專利名稱：：制備活性[18]f氟化物的方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及萃取、，和再形成水中所含[18F]氟化物的方法。
背景技術：
：正電子發(fā)射斷層造影術(PET)是獲得人體內生理i^呈的定量W與生^f言息的成像方法。目前4^]的最常見的PET》謝性示蹤劑是[18F]-氟^tt葡萄糖([18F]-FDG),—種》說性同位素才朽己的葡萄糖襯。<^[18F]-FDG的PET成像能夠》膽到葡萄糖代謝作用，并具有寬范圍的臨床指征。扭電子發(fā)射體中，[18F]目前在臨，竟中應用最廣。用質子輻射水(含有H2180)導lt^應180(p，n)18F，由此生產[18F]氟化物。僅一小部分的[180]被轉化。對于生產效率和^^化學^JMU兌，合意的是^^J盡可能高度富集過的7JC。通irt子轟擊水生產[18F]氟化物的物理過程(熱量、質子能量范圍)通常需要至少1毫升的水。出自大多數回^^速靼的該體積實際上為幾毫升。ISI^^K中分離并處理該[18F]同位素，用于生產iW性藥劑。傳統(tǒng)的氟化物回雌于離子交換樹脂?；厥辗謨刹竭M行(萃#'):首先，從富含[180]的水中分離陰離子(不^1氟離子)，并捕集^#脂上，歸將包括[18F]氟離子的陰離子'^J'J含有水、有才Ai^劑、堿(*為活化劑或相4^多劑或相#^多催化劑，例如^4勿碳酸鉀-Kryptofix222(K2C03-K222)或四丁基銨鹽)的^給物中。該[18F]氟化物方i^H匕學回收率是非常高效的，通常超過99%。最平常的才斜己法(稱為親核取代)要求無7ML非常^7jo^i:的溶液，并JULiH^^那種方法，在[18F]氟化物的回g總是伴隨蒸發(fā)步驟。該步艦常包括乙腈或低沸點有才A^劑的多重共沸蒸發(fā)，這需要/L^^t。發(fā)明目的本發(fā)明的目的在于通過4M改性非離子型固體載體簡化和加速適用于才朽己反應即取4W應的[18F]氟化物溶液的制備，這種方法能夠it^在才射己前的共沸蒸發(fā)。9圖1圖示了[18F]翁/f緣回收法(其為本發(fā)明的目的)的萃取/1±程。A)在萃fOt程前的改性固體載體(SS),B)以TA-[18F]物質形端集在SS上的[18F]氟^4勿，C)im^的棵SS，通過';m^液秋TA,尤其是TA-[18F]物質。圖2和圖3分別圖示了用作捕集劑或用作，Wiil液中加入的堿的銨鹽，鹽。Rl、R2、R3和R4——其可以是相同或不同的取^4—一^_例如氬原子，可以包含1至30個^f、子且尤其為1至16個碳原子的娛基鏈，如節(jié)基的芳基鏈，例如環(huán)己烷、環(huán)辛烷的環(huán)基(cycles),或例如萘的多環(huán)基，聚^4勿或具有對該固體栽^^有特定粘合性能的化學官能的任意結構部分。如果R1、R2、R3和R4是^Jj漣，部^it些鏈也可以在所im^鏈的一個或幾個碳原子上支化。iH^卜，該^&鏈可以在所im^鏈的一個或幾個碳原子上被鹵原子取代(例如全氟^^J^鏈)。
發(fā)明內容本發(fā)明的方法能夠在沒有4封可共沸蒸發(fā)步驟的情況下制備用于在脂族和芳族前驅體上的取"R^的活性氟化物溶液。此外，甚J^室溫下也可令所得氟離子為高度活性。這帶來兩個優(yōu)點減少了制備的持續(xù)時間，這導致總產率的提高，并簡化了用于合^MW性示蹤劑所需的自動化設備。特別地，取消<射可共沸蒸發(fā)步驟有助于采用這些蒸發(fā)難以在其中進行的合成微流體裝置，如"lab-one-chip，，。按照本發(fā)明，使[18F]水溶絲非離子型固體載體(SS)上通過，由此實現該萃M:程。如圖1A)所示，該固體載^Rr有被捕集劑(TA)負載的特性，該捕集劑吸附在該固體載體上，并因其正電荷而能夠捕集[18F]放射性活度(activity),以不會不利地影響隨后的標記反應產率的方式選擇該捕集劑。其^A—種適于該才科己^的堿。(^用氣M中'l"ii^劑沖洗該固體載體以去除或推出大多^t^余的水(圖1B)。實際上，剩余水量足剩氐以致于對赫的才斜己步驟無害。該;^t性活;t^^^;U^劑中或^t才;i^劑的濕^吻中洗脫，并且甚J^低溫下也可以立即用于才科己芳族或脂^^^性示蹤劑前驅體(圖1C)。本發(fā)明通過以下事實有別于if賄技術該相的性質使得能夠4ii于放針性才斜己的介質中直接'Mi亥[18F]iW性活度。但是，少量7慨不^^響回收產率，也不會影響該反應的放射化學產率(R.F0RTT等，Proceedingofthe17thInternationalSymposiumonRadiopharmaceuticalSciences，Aachen(Germany),2007)。在iW技術的方法中，通過離子交換法洗脫該氟化物，這種方法僅^一定量的水存在下或在極'lii^以溶解離子的溶劑(該溶劑通常不適于隨后的才朽己步驟)中才是可能的。在本發(fā)明中，M才;i^劑的作用下，通過吸附在該非離子型載體上的捕集劑的置換/解吸'皿該氟4緣。'm/h質可以是含有所ii^選輛前驅體、或它們的^^7的有才;i^液。該[18F]絲性活;ti:接在溶液中，并JUt^器表面上并非如賄技術的蒸發(fā)步驟導致的那樣處于"干形式"?；厥盏腲y^l活性的，并可立即用于標記反應。在iW技術的方法中，^W'h^科己后，通常為低極性^^物的才朽己過的前驅M取到與本發(fā)明中用于[18F]氟化物回收步驟的相似固體載體上，隨后通常通ii^iU^jc解法脫保護。由此，本發(fā)明的方法的另一種特殊優(yōu)點在于在洗M:禾l^fcl該固體載體的性能。jH^卜，相同的固體載體可以用于氟離子萃取/'^^禾沐來自^i己M的才科eat的前驅體的提純、再形#脫保護。按照本發(fā)明，使[18F]含水氟化物溶液流經含有改性固體載體的固相萃取柱，由此實現該方法的萃取步驟。該[18F]氟^4勿捕集在該改性固體栽體上。在本發(fā)明的一些脅實施方案中，該固體載體(SS)選自由極'f沐非極性相^L^的固相萃Wt脂或斜目色鐠法樹脂，所述極性與非極'斜目用包含1至30個^f、子的娛J^鏈，例如C2、tC2C4、C8、C18、tC18、C30，聚苯乙烯、環(huán)己基、聚(二乙烯1^)、聚(苯乙烯-二乙烯^i^)、苯基、^b^、絲丙基(NH2)、M丙基(CN)、醇或二醇、羧甲基、^^化聚(苯乙烯-二乙烯1^)、二乙氨乙基、季M乙基、磺基丙基等等官能化或由其制得。