癌細(xì)胞凋亡的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明描述了一種治療劑，其能夠同時(shí)、依次、或分別地直接或間接地作用于以下蛋白：N?甲基?D?天冬氨酸(NMDA)、環(huán)氧合酶?2(COX?2)、腫瘤壞死因子α(TNF?α)、核因子?κB(NFκB)、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(例如，CDK2/A和CDK5/p25)、組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶(HAT)和法尼基轉(zhuǎn)移酶。本發(fā)明尤其描述了作為治療劑的地塞米諾，或其衍生物。
【專利說明】
癌細(xì)胞凋亡
[0001 ]本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2010年9月10日，發(fā)明名稱為"癌細(xì)胞凋亡"的中國專利申請(qǐng) No .2010800402207 的分案申請(qǐng)。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明提供了用于治療癌癥的藥物和方法，特別是一種使癌細(xì)胞凋亡的療法。更 具體而言，本發(fā)明提供了通過凋亡來治療除黑素瘤以外的癌癥的地塞米諾或其衍生物。
【背景技術(shù)】
[0003] 美國專利如.4,876,276中公開的地塞米諾((^1&11 &1^11〇1)為1，1二甲基庚基-(33， 4S)-7-羥基-Δ 6-四氫大麻酸。地塞米諾是一種不影響精神狀態(tài)的大麻素(cannabinoid)， 之前已經(jīng)證明其能夠在體外快速殺死黑素瘤細(xì)胞。
[0004] 國際專利申請(qǐng)W0 2009/007700描述了地塞米諾在治療黑素瘤癌細(xì)胞中的用途。其 描述了地塞米諾的致凋亡作用，但沒有公開其作用機(jī)制，并且在當(dāng)時(shí)也沒有完全理解該作 用機(jī)制。因此，此前也就無法預(yù)見該藥物在用于除黑素瘤以外的其它癌細(xì)胞中的可應(yīng)用性。 在該已有申請(qǐng)中，公開了地塞米諾是通過抑制黑素瘤細(xì)胞的核因子ic-B(NFkB)，從而治療黑 素瘤的。此外，也已經(jīng)證明了地塞米諾在黑素瘤中既誘導(dǎo)凋亡，又抑制細(xì)胞的增殖。
[0005] 我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)與僅通過與NFkB結(jié)合相比，地塞米諾的作用機(jī)制要更加復(fù)雜。與TO '700中預(yù)期的相比，本發(fā)明的創(chuàng)造性在于以下創(chuàng)新點(diǎn)：由于對(duì)作用機(jī)制的新的認(rèn)識(shí)，從而確 定了地塞米諾能夠在其中誘導(dǎo)凋亡的其它類型的癌癥。其具有復(fù)雜的結(jié)合屬性以及其它間 接作用。這使我們認(rèn)識(shí)到，地塞米諾出乎意料地在更多的癌癥中起作用，而不僅僅是黑素 瘤，并且其還具有所需的選擇性致凋亡作用。目前我們已經(jīng)驚奇地發(fā)現(xiàn)，地塞米諾不僅在黑 素瘤中有效，其在其它一些癌癥中也有效。
[0006] 地塞米諾的至今未公開的結(jié)合屬性以及間接作用表明，其能夠在其他類型的癌癥 中有效地誘導(dǎo)凋亡，而不僅僅是黑素瘤。由于對(duì)地塞米諾的作用方式的新的認(rèn)識(shí)，目前我們 已經(jīng)通過研究確定了那些對(duì)地塞米諾誘導(dǎo)的凋亡敏感的癌癥。基于此，已經(jīng)對(duì)相關(guān)的細(xì)胞 系進(jìn)行了檢測(cè)，并且已經(jīng)證實(shí)了該推測(cè)。
[0007] 國際專利申請(qǐng)No.W0 03/077832描述了地塞米諾在降低癌細(xì)胞增殖中的用途。此 外，還描述了該增殖的降低與炎癥相關(guān)基因的調(diào)控有關(guān)。
[0008] W0'832僅提供了針對(duì)胰腺腫瘤和結(jié)腸直腸腫瘤的可能性證據(jù)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，"高 達(dá)15μΜ的地塞米諾的存在對(duì)Aspc-Ι的增殖沒有影響，而在相同濃度下，Panc-Ι細(xì)胞的增殖 被抑制26 %"。其還指出，"通過調(diào)節(jié)促/抗炎介質(zhì)而起作用的"地塞米諾"也許對(duì)某些類型的 腫瘤的治療有效"。
[0009] 因此，雖然地塞米諾在癌癥治療中的用途已被公開，但是本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以 理解，細(xì)胞增殖的減少可以通過防止癌的擴(kuò)散或生長(zhǎng)來降低癌癥的影響，但是不會(huì)對(duì)癌本 身有致命性地影響，因此，可以依靠(例如）外科手術(shù)技術(shù)或者其它化學(xué)療法來使得癌發(fā)生 細(xì)胞凋亡。
[0010]然而，雖然地塞米諾對(duì)炎癥有效果、從而對(duì)細(xì)胞增殖有效果，但是沒有任何證據(jù)表 明其具有任何凋亡作用。
[0011] W0'832承認(rèn)其沒有清楚地了解地塞米諾的作用機(jī)制。其在第1頁第24至25行實(shí)際 指出，"盡管如此，仍然不清楚大麻素類衍生物的某些治療效果的機(jī)制"。此外，W0'832描述 了對(duì)于脊椎損傷導(dǎo)致的神經(jīng)損傷、大腦局部缺血和神經(jīng)退行性疾病(例如阿爾茲海默癥和 帕金森?。┒裕厝字Z和其它大麻素將是引人注意的治療候選物。就這點(diǎn)而言，可以容 易地理解:這些大麻素的任何凋亡作用將不是人們所希望的。
[0012] 現(xiàn)有技術(shù)暗示了地塞米諾可治療這些癌癥，但并不是通過誘導(dǎo)凋亡而進(jìn)行的。關(guān) 鍵點(diǎn)在于選擇性凋亡的誘導(dǎo)，這是現(xiàn)有技術(shù)所預(yù)料不到的。
[0013] 發(fā)明概述
[0014] 本發(fā)明公開了一種導(dǎo)致癌細(xì)胞凋亡的化合物，這提供了一種特別有利的使癌細(xì)胞 凋亡的療法，并且所述化合物減少了細(xì)胞增殖。
[0015] 已經(jīng)公開了地塞米諾是一種非競(jìng)爭(zhēng)性匪DA受體阻斷劑，除此以外，還表明其能夠 抑制NFkB。然而，目前我們已經(jīng)令人驚奇地證明，地塞米諾能夠有效地結(jié)合于或間接地作用 于大量至今仍不知道其與地塞米諾發(fā)生相互作用的蛋白質(zhì)位點(diǎn)。
[0016] 這些蛋白質(zhì)位點(diǎn)包括N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體、環(huán)氧合酶-2(C0X-2)、腫瘤 壞死因子a(TNF-a)和核因子-kB(NFkB)。之前已經(jīng)報(bào)道了地塞米諾在這些位點(diǎn)具有活性。然 而之前沒有報(bào)道的是，除在這些位點(diǎn)具有活性以外，地塞米諾還在以下位點(diǎn)具有活性，即， 細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(例如，CDK2/A和CDK5/p25)、組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶(HAT)和法尼基轉(zhuǎn) 移酶。
