入速率使溫度不超過(guò)-65°。加入完成后，反應(yīng)混合物在-65°另攪拌一小時(shí)，然后溫?zé)嶂?20°，最后加入1M硫酸(220ml)。加入期間，產(chǎn)物開(kāi)始沉淀出來(lái)?；旌衔镌?°下攪拌0.5小時(shí)，然后濾出產(chǎn)物，在60°真空中干燥。
該粗產(chǎn)物從甲苯(160ml)中重結(jié)晶。54.6g(175mmol，55％).m.p.159°-161°；1H-NMR(CD2Cl2400MHz)1.4(t，3H)，4.03(s，3H，OCH3)，4.08(s，3H，OCH3)，4.41(q，2H)，6.78(d，1H，H-C7)，7.18(s，1H，H-C4)，7.35(d，1H，H-C5)，7.50(t，1H，H-C6)，8.81(s，1H，H-C3)，9.22(s，1H，H-C1).b)2-氨基甲基-3-(3，8-二甲氧基-萘-2-基)-丙酸在50°和10巴下，將2-氰基-3-(3，8-二甲氧基-萘-2-基)-丙烯酸乙酯(60g，193mmol)的900ml乙醇懸液在12g Pt/C(5％)和硫酸(30g)的存在下氫化。在理論量的氫被消耗后(約4小時(shí))，終止氫化作用。濾出催化劑，用乙醇洗滌，濾液濃縮至體積為540ml。然后加入540ml水，然后加入氫氧化鋰一水合物(34.85g，831mmol)。該混合物加熱至回流3小時(shí)，然后加入乙酸(30.4g)調(diào)節(jié)pH至8-8.5。產(chǎn)物沉淀出來(lái)，混合物冷卻至20°，將產(chǎn)物過(guò)濾。將濕的濾餅懸浮在水(540ml)與乙醇(540ml)中，加入氫氧化鋰-水合物(8.92g，213mmol)，以鋰鹽的形式溶解，加熱至60°，然后加入乙酸(12.8g，213mmol)調(diào)節(jié)pH至8.0-8.5。產(chǎn)物沉淀出來(lái)，懸液冷卻至20°，過(guò)濾，用乙醇/水洗滌，在80°真空干燥。46.1g(159mmol，83％).1H-NMR(CD3OD/NaOD200Mhz)2.58-3.20(m，5H)，3.92(s，3H，OCH3)，3.96(s，3H，OCH3)，6.65-6.77(m，1H，H-C6)，7.12(s，1H，H-C4)，7.22-7.32(m，2H，H-C5和H-C7)，8.00(s，1H，H-C1).c)6-甲氧基-2，3，4，4a，5，10-六氫-苯并[.g.]喹啉-3-羧酸·鹽酸鹽將2-氨基甲基-3-(3，8-二甲氧基-萘-2-基)-丙酸(40g，138.2mmol)懸浮在THF(400m1)與叔丁醇(20.48g，276.3mmol)中。該懸液冷卻至-70°，將氨(150g)壓縮到混合物中，然后分批加入金屬鋰(2.3g，331.4mmol)。1.5小時(shí)后，除去冷卻浴，蒸發(fā)氨。向懸液中加入水(270ml)，在50°真空蒸餾除去THF和叔丁醇。然后在10°以下的溫度下將該水溶液倒入濃鹽酸(116g)中。所需產(chǎn)物沉淀出來(lái)，混合物在冰浴中攪拌4小時(shí)，產(chǎn)物然后過(guò)濾，依次用2M鹽酸(72ml)、乙酸乙酯(100ml)洗滌。39.7g(134mmol，97％).1H-NMR(D6-DMSO400Mhz)1.60-1.75和1.90-2.00和2.15-2.25和2.35-2.42(m，2H，H-C4)，2.45-2.57和2.62-2.72和3.38-3.41(m，2H，H-C5)，2.96-3.18(m，2H，H-C3，H-C4a)，3.42-3.92(m，2H，H-C2)，3.80(s，3H，OCH3)，4.09-4.30(m，2H，H-C10)，6.79-6.86(m，1H，H-C7)，6.87-6.95(m，1H，H-C9)，7.20-7.28(m，1H，H-C8).d)rac-(3R，4aR，10aR)與rac-(3S，4aR，70aR)-6-甲氧基-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氫-苯并[.g.]喹啉-3-羧酸甲酯對(duì)甲苯磺酸鹽將6-甲氧基-2，3，4，4a，5，10-六氫-苯并[.g.]喹啉-3-羧酸·鹽酸鹽(29.6g，100mmol)溶于甲醇(592ml)，并冷卻至-70°。然后分批加入NaBH4(5.68g，150mmol)，以使溫度不超過(guò)-65°。加入完成后，混合物另攪拌2小時(shí)，然后溫?zé)嶂?30°，倒入硫酸(32.3g)的甲醇(125ml)溶液中。反應(yīng)混合物加熱至回流3.5h。然后蒸發(fā)甲醇，對(duì)殘余物進(jìn)行含水處理(乙酸乙酯/水/Na2CO3；pH＞9)。蒸發(fā)乙酸乙酯，將殘余物再次溶于乙酸乙酯，在70°下加入對(duì)甲苯磺酸(17.1g，90mmol)的乙酸乙酯(150ml)溶液，沉淀出兩種非對(duì)映異構(gòu)體，為它們的對(duì)甲苯磺酸鹽。向懸液中加入產(chǎn)物混合物晶種，在冰浴中冷卻下來(lái)，過(guò)濾，用冷乙酸乙酯洗滌。產(chǎn)物在60°真空干燥。