專利名稱：2－(n,n－二甲基氨基)－丙酸十二酯的結(jié)晶鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及2-(N，N-二甲基氨基)-丙酸十二酯的結(jié)晶酸加成鹽(DDAIP)、其制備方法及其作為皮膚滲透增強(qiáng)劑的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
通過皮膚給藥比其它給藥方法的優(yōu)點(diǎn)是普遍受到承認(rèn)的。在單獨(dú)使用時(shí)，大多數(shù)藥物都不能有效地透過皮膚提供有治療效果的給藥濃度。皮膚，特別是外層皮膚(角質(zhì)層)對大多數(shù)物質(zhì)提供了難以透過的壁壘。為了克服皮膚的這層天然保護(hù)壁壘，局部給藥的配方一般都包括一種皮膚滲透增強(qiáng)劑。皮膚滲透增強(qiáng)劑也可以稱作吸收增強(qiáng)劑、加速劑、助劑、助溶劑、吸收促進(jìn)劑等。不管哪一個名字，這種藥劑的功能是改善藥物通過皮膚的吸收。理想的滲透增強(qiáng)劑不僅增加通過皮膚的藥物流，而且做到這一點(diǎn)還不能引起刺激、過敏和損傷皮膚。再者，理想的滲透增強(qiáng)劑應(yīng)該對活性藥物的穩(wěn)定性、劑型(如乳脂或凝膠)的物理穩(wěn)定性，或者局部給藥組合物的化妝質(zhì)量沒有不良的影響。
就其使藥物通過皮膚的滲透速度的增強(qiáng)效果，曾經(jīng)對許多各式各樣的化合物進(jìn)行過評估。請見比如Büyüktimkin等人在《經(jīng)皮膚和局部給藥系統(tǒng)》(Transdermal and Topical Drug Derivery Systems)中的文章《增強(qiáng)經(jīng)皮膚藥物滲透的化學(xué)措施》(Chemical Mean of Transdermal DrugPermeation Enhancement)，Ghosh T.K.、Pfister W.R.、Yum S.I.(Eds)，Interpharm出版公司，Buffalo Grove，IL(1997)，該書綜述了各種皮膚滲透增強(qiáng)劑的使用和測試。
在已經(jīng)評估過的許多組化合物中，有幾種N，N-二取代基氨基烷酸烷基酯顯示出作為滲透增強(qiáng)劑的前景。在N，N-二取代基氨基烷酸烷基酯當(dāng)中，2-(N，N-二甲基氨基)丙酸十二酯(DDAIP)由于其經(jīng)確認(rèn)的生物降解性而顯示出特別的前景。為了討論DDAIP的滲透增強(qiáng)性能請見Büyüktimkin等人在《皮膚滲透增強(qiáng)劑》(Percutaneous Penetration Enhancers)中的《N，N-二取代氨基醋酸烷基酯》(Alkyl N，N-Disubstituted-AminoAcetates)，Maibach H.I.和Smith H.E.(Eds)，CRC出版公司，BocaRaton，F(xiàn).L.(1995)。
DDAIP也稱作2-甲基-2-(N，N-二甲基氨基)乙酸十二酯，這是許多藥物有效的皮膚滲透增強(qiáng)劑，它具有如下的化學(xué)式 DDAIP在室溫下是液體而且不容易提純。DDAIP溶解于水，但與大多數(shù)有機(jī)溶劑混溶。下面的表I包括了報(bào)道過的其它DDAIP的屬性。
表IDDAIP的物理性能分子量 285.47CAS號 149196-89-4物理形狀無色透明液體凝固點(diǎn) -17.5℃沸點(diǎn)142-144℃/0.1mmHg粘度7.32cSt(23℃)折光指數(shù)(Nd)1.4435(24.5℃)比重(D23) 0.85需要的是容易提純并適合于用在經(jīng)皮膚給藥使用的各種劑型的DDAIP的形式。再有，需要的是可靠的低成本的DDAIP的制造方法。
