一種醫(yī)用超聲耦合劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種醫(yī)用超聲耦合劑及其制備方法，其中，該醫(yī)用超聲耦合劑由以下重量比的組分組成：卡波姆940 0.3～1.2％、改性殼聚糖2～7％、丙二醇3～10％、丙三醇3～10％以及余量的水；所述改性殼聚糖為殼聚糖在堿性條件下先與1,2?二溴乙烷反應(yīng)然后產(chǎn)物再與嗎啉反應(yīng)得到。本發(fā)明提供的超聲耦合劑具有強(qiáng)殺菌作用以及極小的聲衰減，為高質(zhì)量的超聲提供了保障。另外，本發(fā)明的提供的超聲耦合劑制備方法簡單，特別適合大規(guī)模生產(chǎn)。
【專利說明】
一種醫(yī)用超聲耦合劑
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及一種醫(yī)用超聲耦合劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 醫(yī)用超聲耦合劑是醫(yī)學(xué)超聲診療上使用的媒介，可以用于加強(qiáng)超聲探頭和人體皮 膚之間的耦合以及隔絕超聲探頭和被檢查部位皮膚之間的空氣，使聲波傳導(dǎo)過程中降低衰 減，以獲取準(zhǔn)確的檢查結(jié)果。
[0003] 隨著超聲設(shè)備的日漸普及，對于超聲診療圖像的清晰度以及分辨力要求越來越 高。而不同超聲耦合劑顯示出不同的聲衰減，降低聲波傳導(dǎo)從而影響超聲診療圖像的質(zhì)量。 隨著超聲耦合劑的要求越來越高，超聲耦合劑衍生成多功能產(chǎn)品，例如具有殺菌性能等，為 了實(shí)現(xiàn)超聲耦合劑的多功能化，本領(lǐng)域技術(shù)人員主要通過加入相關(guān)物質(zhì)來實(shí)現(xiàn)，而加入功 能化的物質(zhì)會增加超聲耦合劑的聲衰減，例如CN102107013B、CN103432600B中公開的超聲 耦合劑聲衰減均達(dá)到了〇.2dBAcm · MHz)以上，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了 YY 0299-2008中聲衰減彡 0.05dB/(cm · MHz)的標(biāo)準(zhǔn)，產(chǎn)品不合格。另外其他現(xiàn)有技術(shù)中超聲耦合劑的聲衰減也普遍 存在偏大的問題，從長遠(yuǎn)看，必然不滿足高質(zhì)量超聲診療的要求。
[0004] 《醫(yī)院超聲探頭及市售耦合劑產(chǎn)品》（中國消毒學(xué)雜志，2012，29(4)，209-291)中公 開了沈亢等人抽檢多種市售耦合劑產(chǎn)品，細(xì)菌總數(shù)超標(biāo)率為40%，其中一種耦合劑檢出綠 膿桿菌?，F(xiàn)有的耦合劑很多配方中僅僅通過加入殺菌劑實(shí)現(xiàn)超聲耦合劑殺菌的作用，殺菌 劑與其他組分匹配不佳，不但殺菌效果不理想，甚至殺菌劑的加入會影響整個(gè)超聲耦合劑 的性能，例如CNlO 1658680B中公開了一種超聲耦合劑，該超聲耦合劑使用碘、碘化鉀、碘酸 鉀、過氧化氫作為殺菌成分，強(qiáng)氧化性殺菌劑的加入會引起皮膚的過敏甚至皮膚灼傷，以及 影響超聲耦合劑制劑的穩(wěn)定性。CN103007305B、CN105327369A等在其公開的超聲耦合劑中 均使用"三氯生"（二氯苯氧氯酚)作為殺菌劑添加至超聲耦合劑中，而三氯生具有肝腎毒 性、致癌性，美國、歐盟以及我國均對三氯生的使用作出了限制。超聲探頭作為精密部件，一 般處理方法對超聲探頭會有損傷，醫(yī)院普遍采用不做消毒處理?，F(xiàn)有的大量使用的醫(yī)用超 聲耦合劑一般大都不具備消毒殺菌功能，導(dǎo)致超聲探頭達(dá)不到消毒水平。
[0005] 因此，本領(lǐng)域亟需一種具有殺菌功能并且極小聲衰減的超聲耦合劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有的超聲耦合劑殺菌性能不佳以及聲衰減過大的缺陷， 提供一種具有殺菌作用和極小聲衰減的超聲耦合劑。