35.1g(78.4％).HPLC約1∶1非對(duì)映異構(gòu)混合物(99.4％面積)，測(cè)定(滴定法99.0％).1H-NMR(CDCl3400Mhz)rac-(3R，4aR，10aR)異構(gòu)體游離堿1.38-1.62(m，2H，4ax和4a)，1.88(br.s，1H，NH)，2.15-2.33(m，2H，4eq，5ax)，2.57-2.62(m，3H，(3ax，10ax，10a)，2.81-2.90(m，1H，2ax)，2.92-3.05(m，2H，5eq，10eq)，3.37-3.46(m，1H，2eq)，3.72(s，3H，COOCH3)，3.84(s，3H，OCH3)，6.67-6.78(m，2H，H7，H9)，7.09-7.15(m，1H，H8).rac-(3S，4aR，10aR)異構(gòu)體游離堿1.48-1.69(m，2H，4ax，4a)，2.03-2.20(m，2H，NH，5ax)，2.38-2.47(m，1H，4 eq)，2.57-2.74(m，3H，3eq，10ax，10a)，2.90-3.05(m，3H，2ax，5eq，10eq)，3.54-3.61(m，1H，2eq)，3.76(s，3H，COOCH3)，3.84(s，3H，OCH3)，6.67-6.76(m，2H，H7，H9)，7.08-7.15(m，1H，H8).e)(3R，4aR，10aR)6-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氫-苯并[.g.]喹啉-3-羧酸甲酯樟腦磺酸鹽將rac-(3R，4aR，10aR)與rac-(3S，4aR，10aR)-6-甲氧基-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氫-苯并[.g.]喹啉-3-羧酸甲酯對(duì)甲苯磺酸鹽的1∶1混合物(22.4g，50mmol)、乙酸(10ml)、37％甲醛(水溶液，5.0g，62mmol)、2.5gPd/C(10％)在甲醇(225m1)中于60°常壓下氫化，直到不再消耗氫氣時(shí)為止。濾出催化劑，將濾液與洗液一起蒸發(fā)至體積為250ml。向該溶液中加入5.4M甲醇鈉的甲醇溶液(65ml，350mmol)，混合物加熱至回流，直到酯完全水解為止(3小時(shí))。然后加入68.6g硫酸，繼續(xù)在回流下另攪拌6小時(shí)。向該再酯化產(chǎn)物混合物中再次加入5.4M甲醇鈉的甲醇溶液(250ml，1350mmol)，完全水解后(3小時(shí))加入硫酸(69g)，混合物另在回流下加熱6小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)甲醇，對(duì)殘余物進(jìn)行含水處理(乙酸乙酯/水/NaOH/Na2CO3pH＞9)。乙酸乙酯相完全蒸發(fā)。HPLC分析顯示為84∶7混合物，大部分為所需的外消旋(3R，4aR，10aR)化合物。12.8g(88％)。
將該殘余物在65°下溶于異丙醇(42ml)與乙酸乙酯(21ml)的混合物。向該熱溶液中加入(+)-樟腦磺酸(5.23g，22.5mmol)的異丙醇(21ml)溶液?；旌衔锞徛?3小時(shí))冷卻至室溫，最后冷卻至0°。濾出所沉淀出來(lái)的鹽，用冷的異丙醇/乙酸乙酯混合物洗滌，在55°真空干燥。8.0g(31％，按rac-(3R，4aR，10aR)與rac-(3S，4aR，10aR)-6-甲氧基-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氫-苯并[.g.]喹啉-3-羧酸甲酯對(duì)甲苯磺酸鹽).HPLC純度97.8％，對(duì)映異構(gòu)比例93∶6.5(HPLC).f)(3R，4aR，10aR)6-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氫-苯并[g]喹啉-3-羧酸從6g(11.5mmol) (3R，4aR，10aR)6-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氫-苯并[g]喹啉-3-羧酸甲酯樟腦磺酸鹽(甲苯/水/Na2CO3pH＞9)中釋放出游離堿，將甲苯相蒸發(fā)至干。向殘余物中加入異丙醇(10ml)、水(40g)和NaOH(0.48g，12mmol)，混合物加熱至回流達(dá)3小時(shí)。然后加入15％硫酸調(diào)節(jié)pH至5。懸液冷卻至5°后，產(chǎn)物沉淀出來(lái)，過(guò)濾，用水洗滌。產(chǎn)物在80°真空干燥。2.9g(92％).1H-NMR(CD3OD/NaOD400Mhz)1.13-1.27(m，1H，4ax)，1.25-1.38(m，1H，4a)，1.75-1.85(m，1H，10a)，1.96-2.25(m，3H，2ax，4eq，5ax)，2.30(s，3H，NCH3)，2.42-2.53(m，2H，3ax，10ax)，2.82-2.95(m，1H，5eq)，3.00-3.12(m，2H，2eq，10eq)，3.68(s，3H，OCH3)，6.57-6.62(m，2H，H7，H9)，6.92-7.00(m，1H，H8).g)[3R，4aR，10aR]-3-(內(nèi)-3-二苯甲氧基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-6-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氫-苯并[g]喹啉-3-基)-甲酮在0°下，將[3R，4aR，10aR]-6-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氫-苯并[g]喹啉-3-羧酸(3.7g，13.45mmol)或[3R，4aR，10aR]-6-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氫-苯并[g]喹啉-3-羧酸鈉(4g，13.45mmol，在室溫下由上述甲酯和1M NaOH在MeOH/THF 1∶1中制備，用MTBE進(jìn)行沉淀)懸浮在無(wú)水DMF(150ml)和THF(50ml)中。