[0017] 本發(fā)明進(jìn)一步研究了作用機(jī)制，并且目前了解到，地塞米諾及其衍生物對(duì)很多癌 細(xì)胞都有凋亡作用。因此，利用地塞米諾及其衍生物使除黑素瘤以外的癌細(xì)胞發(fā)生凋亡本 身就是新穎的。
[0018] 由于發(fā)現(xiàn)地塞米諾可導(dǎo)致癌細(xì)胞的凋亡，因此，這提供了一種特別有利的療法，其 可減少細(xì)胞增殖并且導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。
[0019] 更詳細(xì)地，地塞米諾的已知的直接和間接的靶標(biāo)為：
[0020] N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體
[0021] 地塞米諾原本被開發(fā)為神經(jīng)保護(hù)劑。其神經(jīng)保護(hù)作用是由于其能夠阻斷NMDA受 體。它立體特異性地阻斷NMDA受體，這通過與這樣的位點(diǎn)發(fā)生相互作用，該位點(diǎn)接近但區(qū)別 于非競(jìng)爭(zhēng)性NMDA受體拮抗劑的位點(diǎn)，并區(qū)別于谷氨酸、甘氨酸和聚胺的識(shí)別位點(diǎn)。與其它一 些非競(jìng)爭(zhēng)性NMDA受體拮抗劑不同的是，地塞米諾不會(huì)產(chǎn)生影響精神狀態(tài)的效果，并且通常 在人體中具有良好的耐受性。
[0022] 環(huán)氧合酶 _2(C0X_2)
[0023] 地塞米諾具有與其NMDA受體阻斷能力無關(guān)的抗炎癥以及抗氧化特性。該抗炎癥活 性與地塞米諾能夠減少由環(huán)氧合酶-2(C0X-2)產(chǎn)生的PGE2的分泌有關(guān)。C0X-2是環(huán)氧合酶異 構(gòu)體中的一種，其中所述環(huán)氧合酶異構(gòu)體與花生四烯酸(AA)代謝為前列腺素(PG)和其它類 花生酸有關(guān)，其中類花生酸是一個(gè)已知的表現(xiàn)出炎癥性質(zhì)并且與炎癥有關(guān)的化合物家族。 大多數(shù)常見的NSAID(非留族抗炎癥藥物)通過對(duì)酶活性位點(diǎn)進(jìn)行修飾來抑制C0X的活性，從 而防止AA底物轉(zhuǎn)化為PGE2(參見文獻(xiàn)Hinz B · et al，J · Pharm · Exp · Ther · 300 : 367-375， 2002)。冊(cè)2003/077832公開了地塞米諾所顯示出的PGE2抑制活性不是在C0X-2酶活性的水 平上，而是發(fā)生在基因調(diào)控的水平上。
[0024] 腫瘤壞死因子a(TNF-a)
[0025] 已發(fā)現(xiàn)地塞米諾能夠阻斷TNF-a的產(chǎn)生或作用。這種抑制作用最可能發(fā)生在轉(zhuǎn)錄 后的水平上。
[0026] 如國際專利申請(qǐng)W0 97/11668和W0 01/98289所公開的，已發(fā)現(xiàn)地塞米諾阻斷了 TNF-a的產(chǎn)生或作用。由于在頭部損傷模型中地塞米諾未影響TNF-a的mRNA水平，因此推測(cè) 對(duì)細(xì)胞因子的抑制發(fā)生在轉(zhuǎn)錄后階段(參見文獻(xiàn)Shohami E.et al.，J.Neuroimmuno.72: 169-77,1997)〇
[0027] 人TNF-α首先被翻譯成一個(gè)27kd的跨膜前體蛋白，其被TNF-α轉(zhuǎn)化酶(TACE)切割成 17kd的分泌形式。在RT-PCR實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，Shoshany等人報(bào)道了地塞米諾對(duì)TNF-α的mRNA沒 有顯著影響，但是卻顯著降低了TACE的mRNA水平，這支持了該藥物在分泌抑制的水平上發(fā) 揮作用的假設(shè)。
[0028] 核因子 kB(NFkB)
[0029] 有實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，地塞米諾通過抑制IKB2的磷酸化和降解，來間接抑制核因子κΒ (NFkB)〇
[0030] Juttler，E等人(2004) (Neuropharmacology 47(4): 580-92)提供了地塞米諾抑制 NFkB的證據(jù)。地塞米諾抑制了（ 1 )NF_kB抑制劑ΙκΒα的磷酸化和降解，以及NF-κΒ向細(xì)胞核的 轉(zhuǎn)運(yùn);地塞米諾降低了（2)NF_kB的轉(zhuǎn)錄活性以及(3)NF_kB靶基因腫瘤壞死因子-α和白細(xì)胞 介素-6 (TNF-α和IL-6)的mRNA累積。
[0031] 地塞米諾的之前未知的靶標(biāo)為：
[0032] 細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶:CDK2/A和CDK5/p25
[0033]直接檢測(cè)時(shí)，地塞米諾在抗⑶K2和⑶K5方面沒有顯著的直接活性。然而我們相信， 在存在更多的可能介導(dǎo)該作用的細(xì)胞內(nèi)網(wǎng)絡(luò)的情況下，CDK會(huì)受到間接的影響。
[0034] 組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶(HAT)
[0035]組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶是一個(gè)已知的癌癥靶標(biāo)。沒有檢測(cè)數(shù)據(jù)表明地塞米諾是否在抗 該靶標(biāo)方面具有活性，但是在該靶標(biāo)處具有預(yù)測(cè)活性，因此這將是有利的。
[0036]法尼基轉(zhuǎn)移酶
[0037] 法尼基轉(zhuǎn)移酶是一個(gè)已知的癌癥靶標(biāo)。沒有檢測(cè)數(shù)據(jù)表明地塞米諾是否在抗該靶 標(biāo)方面具有活性，但是在該靶標(biāo)處具有預(yù)測(cè)活性。
[0038] 本文描述了地塞米諾可作用于不止一種被認(rèn)為在癌癥和癌癥治療中重要的蛋白。 在這些作用中，有些是直接的，而有些是間接的。有著重要意義的是，地塞米諾可作用于很 多靶標(biāo)，這使該化合物在一系列癌癥中是有益的。
[0039] 細(xì)胞系數(shù)據(jù)表明，地塞米諾在乳腺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、非小細(xì)胞肺癌和成膠質(zhì) 細(xì)胞瘤中是有效的。
[0040] 因此，根據(jù)本發(fā)明的第一個(gè)方面，我們提供了一種治療劑，該治療劑能夠同時(shí)、依 次、或分別地作用于以下蛋白：N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)、環(huán)氧合酶-2(C0X-2)、腫瘤壞死 因子a (TNF-a)、核因子-κΒ(NFkB)、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(例如，CDK2/A和CDK5/p25)、組 蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶(HAT)和法尼基轉(zhuǎn)移酶。本發(fā)明的該方面尤其在以下方面是特別有益的：其 提供了用于結(jié)合上述蛋白的單一治療劑。
