全麻素在制備治療痛風藥物中的應用
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種全麻素在制備治療痛風藥物中的應用。所述的全麻素由0.3份～99.7重量份的工業(yè)大麻火麻仁提取物和99.7份～0.3重量份的工業(yè)大麻火麻素混勻制成。實驗發(fā)現(xiàn)全麻素具有很強的抗痛風作用，能顯著降低高尿酸血癥小鼠血清尿酸水平，對正常小鼠血清尿酸水平無顯著影響，可顯著降抑制由尿酸鈉誘導的足趾腫脹，活性和別嘌呤醇相當，毒副作用小。本發(fā)明的全麻素具有明確的治療和預防痛風的作用。本發(fā)明還提供了所述全麻素治療痛風的藥物制劑及其相應的藥物劑型，以常規(guī)的制備方法，即可制成在臨床上使用的各種不同劑型的藥物，使用方便。
【專利說明】
全麻素在制備治療痛風藥物中的應用
技術領域
[0001] 本發(fā)明屬于工業(yè)大麻利用技術領域，具體地說是設及一種W工業(yè)大麻為主要原料 制備得到的藥物組合物在制備治療痛風的藥物中的應用。
【背景技術】
[0002] 大麻的種植歷史悠久，古代大麻主要用于制作加工繩索、漁網(wǎng)、服裝和造紙原料， W及油脂、食品等。隨著社會的發(fā)展和進步，人們發(fā)現(xiàn)大麻中含有一種毒性成分（四氨大麻 酪)可使人致幻成癒，歐美許多國家曾在相當長時期內禁種大麻。由于大麻的經(jīng)濟利用價值 高，到20世紀80年代，一些歐洲國家研究培育出了低毒大麻品種并獲得推廣種植。1990年歐 共體率先緊急修訂農(nóng)業(yè)政策，廢除了禁種大麻的禁令，開始恢復大麻的生產(chǎn)和研究。隨后美 國、加拿大、澳大利亞等國解除了大麻種植的禁令，全球大麻種植面積和纖維產(chǎn)量有了迅速 增長，歐美國家對工業(yè)大麻的開發(fā)利用再次掀起，國際市場對生態(tài)大麻的需求也在迅速增 長。根據(jù)大麻的經(jīng)濟屬性，為充分利用其為人類服務，1988年聯(lián)合國明確規(guī)定不具備提取毒 性成分（四氨大麻酪THC)價值或直接作為毒品吸食的，專供工業(yè)用途的原料大麻，工業(yè)大麻 (其生長期大麻花葉中的四氨大麻酪含量小于0.3%)，可W合法進行規(guī)?；N植與工業(yè)化 開發(fā)利用。
[0003] 工業(yè)大麻是獨具特色、比較優(yōu)勢突出的生物資源。工業(yè)大麻與傳統(tǒng)有毒大麻具有 本質差別，工業(yè)大麻是一類無毒化的工業(yè)原料產(chǎn)品，具有極高的經(jīng)濟利用價值。到2003年末 世界各國先后一共選育出25個工業(yè)大麻品種，而且歐盟的法、德、英等屯國也都成為工業(yè)大 麻主要種植生產(chǎn)國，W工業(yè)大麻纖維和麻巧及其花、葉、根、莖為原料進行系列產(chǎn)品研發(fā)與 產(chǎn)業(yè)化綜合開發(fā)，已在工業(yè)大麻初級加工主產(chǎn)品麻皮纖維、桿忍纖維、麻巧油脂和巧巧蛋 白、藥用標準化提取物實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)的基礎上，進一步進行深加工利用，派生出來的產(chǎn)品 已達到二萬五千種W上，包含了人類的衣、食、住、行、用各大類產(chǎn)品。