在本發(fā)明的一些M實施方案中，該SS選自具有^極性/非極4沐/或親7jo性/發(fā)^o性之間的'n質的固相萃種悄旨和液相色鐠法樹脂。這:些'M;通常來自于二乙烯^f口/或苯乙烯的共聚合，或通過與共聚#(乙烯J^^)共聚合進行的由二乙烯1^苯乙烯的(共)聚^4細成型小球的表面官能化。適用于共聚合或表面官能化的乙烯基^^包括乙烯基吡咯烷酮、乙烯基乙酸酯、(甲基丙烯^lliJf^)萘、4，4'-雙(馬iM^^J0二苯基甲垸、P,P'-1基二苯基曱^^7k甘油基曱基丙烯酸酯、p，p'-^^苯基丙^^水甘油基曱基丙烯酸酯、2-羥乙基曱基丙烯酸酯(HEMA)、2，2-二曱_|^乙基曱基丙烯酸酉旨(DMAEMA)、乙二醇二甲基丙烯酸酯-曱基丙烯酸縮水甘油酯、N-乙烯基呼唑、丙烯腈、乙烯基p比吱、N-甲基-N-乙烯基乙酰胺、M苯乙烯、丙烯酸曱酯、丙烯酸乙酯、曱基丙烯酸甲酯、N-乙烯基己內,、N-曱基-N-乙烯基乙酰胺。這些固體載體的商品名是來自Waters的OasisHLB，來自MallinckrodtJ.T.Baker⑧的H20-Phi1icDVB,來自Phenomex的WatersPorapakRDX、StrataX和SynergiPolar-RP等等。在本發(fā)明的一些M實施方案中，該SS選自具有襯極性/非極'脈/或親水性/疏水性之間的'^t的固相萃Wt脂和';^目色鐠法樹脂，如石墨W^^相。這些固體栽體的商品名是來自ThermoElectronCorp.的Hypercarb和來自Alltech的Carbograph。選擇固^^載^^捕集劑對(SS-TA)的M實施方案在[18F]氟化物萃取步驟前，進行SS的特定制備將捕集劑(TA)吸附在SS上。才財居其通過陰離子交換法捕集[18F]氟化物形成TA-[18F]物質(species)的能力選#^及附在SS上的TA。才財居SS-TA對的特定相互作用選擇該SS-TA對，同時可以扭用于絲性才封己的極性非質子溶劑中容易^#^和溶解。這艦用具有這些襯極性/非極'f沐/或親7K/親脂'I^t的相來實現，"確選擇TA時確保了定量的萃取/^±程(參脈1)。^^及性SS上，TA必須狄夠極性的，以^￡^萃$0±程中^#在SS上，這令所得的SS-TA對明顯為極性，并具有賄太多7jc的傾向。另一方面，對于非極性SS來說，TA必須A^分極性的，以《Jt^f^J非極'M子溶劑的'艦工藝過程中從SS上'艦，itX^/斤得SS-TA對總體上為極性并再次具有4林太多水的傾向。相反，^^fM具有中間極性的SS，因為這能^f^JJ^L性SS和非極ltSS更"f^及性的TA。由錄該萃^Jt程^能夠通過氣i;線中'^^劑吹掃有艦除水。實際上，與極性SS-TA或非極性SS-TA對情況下所^jl的相反，該親水/親脂SS-TA對絲斷氐的板f生方便了除水。itb^卜，以使得TA不會不利地影響后繼才科己反應產率的方式選擇TA。其由jtb^逸為適于該標記反應的帶正電荷的堿，也被稱為活化劑或相轉移劑或相轉詳灘化劑，并且^f^^金屬鹽^^中選擇。該^^確保金屬鹽在SS上的捕12!^^其赫絲才;i^質中溶解的能力。該^^本身甚至育,'JTA的作用。該金屬鹽陽離子^i4it自由鋰、鈉、鉀、4fc^pr^J誠的4^金屬族或選自由鎂、鉤、鍶和鋇^L^的雞金屬族。該陽離子也可以是銨(冊r)。該鹽^^i^自卣^^(F、Cl、Br、1)、氬氧4緣、碳,、磷g、石誠鹽、羧,、乙g、sftt:物和高氯皿。才娘其在水性環(huán)嫂中^f^t在ss上和絲才;um中秋的能力而選擇的適于后繼化學i^呈的該^^包括在穴狀酉沐中，包括kryptofixs，如1,4，10-三氧雜-7，13-二氮雜-環(huán)十五烷、4,7，13，16，21，24-六氧雜-1，10-二氮雜雙環(huán)[8.8.8〗二十六烷、4，7，13，16,21-五氧雜—1，10-二氮雜郷[8.8.5〗二十三烷、4，7,13，18-四氧雜-1，10-二氮雜雙環(huán)[8.5.5]二十烷、5，6-苯并-4，7，13，16，21，24-六氧雜-1，10-二氮雜鄉(xiāng)[8.8.8]二十六-5-烯;甘醇二甲醚類，包括冠醚，如4'->11#~15-冠-5、4'-#^1#~15-冠-5、H5-冠-5鹽敝4'-^J^H8-冠-6、4'-#^苯^~18-冠-6、2-絲曱基-15-冠-5、2-M甲基一15-冠-5、2-^曱基-18-冠—6、4'-#J^—5'—硝基苯#"15-冠-5、4'-#J>-5'-硝M^"15-冠-5、1-氮雜-12-冠-4、1-氮雜-15-冠-5、1-氮雜-15-冠-5、l-氮雜-18-冠-6、l-氮雜-18-冠-6、苯#~12-冠-4、5，6-苯#~4，7，13，16,21，24-六氧雜一1，10-二氮雜^Of、[8.8.8]二十六-5-烯、l一卡^^—1—氮雜-12-冠-4、雙[(苯^f"15-冠—5)-15-基曱基〗庚二離、4'-溴^R^#~15-冠-5，4"^丁1^#"15—冠—5、4"^丁JJ^己酮-15—冠-5，4'-^J^并-15-冠-5、聚乙二醇(PEG)、聚環(huán)氧乙烷(PEO);杯芳烴，如4^5l丁基杯[4〗芳烴、4"^丁脅[4〗芳烴、4"7k丁脅[4]沐4"d5L丁脅[5]芳烴、4省丁脅[6]芳烴、化丁脅[6]芳烴、4^k丁脅[6]芳烴、4省丁脅[8]芳烴、4"^丁脅[8]芳烴、4"7^丁l^f[4]芳烴-四乙酸四乙酯、4省丁脅[4]芳烴四乙酸四乙酯、4雀Ti^沐[4]芳烴-四乙酸三乙酯、杯[4]芳烴、杯[6]芳烴、杯[8]芳烴、4-(氯甲基)杯[4]芳烴、4-異丙J^、[4]芳烴、C-曱脅[4]間仁酚芳烴、C一甲Jif[4]間^^芳烴、內消旋一八甲，(4)p比咯、4-磺，[4]芳爛、4-磺脅[4]芳烴鈉鹽、C一十一l^f[4]間^J^芳經一7jc^、C—十一M[4]間^Ji^芳烴一7JO^;環(huán)糊精，如oc-環(huán)糊精、p-環(huán),精、Y-環(huán)糊精、(2，6-二-0-)乙基-p-環(huán)^胡精、6-0-oc-D-葡糖基-p-環(huán)^胡精、七(6-(Hk丁J^曱基曱^^4-2，3-二-0-乙iti0-p-環(huán)糊精、七(2，6-二-0-曱基)-p-環(huán)糊精、七(2，3，6-三-0"乙?