[0041] 應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的一個(gè)具體方面提供了地塞米諾或其衍生物，其用于同時(shí)、依 次、或分別地作用于以下蛋白：N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)、環(huán)氧合酶-2(C0X-2)、腫瘤壞死 因子α (TNF-α)、核因子-κΒ(NFkB)、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(例如，CDK2/A和CDK5/p25)、組 蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶(HAT)和法尼基轉(zhuǎn)移酶。
[0042] 因此，根據(jù)本發(fā)明的另一方面，我們提供了一種能夠同時(shí)、依次、或分別地作用于 以下蛋白：N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)、環(huán)氧合酶-2(C0X_2)、腫瘤壞死因子a(TNF-a)、核因 子-kB(NFkB)、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（例如，CDK2/A和CDK5/p25)、組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶 (HAT)和法尼基轉(zhuǎn)移酶的治療劑，該治療劑用于癌細(xì)胞的凋亡，其中，所述癌細(xì)胞選自原發(fā) 癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、非小細(xì)胞肺癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、淋巴瘤、間皮瘤、肝癌、肝內(nèi)膽 管癌、食道癌、胰腺癌、胃癌（stomach cancer)、喉癌、腦癌、卵巢癌、睪丸癌、宮頸癌、口腔 癌、咽癌、腎癌、甲狀腺癌（thyroid cancer)、子宮癌、膀胱癌、肝細(xì)胞癌、甲狀腺腫瘤 (thyroid carcinoma)、骨肉瘤、小細(xì)胞肺癌、白血病、骨髓瘤、胃腫瘤(gastric carcinoma) 和轉(zhuǎn)移癌中的一種或多種。
[0043] 如上文所述，地塞米諾可直接或間接地作用于上述蛋白質(zhì)位點(diǎn)，這使得其成為一 種用于多種癌細(xì)胞凋亡的合適的治療劑。
[0044] 根據(jù)本發(fā)明的另一方面，我們提供了地塞米諾或其衍生物，其用于使患者的癌發(fā) 生凋亡，其中，所述癌選自胰腺癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、胃腫瘤、食道癌、卵巢癌、腎癌和甲狀腺腫 瘤中的一種或多種。
[0045] 根據(jù)本發(fā)明的另一方面，我們提供了地塞米諾或其衍生物，其用于使患者的癌發(fā) 生凋亡，其中，所述癌選自原發(fā)癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、非小細(xì)胞肺癌、成膠質(zhì)細(xì)胞 瘤、淋巴瘤、間皮瘤、肝癌、肝內(nèi)膽管癌、食道癌、胰腺癌、胃癌、喉癌、腦癌、卵巢癌、睪丸癌、 宮頸癌、口腔癌、咽癌、腎癌、甲狀腺癌、子宮癌、膀胱癌、肝細(xì)胞癌、甲狀腺腫瘤、骨肉瘤、小 細(xì)胞肺癌、白血病、骨髓瘤、胃腫瘤和轉(zhuǎn)移癌中的一種或多種。
[0046] 因此，地塞米諾或其衍生物應(yīng)是治療有效量的。根據(jù)本發(fā)明，治療有效量應(yīng)當(dāng)指凋 亡作用的有效量。
[0047] 除凋亡作用以外，根據(jù)(特別是)癌癥的性質(zhì)，地塞米諾或其衍生物還可以提供其 它的治療癌癥的特性，例如抑制腫瘤生成、抑制細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞毒性。
[0048] 從對(duì)地塞米諾及其衍生物的作用機(jī)制的描述中，應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到，根據(jù)本發(fā)明可對(duì)多 種癌癥進(jìn)行凋亡作用方面的治療?？墒黾暗木唧w的癌包括但不限于：乳腺癌、結(jié)腸癌、前列 腺癌、非小細(xì)胞肺癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、淋巴瘤、肝癌、肝內(nèi)膽管癌、食道癌、胰腺癌、胃癌、喉 癌、腦癌、卵巢癌、睪丸癌、宮頸癌、口腔癌、咽癌、腎癌、甲狀腺癌、子宮癌、膀胱癌和轉(zhuǎn)移癌。 可述及的更具體的癌包括:選自胰腺癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、胃腫瘤、食道癌、卵巢癌、腎癌和甲 狀腺腫瘤中的一種或多種的癌?？墒黾暗母唧w的癌包括:選自原發(fā)癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、前 列腺癌、非小細(xì)胞肺癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、淋巴瘤和轉(zhuǎn)移癌中的一種或多種的癌。因此，根據(jù)本 發(fā)明的發(fā)生凋亡的癌細(xì)胞可以是癌變前的、惡性的、轉(zhuǎn)移性的、或者多重耐藥性的癌細(xì)胞， 以及它們的組合。特別的是，我們發(fā)現(xiàn)地塞米諾或其衍生物在轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞的凋亡中是有 效的。
[0049]根據(jù)本發(fā)明的另一方面，我們提供了地塞米諾或其衍生物在制備用于使患者的癌 凋亡的藥物中的用途，其中，所述癌選自原發(fā)癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、非小細(xì)胞肺癌、 成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、淋巴瘤、間皮瘤、肝癌、肝內(nèi)膽管癌、食道癌、胰腺癌、胃癌、喉癌、腦癌、卵巢 癌、睪丸癌、宮頸癌、口腔癌、咽癌、腎癌、甲狀腺癌、子宮癌、膀胱癌、肝細(xì)胞癌、甲狀腺腫瘤、 骨肉瘤、小細(xì)胞肺癌、白血病、骨髓瘤、胃腫瘤和轉(zhuǎn)移癌中的一種或多種。
[0050] 在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，提供了地塞米諾或其衍生物在制備用于使患 者的癌凋亡的藥物中的用途，其中，所述癌選自胰腺癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、胃腫瘤、食道癌、卵 巢癌、腎癌和甲狀腺腫瘤中的一種或多種。在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，提供了地 塞米諾或其衍生物在制備用于使患者的癌凋亡的藥物中的用途，其中，所述癌選自原發(fā)癌、 乳腺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、非小細(xì)胞肺癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、淋巴瘤和轉(zhuǎn)移癌中的一種或多 種。
[0051] 根據(jù)本發(fā)明的這個(gè)方面，我們提供了如上文所述的用途，其中，對(duì)患者施用的地塞 米諾或其衍生物的量足夠使地塞米諾的血漿濃度達(dá)到1〇μΜ至20μΜ。
[0052] 根據(jù)本發(fā)明的另一方面，我們提供了如上文所述的用途，其中，地塞米諾或其衍生 物的量足以使治療劑的血漿濃度達(dá)到至少?〇μΜ，并且在患者體內(nèi)維持至少2小時(shí)。
