眼部設(shè)備的制造方法
【專利說明】眼部設(shè)備 發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明設(shè)及與眼部設(shè)備(例如，隱形眼鏡)一起使用的組合物，特別是涂料組合物； 本發(fā)明還設(shè)及包含所述組合物的眼部設(shè)備(例如，隱形眼鏡），例如所述組合物被涂布在眼 部設(shè)備上或者整合入眼部設(shè)備中。本發(fā)明還設(shè)及制備所述組合物和包含所述組合物的眼部 設(shè)備(例如，隱形眼鏡)的方法，例如組合物被涂布在眼部設(shè)備上或者整合入眼部設(shè)備中。 [醒]發(fā)明背景
[0003] -次性隱形眼鏡已經(jīng)成為最常見的隱形眼鏡類型。它們被佩戴特定的時(shí)段，然后 被扔掉并用新鏡片代替。許多眼睛護(hù)理從業(yè)者和消費(fèi)者優(yōu)選一次性隱形眼鏡，因?yàn)樗鼈兙?有健康和方便的益處。術(shù)語"一次性(disposable)"通常指的是旨在用于每天替換的那些、 旨在用于每1-2周替換的那些和旨在用于每月或每季度替換的那些隱形眼鏡。
[0004] 關(guān)于隱形眼鏡的困惑的常見來源設(shè)及替換和移除/佩戴的時(shí)間表。替換時(shí)間表指 的是多長(zhǎng)時(shí)間丟棄和替換隱形眼鏡一次，而佩戴時(shí)間表指的是移除隱形眼鏡之前它們可被 佩戴多長(zhǎng)時(shí)間。不依從推薦的替換和/或移除時(shí)間表可引起并發(fā)癥，包括沉積(deposits)、 輕微佩戴不適和威脅視力的不良事件。
[0005] 與隱形眼鏡有關(guān)的不適，尤其是一天中較晚的時(shí)候或延長(zhǎng)佩戴之后的不適對(duì)于許 多隱形眼鏡患者是重大問題。根據(jù)不同研究中所使用的標(biāo)準(zhǔn)，隱形眼鏡佩戴者的退出率被 報(bào)告為在12-28%之間(Miller ,W丄,Contact Lens Spectrum,2013年7月）。據(jù)估計(jì):停止佩 戴隱形眼鏡的人中有多于50%是因?yàn)橛筛稍镆鸬牟贿m而運(yùn)么做，而干燥在一天結(jié)束時(shí)特 別嚴(yán)重(Abelson,M.A.,Review of Cornea and Con1:act Lenses,2012年9月）。
[0006] 因此，需要新的隱形眼鏡，其緩解不依從替換和移除時(shí)間表的影響并且還可W改 善一天結(jié)束時(shí)的干燥。
[0007] 發(fā)明概述
[000引本發(fā)明設(shè)及適合與眼部設(shè)備（例如，預(yù)成型隱形眼鏡（preformed contact lenses)和將接觸淚液的眼部植入物)一起使用的組合物，特別是涂料組合物。組合物包含 潤(rùn)滑劑，例如透明質(zhì)酸，所述潤(rùn)滑劑與能夠被淚液中的一種或多種蛋白酶切割的膚相連接。
[0009] 組合物可被涂布在眼部設(shè)備上或者整合入眼部設(shè)備中，所述眼部設(shè)備例如預(yù)成型 隱形眼鏡;換言之，隱形眼鏡可包含本發(fā)明的組合物(例如，涂料組合物）。通常，運(yùn)表示涂料 組合物與預(yù)成型隱形眼鏡共價(jià)連接。當(dāng)涂料組合物被涂布在預(yù)成型隱形眼鏡上或者整合入 預(yù)成型隱形眼鏡中且隱形眼鏡在使用中（即，被施加到眼部表面)時(shí)，淚液中天然存在的一 種或多種蛋白酶切割連接潤(rùn)滑劑和鏡片聚合物的膚，從而從隱形眼鏡釋放出潤(rùn)滑劑。由于 眼睛刺激傾向于提高淚液中的蛋白酶水平，所W將會(huì)釋放更多潤(rùn)滑劑，從而消解刺激和緩 解不適。