；?-p-環(huán)糊精、七(2，3，6-三-O-苯曱酰基)-p-環(huán)糊精、六(6-(Hk丁基-二甲基曱>^^)-01-環(huán)4胡精、六(2，3,6-三-0-乙^JO-a-環(huán)糊精、六(2;3，6-三"0-曱基)-cx-環(huán)^胡精、(2-羥乙基)-3-環(huán)糊精、6-0-a-麥芽糖基-p-^f胡精7jC^、曱基一)3-環(huán)糊精、6-單M^-6—單^J^-p-環(huán)糊精、八(6-(Hk丁基二甲基甲^^^)-Y-環(huán)糊精、磺基丙基-P-環(huán)糊精、三乙^^-oc-環(huán)才稱晴、三乙酰基-p-環(huán)糊精；和EDTA及衍生物，如乙二lN，N'-雙乙酸、2-雙(2-^J^J0乙烷-N，N，N',N'-四乙酸、M-l，2-^TltJ^環(huán)己烷一N,N，『，N'-四乙酸一水#、反式-1，2-^^^^JJf、己:^-N，N，N'，N'-四乙酸一水合物、1，3-二氨基-2-羥基丙烷-N，N,N'，『-四乙酸、1，2-二氨基丙烷-N，N，N'，N'-四乙酸、1,3-4基丙烷-N，N，N'，『-四乙酸、1，3-2-丙醇-N，N，N、N'-四乙酸、二乙撐三胺五乙酸鉤三鈉鹽水^、N-(2-羥乙基)乙二胺三乙t鈉鹽水^^、N-(2-羥乙基)乙J^"N，N'，『-三乙酸。在本發(fā)明的一些to實施方案中，##其在水性環(huán)嫂中##在SS上和絲才;ur嫂中釋故的能力而選擇的適于后繼化學過程的該^^劑通過取代基團被官能化，所it^/f^團是例如可以包含1至30個、尤其為1至16個^f、子的烷基鏈，如千基的芳基，如環(huán)己烷、環(huán)辛烷的環(huán)，或例如萘的多環(huán)，聚*或具有對固體栽^*有特定*^4生質的化學官能的任何結構部分。該鏈也可以在所m^鏈的一個或幾個碳原子上支化。jH^卜，該^^鏈可以在所述^^鏈的一個或幾個>§^、子上被鹵原子取代(例如全氟4m^鏈)。所述官能團確保^^'J與該固體栽體的,目互作用，同時令^^基團的可達性完好?？梢詮匿@鹽中i^^i亥TA，更^i^圖2中所示的季銨鹽(X-NTUR2R3R4)中選絲TA?？梢訫^I鹽中選擇該TA，更^Li^圖3中所示的季轔鹽(X-PTUR2R3R4)中選樹亥TA。該TAM是圖2所示的不對稱季銨鹽或圖3所示的不對稱季鱗鹽，Rl=R2=R3，R4是比R1、R2和R3更長的娛基鏈。更長的鏈是狄TA與SS的疏水性相互作用的原因。jH^卜，該結構有利于正電荷的可達性，這種性質有利于良好的[18F]氟化物萃取。更優(yōu)逸Rl、R2和R3是具有1至4個碳原子的娛基^JLR4是具有7至18個>^^、子的娛^^鏈。該^J^鏈Rl-R4還可以在所it^4鏈的一個或幾個^^、子上被鹵原子取代(例如全IU^^鏈)。該TA可以選自锍鹽(X-STUR2R3)。該TA可以選自離子液體，包拾溴化l-乙基-3-曱基咪峻総、六氟磷酸l-乙基-3-曱基咪w纖、六氟銻酸1-乙基-3-曱基咪^||、、四氟硼酸卜乙基-3-曱基咪wlli、三氟曱微1-乙基-3-甲基咪鋪、甲微卜乙基-3-曱基咪鋪、甲^M1-乙基-3-曱基咪w纖、雙b鳩酸根合(2-)]-硼酸l-乙基-3-甲基咪鋪、l-乙基-3-曱基咪鋪四羰基鈷、氯化1-丁基-3-曱基咪鋪(FutureChemCoLTD)。#^屬鹽^^或銨/鱗鹽或離子液體吸附到SS上，由jthii行改性SS的制備。在金屬鹽^物的M情況下，該制備可以以兩步進行第一步驟在于吸附該#劑，第二步驟是通過預先捕集在SS上的^^進行的金屬鹽的^ft用?？梢酝ㄟ^在TA改性SS上的陰離子交換過程轉化載體Ji^在的陰離子的類型。在本發(fā)明的一些具體實施方案中，在萃^it程后，用能夠除去殘余水的非'WT才;i^劑清洗該柱，殘余7樹歸的化學處理是不合意的，同時將萃取的陰離子^M^捕集在TA上。在本發(fā)明的一些M實施方案中，如醇類的質子溶劑可以流經該柱以除去大部分殘留的水，同時令萃取的陰離子4^t捕絲TA上。在本發(fā)明的一些糾實施方案中，該質子溶劑^it自伯醇，如曱醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、戊醇、正己醇、正庚醇或正辛醇；仲醇，如異丙醇、異丁醇、異戊醇、3-戊醇；#醇，力喊丁醇、叔戊醇、2，3-二曱基-2-丁醇、2-(三氟曱基)-2-丙醇、3-甲基-3-戊醇、3-乙基-3-戊醇、2-甲基-2-戊醇、2，3-二曱基-3-戊醇、2，4-二曱基-2-戊醇、2-曱基-2-己醇、2-環(huán)丙基-2-丙醇、2-環(huán)丙_^-2-丁醇、2-環(huán)丙J^-3-甲J^-2-丁醇、1-甲^戊醇、l-乙JJf戊醇、1-丙基環(huán)戊醇、1-曱基環(huán)己醇、l-乙基環(huán)己醇和1-曱JJ^庚醇。更"iti^該醇選自叔醇，:i喊丁醇、叔戊醇、2，3-二甲基-2-丁醇和2-(三氟甲基)-2-丙醇。在本發(fā)明的一些具體實施方案中，該質子溶劑M選自^r:醇或多元醇，由iH^EJ刻^^Lb4在如上文例舉的該組叔醇的醇官能。在本發(fā)明的一些具體實施方案中，非極'f錄才/U^劑，如經或鏈烷，流經該柱以除去大部分殘留的水，同時令萃取的陰離子^^捕集在TA上。在本發(fā)明的一些艦實施方案中，該非極'f鍵才/l^劑選自錄、己烷、庚坑、辛坑、壬坑、脊坑、環(huán)己坑《在本發(fā)明的一些艦實施方案中，^fM如空氣、氮M氬氣的氣體吹掃可以用于清洗該柱并除去大多數殘留的水，水制^低于20000ppm，優(yōu)選低于7500ppm，本發(fā)明的干^法允許由柱中'皿的溶液中殘余水^^1000ppm的除水。在本發(fā)明的一些實施方案中，加熱SS以輔助該干燥步驟。在本發(fā)明的一些M實施方案中，干燥的固體載體可以用作將干燥[18F]同位素踏產中心(回4^口速器)^T^J'J用于PET絲性示蹤劑制備的場所(如絲藥物學或研究工作實驗室)的手段。在本發(fā)明的一些M實施方案中，含有活性形式的萃取[18F]氟^^的柱可以用作反應器以進行[Si臺的朽記反應。按照本發(fā)明，在進一步的步驟中，使用^^Ml無水^^有才A^劑從SS定量'^i亥TA,尤其是該TA-[18F]物質。