[0053] 根據(jù)本發(fā)明的另一方面，我們提供了一種治療癌癥的方法，其中，所述方法包括使 癌凋亡，其包括向所需患者施用凋亡作用有效量的地塞米諾或其衍生物，其中，所述癌選自 原發(fā)癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、非小細(xì)胞肺癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、淋巴瘤、間皮瘤、肝癌、肝 內(nèi)膽管癌、食道癌、胰腺癌、胃癌、喉癌、腦癌、卵巢癌、睪丸癌、宮頸癌、口腔癌、咽癌、腎癌、 甲狀腺癌、子宮癌、膀胱癌、肝細(xì)胞癌、甲狀腺腫瘤、骨肉瘤、小細(xì)胞肺癌、白血病、骨髓瘤、胃 腫瘤和轉(zhuǎn)移癌中的一種或多種。
[0054] 在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，提供了一種如上文所述的治療癌癥的方法， 其中，所述癌選自胰腺癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、胃腫瘤、食道癌、卵巢癌、腎癌和甲狀腺腫瘤中的 一種或多種。在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，提供了一種治療如上文所述的原發(fā)癌、 乳腺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、非小細(xì)胞肺癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、淋巴瘤和轉(zhuǎn)移癌等癌癥的方法。
[0055] 本發(fā)明尤其提供了一種治療癌癥的方法，其中，所述方法包括使癌凋亡，其包括施 用治療有效量的制劑，該制劑能夠同時(shí)、依次、或分別地直接或間接地作用于以下蛋白：Ν-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)、環(huán)氧合酶-2(C0X_2)、腫瘤壞死因子a(TNF-c〇、核因子-kB(NFkB)、 細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(例如CDK2/A和CDK5/p25)、組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶(HAT)和法尼基轉(zhuǎn) 移酶。本發(fā)明的這個(gè)方面尤其在以下方面是特別有益的:其提供了一種方法，該方法包括施 用作用于上述蛋白的單一治療劑。
[0056] 更具體而言，根據(jù)本發(fā)明的該方面的方法包括:對(duì)需要施用該療法的患者施用治 療有效量的地塞米諾或其衍生物。
[0057] 本發(fā)明的方法可包括:施用足以抑制癌細(xì)胞的腫瘤生成的治療有效量的地塞米諾 或其衍生物。
[0058] 可選的或除此以外的是，所述方法可包括:施用足以在癌細(xì)胞中誘導(dǎo)細(xì)胞毒性的 治療有效量的地塞米諾或其衍生物。
[0059] 可以向患者施用的治療劑(例如地塞米諾）的量，（尤其)可以根據(jù)癌癥的性質(zhì)、癌 癥的嚴(yán)重性等進(jìn)行改變。因此，例如，向患者施用的地塞米諾的治療有效量可足以使地塞米 諾的血漿濃度達(dá)到1〇μΜ至20μΜ。
[0060] 更具體而言，所述方法可包括:施用有效量的治療劑，例如地塞米諾或其衍生物， 所述有效量足以使治療劑的血漿濃度達(dá)到至少?ΟμΜ，并且在患者體內(nèi)維持至少2小時(shí)。
[0061] 我們還提供了一種同時(shí)、依次、或分別地作用于蛋白Ν-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)、 環(huán)氧合酶-2(C0X_2)、腫瘤壞死因子a(TNF-a)、核因子-kB(NFkB)、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶 (例如⑶K2/A和CDK5/p25)、組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶(HAT)和法尼基轉(zhuǎn)移酶的方法，該方法包括施 用有效量的地塞米諾或其衍生物。
[0062] 根據(jù)本發(fā)明的另一方面，我們提供了一種包含地塞米諾或其衍生物的藥物組合 物，其中，所存在的地塞米諾或其衍生物的量足以使地塞米諾的血漿濃度達(dá)到1〇μΜ至20μΜ。
[0063] 我們還提供了一種包含地塞米諾或其衍生物的藥物組合物，其中，地塞米諾或其 衍生物的量足以使地塞米諾的血漿濃度達(dá)到至少1〇μΜ，并且在患者體內(nèi)維持至少2小時(shí)。
[0064] 本發(fā)明預(yù)期，癌細(xì)胞可以是癌變前的、惡性的、原發(fā)的、轉(zhuǎn)移性的、或多重耐藥性 的。
[0065] 可選的是，對(duì)癌癥的治療可包括:通過使有效量的地塞米諾或其衍生物與癌細(xì)胞 相接觸，從而抑制癌細(xì)胞的腫瘤生成。抑制腫瘤生成還可以包括:在癌細(xì)胞中誘導(dǎo)細(xì)胞毒性 和/或細(xì)胞凋亡。
[0066] 此外，本發(fā)明的方法是有益的，尤其是因?yàn)榕c目前所使用的化療劑相比，其顯示出 毒性的降低、副作用的減少和/或耐藥性的降低。
[0067] 可進(jìn)一步預(yù)期的是，可以將第二治療劑和地塞米諾或其衍生物聯(lián)合提供至癌細(xì) 胞，從而治療和/或抑制癌。第二治療劑可以包括化療劑、免疫治療劑、基因治療劑、或者放 射治療劑。當(dāng)根據(jù)本發(fā)明的治療方法中包含第二治療劑時(shí)，該第二治療劑可以分別、同時(shí)、 或依次與地塞米諾或其衍生物一起施用。
[0068] 雖然多種第二治療劑或者其它治療劑可用于與地塞米諾或其衍生物聯(lián)合使用，但 是優(yōu)選的是，第二治療劑或其它治療劑可選自由化療劑、免疫治療劑、基因治療劑和放射治 療劑所組成的組中。
[0069]本文所使用的術(shù)語"衍生物"應(yīng)包括地塞米諾的任何通常已知的衍生物，例如(尤 其是)溶劑化物。制備、純化和/或處理本文所述的化合物的相應(yīng)溶劑化物可能是方便的或 合乎需要的，其可以用于任何一種所述的用途/方法中。本文所使用的術(shù)語溶劑化物是指溶 質(zhì)（例如化合物或化合物的鹽)與溶劑的復(fù)合物。如果溶劑是水，則溶劑化物可以稱為水合 物，例如，根據(jù)每分子底物中所存在的水分子的數(shù)量，可以為一水合物、二水合物、三水合物 等。術(shù)語衍生物應(yīng)尤其包括鹽。合適的地塞米諾的鹽是公知的，并且在現(xiàn)有技術(shù)中進(jìn)行了描 述。有機(jī)酸和無機(jī)酸以及堿的鹽可以用于制備可藥用的鹽。所述酸包括但不限于氫氟酸、鹽 酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、檸檬酸、琥珀酸、馬來酸和棕櫚酸。所述堿包括諸如氫 氧化鈉和氫氧化銨這樣的化合物。本領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知可以用于制備地塞米諾的可藥用 季銨衍生物的季銨化劑。其包括但不限于碘甲烷和碘乙烷以及硫酸鹽。
[0070] 地塞米諾、其衍生物和/或它們的組合物本身是已知的，并且可以利用本領(lǐng)域技術(shù) 人員已知的方法進(jìn)行制備，或者可以通過商購獲得。特別是，美國專利No.4,876,276公開了 地塞米諾及其制備方法。