加入N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(2.84g，14.8mmol)和羥基苯并三唑(2g，14.8mmol)，溶液攪拌90分鐘。加入內(nèi)-3-二苯甲氧基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷(3.95g，13.45mmol)的THF(50ml)溶液，并將溶液在室溫下保持24小時(shí)。反應(yīng)混合物用飽和NaHCO3終止反應(yīng)，用甲苯/乙酸乙酯1∶1稀釋，小心地用水和鹽水洗滌。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，真空濃縮。白色固體6.1g(11mmol，82％)。m.p.248-250°(游離堿).TLCO.27(硅膠，8∶1∶1 環(huán)己烷∶甲苯∶EtOH/NH4OH(95∶5))，ESI-MS550.[α]D-86.9(c＝1.02，二氯甲烷).b)[3S，4aR，10aR]-3-(內(nèi)-3-二苯甲氧基-8-氨雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基甲基)-6-甲氧基-1-甲基-1，2，3， 4，4a，5，10，10a-八氫-苯并[g]喹啉在室溫下，向上述酰胺(6.07g，11.02mmol)的THF(150ml)溶液中加入氫化鋁鋰(1.25g，33.06mmol)。1天后，加入飽和碳酸鉀溶液(6.2ml)，然后加入2鏟hyflo。1小時(shí)后，過(guò)濾白色懸液，用THF洗滌。濾液用乙酸乙酯(300ml)稀釋，用水和鹽水洗滌，有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，真空濃縮。淡黃色泡沫體從乙醇中重結(jié)晶一次。4.97g(9.25mmol，84％)。m.p.118-122°(游離堿).TLC0.46(硅膠，8∶1∶1 環(huán)己烷∶甲苯∶EtOH/NH4OH(95∶5)).ESI-MS537.4.[MH]+.[α]D-70.3(c＝1.08，甲醇).實(shí)施例7[3R，4aS，10aS]-3-(內(nèi)-3-二苯甲氧基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基甲基)-6-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氫-苯并[g]喹啉類似于實(shí)施例6，使用[3S，4aS，10aS]-6-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氫-苯并[g]喹啉-3-羧酸鈉制備。M.p. 118-122°(游離堿).ESI-MS537[MH]+.[α]D+70.0(c＝1.05，MeOH).
類似于實(shí)施例6制備下列式I化合物實(shí)施例8[3S，4aR，10aR]-3-[4-(1-H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基甲基]-6-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氫-苯并[g]喹啉M.p.220-223°(游離堿).ESI-NS444[MH]+.[α]D-85.1(c＝1.12，DMF).實(shí)施例9[3S，4aR，10aR]-4-(4-氯-苯基)-1-(6-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氫-苯并[g]喹啉-3-基甲基)-哌啶-4-醇M.p.202-204°(游離堿).ESI-NS455[MH]+.[α]D-86.8(c＝0.825，DMF).實(shí)施例10[3S，4aR，10aR]-3-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基甲基)-6-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氫-苯并[g]喹啉M.p.278-280°(萘-1，5-二磺酸鹽).ESI-NS496[MH]+.[α]D-37.7(c＝0.79，DMF).實(shí)施例11[3S，4aR，10aR]-3-[4，4-雙-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基甲基]-6-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氫-苯并[g]喹啉M.p.216-219°(富馬酸鹽).ESI-MS541[MH]+.[α]D-51.2(c＝0.755，DMF).實(shí)施例12N-[1-((3S，4aR，10aR)-6-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氫-苯并[g]喹啉-3-基甲基)-哌啶-4-基]-2，2-二苯基-乙酰胺M.p.219-222°(游離堿).EI-MS537[M]+.[α]D-79.1(c＝1.09，DMF).實(shí)施例13[1-((3S，4aR，10aR)-6-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氫-苯并[g]喹啉-3-基甲基)-哌啶-4-基]-二苯基-甲醇M.p.100-118°(游離堿).CI-MS511[MH]+.[α]D-68.3(c＝1.02，DMF).