工業(yè)大麻產(chǎn)業(yè)的研究、 開發(fā)和生產(chǎn)主要集中在歐洲、加拿大、美國等技術發(fā)達國家。工業(yè)大麻產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，首先是 從選育無毒或低毒化的工業(yè)大麻新品種開始的，并W此為基礎實現(xiàn)了規(guī)?；姆N植和高技 術產(chǎn)業(yè)化的綜合開發(fā)利用，形成了一個"新興綠色產(chǎn)業(yè)群"和新型工業(yè)經(jīng)濟的快速增長點。
[0004] 火麻仁為大麻干燥成熟果實，古代通常將火麻仁入藥，食療亦有記載。國家衛(wèi)生部 已將火麻仁納入"既是藥品又是食品"一一"藥食兩用"名單?；鹇槿实乃幮约八幚頌?甘， 平。歸脾、胃、大腸經(jīng)。功能主治：潤燥，滑腸，通淋，活血。治腸燥便秘，消渴，熱淋，風搏，頻 疾。月經(jīng)不調，巧瘡，癖癒。在醫(yī)書中有詳細療效記載，如《本經(jīng)》："補中益氣。"；《唐本草》： "主五勞。"；《肘后方》："治大渴，日食數(shù)斗，小便赤澀者:麻子一升，水Ξ升，煮Ξ、四沸，取汁 飲之。"；《日華子本草》："補虛勞，長肌肉，下乳，止消渴，催生。治橫逆產(chǎn)。"；《本草拾遺》："下 氣，利小便，去風搏皮頑，炒令香搗碎，小便浸取汁服；婦人倒產(chǎn)吞二屯枚。"；《食療本草》： "取汁煮粥，去五臟風、潤肺。治關節(jié)不通、發(fā)落，通血脈。"。
[0005] 大麻的花葉均供藥用。麻葉的藥性及藥理為:辛;有毒。歸肺;膀脫;大腸經(jīng)。功能主 治：止痛，定喘，驅咖。主治氣喘，跌撲疼痛，咖蟲病。麻花的藥性及藥理為:苦；辛；性溫;有 毒。功能主治:桂風;活血;生發(fā)。主風病肢體麻木;遍身痊癢;婦女經(jīng)閉。
[0006] 痛風病是體內嚷嶺代謝素亂引起的一類疾病，嚷嶺經(jīng)過一系列代謝變化，最終形 成的產(chǎn)物叫尿酸。尿酸在人體里沒有什么生理功能，在正常情況下，體內產(chǎn)生的尿酸2Λ由 腎臟排出，1/3由大腸排出。體內的尿酸是在不斷地生成和排泄，因此它在血液中維持一定 的濃度。在嚷嶺的合成與分解過程中，有多種酶的參與，由于酶的先天性異常代謝發(fā)生素 亂，使尿酸的合成增加或排出減少，均可引起高尿酸血癥。當血尿酸濃度過高時，尿酸即W 鋼鹽的形式沉積在關節(jié)、軟組織、軟骨和腎臟中，引起組織的異物炎癥反應成了引起痛風的 禍根。如治療不徹底可致關節(jié)腫大、崎形、僵硬、關節(jié)周圍疲斑、結節(jié)、并發(fā)痛風性腎結石、痛 風性腎功能衰竭，痛風性冠屯、病、高血脂、高血壓、泌尿系統(tǒng)結石等臟腑病癥威脅患者的生 命直致生命的終止。
[0007] 隨著我國人民生活水平的提高、壽命的延長、飲食結構的改變(富含核蛋白的食物 增多）、肥胖者的增加，W及對本病的重視程度加強等，痛風已不再是國人的罕見病，其患病 率較15年前增長約15~30倍。痛風好發(fā)于中老年男性中，但是目前中老年女性和青年男性 的發(fā)病率也有所上升。發(fā)病年齡多在50歲W上(63%);在老年患者中，女性發(fā)病率高于男 性，且發(fā)病率由60歲前的7%提高至60歲后的29%。中國疾病預防控制中屯、最新報告顯示， 我國痛風的發(fā)病率高于世界平均水平，全國痛風患者超過屯千萬人，全球痛風病患者高達 1.3 億。