[0010] 被加入或整合入鏡片中但無共價(jià)連接的潤(rùn)滑劑傾向于在佩戴期間迅速析出到淚 液中或者在儲(chǔ)存期間迅速析出到無菌包裝溶液中，W至于它們的潤(rùn)滑活性的時(shí)間跨度受到 限制。但是，當(dāng)潤(rùn)滑劑是游離的非固定化形式時(shí)，它們更適合潤(rùn)濕、緩和和保護(hù)眼部表面。
[0011] 因此，本發(fā)明的隱形眼鏡提供用于改善尤其是不依從替換和/或移除時(shí)間表所造 成的影響和改善或克服一天結(jié)束時(shí)的干燥的手段。
[001 ^ 因此根據(jù)本發(fā)明，提供一種組合物，例如涂料組合物，其包含與潤(rùn)滑劑(例如，透明 質(zhì)酸)相連接的膚，其中所述膚可被淚液中存在的一種或多種蛋白酶切割。
[0013] 所述組合物可與適用于制造隱形眼鏡的單體、大分子單體(macromer)或預(yù)聚合物 相連接。
[0014] 當(dāng)本發(fā)明的組合物包含聚合透明質(zhì)酸時(shí)，由于聚合透明質(zhì)酸的存在，透明質(zhì)酸-膚-單體(例如，HEMA)綴合物通常良好溶解在水中，運(yùn)歸因于透明質(zhì)酸上的多電荷。
[001引本發(fā)明還提供運(yùn)樣的組合物，其包含可聚合的乙締基團(tuán)和與潤(rùn)滑劑(例如，透明質(zhì) 酸)相連接的膚，其被共價(jià)整合入到隱形眼鏡中，且其中所述膚可被一種或多種淚液中存在 的蛋白酶切割。
[0016]本發(fā)明還提供眼部設(shè)備，例如隱形眼鏡或?qū)⒔佑|淚液的眼部植入物，其包括預(yù)成 型隱形眼鏡或?qū)⒔佑|淚液的眼部植入物和涂布在其上或整合入其中的根據(jù)本發(fā)明的組合 物。換言之，所述組合物通常與眼部設(shè)備共價(jià)相連。
[0017]本發(fā)明還提供：
[001引制造組合物(例如，涂料組合物）的方法，所述方法包括:使膚與潤(rùn)滑劑(例如，透明 質(zhì)酸)相連接，其中所述膚可被淚液中存在的一種或多種蛋白酶切割;和任選地，使產(chǎn)生的 膚-潤(rùn)滑劑綴合物與適用于制造隱形眼鏡的單體、大分子單體或預(yù)聚合物相連接;和
[0019] 制造組合物(例如，涂料組合物）的方法，所述方法包括:使膚與適用于制造隱形眼 鏡的單體、大分子單體或預(yù)聚合物相連接，其中所述膚可被淚液中存在的一種或多種蛋白 酶切割;和使產(chǎn)生的膚-單體、膚-大分子單體或膚-預(yù)聚合物綴合物與潤(rùn)滑劑相連接。
[0020] 本發(fā)明還提供制造隱形眼鏡的方法，所述方法包括:提供預(yù)成型隱形眼鏡;和用本 發(fā)明的組合物(例如，涂料組合物)涂布所述隱形眼鏡。
[0021] 當(dāng)組合物(例如，涂料組合物)與適用于制造隱形眼鏡的單體、大分子單體或預(yù)聚 合物相連接時(shí)，本發(fā)明提供制造隱形眼鏡的方法，所述方法包括:在運(yùn)種涂料組合物的存在 下制備預(yù)成型隱形眼鏡。透明質(zhì)酸可W在制備預(yù)成型隱形眼鏡之前或之后加入。
[0022] 因此，本發(fā)明提供制造隱形眼鏡的方法，所述方法包括:制備根據(jù)本發(fā)明方法的組 合物(例如，涂料組合物），和在產(chǎn)生的組合物（例如，涂料組合物）的存在下制備預(yù)成型鏡 片。
[0023] 此外，本發(fā)明提供運(yùn)樣的組合物，其包含適用于制造眼部設(shè)備（例如，隱形眼鏡或 將接觸淚液的眼部植入物）的單體、大分子單體或預(yù)聚合物和可被一種或多種淚液中存在 的蛋白酶切割的膚。本發(fā)明還提供包含所述組合物的眼部設(shè)備，例如隱形眼鏡或?qū)⒔佑|淚 液的眼部植入物。 附圖簡(jiǎn)介