實(shí)施例14(3S，4aR，10aR)-3-{內(nèi)-3-[雙-(4-氟-苯基)-甲氧基]-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基甲基}-6-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氫-苯并[g]喹啉M.p.240-248°(萘-1，5-二磺酸鹽).ESI-MS573[MH]+.[α]D-34.8(c＝0.996，DMF).實(shí)施例15[6aR，9R]-9-[2-(內(nèi)-3-二苯甲氧基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-乙基]-7-甲基-4，6，6a，7，8，9-六氫-吲哚并[4，3-fg]喹啉a)在室溫下，向高麥角酸(7.6g，27mmol)的DMF(200ml)懸液中加入吡啶(48ml)和丙膦酸酐(50％于DMF中，48ml)。10小時(shí)后，加入內(nèi)-3-二苯甲氧基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷(7.9g，27mmol)的THF(20ml)溶液。3天后，加入甲苯(500ml)，反應(yīng)混合物真空濃縮至約150ml。加入第二部分甲苯(500ml)，再次濃縮至約150ml。所得溶液倒入冰水(500ml)中，用氨堿化。過(guò)濾所得灰色沉淀，用水洗滌，在烘箱內(nèi)干燥。粗產(chǎn)物從氯仿∶MeOH 1∶1中重結(jié)晶。9.76g(65％)。M.p.246-252°.ESI-MS558[MH]+.[α]D+59.5(c＝0.985，氯仿MeOH 1∶1).b)在室溫及氬氣氛下，向上述酰胺(9.76g，17.5mmol)中分批加入氫化鋁鋰(2g，52mmol)于THF(235ml)中的懸液。在室溫下20小時(shí)后，在冷卻下小心地加入飽和碳酸鉀溶液(10.5ml)。2小時(shí)后，加入hyflo，過(guò)濾反應(yīng)混合物，用THF洗滌，濾液真空濃縮。將粗的油狀物溶于熱的乙酸乙酯/叔丁基-甲基醚，用活性炭脫色，過(guò)濾。減少濾液的體積，直到第一次出現(xiàn)晶體時(shí)為止，放置結(jié)晶。6.7g(70％)。M.p.165-166°.ESI-MS544[MH]+.[α]D+36.5(c＝1.14，MeOH).類似于實(shí)施例15制備下列式I化合物實(shí)施例16[6aR，9R]-9-{2-[4，4-雙-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-7-甲基-4，6，6a，7，8，9-六氫-吲哚并[4，3-fg]喹啉M.p.184-187°(游離堿，分解).ESI-MS548[MH]+.[α]D+40.2(c＝1.03，DMF).實(shí)施例17[6aR，9R]-9-{2-[4-(1-H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-7-甲基-4，6，6a，7，8，9-六氫-吲哚并[4，3-fg]喹啉M.p.184-187°(EtOH，游離堿，分解).ESI-MS451[MH]+.[α]D+42.5(c＝1.07，氯仿).實(shí)施例18[6aR，9R]-4-(4-氯-苯基)-1-[2-(7-甲基-4，6，6a，7，8，9-六氫-吲哚并[4，3-fg]喹啉-9-基)-乙基]-哌啶-4-醇M.p.154-157°(乙酸乙酯，游離堿).ESI-MS464，462[MH]+.[α]D+38.3(c＝1.01，DMF).實(shí)施例19[6aR，9R]-9-[2-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-7-甲基-4，6，6a，7，8，9-六氫-吲哚并[4，3-fg]喹啉M.p.165-169°(乙酸乙酯，游離堿).ESI-MS503[MH]+.[α]D+40.5(c＝1.01，MeOH).實(shí)施例20[6aR，9S]-9-(內(nèi)-3-二苯甲氧基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基甲基)-7-甲基-4，6，6a，7，8，9-六氫-吲哚并[4，3-fg]喹啉將麥角醇-8-甲磺酸酯(4.19g，12.61mmol)和內(nèi)-3-二苯甲氧基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷(7.4g，25.22mmol)在二甲基乙酰胺(8.4ml)中的混合物在125°及氬氣氛下加熱1小時(shí)。深色反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(400ml)稀釋，用2N NaOH、水和鹽水洗滌。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，用活性炭脫色，過(guò)濾，真空濃縮。快速色譜純化(硅膠，乙酸乙酯+1％氨，然后乙酸乙酯∶EtOH∶氨 9∶1∶0.1)得到粗化合物，用戊烷研制，過(guò)濾，用戊烷洗滌，最后在120°高真空干燥。3.07g(5.8mmol，46％)。M.p.173°(分解).ESI-MS530[MH]+.[α]D+17.5(c＝0.4，MeOH).
類似于實(shí)施例20制備下列式I化合物實(shí)施例21[6aR，9S]-9-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基甲基)-7-甲基-4，6，6a，7，8，9-六氫-吲哚并[4，3-fg]喹啉M.p.＞200°(游離堿，分解).ESI-MS489[MH]+.[α]D+30.7(c＝0.815，MeOH).