[0007] 本發(fā)明的發(fā)明人意外發(fā)現(xiàn)，將殼聚糖在堿性條件下先與1，2_二溴乙烷反應(yīng)然后產(chǎn) 物再與嗎啉反應(yīng)得到改性殼聚糖，并發(fā)現(xiàn)將該改性殼聚糖與卡波姆940、丙二醇、丙三醇3~ 10%以及水進(jìn)行混合成為超聲耦合劑聲衰減極小，特別適合高質(zhì)量超聲診療的需要。并且 上述耦合劑還具有很強(qiáng)的殺菌能力，有效避免了各種細(xì)菌的感染。
[0008] 為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供一種超聲耦合劑，其中，該超聲耦合劑由以下重量 比的組分組成:卡波姆940 0.2~0.8%、改性殼聚糖3~9%、丙二醇1~5%、丙三醇5~10% 以及余量的水;所述改性殼聚糖為殼聚糖在堿性條件下先與1，2_二溴乙烷反應(yīng)然后產(chǎn)物再 與嗎啉反應(yīng)得到。
[0009] 為了進(jìn)一步提高超聲耦合劑的性能，優(yōu)選情況下，該超聲耦合劑重量組成百分比 為:卡波姆940 0.4%、改性殼聚糖6%、丙二醇3%、丙三醇8%以及余量的水。該組成的超聲 耦合劑在具有殺菌性能的同時(shí)，聲衰減更小。
[0010] 在本發(fā)明中，優(yōu)選情況下，所述改性殼聚糖的改性方法包括：
[0011] 1)氫氧化鈉存在下，將殼聚糖與1，2_二溴乙烷反應(yīng)得到產(chǎn)物M，其中，反應(yīng)條件包 括:反應(yīng)溫度為20~25°C，反應(yīng)時(shí)間為10~16h;
[0012] 2)在碳酸鉀存在下，將步驟1)得到的產(chǎn)物M與嗎啉在乙腈中回流反應(yīng)8~IOh得到 改性殼聚糖。
[0013] 在改性殼聚糖的改性方法中，優(yōu)選情況下，殼聚糖與1，2-二溴乙烷、氫氧化鈉的重 量比為1:0.5~0.9:0.5~0.6;嗎啉、碳酸鉀的用量與殼聚糖的重量比為0.2~0.4:1~1.5: 1。由于殼聚糖中含有多個(gè)羥基以及氨基作為反應(yīng)位點(diǎn)，在堿性條件下，能夠與1，2_二溴乙 烷反應(yīng)繼而與嗎啉反應(yīng)，改性殼聚糖實(shí)際上為多種0-或N-取代殼聚糖的混合物，然后協(xié)同 實(shí)現(xiàn)目的。
[0014] 本發(fā)明還提供一種上述的超聲耦合劑的制備方法，該制備方法包括：
[0015] 1)將卡波姆940、改性殼聚糖、丙二醇、丙三醇以及水加入反應(yīng)釜中進(jìn)行混合，加熱 至45~55°C，保溫10分鐘，過濾；
[0016] 2)將步驟1)過濾得到的濾液進(jìn)行超聲處理5~lOmin，得到醫(yī)用超聲耦合劑。對于 超聲處理并沒有特別的限定，可以在常規(guī)的超聲裝置中進(jìn)行，其主要目的是使得各成分均 勻組合，并消除氣泡等。
[0017] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的超聲耦合劑所有性能均符合YY 0299-2008標(biāo)準(zhǔn)，并且 對皮膚不刺激、不致敏，涂覆后能夠形成良好浸潤，對多種細(xì)菌均具有強(qiáng)殺菌作用；同時(shí)本 發(fā)明的超聲耦合劑衰減系數(shù)極小，減少聲波傳播損失，保障超聲診療質(zhì)量。
【具體實(shí)施方式】
[0018] 以下結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。但這些實(shí)施例僅限于說明本發(fā)明而不 是對本發(fā)明的保護(hù)范圍的進(jìn)一步限定。在本發(fā)明中，所有原料均為常規(guī)的市售品。
[0019] 實(shí)施例1
[0020] -種醫(yī)用超聲耦合劑，該醫(yī)用超聲耦合劑的制備方法包括：
[0021] 1)將〇.4g卡波姆940、6g改性殼聚糖、3g丙二醇、8g丙三醇以及82.6g水加入反應(yīng)釜 中進(jìn)行混合，加熱至50°C，保溫10分鐘，過濾；