以使得'的介質在沒有4沐附加蒸發(fā)步驟的情況下適于脂族或芳族標記反應的方式選擇該有機溶劑，殘余水低于20000ppm,伏^i^低于7500ppm，本發(fā)明的干燥方法允許^M主中洗脫的溶液中殘余7jcf^1000ppm的M^K。在本發(fā)明的一些M實施方案中，該有才A^劑可選自乙腈(ACN)、二甲亞砜(DMSO)、二曱基曱,(DMF)、四氬吹喃(THF)、二氧雜環(huán)已烷、乙酸乙酯、環(huán)丁砜、六甲基磷^^艦(證A/證T)、硝基甲烷等等，以^Jt些溶劑的在本發(fā)明的一些具體實施方案中，用于該過程的溶劑選自伯醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、戊醇、正己醇、正庚醇或正辛醇；仲醇，如異丙醇、異丁醇、異戊醇、3-戊醇；和叔醇，4喊丁醇、叔戊醇、2，3-二曱基-2-丁醇、2-(三氟曱基)-2-丙醇、3-甲基-3-戊醇、3-乙基-3-戊醇、2-曱J^-2-戊醇、2，3-二曱基-3-戊醇、2,4-二曱基-2-戊醇、2-曱基-2-己醇、2-環(huán)丙基-2-丙醇、2-環(huán)丙基-2-丁醇、2-環(huán)丙基-3-曱基-2-丁醇、l-曱基Jf戊醇、1-乙基環(huán)戊醇、1-丙基JT、戊醇、l-曱差JT、己醇、l-乙基環(huán)己醇和1-曱H、庚醇。該醇更^it自叔醇，^k丁醇、叔戊醇、2，3-二曱基-2-丁醇和2-(三氟曱U-2-丙醇。^^發(fā)明的一些M實施方案中，用于洗脫過程的溶劑M逸自^i醇或16多元醇，由jth^該^^上存在如Jiil例舉的該組械的醇官能。在本發(fā)明的一些具體實施方案中，用于洗脫過程的溶劑^Jii^舉的溶劑的任意;^^。在本發(fā)明的一些M實施方案中，在用于從SS中'mTA的有才;i^劑中含有適于才射己^的堿，如金屬鹽，該鹽在該有才A^h質中的溶解度由^^保證，所i^^'J包含在穴狀酉沐、甘醇二曱醚、杯芳烴、環(huán)凝沐EDTA及絲生物的組中。在本發(fā)明的一些絲實施方案中，用于從SS中TA的有才Ai^劑中所含的堿可以選自銨鹽，更te為圖2所示的季銨鹽。在本發(fā)明的一些M實施方案中，用于從SS中'皿TA的有才A^劑中所含的堿可以選自鱗鹽，更優(yōu)選為圖3所示的季鱗鹽。在本發(fā)明的一些M實施方案中，用于從SS中洗脫TA的有才;i^劑中所含的堿^i^自有才城，如1，8-二氮雜鄉(xiāng)[5.4.0]H~—7-烯(DBU)、4-二曱基^Jj"比咬(DMAP)、1，4-二氮雜^Jf、[2.2.2]辛烷(DABC0)、2，6-盧剔啶、敗吱(Py)、)^i^、二^J^、三^J^、二異丙基乙絲(Hiinig，sBase)。^M^發(fā)明的一些M實施方案中，用于從SS中洗脫TA的有積溶劑中所含的磁^J^自磷腈堿，如2":k丁JJLi^-2-二乙差^&-1，3-二曱基-全氬化-1，3，2-二氮雜phosphorine、叔丁基亞#^-三(二甲1^J0phosphorane、1，1，1，3，3，3-六(二曱基氨基)二磷腈鑰氟化物、亞氨基-三(二曱基氨基)phosphorane、磷腈堿(Phosphazenebase)Pl-t-Bu、磷腈堿P2-1-Bu、磷腈堿P4-t-Bu、氟化四[三(二曱基^JOphosphoranyliden嚴JJ鱗。^"發(fā)明的一些M實施方案中，加熱用于'艦TA的有才;i^液以提高吸附的TA，尤其是TA-[18F]物質的'3W。在本發(fā)明的一些務沐實施方案中，用于標記反應的前驅體包含在用于洗脫TA的有才;i^h資中。在本發(fā)明的一些脅實施方案中，通祖水溶絲醇溶液將離子，尤其是[18F]氟化物清洗出該柱。對于特定分子成l象顯示(molecularimagingindication)來說，所得溶絲iW后隨即可以容易地注射。獲得的含有該[18F]氟化物的有才/L^液可以用于合成PET;^t性示蹤劑。對于在脂族和芳族前驅體上的取^C^應，該U8F]氟化物甚至在室溫下也是活性的。對一些特定的標記M來說，可以在才科己前在洗脫的[18F]氟4膽溶液中加入合適的堿。本發(fā)明的方法的一個附加優(yōu)點在于，對于來自該^i己反應的才射己過的前驅體的提純、再形成和脫保護來說，可以重復^^)與用于[18F]氟化物萃取/'m過程的相同SS，這導致簡化了在用于合^^#性示蹤劑的自動化設備上實#方法。在本發(fā)明的一些具體實施方案中，在脫保護M前將該aJi捕集的^iiit的前驅體WJ'J合適的溶劑中。在本發(fā)明的一些具體實施方案中，所^L保護^在含有SS的柱中或通過將該柱包括在雄路線中直接進行。氟化4頓濃縮的優(yōu)選實施方案將本發(fā)明的方法實現為小型^^成系統(tǒng)，合意的是盡可能限制改性SS的尺寸，以便以對后繼才斜己來it^低可能量的i^i^y^該;^^性活度。jW^卜，通過TA在SS上的遷移限制給定改性SS可以處理的^i臺[18F]氟化物溶液的量。另一方面，由回旋加速器系統(tǒng)輸逸的船合含水[18F]氟化物皿的^p、可以改變至最高10毫升或甚至更高，并可以超itU生SS的容量。因此，可以要求含7jc趙會[18F]氟化物溶液的初步^JL以適應^臺含水[18F]氟^4勿i^液的寬^、范圍。有利的是，可以在包含陰離子交換相，如季銨樹脂(類似用K2C03預調節(jié)的WatersQMA)和酸相，如^^型(類似Dowex)或羧酸型樹脂的^Ji進行此類預濃縮。該陰離子交換相能夠回收富含U8F]的水，酸相能夠將有害于后繼的本發(fā)明所述萃^it程的碳酸根離子轉化為二氧^^。這兩種固相的結合能夠以低很多倍(通常是3-40倍)并由此可與本發(fā)明的小的改性非離子型固體載^i體積4目一致的^、回收該》i^性活度。實施例下表1顯示了改性的#極性/非極性和/或親水/親脂之間的相(該表后半部分)^Mv7K中回收(萃取A艦)[18F]氟化物方面與改性非極'f到目(該表前半部分)相比的優(yōu)點。<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>[18F]氟化物萃取的實施例該相的調節(jié)使用捕集劑或*劑在水或水/有才^^劑^^物中的溶液調節(jié)該固體載體。