使用1-甲基-麥角醇-8-甲磺酸酯，類似于實(shí)施例20制備下列式I化合物實(shí)施例22[6aR，9S]-4-(4-氯-苯基)-1-(4，7-二甲基-4，6，6a，7，8，9-六氫-吲哚并[4，3-fg]喹啉-9-基甲基)-哌啶-4-醇M.p.101-107°(叔丁基·甲基醚).ESI-MS462[MH]+.[α]D+35.4(c＝1.025，氯仿).實(shí)施例23[6aR，9S]-9-(內(nèi)-3-二苯甲氧基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基甲基)-4，7-二甲基-4，6，6a，7，8，9-六氫-吲哚并[4，3-fg]喹啉M.p.172-175°(游離堿).ESI-MS544[MH]+. [α]D+20.8(c＝0.845，DMF).實(shí)施例24[6aR，9S]-9-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基甲基)-4，7-二甲基-4，6，6a，7，8，9-六氫-吲哚并[4，3-fg]喹啉M.p.172-175°(游離堿).ESI-MS503[MH]+.[α]D+18.9(c＝1.04，DMF).
使用2-氯麥角醇-8-甲磺酸酯，類似于實(shí)施例20制備下列式I化合物如下在-5°及惰性氣氛(N2)下，向麥角醇-8-甲磺酸酯(5g，15mmol)的乙腈(290ml)懸液中加入三氟化硼乙醚合物(7.25ml)，然后在相同溫度下加入磺酰氯(1.35ml)的二氯甲烷(115ml)溶液。1小時(shí)后，溶液用2M氨(100ml)終止反應(yīng)，用二氯甲烷(200ml)稀釋，用水和鹽水洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，用活性炭處理，過(guò)濾，真空濃縮。濃縮產(chǎn)物的硅膠色譜純化(乙酸乙酯∶二氯甲烷 1∶1)得到3.3g(9mmol，60％)所述化合物。m.p.125°(寬熔程，分解).EI-MS366.實(shí)施例25[6aR，9S]-9-[4，4-雙-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基甲基]-5-氯-7-甲基-4，6，6a，7，8，9-六氫-吲哚并[4，3-fg]喹啉M.p.＞204°(游離堿，分解).ESI-MS570，568[MH]+.[α]D+38.4(c＝1.01，二氯甲烷).實(shí)施例26[6aR，9S]-1-(5-氯-7-甲基-4，6，6a，7，8，9-六氫-吲哚并[4，3-fg]喹啉-9-基甲基)-4-(4-氯-苯基)-哌啶-4-醇M.p.＞192°(游離堿，分解).FAB-MS486，484，482[MH]+.[α]D+23.1(c＝0.935，DMF).實(shí)施例27[6aR，9S]-9-(內(nèi)-3-二苯甲氧基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基甲基)-5-氯-7-甲基-4，6，6a，7，8，9-六氫-吲哚并[4，3-fg]喹啉M.p.164-169°(m-酒石酸鹽).FAB-MS564[MH]+.[α]D+20.5(c＝1.105，吡啶).實(shí)施例28[6aR，9S]-9-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基甲基)-5-氯-7-甲基-4，6，6a，7，8，9-六氫-吲哚并[4，3-fg]喹啉M.p.208°(游離堿，分解).FAB-MS525，523[MH]+.[α]D+26.9(c＝1.01，二氯甲烷).
使用9，10-二氫麥角醇-8-甲磺酸酯，類似于實(shí)施例20制備下列式I化合物實(shí)施例29[6aR，9S，10aR]-9-(內(nèi)-3-二苯甲氧基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基甲基)-7-甲基-4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氫-吲哚并[4，3-fg]喹啉M.p.137-142°(乙酸乙酯，游離堿).ESI-MS532[MH]+.[α]D-48.0(c＝1.03，MeOH).實(shí)施例30[6aR，9S，10aR]-9-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基甲基)-7-甲基-4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氫-吲哚并[4，3-fg]喹啉M.p.230-233°(乙酸乙酯，游離堿).ESI-MS491[MH]+.[α]D-45.5(c＝1.05，二氯甲烷).
使用2-氯-9，10-.二氫麥角醇-8-甲磺酸酯，類似于實(shí)施例20制備下列式I化合物實(shí)施例31[6aR，9S，10aR]-9-(內(nèi)-3-二苯甲氧基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基甲基)-5-氯-7-甲基-4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氫-吲哚并[4，3-fg]喹啉M.p.162-168°(EtOH，1.4x富馬酸鹽).ESI-MS566[MH]+.[α]D-42.8(c＝0.85，DMF).實(shí)施例32[6aR，9S，10aR]-9-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基甲基)-5-氯-7-甲基-4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氫-吲哚并[4，3-fg]喹啉M.p.250°(乙酸乙酯，游離堿，分解).ESI-MS525[MH]+.[α]D-57.7(c＝0.96，氯仿).