[0008] 抗痛風藥目前品種不多，臨床治療主要W秋水仙堿、非醬體類抗炎藥、激素、促進 尿酸排泄藥(如丙橫舒、橫化酬及苯漠馬?。┖鸵种颇蛩岷铣伤?如別嚷嶺醇)為主。急性發(fā) 病期主要應用飲水仙堿、非醬體類抗炎藥、激素，緩解期主要應用促進尿酸排泄藥、抑制尿 酸合成藥。運些藥物在治療上都有缺陷。療效差、副作用大成為其臨床應用的瓶頸，而且不 能長期使用?，F(xiàn)在市場上也常見一些中成藥制劑來治療痛鳳，但藥效較低。所W目前急需研 制和開發(fā)選擇性強，無副作用，高效并且不會使痛風在停藥后產(chǎn)生反彈的抗痛風新藥。

【發(fā)明內容】

[0009] 本發(fā)明的目的在于提供一種W工業(yè)大麻為主要原料制備的藥物組合物一全麻素 在制藥中的應用。
[0010] 實際上，本發(fā)明設及全麻素在制備治療痛風的藥物中的應用;所述的全麻素由0.3 份~99.7重量份的工業(yè)大麻火麻仁提取物和99.7份~0.3重量份的工業(yè)大麻火麻素混勻制 成。
[0011] 所述的全麻素的原料組成優(yōu)選為工業(yè)大麻火麻仁提取物40份和工業(yè)大麻火麻素 60份。
[0012] 其中，所述的工業(yè)大麻火麻仁提取物通過W下方法制備而成：
[0013] (1)取成熟的工業(yè)大麻火麻仁，經(jīng)烘干、除雜，粉碎后備用；
[0014] (2)在20~85°C條件下，用乙醇對粉碎火麻仁料進行提取，乙醇濃度為95%~ 100% (V/V)，料液比為 1:5~1:20;
[0015] (3)濾出浸提液，減壓濃縮后即為工業(yè)大麻火麻仁提取物。
[0016] 在用乙醇對工業(yè)大麻火麻仁進行提取時，可采用W下多種方式進行：如室溫下浸 提，每批物料浸提2次，每次7~10天;在60~85°C條件下，加熱提取2次，每次1~3小時;超聲 波輔助提取，超聲波頻率30~60kHz，功率100~lOOOW，提取時間30~60min，浸提溫度25~ 50°C ;亦可采用微波輔助提取等其它現(xiàn)有技術。
[0017]所述的工業(yè)大麻火麻素通過W下方法制備而成：
[001引（1)取工業(yè)大麻的花、葉、麻慷或Ξ者的混合物，經(jīng)烘干、除雜、粉碎至10~60目；
[0019] (2)超臨界二氧化碳萃取:將上述粉碎好的工業(yè)大麻原料投入超臨界二氧化碳萃 取裝置中，控制萃取溫度40~50°C，萃取時間30~90min，萃取壓力25~35Mpa，二氧化碳流 量40kg A，分離蓋出口收集萃取物；
[0020] (3)萃取物用0.2~10倍體積的95 %~100 % (V/V)的乙醇洗脫，洗脫次數(shù)為1~3 次；
[0021 ] (4)收集洗脫液，減壓濃縮，真空干燥，粉碎后即得工業(yè)大麻火麻素。
[0022] 所述的工業(yè)大麻的花、葉、麻慷Ξ者混合物的優(yōu)選配比為1:3:2。
[0023] 普通的麻葉、麻花均具有毒性(含有四氨大麻酪THC-毒品大麻的至幻物質）。為排 除原料藥的毒性，本發(fā)明優(yōu)選采用云南生長的工業(yè)大麻品種一一"云麻1號"的花、葉、麻慷 和火麻仁作為原料。按我國相關法律文件規(guī)定，"云麻1號"只能在云南境內種植，并且其花、 葉、麻慷只能在云南境內加工。