^i^l^令鹽的水溶液,該柱以便將吸附在該載體上的捕集劑或*劑改性。隨后用純水沖洗該柱。實施例1的溶液經12秒流過C8/四乙絲酸銨預調節(jié)(pre-conditioned)柱。測量由該溶液中萃取并實際捕集在該柱上的iMt性活度。這能夠萃取92%(648jliCi)的力t^該柱的》i[^性活度。實施例2^JU注射泵令250微升含有843)iCi的[18F]的溶B15秒i^itC18/四丁M酸銨預調節(jié)柱。測量由該溶液中萃取并實際捕集在該柱上的放射性活度。這能夠萃取84.6%(713uCi)的流經該柱的放射性活度。實施例3^Jf)注射泵令100(U敖升^^有1325pCi的[18F]的溶^i至1^4中^itWatersOasisHLB/KryptofixK222/碳酸鉀預調節(jié)柱。測量由該溶液中萃取并實際捕集在該柱上的絲性活度。這能夠萃取98.1%(1300uCi)的流經該柱的絲性活度。實施例4^J]注射泵令1000微升含有1570jiCi的[18F]的溶液經1分鐘^itThermoHypercarb⑧/溴化十四;^4三甲基銨/碳酸鉀預調節(jié)柱。測量由該溶液中萃取并實際捕絲該^Ji的》說性活度。這能夠萃取100%(1570mCi)的;緣該柱的錄性活度。實施例5^iU注射泵令3500微:升^"有4253uCi的[18F]的溶総3^#H^i±WatersOasisHLB⑧/氯化十二M三曱基銨/碳酸鉀預調節(jié)柱。測量由該溶液中萃取并實際捕集在該柱上的放射性活度。這能夠萃取98.8%(4200mCi)的流經該柱的絲性活度。實施例6^^I注射泵令1000微升含有993pCi的[18F]的溶皿14f^it聚(二苯^f"18冠-6)/碳酸鉀預調節(jié)柱。測量由該溶液中萃取并實際捕集在該;tiJi的放射性活度。這能夠萃取25%(248jiCi)的-;y至該柱的絲性活度，實施例7^JU注射泵令1000微升含有2905pCi的[18F]的溶,l^^朽組WatersOasisHI^/二苯并18-冠-6/碳酸鉀預調節(jié)柱。測量由該溶液中萃取并實際捕集在該^iji的》i^性活度。這能夠萃取33.9%(985jaCi)的流經該柱的放射性活度。實施例8^^J注射泵令1000微升含有1046M"的[18F]的溶自30秒^itC18/聚乙二醇35000/碳酸鉀預調節(jié)柱。測量由該溶液中萃取并實際捕絲該aji的放射性活度。這能夠萃取28.7%(300juCi)的^^該柱的方i^t性活度。實施例9使用用于凈化該回旋加速耙的氦氣流令2毫升在180(p，n)"F輻射后直接來自該耙的在富含180的水中的270mCi[18F]氟化物溶総2^4朽組WatersOasisHLB/KryptofixK222/碳酸鉀預調節(jié)柱。這能夠萃取67.8%(183.2mCi)的^i至該柱的;^J"性活度。實施例10令2毫升在水中的2.54mCi[18F]氟化物的溶総30秒;MBaker親水性DVB/碳酸三甲基十四烷基銨預調節(jié)柱。這能夠萃取100%(2.54mCi)的流經該柱的;WH生活度。AM^中去除水的實施例實施例ll:用氮氣流干燥4M含有2.32mCi捕集的[18F]氟化物的Baker親水l"生DVB/碳l曱基十四^^銨。在5^!f內用氮氣流去除殘留^MiJi的水。1^在500微升干燥ACN(含有少于100ppm的水)中-捕集的^#性活度。的介質中殘余水為987ppm。Jijyt^在此清況下為94%。M中，m[18F]氟化物的實施例實施例12:^Ji述例示的萃取中^ife時能使用1毫升液并以1毫升/分鐘的流速進行所有(參M2)。<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>表2實施例13在WatersOasisHLB/KryptofixK222/碳酸鉀預調節(jié)^iJi萃取的絲能經250微升1，3，4，6-四乙?；?2-0-三氟甲磺?；?P-D"吡喃甘露糖與KryptofixK222在乙腈中的溶液'艦。這能夠艦82.7%(1.97mCi)捕集在該aji的絲性活度。脂族前驅糾射己的實施例實施例14樹酸鉀的存在下，在IOO'C下將由實施例10獲得的[18F]氟化物溶W口熱10分鐘。這能夠以82.2。/。的;JW性TLC(radioTLC)率直接才射己該前驅體。實施例15在KryptofixK222、碳酸鉀和l，3，4,6-四乙酰基-2"0-三氟曱磺i^^-p-D"p比"iW皿的存在下，在95。C下將來自WatersOasisHLB⑧/溴4t^基三曱基銨/碳酸鉀預調節(jié)柱的經1毫升乙腈洗脫的[18F]氟化物溶^口熱10分鐘。這能夠以96.8°/。的;^#性TLC率才射己該前驅體。2^4中獲得98.2°/。的產率。實施例16在KryptofixK222、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十——7-烯和1，3，4，6-四乙?；?2-O-三氟曱磺?；?吡喃甘i^l的存在下，在95。C下將來自WatersOasisHLB⑧/溴4t^i^曱基銨/碳酸鉀預調節(jié)柱的經1毫升乙腈'^L的[18F]氟化物溶^&。熱10分鐘。這能夠以98.7。/。的;^1"性TLC率才射己該前驅體。實施例17在KryptofixK222、碳酸鉀和(S)-N-{(1—烯丙基-2-他咯^0曱基]-5-(3-甲苯-磺酰氧基丙基)-2,3-二甲氧基苯甲酰胺的存在下，在95'C下將來自WatersOasisHLB⑧/溴^^基三曱基銨/碳酸鉀預調節(jié)柱的經1毫升乙腈洗脫的[18F]氟4緣溶^口熱10分鐘'這能夠以65%的絲性TLC率才科己該前驅體。芳族前驅糾秘的實施例實施例18在3，4-二甲氧基-2-硝基苯甲醛的存在下，在175。C下將來自WatersOasisHI^/溴^^基三曱基銨/碳酸鉀預調節(jié)柱的經1毫升二曱iW洗脫的[18F]氟化物溶^。熱20^4中。這能夠以78.6%的》謝性TLC率才朽己該前驅體。實施例19在KryptofixK222、碳酸鉀和N-[2-[4-(2-曱lij^:基)-1-腺噪基]乙基]-4-硝基-N-2-p比^^L曱酰胺的存在下，在150。C下將來自WatersOasisHLB⑧/溴^^"曱基銨/碳酸鉀預調節(jié)柱的經1毫升二曱ilW'皿的[18F]氟化物溶液加熱20分鐘。