發(fā)明概要本發(fā)明提供2-(N，N-二甲基氨基)丙酸十二酯(DDAIP)的結(jié)晶酸加成鹽。本發(fā)明的DDAIP加成鹽包括無機(jī)酸加成鹽，如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸和硝酸的加成鹽以及有機(jī)酸如乙酸、苯甲酸、水楊酸、乙醇酸、琥珀酸、煙酸、酒石酸、馬來酸、蘋果酸、雙羥水楊酸、甲磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、苦味酸和乳酸的加成鹽。
優(yōu)選的結(jié)晶DDAIP鹽是DDAIP鹽酸鹽和DDAIP的硫酸二氫鹽。
通?？梢酝ㄟ^2-(N，N-二甲基氨基)丙酸乙酯的酯交換來制造DDAIP。為此，在酯交換催化劑存在下，將2-(N，N-二甲基氨基)丙酸乙酯與1-十二烷醇一起加熱。
為此目的可以使用各種酯交換催化劑。優(yōu)選的是堿性酯交換催化劑，比如堿金屬烷氧化物，如甲氧基鈉、甲氧基鉀等。其它適當(dāng)?shù)膲A性酯交換催化劑是正丁基鋰、氰化鉀等。
這種DDAIP酸加成鹽的制造方法包括在水不相容性溶劑存在下，將DDAIP與選擇的酸放在一起，形成鹽的沉淀，然后從溶液里回收沉淀的鹽。在大約10℃-大約-10℃的控制溫度下將DDAIP與選擇的酸混合在一起。水不相容性溶劑優(yōu)選是脂族烴，更優(yōu)選是己烷。
附圖的簡單說明在附圖中，

圖1是分散在礦物油中的DDAIP的鹽酸加成鹽(DDAIP·HCl)晶體試樣的紅外光譜圖；以及圖2是分散在礦物油中的DDAIP硫酸加成鹽(DDAIP·H2SO4)晶體試樣的紅外光譜圖。
實(shí)施方案的敘述雖然本發(fā)明適合于許多不同形式的實(shí)施方案，下面敘述的是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案。然而應(yīng)該理解，本公開的內(nèi)容應(yīng)該理解為本發(fā)明原理的舉例，并不將本發(fā)明限制在所敘述的特定的實(shí)施方案中。
2-(N，N-二甲基氨基)丙酸十二酯(DDAIP)的晶體酸加成鹽可以是無機(jī)鹽以及有機(jī)鹽。代表性的無機(jī)酸加成鹽包括DDAIP的鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸加成鹽及其溶劑合物。有機(jī)加成鹽的例子包括醋酸、苯甲酸、水楊酸、乙醇酸、琥珀酸、煙酸、酒石酸、馬來酸、蘋果酸、雙羥水楊酸、甲磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、苦味酸和乳酸的酸加成鹽以及它們各自的溶劑合物。
在無機(jī)酸加成鹽當(dāng)中，優(yōu)選的是DDAIP鹽酸鹽 ·HCl和DDAIP的硫酸二氫鹽 ●H2SO4此外，可以從如在Wong等人的美國專利4,980,378中敘述的容易購買的原料合成如DDAIP的(N，N-二取代氨基)烷酸烷基酯，此專利在此引作參考，而且并非與本發(fā)明不相容。如在本文中所述，通過一個兩步合成過程很容易制備(N，N-二取代氨基)烷酸烷基酯。在第一步，在適當(dāng)?shù)娜軇┤缏确轮?，在適當(dāng)?shù)膲A如三乙胺存在下，通過相應(yīng)的長鏈烷醇與鹵代甲酸鹵代甲酯反應(yīng)，制備鹵代乙酸長鏈烷基酯。對于DDAIP，此反應(yīng)可以敘述如下 反應(yīng)溫度可以選自從大約10℃至大約200℃，或者回流溫度，優(yōu)選使用室溫。溶劑的使用是任選的。如果使用溶劑，可以選擇各種有機(jī)溶劑。堿的選擇與此類似，也不是很關(guān)鍵。優(yōu)選的堿包括叔胺，如三乙胺、吡啶等。反應(yīng)時(shí)間一般延續(xù)1小時(shí)至3天。
在第二步，取代鹵代乙酸烷基酯與適當(dāng)?shù)陌钒凑杖缦率疽馐娇s合 X＝Cl、Br