[0024] 圖1顯示了通過使連接膚GPLALLAQ與A)淚液(經(jīng)周末）、B)人白細(xì)胞彈性蛋白酶(30 分鐘）、C)人肺類膜蛋白酶(過夜)和D)參照(無添加的膚溶液）（經(jīng)周末)在25°C下解育而形 成的膚片段。右側(cè)顯示了具有782.48化的M+H+的完整GPLALLAQ膚。將膚與淚液一起解育顯 示出的一些降解產(chǎn)物(例如，GPLAL/LAQ)與將膚與彈性蛋白酶和類膜蛋白酶一起解育之后 形成的降解產(chǎn)物相似。
[0025] 圖2的頂部圖顯示了與單個(gè)個(gè)體的清洗液一起解育162小時(shí)的膚AAPVAARQ和 AAPRAARQ。底部圖顯示了不加入清洗液的相同膚。數(shù)據(jù)顯示:通過與清洗液一起解育，主要 除去了N-末端Ala。對(duì)于AAPVAARQ，還觀察到了其它低分子量的峰，但只有544.32026能夠與 膚片段中的一種（即，VAARQ)相聯(lián)系。運(yùn)種發(fā)現(xiàn)提示：由淚液引發(fā)的對(duì)膚AAPVAARQ的僅有蛋 白水解切割是Pro和Val之間的膚鍵的水解。不發(fā)生Val的C-末端的切害d。對(duì)于AAPRAARQ，觀 察到了單電荷的膚和雙電荷的膚，它們二者均僅顯示出在N-末端Ala切割。未觀察到設(shè)及 Arg(R)的膚鍵的水解。
[0026] 圖3顯示了與人白細(xì)胞彈性蛋白酶一起解育的膚Leu-Leu-Leu-Ala-Ala-Gly aLLAAG)的消化模式。頂部圖顯示了無彈性蛋白酶的空白解育，t =化是加入彈性蛋白酶之 后立即分析的樣品，t = 0.化是解育30分鐘之后分析的樣品，t = o.n.是解育過夜之后分析 的樣品。數(shù)據(jù)說明：與彈性蛋白酶一起解育之后，完整的膚化LAAG(m/z 557.3625)被完全轉(zhuǎn) 化為化 LA(m/z429.3045)。
[0027] 圖4顯示了將綴合物與單個(gè)個(gè)體的濃縮隱形眼鏡清洗液一起在35°C下解育35小時(shí) 之后形成的膚-皿MA片段。圖A顯示:不含濃縮清洗液的對(duì)照解育的提取離子色譜圖中不存 在膚-皿MA片段。對(duì)于提取離子色譜圖，質(zhì)量準(zhǔn)確度被設(shè)置為lOppm。圖B顯示了含濃縮清洗 液的解育的膚-肥MA片段的提取離子色譜圖。圖C顯示了LAAG-皿MA片段的理論同位素模式 (頂部）和測(cè)量的同位素模式（下部）。通過額外的MS/MS實(shí)驗(yàn)來確認(rèn)每種膚-皿MA片段的身 份。
[002引序列表說明
[0029] SEQ ID NO: 1展示了一種可被淚液中存在的蛋白酶切割的膚序列。
[0030] SEQ ID N0:2展示了一種可被淚液中存在的蛋白酶切割的膚序列。
[0031] SEQ ID N0:3展示了一種可被淚液中存在的蛋白酶切割的膚序列。
[0032] SEQ ID N0:4展示了一種可被淚液中存在的蛋白酶切割的膚序列。
[0033] SEQ ID N0:5展示了一種可被淚液中存在的蛋白酶切割的膚序列。
[0034] SEQ ID N0:6展示了一種可被淚液中存在的蛋白酶切割的膚序列。
[003引發(fā)明詳述
[0036] 貫穿本說明書和所附權(quán)利要求，詞語"包含"、"包括"和"具有"W及它們的變體應(yīng) 被包含地解釋。換言之，當(dāng)語境允許時(shí)，運(yùn)些詞語旨在表達(dá)可能包含未明確列舉的其它要素 或整體。
[0037] 本文中不使用數(shù)量詞修飾時(shí)指的是一個(gè)或多于一個(gè)（即，一個(gè)或至少一個(gè))對(duì)象。 例如，"要素"可表示一個(gè)要素或多于一個(gè)要素。