這能夠以63.5%的放射性TLC率才射己該前驅體。實施例20在KryptofixK222、碳酸鉀和6-硝基胡4鵬的存在下，在150。C下將來自WatersOasisHLB⑧/溴4t^基三曱基銨/碳酸鉀預調節(jié)柱的經1毫升二甲iW洗脫的[18F]氟化物溶^&口熱20分鐘。這能夠以42.2。/。的iW性TLC率朽記該前驅體。室溫(RT)下前驅^^i己的實施例實施例21在1，4-T^ti^fp500微升ACN中的干燥的TEAHC03(25毫克/毫升)的存在下令來自Baker親水性DVB/碳酸十四^4^曱基銨預調節(jié)柱的用1毫升ACN洗脫的[18F]氟4t4為溶液在RT下反應20分鐘。這能夠以43.6%的HPLC率才封己該前驅體。實施例22在1，3，4，6-四乙?；?2-0-三氟曱^MJ^-P-D-吡喃甘露糖的存在下令來自Baker親水l"生DVB/碳酸十四^J^曱基銨預調節(jié)柱的用1毫升ACN'的[18F]氟>[膽溶液在RT下反應5分鐘。這能夠以57.5%的放射性TLC產率才朽己該前驅體。發(fā)明優(yōu)點本發(fā)明優(yōu)選實施方案中采用的具有>'^^極性/非極性行為的方式提供下列優(yōu)點-對于與使用純非極'l^目時相比更大的水體積的定量捕獲，由于極性與非極性部分共存有助于保留該##劑。itb^卜，銨(以^J^4;fL^一)的不對稱性令該正性基團可以接近，長^^鏈與該相相互作用；-定量'm,由于該相狄分非極性的以允許在質子惰性的極'l^^劑中釋放該遷移劑對離子-[18F]，也由于該ii^多劑的極'^4團的可達性；-使用簡單的氮氣流以除去&殘余的水，以及^^溶劑(例如己烷)以便將水清洗出該柱；-甚J^室溫下的高才^i己率。權利要求1.一種沒有任何蒸發(fā)步驟，特別是沒有任何共沸蒸發(fā)步驟的從水溶液中提取、濃縮和/或再形成[18F]氟化物的方法，所述萃取、濃縮和/或再形成過程包含下列步驟-使所述[18F]水溶液流經含有改性非離子型固體載體(SS)的固相萃取柱，以便將所述[18F]氟化物捕集在該固體載體上，-任選用中性溶劑沖洗SS或用氣體吹掃SS，以去除大部分殘余水，-在適于放射性標記的有機溶劑或有機溶劑混合物中洗脫該[18F]氟化物，其特征在于，令捕集劑(TA)吸附在SS上，由此在[18F]氟化物萃取過程前進行非離子型SS的所述改性，選擇所述TA以使所述TA能在陰離子交換過程中捕集[18F]氟化物，由此形成本身能夠保持吸附在SS上的TA-[18F]物質，以大多數TA能夠在[18F]氟化物水溶液通過該柱的過程中能夠保留在SS上、同時可以容易地在適于放射性標記的有機溶劑或有機溶劑混合物中洗脫的方式選擇該SS-TA對。2.如權利要求l所述的方法，其特征在于該SS選自包^f及性和非極'l"封目的萃,脂和'期目色鐠法樹脂。3.如權利要求2所迷的方法，^##^于所勤目用包含1至30個碳原子的娛基鏈、聚苯乙烯、環(huán)己基、聚(二乙烯^^)、聚(苯乙烯-二乙烯^i^^)、苯基、胺、氨基丙基(NH2)、M丙基(CN)、醇或二醇、羧曱基、羥基化聚(苯乙歸-二乙辟^)、二乙氨乙基、季絲乙絲磺基丙基官能化或由其構成。4.如權利要求3所述的方法，^#棘于所賴;^^鏈官能^^由該絲鄉(xiāng)成的相選自C2、tC2C4、C8、C18、tC18和C30。5.如權利要求l所述的方法，^4t棘于該SS選自具有付極性/非極性和/或親水f生/疏水f生之間的4錄的固相萃,脂和斜目色謙法樹脂。6.如4Wj要求5所述的方法，其特征在于所述性質來自于二乙烯J^/或苯乙烯的共聚合，或來自于由二乙烯^苯乙烯與乙烯基共聚^^聚合的(共)聚^制造的預成型球的表面官能化。7.:M又利要求6所述的方法，^#絲于所述乙烯基共聚#^選自乙烯基吡咯烷酮、乙酸乙烯酯、(曱基丙烯itll基曱基)萘、4，4'-雙(馬來酰亞J^J0二苯基甲烷、p，p'-U^苯基曱^i^水甘油基曱基丙烯酸酯、p，p'-1!^苯基丙^^水甘油基甲基丙烯酸酯、2-羥乙基曱基丙烯細旨(HEMA)、2，2-二甲^tJ^乙基曱基丙烯酸酉旨(DMAEMA)、乙二醇二曱基丙烯酸酯-曱基丙烯酸縮水甘油酯、N—乙烯^jt^、丙烯腈、乙烯J^比咬、N—曱差N—乙烯基乙,、^J^乙烯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、曱基丙烯酸甲酯、N-乙烯基己內,、N-甲J^-N-乙歸基乙^。8.:H5L利要求5所述的方法，其特4i4于所述'l^t來自于多孑U5墨^^相。9.如權利要求l所述的方法，^4^JE^于該TA是帶正電的。10.如權利要求9所述的方法，^4^棘于該TA包才鏈于后繼[18F]^i己^i的堿。11.如權利要求10所述的方法，^#棘于該TA是確保金屬鹽捕絲SS上并能夠l^溶解^"才;Wh質中的金屬鹽陽離子紹合物。12.如;k利J^求ll所述的方法，^4t4i^于-所述金屬鹽陽離子選自堿金屬族，優(yōu)選鋰、鈉、鉀、4fefp銫，a金屬族，優(yōu)選鎂、鈣、鍶和鋇，以及銨陽離子(NH4+);一所述鹽選自卣化物，m氟4緣、氯化物、溴化物和多制匕物，氬氧化物、碳餘、磷離、石ji^ik、羧雖、乙離、S^ft物和高氯雖；-^^選自穴狀酉沐，包括kryptofixs，如1，4，lO-三氧雜-7，13-二氮雜-環(huán)十五烷、4，7，13，16，21，24-六氧雜-l，10-二氮雜^Jf、[8.8.8]二十六烷、4，7，13，16，21-五氧雜-l，10-二氮雜郷[8.8.5]二十三烷、4，7，13，18-四氧雜一l，10-二氮雜鄉(xiāng)[8.5.5〗二十烷、5，6—苯^f"4，7，13,16，21，24-六氧雜一1，10-二氮雜^UT、[8.8.8]二十六-5-烯；甘醇二曱醚類，包括冠醚，如4'-^J^L并-15-冠-5、4'-^J^H5-冠-5、4'-^J^H5-冠-5鹽離、4'-^J^^f"18-冠-6、4'—^J^i苯^"18—冠—6、2-g甲基-15—冠—5、2-#^甲基-15-冠一5、2-M曱基一18-冠一6、^一^J^一5'-硝l^^"15-冠一5、4'-#J^—5'-硝^^f"15-冠-5、1-氮雜-12-冠-4、1-氮雜-15-冠-5、l-氮雜-15-冠-5、1-氮雜-18-冠-6、1—氮雜-18—冠—6、苯并—12