使用2-溴-9，10-二氫麥角醇-8-甲磺酸酯，類似于實(shí)施例20制備下列式I化合物，制備如下在室溫下，向9，10-二氫麥角醇-8-甲磺酸酯(10g，29.9mmol)于無(wú)水THF(400ml)的懸液中加入三-2-吡咯烷酮-全溴化物氫溴酸鹽(20g，40mmol)的THF(100ml)溶液。24小時(shí)后，反應(yīng)混合物用2N氨堿化，用乙酸乙酯(300ml)稀釋。有機(jī)相用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，用活性炭處理，過(guò)濾，在真空中濃縮。粗產(chǎn)物從乙酸乙酯中重結(jié)晶。8.2g(19.8mmol，66％)。m.p.169-171°.TLC 0.4(硅膠，甲苯∶EtOH 5∶1).實(shí)施例33[6aR，9S，10aR]-9-(內(nèi)-3-二苯甲氧基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基甲基)-5-溴-7-甲基-4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氫-吲哚并[4，3-fg]喹啉M.p.109-114°(游離堿).ESI-MS612，610[MH]+.[α]D-61.3(c＝0.945，DMF).實(shí)施例34[6aR，9S，10aR]-9-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基甲基)-5-溴-7-甲基-4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氫-吲哚并[4，3-fg]喹啉M.p.255°(乙酸乙酯，游離堿，分解).ESI-MS571，569[MH]+.[α]D-57.3(c＝1.005，氯仿).
使用6-乙基-9，10-二氫麥角醇-8-甲磺酸酯，類似于實(shí)施例20制備下列式I化合物實(shí)施例35[6aR，9S，10aR]-9-(內(nèi)-3-二苯甲氧基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基甲基)-7-乙基-4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氫-吲哚并[4，3-fg]喹啉M.p.175-178°(游離堿).ESI-MS546[MH]+.[α]D-42.7(c＝0.985，氯仿).實(shí)施例36[6aR，9S，10aR]-9-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基甲基)-7-乙基-4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氫-吲哚并[4，3-fg]喹啉M.p.203-205°(異丙醇，游離堿).ESI-MS505[MH]+.[α]D-44.6(c＝0.985，氯仿).
使用高-9，10-二氫麥角醇-8-甲磺酸酯，類似于實(shí)施例20制備下列式I化合物實(shí)施例37[6aR，9S，10aR]-9-[2-(內(nèi)-3-二苯甲氧基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-乙基]-7-甲基-4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氫-吲哚并[4，3-fg]喹啉M.p.168-169°(叔丁基·甲基醚，游離堿).ESI-MS546[MH]+.[α]D-44.2(c＝1.06，氯仿).實(shí)施例38[6aR，9S，10aR]-9-[2-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-7-甲基-4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氫-吲哚并[4，3-fg]喹啉M.p.206-212°(游離堿).ESI-MS505[MH]+.[α]D-51.5(c＝1.13，MeOH).
使用10a-甲氧基-光麥角醇-8-甲磺酸酯，類似于實(shí)施例20制備下列式I化合物實(shí)施例39[6aR，9S，10aS]-9-[4，4-雙-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基甲基]-10a-甲氧基-7-甲基-4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氫-吲哚并[4，3-fg]喹啉M.p.215-222°(乙酸乙酯/MeOH，游離堿).ESI-MS566[MH]+.[α]D-1.8(c＝1.03，DMF).實(shí)施例40[6aR，9S，10aS]-9-[4-(1-H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基甲基]-10a-甲氧基-7-甲基-4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氫-吲哚并[4，3-fg]喹啉M.p.222-227°(異丙醇，游離堿).ESI-MS469[MH]+.[α]D-2.3(c＝1.03，DMF).實(shí)施例41[6aR，9S，10aS]-4-(4-氯-苯基)-1-(10a-甲氧基-7-甲基-4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氫-吲哚并[4，3-fg]喹啉-9-基甲基)-哌啶-4-醇M.p.144-148°(乙酸乙酯，游離堿).ESI-MS482，480[MH]+.[α]D-8.7(c＝1.04，DMF).實(shí)施例42[6aR，9S，10aS]-1-(10a-甲氧基-7-甲基-4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氫-吲哚并[4，3-fg]喹啉-9-基甲基)-4-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-醇M.p.135-140°(乙酸乙酯/環(huán)己烷，游離堿).ESI-MS514[MH]+.[α]D-2.3(c＝0.97，氯仿).實(shí)施例43[6aR，9S，10aS]-4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-1-(10a-甲氧基-7-甲基-4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氫-吲哚并[4，3-fg]喹啉-9-基甲基)-哌啶-4-醇M.p.143-146°(乙酸乙酯/環(huán)己烷，游離堿).ESI-MS550，548[MH]+.[α]D-5.9(c＝1.0，氯仿).實(shí)施例44[6aR，9S，10aS]-9-(內(nèi)-3-二苯甲氧基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基甲基)-10a-甲氧基-7-甲基-4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氫-吲哚并[4，3-fg]喹啉M.p.238-243°(二氯甲烷/MeOH，游離堿).ESI-MS562[MH]+.[α]D-4.9(c＝0.975，DMF).實(shí)施例45[6aR，9S，10aS]-9-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基甲基)-10a-甲氧基-7-甲基-4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氫-吲哚并[4，3-fg]喹啉M.p.玻璃狀殘余物，ESI-MS521[MH]+.[α]D-9.2(c＝1.075，氯仿).