一般使用過量的胺反應(yīng)劑作為堿，反應(yīng)一般在適當(dāng)?shù)娜軇┤缫颐阎羞M(jìn)行。第二步優(yōu)選在室溫下進(jìn)行，雖然溫度是可以改變的。反應(yīng)時(shí)間一般從大約1小時(shí)至幾天。
一種供選擇的優(yōu)選合成DDAIP的方法是2-(N，N-二甲基氨基)丙酸乙酯的酯交換?？梢酝ㄟ^商品2-溴丙酸乙酯與二甲胺反應(yīng)，然后蒸餾分離未反應(yīng)的鹵代化合物來制備2-(N，N-二甲基氨基)丙酸乙酯。
為了啟動此酯交換反應(yīng)，在1-十二烷醇和堿酯交換催化劑如甲氧基鈉存在下加熱2-(N，N-二甲基氨基)丙酸乙酯。另一些適當(dāng)?shù)膲A酯交換催化劑是正丁基鋰、氰化鈉等。
作為酯交換催化劑適當(dāng)?shù)倪€有酸，比如硫酸、對甲苯磺酸等。還可以使用的其它酯交換催化劑是三溴化硼、三甲基甲硅基碘化物、三甲基甲硅基碘、氧化鋁、四異丙基鈦酸酯、含有叔丁醇和叔丁氧基鉀的分子篩、格氏Grignard試劑、豬胰脂肪酶、豬肝酯酶、馬肝酯酶(含固體載體)、α—糜蛋白酶、三氟醋酸銀、三氟醋酸汞(II)、氯化鈀(II)、含硫酸的醋酸汞(II)、氯化汞(II)(碳酸鎘)、三氟醋酸鉈(II)和通式為X-Sn(n-Bu)2-O-Sn-(n-Bu)2-OH的化合物，其中X是鹵素。
代表性的反應(yīng)示意式如下CH3CH2-O-CO-HC(CH3)-NC(CH3)2+CH3-(CH2)11-OH2-二甲基氨基丙酸乙酯 1-十二烷醇CH3-(CH2)11-O-CO-HC(CH3)-N(CH3)2+CH3CH2OHDDAIP2-(N，N-二甲基氨基)丙酸乙酯優(yōu)選在過量10％化學(xué)當(dāng)量的1-十二烷醇和催化量的甲氧基鈉(預(yù)先溶解于甲苯)存在下回流大約2小時(shí)。在此過程中，通過共沸蒸餾從反應(yīng)介質(zhì)中除去形成的乙醇。在反應(yīng)期以后，過濾出殘留的固態(tài)混合物，得到DDAIP濾液。
合成DDAIP的酯交換方法得到副產(chǎn)物和未反應(yīng)試劑都比較低的產(chǎn)品，這些副產(chǎn)物是不希望的，經(jīng)常對皮膚產(chǎn)生刺激，用通常的方法難以除去。
按照本發(fā)明的另一種方法，將不含堿的DDAIP與和水不相容的溶劑如己烷混合，形成反應(yīng)劑溶液。將反應(yīng)劑溶液保持在大約10℃～大約-10℃的溫度。然后在控制溫度的溶液中加入酸，其數(shù)量要足夠在反應(yīng)劑溶液中形成鹽的沉淀。在酸加成的過程中，對反應(yīng)溶液進(jìn)行恒定的攪拌是任選的，但是是優(yōu)選的。用任何適當(dāng)?shù)姆椒?，如過濾來回收DDAIP的沉淀。
前面的制造DDAIP鹽的方法可以用作從DDAIP中除去反應(yīng)副產(chǎn)物和未反應(yīng)試劑的提純步驟。按照本發(fā)明的合成程序可以得到實(shí)質(zhì)上是純的DDAIP鹽的沉淀。
用下面的實(shí)施例說明本發(fā)明。
實(shí)施例1DDAIP鹽酸加成鹽的制備通過從Varsal儀器公司(Warminster，PA)得到的2-(N，N-二甲基氨基)丙酸乙酯的酯交換制備DDAIP。具體說來，將2-(N，N-二甲基氨基)丙酸乙酯、1-十二烷醇和預(yù)先溶解于甲苯的甲氧基鈉的混合物回流大約2小時(shí)。隨著形成乙醇，通過共沸蒸餾將其除去。在回流大約2小時(shí)以后，過濾殘留的反應(yīng)產(chǎn)物除去固體。
在一個燒杯中，用200mL己烷稀釋50g DDAIP濾液，將己烷和DDAIP充分混合來制備DDAIP·HCl。將得到的己烷-DDAIP混合物冷卻到大約5℃。然后在恒定的攪拌下，將氯化氫氣體鼓泡通過混合物，大約2～5分鐘，此后，注意到沉淀。通過過濾回收得到的沉淀。大約回收49g沉淀。
對回收物質(zhì)的試樣分析其碳-氮-氫含量、熔點(diǎn)、X射線粉末衍射光譜、質(zhì)譜、紅外光譜和以1H和13C模式的核磁共振(NMR)。在進(jìn)行性能測試之前，將回收的沉淀溶解于沸醋酸乙酯中，然后將混合物冷卻到室溫進(jìn)行重結(jié)晶。