[0022] 2)將步驟1)過濾得到的濾液進(jìn)行超聲處理lOmin，得到醫(yī)用超聲耦合劑U1。
[0023]所述改性殼聚糖的改性方法包括:將IOg殼聚糖與5g 1，2-二溴乙烷加入到40 %的 氫氧化鈉的水溶液中（含有5g氫氧化鈉），20°C反應(yīng)10h，反應(yīng)結(jié)束傾入冰水中，然后二氯甲 烷萃取，有機(jī)相濃縮得到產(chǎn)物M;將產(chǎn)物M、15g碳酸鉀以及3g嗎啉加入到乙腈中回流反應(yīng) l〇h，反應(yīng)結(jié)束傾入冰水中，二氯甲烷萃取，有機(jī)相濃縮，石油醚重結(jié)晶得到改性殼聚糖。 [0024] 實(shí)施例2
[0025] -種醫(yī)用超聲耦合劑，該醫(yī)用超聲耦合劑的制備方法包括：
[0026] 1)將0.8g卡波姆940、3g改性殼聚糖、5g丙二醇、5g丙三醇以及86.2g水加入反應(yīng)釜 中進(jìn)行混合，加熱至50°C，保溫10分鐘，過濾；
[0027] 2)將步驟1)過濾得到的濾液進(jìn)行超聲處理5~lOmin，得到醫(yī)用超聲耦合劑U2。
[0028]所述改性殼聚糖的改性方法包括:將IOg殼聚糖與9g 1，2-二溴乙烷加入到40 %的 氫氧化鈉的水溶液中（含有5g氫氧化鈉），25°C反應(yīng)12h，反應(yīng)結(jié)束傾入冰水中，然后二氯甲 烷萃取，有機(jī)相濃縮得到產(chǎn)物M;將產(chǎn)物M、10g碳酸鉀以及4g嗎啉加入到乙腈中回流反應(yīng)8h， 反應(yīng)結(jié)束傾入冰水中，二氯甲烷萃取，有機(jī)相濃縮，石油醚重結(jié)晶得到改性殼聚糖。
[0029] 實(shí)施例3
[0030] -種醫(yī)用超聲耦合劑，該醫(yī)用超聲耦合劑的制備方法包括：
[0031] 1)將0.2g卡波姆940、9g改性殼聚糖、Ig丙二醇、IOg丙三醇以及79.8g水加入反應(yīng) 釜中進(jìn)行混合，加熱至45 °C，保溫10分鐘，過濾；
[0032] 2)將步驟1)過濾得到的濾液進(jìn)行超聲處理5~lOmin，得到醫(yī)用超聲耦合劑U3。
[0033]所述改性殼聚糖的改性方法包括:將IOg殼聚糖與6g 1，2-二溴乙烷加入到40 %的 氫氧化鈉的水溶液中（含有6g氫氧化鈉），40°C反應(yīng)12h，反應(yīng)結(jié)束傾入冰水中，然后二氯甲 烷萃取，有機(jī)相濃縮得到產(chǎn)物M;將產(chǎn)物M、12g碳酸鉀以及2g嗎啉加入到乙腈中回流反應(yīng) l〇h，反應(yīng)結(jié)束傾入冰水中，二氯甲烷萃取，有機(jī)相濃縮，石油醚重結(jié)晶得到改性殼聚糖。
[0034] 實(shí)施例4
[0035] 如實(shí)施例1中的醫(yī)用超聲耦合劑，醫(yī)用超聲耦合劑U4中，所不同的是，所述改性殼 聚糖的改性方法為:將IOg殼聚糖與4g 1，2-二溴乙烷加入到40 %的氫氧化鈉的水溶液中 (含有Sg氫氧化鈉），40°C反應(yīng)10h，反應(yīng)結(jié)束傾入冰水中，然后二氯甲烷萃取，有機(jī)相濃縮得 到產(chǎn)物A;將產(chǎn)物A、5g碳酸鉀以及Ig嗎啉加入到乙腈中回流反應(yīng)8h，反應(yīng)結(jié)束傾入冰水中， 二氯甲烷萃取，有機(jī)相濃縮，石油醚重結(jié)晶得到改性殼聚糖。
[0036] 對比例1
[0037] 如實(shí)施例1所述的超聲耦合劑，所不同的是，制備方法中，改性殼聚糖的用量為 12g，得到超聲耦合劑DU1。
[0038] 對比例2
[0039] 如實(shí)施例1所述的超聲耦合劑，所不同的是，制備方法中，使用相同重量的殼聚糖 替代改性殼聚糖，得到超聲耦合劑DU2。
[0040] 測試?yán)?br>[0041] 1、超聲耦合劑性能測試
[0042] 對超聲耦合劑m-U4以及DU1、DU2進(jìn)行了性能測試，具體結(jié)果如表1。
[0043] 表 1