[0038] 本發(fā)明提供組合物(例如涂料組合物），和用所述組合物涂布的隱形眼鏡或?qū)⒔佑| 淚液的眼部植入物。換言之，本發(fā)明的隱形眼鏡或?qū)⒔佑|淚液的眼部植入物是本發(fā)明的涂 料組合物被置于其上(典型地與其共價(jià)結(jié)合)的隱形眼鏡或?qū)⒔佑|淚液的眼部植入物。
[0039] 本發(fā)明的隱形眼鏡典型地是一次性隱形眼鏡?；陔[形眼鏡被替換的頻率，它們 通常被分成W下類別：
[0040] .-次性鏡片:每?jī)芍芑蚋虝r(shí)間替換一次
[0041] ?頻繁替換的鏡片:每月或每季度替換一次
[0042] ?傳統(tǒng)的(可重復(fù)使用的)鏡片:每六個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間替換一次。
[0043] 在本文中，術(shù)語"一次性"通常指的是一次性鏡片和頻繁替換的鏡片。
[0044] 通常，本發(fā)明的隱形眼鏡包含涂布在娃酬水凝膠（Si 1 icone hydrogel)隱形眼鏡 上的本發(fā)明的涂料。隱形眼鏡可W是預(yù)成型隱形眼鏡，然后用本發(fā)明的涂料組合物涂布所 述預(yù)成型隱形眼鏡?；蛘撸苛辖M合物可W與隱形眼鏡制備中所使用的組分結(jié)合。在隱形眼 鏡制備中使用運(yùn)種組分(涂料組合物已與其結(jié)合)將產(chǎn)生表面上布置有涂料組合物的預(yù)成 型隱形眼鏡。
[0045] 涂料組合物對(duì)鏡片的加工/儲(chǔ)存而言穩(wěn)定，但在使用（即，佩戴)期間經(jīng)受淚液中天 然存在的一種或多種蛋白酶的受控降解。本發(fā)明部分基于作用于涂料組合物中存在的膚的 淚液中的蛋白酶活性的鑒定。因?yàn)闇I液中的蛋白酶活性很低，所W本發(fā)明的另一個(gè)重要方 面是連接膚對(duì)存在的特定蛋白酶活性的敏感性。換言之，連接膚的氨基酸序列極其重要。涂 料組合物在鏡片佩戴期間緩慢降解W釋放潤(rùn)滑劑。
[0046] 通過修飾所用連接膚的氨基酸序列，可針對(duì)具體需要改變潤(rùn)滑劑釋放。例如，一次 性鏡片需要比頻繁替換的鏡片更高的潤(rùn)滑劑釋放。類似地，可針對(duì)蛋白酶的類型（例如，特 定人群的淚液中最主要的絲氨酸蛋白酶或金屬蛋白酶)來改變所用連接膚的氨基酸序列。 此外，可改變所用連接膚的氨基酸序列W促進(jìn)或減緩?fù)ㄟ^特定類型蛋白酶的切割。參見，例 如，Kridel 等人 J. Biol. Chem. 276(2)20572-2-578,2001 ,Rao 等人 J. Biol. Chem. 266(15)， 9540-9548( 1991),化su1:ake 和化wers ,Biochemistryl981,20,3675-3679。
[0047] 金屬內(nèi)膚酶和絲氨酸內(nèi)膚酶在淚液中可W有活性。在人角膜中，所謂的基質(zhì)金屬 蛋白酶(MMP's)由上皮細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞和中性粒細(xì)胞分泌。例如，淚液中已檢測(cè)到了匪P's 1、2、8、9和13(de Souza等人，Genome Biology 2006,7:R72;011ivie;r等人，Veterinary 0phthalmology(2007)10,4,199-206;Balasubramanian等人，Clin E邱 Optom 2013;96: 214-218;Zhou等人 Journal of Proteomics 75(2012)3877-3885)。值得注意的是關(guān)于患 有干眼癥的個(gè)體所記錄的MMP-9水平提高(Acera等人，0地thalmic ResSOOSiACKehSlS-SS I) 。 已 知多種MMP ' S優(yōu)選地切割設(shè)及疏水性氨基酸 (例如 Al