元素的碳-氮-氫分析檢測出含碳63.29％、含氮4.26％、含氫11.34％，這與按照DDAIP·HCl的化學(xué)式(C17H35NO2·HCl)計(jì)算的含碳63.4％、含氮4.3％和含氫11.2％的值是吻合的。進(jìn)行了熔點(diǎn)測試，證實(shí)為大約88℃至大約90℃。
為了進(jìn)行X射線粉末衍射測試，用裝有石墨單色計(jì)和在50kV和40mA下操作的Cu(λ＝1.54_)X射線源的Siemens D500自動粉末衍射儀測試研磨的DDAIP試樣。2θ掃描范圍是4～40°，步進(jìn)掃描窗，0.05°/1.2秒。射線束狹縫設(shè)在NO.(1)1°、(2)1°、(3)1°、(4)0.15°和(5)0.15°的寬度。在下列的2θ值上檢測出明顯確定的峰19.5°、21°、25°和29.6°。
溶解于二氯甲烷試樣的質(zhì)譜在單位質(zhì)量284和286產(chǎn)生最大分子檢出峰，這與DDAIP分子大約285.47的分子量很好地吻合。
對DDAIP·HCl試樣(在礦物油中)進(jìn)行紅外光譜分析的結(jié)果呈現(xiàn)在圖1。對1H和13C譜NMR分析沒有顯示與DDAIP·HCl不相吻合的位移數(shù)據(jù)。
實(shí)施例2DDAIP的硫酸加成鹽的制備在一個燒杯中將200mL己烷和如實(shí)施例所述制備的50g DDAIP混合來制備DDAIP·H2SO4。將得到的己烷-DDAIP混合物冷卻到大約5℃。然后在恒定的攪拌下，滴加濃硫酸形成沉淀，在滴加大約18g硫酸以后，停止攪拌，通過過濾回收得到的DDAIP·H2SO4沉淀。大約回收60g沉淀。
用與實(shí)施例同樣的方法分析試樣。在進(jìn)行性能測試之前，將DDAIP·H2SO4溶解于沸醋酸乙酯并進(jìn)行重結(jié)晶。
元素的碳-氮-氫分析指出含碳53.41％、含氮3.63％、含氫9.61％，這與按照DDAIP·H2SO4的化學(xué)式(C17H37NO6S)計(jì)算的含碳53.23％、含氮3.65％和含氫9.72％的值是吻合的。進(jìn)行了熔點(diǎn)測試，證實(shí)為大約58℃至大約60℃。
為了進(jìn)行X射線粉末衍射測試，使用了如實(shí)施例1所述的衍射儀和設(shè)備設(shè)置。在下列的2θ值上檢測出明顯確定的峰13.3°、16.6°、21.8°和23.3°。
溶解于二氯甲烷試樣的質(zhì)譜在單位質(zhì)量284和286產(chǎn)生最大分子檢出峰，這與DDAIP分子大約285.47的分子量很好地吻合。紅外光譜分析的結(jié)果呈現(xiàn)在圖2中。1H和13C譜NMR分析數(shù)據(jù)沒有顯示與DDAIP·H2SO4不相吻合的位移數(shù)據(jù)。
前面的敘述意在說明本發(fā)明而不是限制本發(fā)明，只要不偏離本發(fā)明的實(shí)質(zhì)精神和范圍可以進(jìn)行許多變化和改變。
權(quán)利要求
1. 2-(N，N-二甲基氨基)丙酸十二酯的結(jié)晶鹽。
2. 2-(N，N-二甲基氨基)丙酸十二酯的結(jié)晶無機(jī)鹽。
3.如權(quán)利要求2的結(jié)晶無機(jī)鹽，它選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸和硝酸的加成鹽。
4. 2-(N，N-二甲基氨基)丙酸十二酯的結(jié)晶有機(jī)鹽。
5.如權(quán)利要求4的結(jié)晶有機(jī)鹽，它選自乙酸、苯甲酸、水楊酸、乙醇酸、琥珀酸、煙酸、酒石酸、馬來酸、蘋果酸、雙羥水楊酸、甲磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、苦味酸和乳酸的加成鹽。