[0024] 本發(fā)明的藥物組合物一全麻素可進一步制成不同的藥物制劑，包括口服劑和針 劑，其中口服劑包括膠囊劑、口服液、片劑、滴丸、顆粒劑等，針劑包括注射液劑型及注射用 凍干粉針劑型等。在制備口服制劑時可選用的輔型劑可W是淀粉、糊精或環(huán)糊精、薦糖、硬 脂酸鹽等常規(guī)充填劑。凍干粉針劑可W通過無菌噴霧干燥、低溫真空干燥、冷凍干燥等方法 制備。各制劑的后期制備工藝及設備均屬制藥領域的常規(guī)技術，本發(fā)明對此不作限定，故在 此不予詳述。
[0025] 本發(fā)明的藥物組合物一一全麻素具很強的抗痛風作用，能顯著降低高尿酸血癥小 鼠血清尿酸水平，對正常小鼠血清尿酸水平無顯著影響，可顯著降抑制由尿酸鋼誘導的足 趾腫脹，活性和別嚷嶺醇相當，毒副作用小。故本發(fā)明所述的全麻素具有明確的治療痛風的 作用。
【具體實施方式】
[0026] 下面通過實施例對本發(fā)明作進一步的詳細說明，但實施例并不是對本發(fā)明技術方 案的限定。
[0027] 實施例1
[0028] 采用云南生長的工業(yè)大麻品種一一"云麻1號"的花、葉、麻慷和火麻仁作為原料。 取成熟的工業(yè)大麻火麻仁，經(jīng)烘干、除雜，粉碎后備用；用乙醇對粉碎火麻仁料進行提取(在 60~85 °C條件下，加熱提取2次，每次1~3小時），乙醇濃度為95 %~100 % (V/V)，料液比為 1:5~1:20;濾出浸提液，減壓濃縮后即為工業(yè)大麻火麻仁提取物。
[0029] 取工業(yè)大麻的花、葉、麻慷1:3:2質量比的混合物，經(jīng)烘干、除雜、粉碎至10~60目； 超臨界二氧化碳萃取:將上述粉碎好的工業(yè)大麻原料投入超臨界二氧化碳萃取裝置中，控 制萃取溫度40~50°C，萃取時間30~90min，萃取壓力25~35Mpa，二氧化碳流量40kg/h，分 離蓋出口收集萃取物;萃取物用0.2~10倍體積的95%~100% (V/V)的乙醇洗脫，洗脫次數(shù) 為1~3次;收集洗脫液，減壓濃縮，真空干燥，粉碎后獲得工業(yè)大麻火麻素。
[0030] 取工業(yè)大麻火麻仁提取物40份，工業(yè)大麻火麻素60份，混勻，得所需的全麻素 B。
[0031] 實施例2
[0032] 重復實施例1，有W下不同點：在用乙醇對工業(yè)大麻火麻仁進行提取時，室溫下浸 提，每批物料浸提2次，每次7~10天。取工業(yè)大麻的花、葉、麻慷1:1:1質量比的混合物作為 工業(yè)大麻火麻素的提取原料。
[0033] 取工業(yè)大麻火麻仁提取物0.3份，工業(yè)大麻火麻素99.7份，混勻，得所需的全麻素 A。
[0034] 實施例3
[0035] 重復實施例1，有W下不同點：在用乙醇對工業(yè)大麻火麻仁進行提取時，采用超聲 波輔助提取，超聲波頻率30~60kHz，功率100~1000W，提取時間30~60min，浸提溫度25~ 50°C。取工業(yè)大麻的花、葉、麻慷3:2:1質量比的混合物作為工業(yè)大麻火麻素的提取原料。
[0036] 取工業(yè)大麻火麻仁提取物99.7份，工業(yè)大麻火麻素0.3份，混勻，得所需的全麻素 C。
[0037] 實施例4