使用高-10α-甲氧基-光麥角醇-8-甲磺酸酯，類似于實(shí)施例20制備下列式I化合物。制備如下在0°下，向[6aR，9R，10aS]-2-(10a-甲氧基-7-甲基-4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氫-吲哚并[4，3-fg]喹啉-9-基)-乙醇(6.2g，20.6mmol)于無(wú)水吡啶(100ml)的溶液中加入甲磺酰氯(4.8ml，62mmol)。在室溫下2.5小時(shí)后，反應(yīng)混合物用飽和K2CO3溶液堿化。所得溶液用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，真空濃縮。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上用甲苯反復(fù)處理以除去殘余吡啶。或棕色粉末用異丙醚研制，過(guò)濾，在70°、減壓下干燥。6.04g(15.98mmol，77％)。m.p.124-128°(寬范圍).ESI-MS379.實(shí)施例46[6aR，9R，10aS]-9-{2-[4，4-雙-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-10a-甲氧基-7-甲基-4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氫-吲哚并[4，3-fg]喹啉M.p.129-136°(乙酸乙酯/戊烷，游離堿).ESI-MS580[MH]+.[α]D-12.0(c＝1.04，MeOH).實(shí)施例47[6aR，9R，10aS]-9-{2-[4-(1-H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-10a-甲氧基-7-甲基-4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氫-吲哚并[4，3-fg]喹啉M.p.153-156°(乙酸乙酯/戊烷，游離堿).ESI-MS483[MH]+.[α]D-12.2(c＝0.995，MeOH).實(shí)施例48[6aR，9R，10aS]-4-(4-氯-苯基)-1-[2-(10a-甲氧基-7-甲基-4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氫-吲哚并[4，3-fg]喹啉-9-基)-乙基]-哌啶-4-醇M.p.133-139°(乙酸乙酯/戊烷，游離堿).ESI-MS496，494[MH]+.[α]D-12.6(c＝1.03，MeOH).實(shí)施例49[6aR，9R，10aS]-9-[2-(內(nèi)-3-二苯甲氧基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-乙基]-10a-甲氧基-7-甲基-4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氫-吲哚并[4，3-fg]喹啉M.p.156-165°(EtOH，1.5富馬酸鹽).ESl-MS576[MH]+.[α]D+2.4(c＝0.84，DMF).實(shí)施例50[6aR，9R，10aS]-9-[2-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-10a-甲氧基-7-甲基-4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氫-吲哚并[4，3-fg]喹啉M.p.130°(乙酸乙酯/戊烷，寬范圍，游離堿).ESI-MS535[MH]+.[α]D-10.4(c＝0.99，MeOH).
使用2-溴-10α-甲氧基-光麥角醇-8-甲磺酸酯，類似于實(shí)施例20制備下列式I化合物，制備如下在室溫下，向[6aR，9R，10aS]-甲磺酸10a-甲氧基-7-甲基-4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氫-吲哚并[4，3-fg]喹啉-9-基甲酯(1.82g，5mmol)的二噁烷(27ml)溶液中分小批量加入N-溴代琥珀酰亞胺(979mg，5.5mmol)。2.5小時(shí)后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯和冰水稀釋，用2M氨堿化，用水和鹽水洗滌。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，真空濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)堿性氧化鋁過(guò)濾，用乙酸乙酯洗脫。棕色固體1.98g(4.47mmol，74％)。m.p.198°(分解).實(shí)施例51[6aR，9S，10aS]-9-[4，4-雙-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基甲基]-5-溴-10a-甲氧基-7-甲基-4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氫-吲哚并[4，3-fg]喹啉M.p.167-172°(EtOH，1.5x酒石酸鹽).ESI-MS646，644[MH]+.[α]D+17.8(c＝1.02，DMF).實(shí)施例52[6aR，9S，10aS]-5-溴-9-[4-(1-H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基甲基]-10a-甲氧基-7-甲基-4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氫-吲哚并[4，3-fg]喹啉M.p.160-170°(EtOH，酒石酸氫鹽，分解).ESl-MS549，547[MH]+.[α]D+15.4(c＝0.995，DMF).實(shí)施例53[6aR，9S，10aS]-1-(5-溴-10a-甲氧基-7-甲基-4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氫-吲哚并[4，3-fg]喹啉-9-基甲基)-4-(4-氯-苯基)-哌啶-4-醇M.p.150-160°(EtOH，酒石酸氫鹽，分解).ESl-MS560，558[MH]+.[α]D+13.0(c＝1.035，DMF).實(shí)施例54[6aR，9S，10aS]-9-(內(nèi)-3-二苯甲氧基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基甲基)-5-溴-10a-甲氧基-7-甲基-4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氫-吲哚并[4，3-fg]喹啉M.p.204-208°(EtOH，酒石酸氫鹽，分解).ESl-MS642，640[MH]+.[α]D+15.2(c＝0.995，DMF).
使用2-苯基-9，10-二氫麥角醇-8-甲磺酸酯，類似于實(shí)施例20制備下列式I化合物，制備如下將2-溴-9，10-二氫麥角醇(0.6g，1.79mmol)、苯基硼酸(0.25g，2.05mmol)、乙酸Pd(II)(13mg)與三(鄰-甲苯基)膦(28mg)在甲苯(50ml)、EtOH(0.9ml)與2M Na2CO3(3ml)中的混合物在90°、氬氣氛下攪拌5小時(shí)。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(250ml)稀釋，用水和鹽水洗滌。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，用活性炭脫色，過(guò)濾，真空濃縮。黃色殘余物從甲醇/叔丁基·甲基醚中重結(jié)晶。白色晶體230mg(0.7mmol，38％)。m.p.204-211°.