—冠-4、5，6—苯^-4，7，13，16，21，24-六氧雜-1，10-二氮雜雙環(huán)[8.8.8]二十六-5-烯、l-千基-l-氮雜-12-冠-4、雙[(苯^~15-冠-5)-15-基曱基]庚二縫、4'-溴^^^"15-冠-5，4A丁絲并-15-冠-5、4A丁JJT、己酮-15-冠-5，4'-^#"15-冠-5、聚乙二醇(PEG)、聚環(huán)氧乙烷(PEO);杯芳烴，如4省丁J^f[4]芳烴、4省丁基杯[4]芳烴、4-叔丁脅[4]芳烴、4省丁絲[5]芳烴、4省丁脅[6]芳烴、4省丁脅[6]芳烴、4i丁，[6]芳烴、4^k丁，[8]芳烴、4"^l丁，[8]芳烴、4^k丁i^f[4]芳烴-四乙酸四乙酯、4"^丁，[4〗芳烴四乙酸四乙酉旨、4A丁，[4〗芳烴-四乙酸四乙酯、杯[4]芳烴、杯[6]芳烴、杯[8]芳烴、4-(氯曱U杯[4]芳烴、4-異丙基沐[4]芳烴、C—曱基浙、[4]間^Ji^芳烴、C—曱1^[4]間^^芳烴、內消旋一八曱脅(4)p比咯、4一磺脅[4]芳烴、4->^脅〖4〗芳爛鈉鹽、C-十一脅[4〗間^^芳烴一水*、C-十一脅[4]間^J^芳烴一水棘糊精，如ct-糊精、P-鄉(xiāng)月精、Y-環(huán),精、(2，6-二-0-)乙基+糾胡精、6-0-oc-D-葡糖基-13-環(huán)4胡精、七(6-(Hk丁J^曱基曱^^-2，3-二-O-乙?；?-P-環(huán)4胡精、七(2,6-二-0-曱基)—0-環(huán)^胡精、七(2，3，6—三"0-乙^JO-P-!^r胡精、七(2，3，6-三-O-苯曱?；?-P-環(huán)一胡精、六(6-(H^丁基-二曱基甲硅烷U-oc-環(huán)糊精、六(2，3，6-三"0-乙St^-oc-環(huán)4胡精、六(2，3，6-三-0-曱基)-a-i^r胡精、(2-羥乙基)-p-環(huán)糊精、6-0-oc-麥芽糖基一p-環(huán)糊精水楊、甲基-P-環(huán)糊精、6-單M^tr6-單#^-P-環(huán)糊精、八(6-(Hk丁J^i曱基曱城!O-Y-環(huán)糊并fr、磺基丙基-P-環(huán)糊精、三乙^J^-a-環(huán)糊精、三乙^^-p-環(huán)4胡精；和EDTA及衍生物，如乙二IN，『-雙乙酸、2-雙(2-^J^JO乙烷-N,N，N、N'-四乙酸、反式-1，2-^-tJJf己烷-N，N，N、N'-四乙酸一水*、反式-l，2-_^#^環(huán)己烷-N，N，N'，N'-四乙酸一7jc合物、1，3-二-iJr2-羥基丙烷-N，N，N'，N'-四乙酸、1，2-^n^^基丙烷-N，N，N'，N'-四乙酸、1，3->^基丙烷-N，N，N'，N'-四乙酸、1，3-^#J^-2-丙醇-N，N，N'，N'-四乙酸、二乙撐三胺五乙^_4丐三鈉鹽水合物、N-(2-羥乙基)乙二胺三乙^_鈉鹽水*、N-(2-羥乙基)乙二IN，『，N'-三乙酸。13.^4又利要求ll所述的方法，其特;^于通ii^R^將^^劑官能化，所述取^Ji^自包含1至30個、優(yōu)選1至16個碳原子的娛基鏈，如千基的芳基，如環(huán)己烷、環(huán)辛烷的環(huán)，例如萘的多環(huán)，聚#以及具有對SS帶特異h^占會li質的化學官能的任何結構部分。14.:M又利要求13所述的方法，^4t;^于所ii^RJ^^^鏈的一個或幾個^^f、子上支化。15.:H又利要求13所述的方法，^ft絲于所im^錄所ii^^鏈的一個或幾個^f、子上被鹵原子取代，^i全氟^^^鏈。16.如;K^要求10所述的方法，^^4于該TA是銨鹽，^4季銨鹽，或轔鹽，艦季鱗化或亂17.^f又利要求16所述的方法，^#棘于該TA是不對稱季銨或鱗鹽，^it具有使得Rl=R2=R3的R1、R2、R3^^鏈，且R4是比R1更長的絲鏈，或具有至少一個全氟^^^鏈。18.如權利要求17所述的方法，^NNiE4于Rl、R2和R3具有1至4個碳原子，R4具有7至18個碳原子。19.如;MUiJ要求10所述的方法，^^Mfe于該TA是離子液體，選自溴化l-乙基-3-曱基咪^lt、六,酸1-乙基-3-曱基咪鋪、六氟銻酸l-乙基-3-曱基咪，、四氟硼酸1-乙基-3-甲基咪，、三氟甲^1-乙基-3-甲基咪喳鑰、曱微1-乙基-3—曱基咪wllt、曱^^l一乙J^3-曱差^咪w纖、雙[7鳩酸根合(2-)]-硼酸1-乙基-3-甲基咪^lt、l-乙基-3-曱基咪鋪四羰基鈷和氯化1-丁基-3-曱基咪鋪。20.^^U'J要求11所述的方法，^#棘于該制備以兩步進行，第一步驟在于吸附^劑，第二步驟是通過預先捕集在SS上的^^，j進行的金屬鹽的絡*用，能夠通it^TA-改性SS上的陰離子交換過程轉化載^Ui^^在的陰離子。21.如4WJ^求1所述的方法，^#絲于其包括清洗步驟，其中如醇的質子溶劑^^該柱以除去大部分殘余水，同時將萃取的陰離子^#捕集在TA上。22.:W又利要求21所述的方法，其特征在于該質子溶劑選自伯醇，優(yōu)選甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、戊醇、正己醇、正庚醇或正辛醇；仲醇，如異丙醇、異丁醇、異戊醇、3-戊醇；和叔醇，4喊丁醇、叔戊醇、2，3-二曱基-2-丁醇、2-(三氟曱基)-2-丙醇、3-甲基-3-戊醇、3-乙基-3-戊醇、2-曱基-2-戊醇、2，3-二曱基-3-戊醇、2，4-二曱基-2-戊醇、2-甲基-2-己醇、2-環(huán)丙基-2-丙醇、2-環(huán)丙基-2-丁醇、2-環(huán)丙^^-3-甲_^-2-丁醇、1-曱基環(huán)戊醇、1-乙JJf戊醇、1-丙基環(huán)戊醇、l-曱^己醇、1-乙基環(huán)己醇和1-曱JJT、庚醇。23.^p^U'J要求22所述的方法，^##于該*選自叔丁醇、叔戊醇、2，3-二曱基-2-丁醇和2-(三氟甲基)-2-丙醇。24.如權利要求22或23所述的方法，其特征在于該質子溶劑是fcl醇或多元醇。25.如權利要求1所述的方法，其特征在于其包括清洗步驟，其中非極性有才;u^劑，M烴或皿;紘該柱以除去大部分殘余水，同時將萃取的陰離子絲捕集在TA上。26.如權利要求25所述的方法，其特征在于該非極'l"錄才;ii^劑^i^該柱，直到7JC^J:i^f良至20000卯m以下，M7500ppm以下。