[0071] 根據(jù)本發(fā)明的另一方面，我們提供了如上文所述的地塞米諾或其衍生物的用途或 者方法，其中，將地塞米諾或其衍生物以與可藥用的佐劑、稀釋劑、或載體形成的混合物的 形式進(jìn)行施用。
[0072] 根據(jù)(尤其是)待治療的癌癥的性質(zhì)，可以以多種方式施用地塞米諾或其衍生物。 因此，可以局部、透皮、皮下、靜脈、或經(jīng)口施用地塞米諾或其衍生物。
[0073] 我們尤其提供了地塞米諾或其衍生物的用途，或者治療方法，其包括局部施用地 塞米諾或其衍生物。
[0074] 因此，在本發(fā)明的用途、方法和/或組合物中，可以以下形式提供化合物：片劑、膠 囊、糖衣藥丸、栓劑、懸浮液、溶液、注射液（例如靜脈注射液、肌肉注射液、或腹膜內(nèi)注射 液）、植入劑、局部(例如透皮)制劑(例如，凝膠、乳劑、藥膏、氣霧劑、或聚合物體系）、或者吸 入劑(例如氣霧劑或粉末制劑）。
[0075] 適合經(jīng)口施用的組合物包括片劑、膠囊、糖衣藥丸、懸浮液、溶液和糖漿劑；
[0076] 適合對(duì)皮膚局部施用的組合物包括乳劑(例如水包油乳劑、油包水乳劑）、藥膏、凝 膠、洗劑、軟膏、潤(rùn)膚劑、膠態(tài)分散體、懸浮液、乳液、油、噴霧劑、泡沫、摩絲等。適合局部施用 的組合物還可以包括(例如）由脂類或?qū)Ｓ孟礈靹┲瞥傻闹|(zhì)體載體。
[0077] 其它的佐劑、稀釋劑、或載體的例子為：
[0078] 用于片劑和糖衣藥丸的是:填充劑，例如乳糖、淀粉、微晶纖維素、滑石和硬脂酸； 潤(rùn)滑劑/助流劑，例如硬脂酸鎂和膠體二氧化硅;崩解劑，例如淀粉乙醇酸鈉和羧甲基纖維 素鈉；
[0079] 用于膠囊的是:預(yù)糊化淀粉或乳糖；
[0080] 用于口腔或可注射溶液或灌腸劑的是:水、二醇類、醇類、甘油、植物油；
[0081 ]用于栓劑的是:天然油或氫化油，或者蠟。
[0082] 可以通過(例如)透皮給藥裝置或合適的媒介物，或者通過(例如)結(jié)合至緩釋膏藥 的軟膏基質(zhì)，來透皮施用所述的化合物或衍生物和/或它們的組合物，或者上述任何組合形 式。這些裝置是有益的，這是因?yàn)榕c（例如）口服或靜脈注射藥物相比，它們可以延長(zhǎng)治療 期。
[0083] 透皮給藥裝置的例子可包括(例如)適于通過患者的皮膚釋放化合物或物質(zhì)的膏 藥、敷料、繃帶或石膏。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知可用于透皮遞送化合物或物質(zhì)的材料和技術(shù)， 并且 682185187、1^3249109、1^3598122、1^4144317、1]54262003和1]54307717給出了示例性 的透皮給藥裝置。
[0084] 下面僅通過實(shí)施例的方式對(duì)本發(fā)明進(jìn)行說明。
[0085] 發(fā)明詳述
[0086] 實(shí)施例1
[0087] 用于評(píng)價(jià)地塞米諾對(duì)細(xì)胞系凋亡的作用的體外檢測(cè)試驗(yàn)
[0088] 方法
[0089] 在24小時(shí)的時(shí)間點(diǎn)上，對(duì)3種黑素瘤細(xì)胞系以375、6-361、11266-4)、2種乳腺癌細(xì) 胞系(10?7、1?^-1?-231)、成纖維細(xì)胞(4681?.161)、結(jié)腸癌(!1(：1'116)、前列腺癌(？(：-3)、成膠 質(zhì)細(xì)胞瘤(U373)和非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)(DMS-114)進(jìn)行檢測(cè)。
[0090]在37 °C、5 %濕⑶2的條件下，在包含10 % (v/v)加熱滅活的胎牛血清(得自英國的 Sigma公司）和2mM L-谷氨酸的RPMI 1640培養(yǎng)基(得自英國的Sigma公司）中，對(duì)上述細(xì)胞系 進(jìn)行培養(yǎng)。收集、洗滌細(xì)胞，將其重懸于生長(zhǎng)培養(yǎng)基中，并進(jìn)行計(jì)數(shù)(Beckman-CoulterVi- CELL XR)。以1.6 X 105細(xì)胞/ml至2.4 X 105細(xì)胞/ml的濃度、12.5μ1/孔的等分試樣，將細(xì)胞鋪 在384組織培養(yǎng)板的中間的240個(gè)孔中。向外周的孔中等份加入50μ1生長(zhǎng)培養(yǎng)基。每種細(xì)胞 系準(zhǔn)備2板。在37 °C、5%濕C02的條件下將上述細(xì)胞板培養(yǎng)過夜。
[0091] 在生長(zhǎng)培養(yǎng)基中制備2倍于檢測(cè)終濃度（125μΜ、31.3μΜ、7.81μΜ、2.00μΜ、0.49 μΜ、〇.12μΜ、〇.〇31μΜ和〇.〇〇8μΜ)的地塞米諾(DMS0的濃度在此稀釋梯度內(nèi)保持恒定，為 0.5%)〇
[0092] 使用順氯氨鉑作為陽性對(duì)照。檢測(cè)終濃度為10μg/ml、2.5μg/ml、0.63μg/ml、0.156 μg/ml、0 · 039μg/ml、0 · 010μg/ml、0 · 002μg/ml和 0 · 0006μg/ml。以每孔12 · 5μ1 向板中加入地 塞米諾或順氯氨鉑稀釋液，做6個(gè)重復(fù)。將12.5μ1生長(zhǎng)培養(yǎng)基加入培養(yǎng)基對(duì)照孔中。在37°C、 5 %濕C02的條件下將上述細(xì)胞板孵育24小時(shí)。
[0093] 使用Apo-ONE'均質(zhì)半胱天冬蛋白酶-3/7檢測(cè)試劑盒檢測(cè)半胱天冬蛋白酶3/7 的水平。在加入半胱天冬蛋白酶底物1小時(shí)、2小時(shí)、3小時(shí)和4小時(shí)之后，利用；pi:exstatic?i? II384酶標(biāo)儀檢測(cè)熒光。將上述4個(gè)時(shí)間點(diǎn)的讀板結(jié)果用于分析。
[0094] 使用CellTiter-Mue? (Pr〇mega)試劑，在同一個(gè)板上對(duì)每種細(xì)胞系進(jìn)行細(xì)胞存活 性檢測(cè)平行實(shí)驗(yàn)。簡(jiǎn)言之，每孔加入25以1〇1丨丁如卜3丨1丨^(?仰11^^)試劑。以500印111震蕩細(xì) 胞板1分鐘，之后將其在37°C、5%C0 2中孵育4小時(shí)。利用FlexStationR Π 384酶標(biāo)儀(激發(fā)波 長(zhǎng)570nm，發(fā)射波長(zhǎng)600nm，截止波長(zhǎng)590nm)檢測(cè)熒光。在同一個(gè)圖表中疊加顯示地塞米諾和 順氯氨鉑的細(xì)胞毒性效應(yīng)。
[0095] 結(jié)果
[0096] 圖卜10分別示出了厶375、6-361、麗266-4、]\〇77、]\?^-]\?-231、4681?.161、!1(：1'116、 PC-3、U373和DMS-114細(xì)胞與順氯氨鉑或者地塞米諾共孵育24小時(shí)之后的凋亡誘導(dǎo)結(jié)果，并 且在表1中對(duì)該結(jié)果進(jìn)行了總結(jié)。此外，還示出了細(xì)胞存活性的評(píng)價(jià)結(jié)果，其是采用顯示細(xì) 胞毒性的CellTiter-Blue 1?檢測(cè)來進(jìn)彳丁檢測(cè)的。
