一種單劑量包裝蟾酥及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種單劑量包裝蟾酥，其特征在于，取中華大蟾蜍或黑框蟾蜍耳后腺、皮膚腺的白色漿液，過篩除去雜質(zhì)，低溫干燥，粉碎得蟾酥粉。按照華蟾酥毒基和脂蟾毒配基總量0.08～10mg的成人單次服用劑量進(jìn)行單劑量包裝，裝量差異限度以單劑量包裝中蟾酥凈重量1～100mg計小于等于±15％。該小包裝蟾酥適用于中藥湯劑、丸劑、散劑以及外用。本發(fā)明采用低溫干燥，尤其是冷凍干燥工藝最大限度地保留了蟾酥的活性成分，通過嚴(yán)格控制單劑量包裝中華蟾酥毒基和脂蟾毒配基的總量，有效解決了蟾酥的使用安全性問題，為蟾酥的臨床應(yīng)用破除了最后一道屏障。
【專利說明】
一種單劑量包裝蟾酥及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明屬于中藥領(lǐng)域，具體涉及一種工藝先進(jìn)、質(zhì)量穩(wěn)定、劑量精準(zhǔn)、使用安全的單劑量包裝蟾酥及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]蟾醉(BufonisVenenum)為蟾餘科動物黒眶蟾餘(Buf o melanositictusSchneider)或中華大蟾餘(Bufo bufo gargarizans Cantor)的干燥分泌物(中華人民共和國藥典第一部2015年版)。蟾酥始載于已經(jīng)失傳的唐朝本草《藥性論》，原名蟾蜍眉脂。具有解毒，止痛，開竅醒神之功效，用于癰疽療瘡，咽喉腫痛，中暑神昏，痧脹腹痛吐瀉。多入丸散用。外用適量。
[0003]蟾酥中含有大量的蟾蜍二烯內(nèi)酯(buf adienolide)類化合物，如蟾毒它靈(Bufotalin)、蟾毒靈(bufalin)、華蟾醉毒基(cinobufagin)、脂蟾毒配基(resibufogenin)等，它們是蟾蜍漿液、蟾酥的主要有效成分，是蟾酥強(qiáng)心、鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛、抗炎以及抗腫瘤與抗輻射作用的物質(zhì)基礎(chǔ)，2015版中國藥典一部規(guī)定了蟾酥中華蟾酥毒基及脂蟾毒配基的總量不得低于6.0%。
[0004]李時珍在《本草綱目》中記載了傳統(tǒng)的采收加工方法:“取蟾酥不一，或以手捏眉棱，取白汁于油紙上，及桑葉上，插背陰處一宿即自干，或安置竹筒內(nèi)盛之，真者輕浮，入口味甜也?；蛞运饧昂返壤蔽锛{口中，則蟾身白汁出，以竹篦刮下，面和成塊，干之”?，F(xiàn)代則多將蟾酥加工成片酥、團(tuán)酥或棋子酥，無統(tǒng)一定量標(biāo)準(zhǔn)，具體方法是將采得的蟾酥漿液通過過篩去雜，將去雜后的漿液均勻涂布于平板玻璃上干燥成片酥，或者倒入備好的模型容器中晾干成團(tuán)酥或棋子酥。由于晾干的時間長，受地區(qū)差異和氣候條件的影響大，蟾酥的產(chǎn)品質(zhì)量難以保證，從色澤、氣味等外觀性狀到以有效成分為代表的內(nèi)在質(zhì)量均有巨大差異，嚴(yán)重影響了產(chǎn)品質(zhì)量和臨床療效。中國藥典收載了蟾酥粉，其炮制方法為:取蟾酥，粉碎，加白酒浸漬，時常攪動至稠膏狀，干燥，粉碎。每1kg蟾酥用白酒20kg。
[0005]而且，蟾酥為毒性中藥，臨床上必須注意用藥安全性。文獻(xiàn)報道，小鼠口服給藥，蟾酥的LD5q為0.6006g/kg(李興平，雷玲，胡竟一等.蟾酥的急性毒性和丹羚心舒膠囊急性毒性研究.《中藥藥理與臨床》2012,6:127-129)。對于毒性中藥，安全性是至關(guān)重要的因素，而服用劑量是決定蟾酥安全性的關(guān)鍵。2015年版中國藥典規(guī)定了蟾酥的服用劑量為0.015?0.030g，按照成人60kg體重計算，人的服用劑量為0.00025?0.0005g/kg，為小鼠LD5q的I/2400?1/1200，故臨床上使用蟾酥是有安全保證的。但是由于臨床應(yīng)用時常缺乏精準(zhǔn)衡器進(jìn)行現(xiàn)場稱量，所以蟾酥的用途很大程度上局限于傳統(tǒng)中藥制劑，如已經(jīng)批準(zhǔn)上市的有麝香保心丸、六神丸、復(fù)方蟾酥膏等中成藥。且其使用方法一直沿用至今而未曾突破，尤其是未能在中藥湯劑中得到實際應(yīng)用，其中的關(guān)鍵因素就是因劑量控制不精準(zhǔn)帶來的安全性問題。蟾酥的劑量問題已經(jīng)成為制約蟾酥臨床應(yīng)用的最后一道屏障，而精準(zhǔn)控制劑量是有效解決蟾酥使用安全性問題的前提。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的目的在于提供一種工藝先進(jìn)、質(zhì)量穩(wěn)定、劑量精準(zhǔn)、使用安全的單劑量包裝蟾酥及其制備方法。
[0007]本發(fā)明的技術(shù)方案如下:
[0008]—種單劑量包裝蟾酥，其特征在于，按照蟾酥中華蟾酥毒基和脂蟾毒配基總量0.08?1mg的成人單次服用劑量進(jìn)行單劑量包裝，裝量差異限度以單劑量包裝中蟾酥凈重量I?10mg計小于等于± 15%。
[0009]優(yōu)選地，該單劑量包裝蟾酥按照蟾酥中華蟾酥毒基和脂蟾毒配基的總量為0.5?