27.:M又利要求25所述的方法，其特征在于該非極l"鍵才Ai^劑選自戊烷、己烷、庚院、辛烷、壬烷、癸J^環(huán)己烷。28.:H5C利要求1所述的方法，其特征在于其包4計燥步驟，其中使用如空氣、氮M氬氣的氣體吹掃以清洗該柱并除去大多滅留7JC，或使得水絲斷^1000ppm以下。29.如權利要求28所述的方法，^ft棘于加熱該SS以輔助該干燥步驟。30.:H5U'j要求21至2H—項所述的方法，^#棘于干燥的固體載體用作將干燥的[18F]同位素從如回旋加速器的生產中心輸i!Uij如;^^藥物學或研究工作實驗室的用于PET，性示蹤劑制備的場所的手段。31.如權利要求1所述的方法，其特棘于含有活性形式的萃取的[18F]氟4匕物的柱用作M器以i^f亍^的[18F]才射己^Jl。32.:H又利要求1或28所述的方法，其特《i^于^ii一步的洗脫步驟中，^^H^7風無水^:有4;L^劑從SS定量'^t該TA,尤其是該TA-[18F]物質，或芳族[18F]才科己AJl，殘^^M氐于20000ppm，^i^低于7500ppm，并且當進行氣體干燥步驟時j氐于1000卯m。33.如權利要求32所述的方法，其特;|確于所述有才;1^劑選自乙腈(ACN)、二曱亞砜(DMSO)、二曱基甲織(DMF)、四氬吹喃(THF)、二氧雜環(huán)已烷、乙酸乙酯、環(huán)丁砜、六甲基磷^i^,(HMPA/HMPT)、硝'基曱^J^者的》V給物。34.:MWJ要求32所述的方法，其特征在于用于該洗Stit程的溶劑選自伯醇，如曱醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、戊醇、正己醇、正庚醇或正辛醇；仲醇，如異丙醇、異丁醇、異戊醇、3-戊醇；^k醇，》喊丁醇、叔戊醇、2，3-二曱基-2-丁醇、2-(三氟甲基)-2-丙醇、3-曱基-3-戊醇、3-乙基-3-戊醇、2-甲基-2-戊醇、2，3-二甲基-3-戊醇、2，4-二甲基-2-戊醇、2-曱基-2-己醇、2-環(huán)丙基-2-丙醇、2-環(huán)丙_^-2-丁醇、2-環(huán)丙基-3-曱基-2-丁醇、l-甲JJ^戊醇、1-乙，戊醇、1-丙JJ環(huán)戊醇、l-曱差JT、己醇、l-乙JJf、己醇和l-曱差篇庚醇，該醇更優(yōu)M自叔醇，i喊丁醇、叔戊醇、2，3-二曱基-2-丁醇和2-(三氟曱基)-2-丙醇。35.:HW]要求34所述的方法，其特征在于用于洗^it程的溶劑是^Ui醇或多元醇。36.io^，J要求32所述的方法，^#棘于用于^±程的溶劑是權利要求33至35中列舉的所ii^劑的任意;^^。37.如權利要求ll所述的方法，^#絲于，在用于從SS中'艦TA的有才;U^劑中含有所述金屬形式的適于^i己^^的堿，該鹽在該有才A^質中的溶解度由^^'H呆證，所ii^劑選自穴狀酉沐、甘醇二曱醚、杯芳烴、環(huán)糊并沐EDTA及期汙生物。38.如權利要求l所述的方法，其特征在于用于從SS中洗脫TA的有才膽劑含有銨鹽形式的堿，伊Cit為季銨鹽，或轔鹽形式的堿，伏選為季鱗鹽。39.如權利要求l所述的方法，^f^征在于用于從SS中洗脫TA的有M劑含有有才咸形式的堿，該有才減選自1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、4-二曱^i^P比咬(DMAP)、1，4-二氮雜^Of、[2.2.2〗辛烷(DABC0)、2，6-盧剔咬、敗咬(Py)、^、二^J^、三^^和二異丙基乙絲(Htinig，sBase)。40.:M5U'J要求1所述的方法，其特征在于用于從SS中洗脫TA的有才*劑含有碌猜堿形式的堿，該磷腈絲自2^k丁JJL^^-2-二乙^S^J^-1，3-二曱基-全氫化-1，3，2-二氮雜phosphorine、叔丁基亞氨基-三(二曱基氨phosphorane、1，1，1，3，3,3-六(二曱l^tJ0^#麟氟4緣、亞^J^-三(二甲^i^J0phosphorane、>#腈堿(Phosphazenebase)Pl-t-Bu、磷腈堿P2-t-Bu、磷腈堿P4-t-Bu和氟化四[三(二甲基^J-)phosphorany1iden氨基]鱗。41.力4又利要求1所述的方法，^fr;Nt于加熱用于洗脫TA的有才;i^液以提高吸附的TA，尤其是TA-[18F]物質的洗脫。42.:MX^J要求1所述的方法，其4t征在于用于才射己反應的1t馬區(qū)體包^^在用于洗脫TA的有才;i^h質中。43.^K利要求1所述的方法，^#*于通￡±^水溶醇溶液將捕集的離子，尤其是[18F]氟化物清洗出該柱，對于特定W成像顯示來說，所得溶^稀釋后隨即可以容易地注射。44.如權利要求l所述的方法，^#棘于^獲得的含有該[18"氟化物的有積溶M于合成PET;^f性示蹤劑，對于在脂族和芳族前驅體上的取代反應，所述[18F]氟化物甚至在室溫下也是活性的。45.如權利要求l所述的方法，^#絲于，在才封己前在'艦的[18F]氟化物溶液中力口入合適的堿。46.如權利要求l所述的方法，其特征在于，對于來自才朽己反應的才^^it的^"馬區(qū)體的萃^y^it禾呈^U兌可以重U吏用同一SS。47.如權利要求46所述的方法，^HrM于在脫保護^前在合適的溶劑中'3W該^Ji捕集的才科己過的前驅體。48.如4WJ要求47所述的方法，^ft4iMt于所iyt保護M在含有SS的柱中或通過將該柱包括在A^路線中來直接進行。49.:H5U'J要求1所述的方法，^#4^于，在附力wtiJiii行的初步,步驟先于所述萃取、濃縮和/或再形成過程，所述附加柱含有如季銨樹脂的陰離子交換相，接著是如^^型或羧酸型樹脂的酸相，后者消除有害的樹脂預調節(jié)離子，以便以制氐3至40倍、與改性非離子型SS柱^^P湘適應的^P、回收該絲性活度。全文摘要本發(fā)明涉及通過使用含有改性非離子型固體載體的固相萃取柱，在沒有任何共沸蒸發(fā)步驟的情況下獲得適于放射性標記的有機介質中的活性[18F]氟化物的方法。文檔編號C01B9/08GK101679034SQ200880013187公開日2010年3月24日申請日期2008年4月22日優(yōu)先權日2007年4月23日發(fā)明者A·魯克森,C·勒邁爾,G·菲里帕特,J·阿爾茨,J-L·莫雷里,S·沃西亞申請人:特拉西斯股份有限公司;列日大學