[0097] 順氯氨鉑被用作陽性對(duì)照，除U373MG和MDA-MB231(其顯示出了一定程度的對(duì)細(xì)胞 毒性反應(yīng)的抗性）以外，在所有細(xì)胞系中均觀察到了細(xì)胞毒性反應(yīng)，其IC5Q值大約為5-20yg/ ml。在DMS114細(xì)胞和PC3細(xì)胞中觀察到不充分的劑量響應(yīng)，因此不能夠確定它們的IC5Q值。由 于不充分的劑量曲線(G-361、麗266-4和PC3)或者差的半胱天冬蛋白酶3/7誘導(dǎo)結(jié)果(1?^-MB231、MCF-7、HCT116、DMS114和U373MG)，因此不易于對(duì)凋亡的誘導(dǎo)進(jìn)行量化。總體而言，三 種黑素瘤細(xì)胞系（A375、G-361和WM266-4)、結(jié)腸癌細(xì)胞系（HCT116)以及成纖維細(xì)胞系 (46BrlGl)對(duì)順氯氨鉑的細(xì)胞毒性效應(yīng)最敏感，其誘導(dǎo)了凋亡的增加以及細(xì)胞存活性的降 低。
[0098]地塞米諾在大多數(shù)細(xì)胞系中誘導(dǎo)了細(xì)胞毒性反應(yīng)，其IC5Q值在10_25μΜ的范圍內(nèi)。 由于不充分的劑量響應(yīng)曲線（六375、6-361、？03、4681161和01^-114)或者不響應(yīng)的細(xì)胞 (MCF-HCT116和U373MG)，因此對(duì)所有的細(xì)胞系均未進(jìn)行凋亡誘導(dǎo)的量化。凋亡的峰值響應(yīng) 發(fā)生在2.5μΜ，并且在最高濃度為1〇μΜ時(shí)下降，這可能是由于細(xì)胞的溶解和損失造成的。 總體而言，三種黑素瘤細(xì)胞系(A375、G-361和WM266-4)、2種乳腺癌細(xì)胞系（MDA-MB231和 MCF7)以及前列腺癌細(xì)胞系(PC3M)對(duì)地塞米諾最敏感，而DMS114和U373最不敏感。
[0099]表1:結(jié)果:數(shù)據(jù)總結(jié)
[0100]
[0101] ND-由于不充分的劑量響應(yīng)曲線，未測(cè)定EC/IC50 [0102] NR-未觀察到反應(yīng)
[0103]等級(jí)*微弱的凋亡的誘導(dǎo)和增殖減少(〈35%)
[0104] **中等的凋亡的誘導(dǎo)和增殖減少(35-70%)
[0105] ***良好的凋亡的誘導(dǎo)和增殖減少(>70 % )
[0106] 總結(jié)
[0107] 在之前的研究中，如W0'700中所描述的，地塞米諾降低黑素瘤細(xì)胞系（A375、 Malme-3M、UACC62)的生長(zhǎng)，IC5Q值在10-20μΜ的范圍內(nèi)。本研究的目的是確定地塞米諾是否 會(huì)誘導(dǎo)一系列癌細(xì)胞系和人成纖維細(xì)胞系的凋亡，從而闡明潛在的作用機(jī)制。除凋亡以外， 還在平行實(shí)驗(yàn)中評(píng)價(jià)了細(xì)胞的存活性。
[0108] 使用順氯氨鉑(臨床中用于治療包括胃腸癌和成膠質(zhì)細(xì)胞瘤在內(nèi)的一系列癌癥的 標(biāo)準(zhǔn)治療劑)作為陽性對(duì)照，除顯示出一定程度的抗性的U373MG、DMS114、PC3和MDA-MB231 以外，其在大多數(shù)細(xì)胞系中都誘導(dǎo)了細(xì)胞毒性效應(yīng)。在對(duì)順氯氨鉑產(chǎn)生反應(yīng)的那些細(xì)胞系 中，除了MCF7以外，存活性的降低與凋亡的增加相對(duì)應(yīng)，據(jù)報(bào)道MCF7具有半胱天冬蛋白酶3 缺陷，因此可能低估了該細(xì)胞系的凋亡。
[0109] 試驗(yàn)試劑地塞米諾以在DNA螯合劑順氯氨鉑中所見到的相似的方式顯示出促凋亡 作用，這與其對(duì)細(xì)胞數(shù)量的影響完全一致。這些作用在濃度為1〇μΜ以上時(shí)顯示出來。
[0110] 在濃度>10_5Μ時(shí)，地塞米諾在所有細(xì)胞系中引起細(xì)胞存活性的劑量依賴性降低，但 凋亡并不總是與該模式相對(duì)應(yīng)，其峰值響應(yīng)在濃度為2.5μΜ時(shí)發(fā)生，而之后在1〇μΜ時(shí)消 失。
[0111] 然而，這可能是由于在最高的濃度下，細(xì)胞存活性100%喪失，這導(dǎo)致沒有足夠的 細(xì)胞用于檢測(cè)凋亡。最敏感的細(xì)胞系顯示為：
[0112] ?人黑素瘤:m〇66-4、G-361
[0113] ?人乳腺癌:MDA_MB_231
[0114] ?人前列腺癌:PC3
[0115] 實(shí)施例2 [0116] MTT 檢測(cè)
[0117] ?地塞米諾和陽性對(duì)照的評(píng)價(jià)
[0118] ?對(duì)選自不同腫瘤類型的多種細(xì)胞系進(jìn)行篩選，例如： 癌. 細(xì)胞系 急性骨髓性白血病 MV4-11 腎細(xì)胞癌 786-0
[0119] 多發(fā)性骨髓瘤 OPM-2 胰腺癌 PANC-1 胰腺癌 BxPC-3 急性淋巴細(xì)胞白血病 Μ0 LT-4 卵巢癌 Μ78Θ 慢性骨髓性白血病 Κ-562 胃癌 ΜΚΝ-45 胃癌 NCI-N87 急性早幼粒細(xì)胞白血病 H L-60 小細(xì)胞肺癌 NCI-H69 小細(xì)胞肺癌 NC1-H526
[0120] 甲狀腺髓樣癌 TT 食道癌 OE33 骨肉瘤 S.ISA-1 退行性甲狀腺癌 8505C 成膠質(zhì)細(xì)胞瘤 U87MG 成膠質(zhì)細(xì)胞瘤 SF-295 彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤 WSU-DLCL2 肝細(xì)胞癌 Hep3B 肝細(xì)胞癌 HepG2
[0121] 具體目標(biāo)1:測(cè)定單一試劑的1(：50值
[0122] 將人腫瘤細(xì)胞以總體積90μ1/孔置于96孔微量培養(yǎng)板(Costar white，平底#3917) 中。在濕潤(rùn)的培養(yǎng)箱中，在37 °C、5 % C02和95 %的空氣下培養(yǎng)24小時(shí)之后，向每孔中加入10μ 1用生長(zhǎng)培養(yǎng)基10 X系列稀釋的試驗(yàn)試劑。在C02培養(yǎng)箱中總共培養(yǎng)96小時(shí)之后，將鋪板的 細(xì)胞和Cell Titer-Glo(Promega#G7571)試劑置于室溫下平衡30分鐘。向每孔中加入100μΙ Cel 1 Titer-Glo?試劑。震蕩細(xì)胞板2分鐘，之后平衡10分鐘，之后在Tecan GENios酶標(biāo)儀上 讀取熒光值。
[0123] 相對(duì)于未處理的對(duì)照孔計(jì)算細(xì)胞生長(zhǎng)抑制百分率。在每個(gè)濃度水平上將所有檢測(cè) 重復(fù)進(jìn)行二次。
[0124] 通過使用以下四參數(shù)邏輯斯諫方程對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行曲線擬合，來用Prism 3.03估算試 驗(yàn)試劑的IC5Q值：
[0125]
[0126] 兵甲，敢入但73對(duì)照
吸尤皮的敢入％，敢小值為最高試劑濃度下的對(duì)照吸光度的 最?。?，Y為對(duì)照吸光度的％，X為試劑濃度，IC 5Q為相對(duì)于對(duì)照細(xì)胞，細(xì)胞生長(zhǎng)被抑制50%時(shí) 的試劑濃度，以及η為曲線的斜率。
[0127] 實(shí)施例3
[0128] 異種移植的研究
[0129] 細(xì)胞:取決于體外研究的結(jié)果 [0130] 小鼠：無胸腺雌性小鼠，6_8周齡
[0131] 腫瘤:單側(cè)植入5百萬個(gè)具有基底膜的細(xì)胞
[0132] _ :地塞米諾，腹膜內(nèi)注射，每周一次X 4周
[0133] 順氯氨鉑或者紫杉酚，腹膜內(nèi)注射，每周一次Χ4周
[0134] 生長(zhǎng)曲線:選擇具有最相似的腫瘤大小(大約150mm3)的小鼠
[0135] 處理組：（6只小鼠/組)