6. 2-(N，N-二甲基氨基)丙酸十二酯的結(jié)晶鹽酸鹽。
7.如權(quán)利要求6的結(jié)晶鹽，其特征在于，用Cu X射線源進(jìn)行的粉末X射線衍射分析在下列的2θ值上檢測出明顯確定的峰19.5°、21°、25°和29.6°。
8. 2-(N，N-二甲基氨基)丙酸十二酯的結(jié)晶硫酸氫鹽。
9.如權(quán)利要求8的結(jié)晶鹽，其特征在于，用Cu X射線源進(jìn)行的粉末X射線衍射分析在下列的2θ值上檢測出明顯確定的峰13.3°、16.6°、21.8°和23.3°。
10.具有如下通式的結(jié)晶組合物 ●HCl
11.具有如下通式的結(jié)晶組合物 ●H2SO4
12. 2-(N，N-二甲基氨基)丙酸十二酯結(jié)晶鹽的制造方法，該方法包括在大約10℃～大約-10℃的溫度下，在與水不相容的溶劑存在下將2-(N，N-二甲基氨基)丙酸十二酯與足夠量的酸混合在一起形成鹽的沉淀；以及回收沉淀的鹽。
13.如權(quán)利要求12的方法，其中所述酸是無機(jī)酸。
14.如權(quán)利要求13的方法，其中所述無機(jī)酸選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸和硝酸。
15.如權(quán)利要求12的方法，其中所述的酸是有機(jī)酸。
16.如權(quán)利要求15的方法，其中所述的有機(jī)酸選自乙酸、苯甲酸、水楊酸、乙醇酸、琥珀酸、煙酸、酒石酸、馬來酸、蘋果酸、雙羥水楊酸、甲磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、苦味酸和乳酸。
17.如權(quán)利要求12的方法，該方法包括如下步驟將所述2-(N，N-二甲基氨基)丙酸十二酯與所述與水不相容的溶劑混合在一起形成反應(yīng)劑溶液；在大約10℃～大約-10℃的溫度下，保持所述反應(yīng)劑溶液；在所述反應(yīng)劑溶液中加入酸，在所述反應(yīng)劑溶液中形成鹽的沉淀；以及回收沉淀的鹽。
18.如權(quán)利要求12的方法，其中所述的酸是鹽酸，通過將氯化氫氣體鼓泡通過所述2-(N，N-二甲基氨基)丙酸十二酯和所述溶劑的混合物將鹽酸和所述2-(N，N-二甲基氨基)丙酸十二酯混合。
19.如權(quán)利要求12的方法，其中所述的酸是硫酸，通過在所述2-(N，N-二甲基氨基)丙酸十二酯和所述溶劑的混合物中逐漸增加地加入濃硫酸將硫酸和所述2-(N，N-二甲基氨基)丙酸十二酯混合。
20.如權(quán)利要求12的方法，其中所述的溶劑是己烷。
21. 2-(N，N-二甲基氨基)丙酸十二酯的制造方法，該方法包括如下步驟將2-(N，N-二甲基氨基)丙酸乙酯、1-十二烷醇和酯交換催化劑混合在一起，形成反應(yīng)混合物；以及將此形成的反應(yīng)混合物加熱足夠的時(shí)間，得到2-(N，N-二甲基氨基)丙酸十二酯。
22.如權(quán)利要求21的方法，其中在加熱階段通過共沸蒸餾除去乙醇。
23.如權(quán)利要求21的方法，其中在反應(yīng)混合物中存在的1-十二烷醇在化學(xué)劑量上是過量的。
24.如權(quán)利要求21的方法，其中酯交換催化劑是堿。
25.如權(quán)利要求24的方法，其中的堿酯交換催化劑是甲氧基鈉。
全文摘要
通過2－(N,N－二甲基氨基)丙酸乙酯的酯交換制備2－(N,N－二甲基氨基)丙酸十二酯(DDAIP)。通過在與水不相容的溶劑存在下,將DDAIP與從一組酸中選擇的酸進(jìn)行冷混合來制備DDAIP的結(jié)晶酸加成鹽。得到的DDAIP鹽是結(jié)晶的,粉末X射線衍射分析顯示出確定的檢出峰圖案。
文檔編號C07C227/42GK1306502SQ00800913
公開日2001年8月1日 申請日期2000年5月18日 優(yōu)先權(quán)日1999年5月19日
發(fā)明者S·布于克蒂姆金, N·布于克蒂姆金 申請人:尼克斯梅德控股公司