[0038] 取實施例1所得藥物100克(過80目篩），加入60克微晶纖維素，過80目篩Ξ遍，混合 均勻，噴入95%乙醇溶液，制軟材，過40目篩制粒，60°C干燥半小時，分裝于3#膠囊中，侶塑 復合包裝，制得全麻素膠囊劑。
[0039] 實施例5
[0040] 取實施例2所得藥物，加入物料量5~20%的干淀粉及1~5%的硬脂酸儀等，經(jīng)混 合，制粒，干燥，壓片，制得全麻素片劑。
[0041 ] 實施例6
[0042] 取實施例3所得藥物，加入薦糖水及常規(guī)量的防腐劑，穩(wěn)定劑等輔料。過濾、滅菌， 分裝入lOmL瓶中，制成全麻素口服液。
[0043] 實施例7
[0044] 取實施例1所得藥物，加入注射用水溶解，加入2.0%。活性炭，攬拌，過濾，繼W用 0.45μπι、0.22μπι微孔濾膜分級過濾，補充注射用水，分裝于西林瓶中，冷凍干燥，回充高純度 氮氣，加塞，壓蓋，包裝，制得全麻素注射液。
[0045] 應用實施例1全麻素對高尿酸血癥小鼠尿酸的影響
[0046] 選取體重18~2?昆明種小鼠60只，雌雄各半，隨機分為6組，每組10只，即正常對 照組、模型組、陽性藥別嚷醇片(40mg/kg)組、全麻素 A、B、C組(20mg/kg)。灌胃給藥，1次/d， 正常對照組和模型組灌胃給予等容量蒸饋水，連續(xù)12d。末次給藥化后腹腔注射次黃嚷嶺 lOmg/kg，化后眼球取血，3000;r/min離屯、lOmin，取上清液測血清尿酸含量。
[0047] 實驗結果表明，與正常對照組比較，模型組小鼠血清尿酸含量明顯升高，有顯著性 差異(P<0.05)，提示造模成功。給予全麻素后，與模型組比較，全麻素 A、B、C組均能顯著降 低小鼠血清尿酸含量，差異具有顯著性(P<〇.05~0.01);與別嚷嶺片組比較，全麻素 A、B、C 組降小鼠血清尿酸含量效果均好于別嚷嶺片組，差異具有顯著性(P<〇.05)。提示，全麻素 對次黃嚷嶺所致的小鼠血尿酸有降低作用，效果好于別嚷嶺片。結果見表1。
[004引表1全麻素對次黃嚷嶺誘導的高尿酸血癥小鼠尿酸的影響（?±5)
[0049]
[0050] 注:與正常對照樣比較，Ap<〇. 05,與模型組比較，沖<0.05，*沖<0.01，與別嚷醇 片組，比較咕<0.05。
[0051 ]應用實施例2全麻素對正常小鼠尿酸的影響
[0化2] 選取體重18~2?昆明種小鼠40只，雌雄各半，隨機分為4組，每組10只，即正常對 照組，全麻素 A、B、C組(20mg/kg)。灌胃給藥，1次/d，正常對照組和模型組灌胃給予等容量蒸 饋水，連續(xù)12d。末次給藥化眼球取血，300化/min離屯、lOmin，取上清液測血清尿酸含量。 [0053]實驗結果表明，與正常對照組比較，給予全麻素后，各組對小鼠血清尿酸含量均無 差異(P>0.05)。提示，全麻素對正常小鼠血尿酸無顯著影響。結果見表2。
[0化4]表2全麻素對正常小鼠尿酸的影響（X。） Γ00551
[0056]應用實施例3全麻素對微晶型尿酸鋼結晶(MSU)致大鼠足巧腫脹的影響 [0化7] Μ洲的制備：將5g尿酸置lOOOmL沸水中，用化0H調pH至7.4，加熱至95°(：。放室溫條 件冷卻并輕輕攬拌，過濾即得MSU，將Μ洲置于200°C高溫滅菌，臨用時用無菌生理鹽水配成 lOOmg/mL的混懸液備用。