[0045] 聲速按照GB/T15261的方法在35 °C和4. OMHz下測量，樣品長度為6cm;
[0046] 粘度按照《中華人民共和國藥典二部》2010年版附錄VI G"粘度測定法"旋轉(zhuǎn)式粘 度計(jì)法在25 °C進(jìn)行測定；
[0047] pH值按照《中華人民共和國藥典二部》2010年版附錄VI H"pH值測定法"進(jìn)行測定；
[0048] 聲衰減按照GB/T15261中的方法在35 °C和4. OMHz下用雙樣品法測定，并用水中聲 衰減進(jìn)行修正，兩樣品長度之差大于5cm。
[0049] 2、超聲耦合劑殺菌效果測試
[0050]將U1-U4以及DU1、DU2涂于超聲探頭，2分鐘后進(jìn)行殺菌檢測，檢測結(jié)果如表2所示。
[0051]表 2
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[0054]從上表可以看出，本發(fā)明的超聲耦合劑對于各種常見細(xì)菌都具有超強(qiáng)的殺菌能 力，從而保障了超聲探頭在頻繁使用過程中不會對患者產(chǎn)生醫(yī)源性感染。
[0055]綜上，本發(fā)明提供了一種超聲耦合劑，該超聲耦合劑具有強(qiáng)殺菌作用和具有極小 的聲;S減能夠保障尚質(zhì)量的完成超聲診療。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種醫(yī)用超聲耦合劑，其特征在于，該醫(yī)用超聲耦合劑由以下重量比的組分組成： 卡波姆940 0.2~0.8%、改性殼聚糖3~9%、丙二醇1~5%、丙三醇5~10%以及余量 的水； 所述改性殼聚糖為殼聚糖在堿性條件下先與1，2-二溴乙烷反應(yīng)然后產(chǎn)物再與嗎啉反 應(yīng)得到。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)用超聲耦合劑，其特征在于，該醫(yī)用超聲耦合劑重量組成百 分比為:卡波姆940 0.4%、改性殼聚糖6 %、丙二醇3 %、丙三醇8 %以及余量的水。3. 根據(jù)權(quán)利要求1-2所述的醫(yī)用超聲耦合劑，其特征在于，所述改性殼聚糖的改性方法 包括： 1) 氫氧化鈉存在下，將殼聚糖與1，2_二溴乙烷反應(yīng)得到產(chǎn)物M，其中，反應(yīng)條件包括:反 應(yīng)溫度為20~25°C，反應(yīng)時(shí)間為10~16h; 2) 在碳酸鉀存在下，將步驟1)得到的產(chǎn)物Μ與嗎啉在乙腈中回流反應(yīng)8~10h得到改性 殼聚糖。4. 根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的醫(yī)用超聲耦合劑，其特征在于，殼聚糖與1，2_二溴乙烷、氫 氧化鈉的重量比為1:0.5~0.9:0.5~0.6;嗎啉、碳酸鉀的用量與殼聚糖的重量比為0.2~ 0.4:1~1.5:1〇5. 權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)所述的醫(yī)用超聲耦合劑的制備方法，其特征在于，該制備方 法包括： 1) 將卡波姆940、改性殼聚糖、丙二醇、丙三醇以及水加入反應(yīng)釜中進(jìn)行混合，加熱至45 ~50°C，保溫10分鐘，過濾； 2) 將步驟1)過濾得到的濾液進(jìn)行超聲處理5~lOmin，得到醫(yī)用超聲耦合劑。
【文檔編號】A61P31/04GK106075482SQ201610676032
【公開日】2016年11月9日
【申請日】2016年8月16日 公開號201610676032.2, CN 106075482 A, CN 106075482A, CN 201610676032, CN-A-106075482, CN106075482 A, CN106075482A, CN201610676032, CN201610676032.2
【發(fā)明人】王傳秀, 史維倩, 鄭宇然
【申請人】青島云天生物技術(shù)有限公司