在0°下，向上述2-苯基-9，10-二氫麥角醇(230mg，0.69mmol)的吡啶(10ml)溶液中加入甲磺酰氯(161μl，2.07mmol)。室溫下1小時(shí)后，微綠色反應(yīng)混合物用2M氨堿化。所得溶液用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，真空濃縮。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上反復(fù)用甲苯處理以除去殘余吡啶。淺黃色油270mg(0.66mmol，95％).FAB-MS411(M＋H)+.實(shí)施例55[6aR，9S，10aR]-9-(內(nèi)-3-二苯甲氧基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基甲基)-7-甲基-5-苯基-4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氫-吲哚并[4，3-fg]喹啉M.p.115-135°(EtOH，游離堿).ESI-MS608[MH]+.[α]D-58.6(c＝0.915，DMF).
權(quán)利要求
1.游離堿或酸加成鹽形式的式I化合物 其中X是 或 其中R’是基團(tuán)(a) 以及R”是H或OH，和R是基團(tuán)(b)、(c)或(d) 或者R”和R各自是基團(tuán)(c)，其中Z是H、鹵素、三氟甲基、(C1-4)烷基或(C1-4)烷氧基，Qo是-O-、-NH-CO-或單鍵，以及Ro是氫或羥基，Y1和Y2是H，或者當(dāng)X是 時(shí)，其中R”是H，R是基團(tuán)(d)，Y1與Y2也可以一起形成-CH2-CH2-橋，以及R是基團(tuán)(e)或(f) 其中n是0至3R1是H、(C1-4)烷基或-SO2-CH3R2是H、鹵素、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基或苯基，R3是H、(C1-4)烷基或基團(tuán)(g) 其中Z定義如上，R4和R5各自是H或者一起形成鍵，或者R4是H而R5是(C1-4)烷氧基，R6是(C1-4)烷基或基團(tuán)(g)，以及R7是(C1-4)烷氧基。
2.游離堿或酸加成鹽形式的[3S，4aR，10aR]-3-(內(nèi)-3-二苯甲氧基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基甲基)-6-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氫-苯并[g]喹啉。
3.游離堿或酸加成鹽形式的[6aR，9R]-9-[2-(內(nèi)-3-二苯甲氧基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-乙基]-7-甲基-4，6，6a，7，8，9-六氫-吲哚并[4，3-g]喹啉。
4.如權(quán)利要求1所定義的式I化合物或其鹽的制備方法，該方法包括下列步驟a)還原式II化合物 其中X、Y1、Y2和R如權(quán)利要求1中所定義，或者b) 使式III化合物 其中X、Y1和Y2如權(quán)利要求1中所定義，與式IV化合物反應(yīng)，R-CH2-QIV其中R如權(quán)利要求1中所定義，以及Q是鹵素、甲磺?；蚣妆交酋；约耙杂坞x堿或酸加成鹽的形式回收所得式I化合物。
5.權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)的游離堿或藥學(xué)上可接受的酸加成鹽形式的化合物，用作藥物。
6.權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)的游離堿或藥學(xué)上可接受的酸加成鹽形式的化合物，用于治療由于Aβ在腦組織中蓄積或沉積所導(dǎo)致的任何狀態(tài)。
7.一種藥物組合物，包含權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)的游離堿或藥學(xué)上可接受的酸加成鹽形式的化合物，以及藥物載體或稀釋劑。
8.權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)的游離堿或藥學(xué)上可接受的酸加成鹽形式的化合物作為藥物用于治療由于Aβ在腦組織中蓄積或沉積所導(dǎo)致的任何狀態(tài)的用途。
9.權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)的游離堿或藥學(xué)上可接受的酸加成鹽形式的化合物在制備用于治療由于Aβ在腦組織中蓄積或沉積所導(dǎo)致的任何狀態(tài)的藥物中的用途。
10.一種在需要接受治療的受治療者中對(duì)由于Aβ在腦組織中蓄積或沉積所導(dǎo)致的任何狀態(tài)的治療方法，該方法包括將治療學(xué)上有效量的權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)的游離堿或藥學(xué)上可接受的酸加成鹽形式的化合物對(duì)該受治療者給藥。
全文摘要
本發(fā)明提供了式(I)化合物,其中X是(II)或(III),其中R’是基團(tuán)(a),R是基團(tuán)(e)或(f),其中n是0－3。尤其是,本發(fā)明的試劑可抑制β－淀粉樣(Aβ)肽形成神經(jīng)毒性原纖維,從而起到防止或延緩淀粉樣蛋白沉積物蓄積在腦內(nèi)的作用。
文檔編號(hào)C07D401/06GK1337960SQ00802995
公開(kāi)日2002年2月27日 申請(qǐng)日期2000年2月8日 優(yōu)先權(quán)日1999年2月10日
發(fā)明者R·M·魯昂德, M·班基戈, P·弗雷 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司