[0化引選取體重180~220gWistar雄性大鼠60只，隨機分為6組，每組10只，即正常對照 組、模型組、陽性藥別嚷醇片組(40mg/kg)、全麻素 A、B、C組(20mg/kg)。灌胃給藥，1次/d，正 常對照組和模型組灌胃給予等容量蒸饋水，連續(xù)15d。末次給藥化后，于大鼠右后足巧皮下 注射0.15mLMSU(100mg/mL)致炎，分別于致炎前后測定右后足巧周徑。觀察和測定注射后第 化、2h、化、5h、化不同時刻大鼠右后足巧腫脹情況及其周徑，計算其腫脹度。足巧腫脹度= (t時間周徑-to時間周徑)/t0時間周徑X 100%。
[0059] 結果表明，與正常對照組比較，模型組大鼠足巧腫脹度明顯升高，有顯著性差異(P <0.01)，提示造模成功。全麻素與模型組比較，各組均能顯著抑制大鼠足巧腫脹，差異具有 顯著性(P<0.05，P<0.01)，與別嚷嶺片組比較，全麻素組抑制大鼠足巧腫脹好于別嚷嶺片 組，差異具有顯著性(P<〇.05)。提示，全麻素對MSU所致大鼠足巧腫脹的程度有明顯的抑制 作用，效果好于別嚷嶺片。結果見表3。
[0060] 表3全麻素對大鼠足巧腫脹率的影響U轉
[0061]
[0063] 注：與正常對照樣比較，皿P<0.05,與模型組比較，沖<0.05，*沖<0.01，與別嚷 醇片組，比較#P<〇.〇5。
【主權項】
1. 全麻素在制備治療痛風的藥物中的應用；所述的全麻素由0.3份~99.7重量份的工 業(yè)大麻火麻仁提取物和99.7份~0.3重量份的工業(yè)大麻火麻素混勻制成。2. 根據(jù)權利要求1所述的應用，其特征在于:所述的全麻素的原料組成優(yōu)選為工業(yè)大麻 火麻仁提取物40份和工業(yè)大麻火麻素60份。3. 根據(jù)權利要求1所述的應用，其特征在于:所述的工業(yè)大麻火麻仁提取物通過以下方 法制備而成： (1) 取成熟的工業(yè)大麻火麻仁，經(jīng)烘干、除雜，粉碎后備用； (2) 在20~85°C條件下，用乙醇對粉碎火麻仁料進行提取，乙醇濃度為95 %~100% (V/ V)，料液比為1:5~1:20; (3) 濾出浸提液，減壓濃縮后即為工業(yè)大麻火麻仁提取物。4. 根據(jù)權利要求1所述的應用，其特征在于:所述的工業(yè)大麻火麻素通過以下方法制備 而成： (1) 取工業(yè)大麻的花、葉、麻糠或三者的混合物，經(jīng)烘干、除雜、粉碎至10~60目； (2) 超臨界二氧化碳萃取:將上述粉碎好的工業(yè)大麻原料投入超臨界二氧化碳萃取裝 置中，控制萃取溫度40~50°C，萃取時間30~90min，萃取壓力25~35Mpa，二氧化碳流量 40kg/h，分離釜出口收集萃取物； (3) 萃取物用0.2~10倍體積的95 %~100 % (V/V)的乙醇洗脫，洗脫次數(shù)為1~3次； (4) 收集洗脫液，減壓濃縮，真空干燥，粉碎后即得工業(yè)大麻火麻素。5. 根據(jù)權利要求4所述的應用，其特征在于:所述的工業(yè)大麻的花、葉、麻糠三者混合物 的優(yōu)選配比為1:3:2。6. 根據(jù)權利要求1所述的應用，其特征在于:所述的工業(yè)大麻的品種優(yōu)選為"云麻1號"。
【文檔編號】A61P19/06GK105998191SQ201610414789
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2016年6月14日
【發(fā)明人】陳天睿, 胡瀞月
【申請人】云南瑞酚生物科技有限公司