[0136] 1.僅有載體，腹膜內(nèi)注射，每周一次X 4周
[0137] 2.地塞米諾，腹膜內(nèi)注射，每周一次X 4周
[0138] 3.順氯氨鉑，腹膜內(nèi)注射，每周一次X 4周
[0139] 4.(地塞米諾，腹膜內(nèi)注射，每周一次+順氯氨鉑，腹膜內(nèi)注射，每周一次）X 4周
[0140] 腫瘤測(cè)量:一周兩次，直至處死小鼠并且收集腫瘤
[0141] 重量測(cè)量:至少一周兩次。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種治療劑，其能夠同時(shí)、依次、或分別地直接或間接地作用于以下蛋白：N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA);環(huán)氧合酶-2(C0X_2);腫瘤壞死因子a(TNF-a);核因子-kB(NFkB);細(xì)胞周 期蛋白依賴性激酶，例如CDK2/A和CDK5/p25;組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶(HAT);和法尼基轉(zhuǎn)移酶。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療劑，其中，所述治療劑為地塞米諾或其衍生物。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的治療劑，其用于癌細(xì)胞的凋亡，其中，所述癌細(xì)胞選自原發(fā) 癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、非小細(xì)胞肺癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、淋巴瘤、間皮瘤、肝癌、肝內(nèi)膽 管癌、食道癌、胰腺癌、胃癌、喉癌、腦癌、卵巢癌、睪丸癌、宮頸癌、口腔癌、咽癌、腎癌、甲狀 腺癌、子宮癌、膀胱癌、肝細(xì)胞癌、甲狀腺腫瘤、骨肉瘤、小細(xì)胞肺癌、白血病、骨髓瘤、胃腫瘤 和轉(zhuǎn)移癌中的一種或多種。4. 根據(jù)前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的治療劑，其用于癌細(xì)胞的凋亡，其中，所述癌細(xì)胞 選自胰腺癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、胃腫瘤、食道癌、卵巢癌、腎癌和甲狀腺腫瘤中的一種或多種。5. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)所述的治療劑，其用于癌細(xì)胞的凋亡，其中，所述癌細(xì) 胞選自原發(fā)癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、非小細(xì)胞肺癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、淋巴瘤和轉(zhuǎn)移癌 中的一種或多種。6. 地塞米諾或其衍生物，其用于使患者的癌凋亡，其中，所述癌細(xì)胞選自原發(fā)癌、乳腺 癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、非小細(xì)胞肺癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、淋巴瘤、間皮瘤、肝癌、肝內(nèi)膽管癌、食 道癌、胰腺癌、胃癌、喉癌、腦癌、卵巢癌、睪丸癌、宮頸癌、口腔癌、咽癌、腎癌、甲狀腺癌、子 宮癌、膀胱癌、肝細(xì)胞癌、甲狀腺腫瘤、骨肉瘤、小細(xì)胞肺癌、白血病、骨髓瘤、胃腫瘤和轉(zhuǎn)移 癌中的一種或多種。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的地塞米諾或其衍生物，其用于癌細(xì)胞的凋亡，其中，所述癌細(xì) 胞選自胰腺癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、胃腫瘤、食道癌、卵巢癌、腎癌和甲狀腺腫瘤中的一種或多 種。8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的地塞米諾或其衍生物，其中，所述癌細(xì)胞選自原發(fā)癌、乳腺癌、 結(jié)腸癌、前列腺癌、非小細(xì)胞肺癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、淋巴瘤和轉(zhuǎn)移癌中的一種或多種。9. 根據(jù)權(quán)利要求6至8中任意一項(xiàng)所述的地塞米諾或其衍生物，其具有足以使癌細(xì)胞凋 亡的治療有效量。10. 根據(jù)權(quán)利要求6至9中任意一項(xiàng)所述的地塞米諾或其衍生物，其中，所述地塞米諾或 其衍生物同時(shí)、依次、或分別地直接或間接地作用于以下蛋白：N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA); 環(huán)氧合酶-2(COX_2);腫瘤壞死因子a(TNF-a);核因子-kB(NFkB);細(xì)胞周期蛋白依賴性激 酶，例如CDK2/A和CDK5/p25;組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶(HAT);和法尼基轉(zhuǎn)移酶。11. 根據(jù)權(quán)利要求6至10中任意一項(xiàng)所述的地塞米諾或其衍生物，其包括具有治療有效 量的地塞米諾或其衍生物，所述治療有效量足以抑制癌細(xì)胞的腫瘤生成。12. 根據(jù)權(quán)利要求6至11中任意一項(xiàng)所述的地塞米諾或其衍生物，其與另外的治療癌癥 的治療劑組合。13. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的地塞米諾或其衍生物，其與另外的治療癌癥的治療劑組合， 其中，所述另外的治療癌癥的治療劑適于抑制腫瘤生成、抑制細(xì)胞增殖、或者誘導(dǎo)細(xì)胞毒 性。14. 根據(jù)權(quán)利要求6至11中任意一項(xiàng)所述的地塞米諾或其衍生物，其中，待治療的所述 的癌是癌變前的、惡性的、轉(zhuǎn)移性的、或者是多重耐藥性的，以及它們的組合。15. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的地塞米諾或其衍生物，其中，所述癌癥為一種或多種轉(zhuǎn)移 癌。16. -種治療癌癥的方法，其中所述方法包括使癌凋亡，其包括施用治療有效量的制 劑，該制劑能夠同時(shí)、依次、或分別地直接或間接地作用于以下蛋白：N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA);環(huán)氧合酶-2 (C0X-2);腫瘤壞死因子α (TNF-α);核因子-κΒ (NFkB );細(xì)胞周期蛋白依 賴性激酶，例如⑶K2/A和⑶K5/p25;組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶(HAT);和法尼基轉(zhuǎn)移酶;其中，所述 癌細(xì)胞選自原發(fā)癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、非小細(xì)胞肺癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、淋巴瘤、間皮 瘤、肝癌、肝內(nèi)膽管癌、食道癌、胰腺癌、胃癌、喉癌、腦癌、卵巢癌、睪丸癌、宮頸癌、口腔癌、 咽癌、腎癌、甲狀腺癌、子宮癌、膀胱癌、肝細(xì)胞癌、甲狀腺腫瘤、骨肉瘤、小細(xì)胞肺癌、白血 病、骨髓瘤、胃腫瘤和轉(zhuǎn)移癌中的一種或多種。17. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其用于癌細(xì)胞的凋亡，其中所述癌細(xì)胞選自胰腺癌、 成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、胃腫瘤、食道癌、卵巢癌、腎癌和甲狀腺腫瘤中的一種或多種。18. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中，所述癌細(xì)胞選自原發(fā)癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、前列 腺癌、非小細(xì)胞肺癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、淋巴瘤和轉(zhuǎn)移癌中的一種或多種。19. 根據(jù)權(quán)利要求16至18中任意一項(xiàng)所述的方法，所述方法包括施用單一的治療劑，所 述治療劑用于同時(shí)、依次、或分別地直接或間接地作用于以下蛋白：N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA);環(huán)氧合酶-2 (C0X-2);腫瘤壞死因子a (TNF-a);核因子-κΒ (NFkB );細(xì)胞周期蛋白依 賴性激酶，例如CDK2/A和CDK5/p25;組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶(HAT);和法尼基轉(zhuǎn)移酶。20. 根據(jù)權(quán)利要求16至19中任意一項(xiàng)所述的方法，其中，所述方法包括對(duì)需要這種治療 的患者施用治療有效量的地塞米諾或其衍生物。21. 根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中，所述方法包括施用足以抑制癌細(xì)胞的腫瘤生成 的治療有效量的地塞米諾或其衍生物。22. 根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中，所述方法包括施用足以在癌細(xì)胞中誘導(dǎo)細(xì)胞毒 性的治療有效量的地塞米諾或其衍生物。23. 根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中，所述方法包括施用地塞米諾或其衍生物，其中， 對(duì)患者施用的量足以使地塞米諾的血漿濃度達(dá)到1 ΟμΜ至20μΜ。24. 根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中，所述方法包括施用有效量的地塞米諾或其衍生 物，其足以使治療劑的血漿濃度達(dá)到至少1〇μΜ，并且在患者體內(nèi)維持至少2小時(shí)。25. 根據(jù)權(quán)利要求14或17所述的方法，其中，所述癌細(xì)胞是癌變前的、惡性的、轉(zhuǎn)移性 的、或者多重耐藥性的、以及它們的組合。26. 根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，所述方法包括將地塞米諾或其衍生物分別、同時(shí)或者 依次地與另外的治療癌癥的治療劑或其衍生物聯(lián)合施用。27. 根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中聯(lián)合施用另外的治療癌癥的治療劑，其中，所述 另外的治療癌癥的治療劑適于抑制腫瘤生成、抑制細(xì)胞增殖、或者誘導(dǎo)細(xì)胞毒性。28. 根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中，所述另外的治療劑包括化療劑、免疫治療劑、基 因治療劑或者放射治療劑。29. -種方法，該方法同時(shí)、依次、或分別地直接或間接地作用于以下蛋白：Ν-甲基-D-天冬氨酸(NMDA);環(huán)氧合酶-2(C0X_2);腫瘤壞死因子a(TNF-a);核因子-kB(NFkB);細(xì)胞周 期蛋白依賴性激酶，例如⑶K2/A和CDK5/p25;組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶(HAT);和法尼基轉(zhuǎn)移酶;所 述方法包括施用有效量的地塞米諾或其衍生物。30. 根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中，所述地塞米諾或其衍生物是經(jīng)局部、透皮、皮 下、靜脈、或口腔施用的。31. 根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中，所述地塞米諾或其衍生物是經(jīng)局部施用的。32. 地塞米諾或其衍生物在制備用于使患者的癌凋亡的藥物中的用途，其中，所述癌細(xì) 胞選自原發(fā)癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、非小細(xì)胞肺癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、淋巴瘤、間皮瘤、 肝癌、肝內(nèi)膽管癌、食道癌、胰腺癌、胃癌、喉癌、腦癌、卵巢癌、睪丸癌、宮頸癌、口腔癌、咽 癌、腎癌、甲狀腺癌、子宮癌、膀胱癌、肝細(xì)胞癌、甲狀腺腫瘤、骨肉瘤、小細(xì)胞肺癌、白血病、 骨髓瘤、胃腫瘤和轉(zhuǎn)移癌中的一種或多種。33. 根據(jù)權(quán)利要求32所述的用途，其中，所述癌細(xì)胞選自胰腺癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、胃腫 瘤、食道癌、卵巢癌、腎癌和甲狀腺腫瘤中的一種或多種。34. 根據(jù)權(quán)利要求32所述的用途，其中，所述癌細(xì)胞選自原發(fā)癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、前列 腺癌、非小細(xì)胞肺癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、淋巴瘤和轉(zhuǎn)移癌中的一種或多種。35. 根據(jù)權(quán)利要求32至34中任意一項(xiàng)所述的用途，其中，對(duì)患者施用的地塞米諾或其衍 生物的量足以使地塞米諾的血漿濃度達(dá)到1 〇μΜ至20μΜ。36. 根據(jù)權(quán)利要求29所述的用途，其中，地塞米諾或其衍生物的量足以使治療劑的血漿 濃度達(dá)到至少?〇μΜ，并且在患者體內(nèi)維持至少2小時(shí)。37. -種包含地塞米諾或其衍生物的藥物組合物，其中，所存在的地塞米諾或其衍生物 的量足以使地塞米諾的血漿濃度達(dá)到1〇μΜ至20μΜ。38. -種包含地塞米諾或其衍生物的藥物組合物，其中，地塞米諾或其衍生物的量足以 使地塞米諾的血漿濃度達(dá)到至少1〇μΜ，并且在患者體內(nèi)維持至少2小時(shí)。39. 參照所附實(shí)施例，基本上如上文所述的化合物、方法、組合物、或其用途。
【文檔編號(hào)】A61K31/352GK105935357SQ201610095249
【公開日】2016年9月14日
【申請(qǐng)日】2010年9月10日
【發(fā)明人】馬爾科姆·菲利普·揚(yáng), 菲利普·麥基翁
【申請(qǐng)人】e-生物有限公司