5.0mg進(jìn)行分包裝，裝量差異限度以單劑量包裝中蟾醉凈重量10?50mg計小于等于± 10%。
[0010]上述單劑量包裝蟾酥的制備方法包括如下步驟:
[0011]I)取中藥材蟾酥，按國家標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗，檢測有效成分華蟾酥毒基和脂蟾毒配基含量；
[0012]2)取檢驗合格的蟾酥，粉碎得蟾酥粉，加入小于等于蟾酥粉重量10倍的水、白酒或乙醇水溶液，攪拌均勻，得蟾酥膏:
[0013]3)根據(jù)華蟾酥毒基和脂蟾毒配基含量以及稀釋倍數(shù)計算蟾酥膏的服用劑量，精密量取相應(yīng)體積的蟾醉膏，分裝于單劑量包裝容器內(nèi)，低溫干燥，即得單劑量包裝蟾醉;或，取蟾酥膏低溫干燥，粉碎，得蟾酥粉，檢測蟾酥粉中華蟾酥毒基和脂蟾毒配基的總量，計算蟾酥粉的服用劑量，分裝于單劑量包裝容器內(nèi)，即得單劑量包裝蟾酥。
[0014]或:
[0015]I)取中華大蟾蜍或黑框蟾蜍耳后腺、皮膚腺的白色漿液，得鮮蟾酥，過100?200目篩除去雜質(zhì)，得蟾酥膏；或取鮮蟾酥，加入小于等于蟾酥重量10倍量的水、白酒或乙醇水溶液，攪拌均勻，過100?200目篩除去雜質(zhì)，得蟾酥膏；
[0016]2)檢測蟾酥膏中華蟾酥毒基和脂蟾毒配基的總量，計算蟾酥膏的服用劑量，精密量取相應(yīng)體積的蟾醉膏，分裝于單劑量包裝容器內(nèi)，低溫干燥，即得單劑量包裝蟾醉;或，取蟾酥膏低溫干燥，粉碎，得蟾酥粉，檢測蟾酥粉中華蟾酥毒基和脂蟾毒配基的總量，計算蟾酥粉的服用劑量，分裝于單劑量包裝容器內(nèi)，即得單劑量包裝蟾酥。
[0017]所述乙醇水溶液中乙醇的體積濃度小于等于95%。
[0018]所述蟾酥膏的低溫干燥為冷凍干燥、真空干燥和晾干中的一種或幾種。
[0019]所述冷凍干燥的關(guān)鍵工藝條件為預(yù)冷速率0.2?2.0°C/min，預(yù)冷溫度-15?-50°C，干燥室壓力10?150帕，加熱板溫度30?50°C，物料厚度0.1?3厘米，干燥時間6?72小時。
[0020]所述真空干燥的關(guān)鍵工藝條件為溫度40?_80°C，真空度0.06?0.1兆帕，物料厚度0.1?3厘米，干燥時間6?48小時。
[0021]所述蟾酥粉的細(xì)度為粗粉、中粉、細(xì)粉、最細(xì)粉、極細(xì)粉、超細(xì)粉中的任何一種。
[0022]所述單劑量包裝容器采用醫(yī)藥上常用的包裝材料，包括玻璃瓶、塑料瓶、金屬罐、塑料袋、紙袋、鋁塑包裝、雙鋁包裝中的一種。
[0023]本發(fā)明的單劑量包裝蟾酥可制成供口服的湯劑、丸劑、散劑或外用，作為湯劑時采用直接口服或與其他中藥飲片共煎后口服，直接口服時采用水、牛奶、中藥湯劑、飲料或果汁中的任何一種送服或兌服。也可以先將蟾酥灌入膠囊，或用可食用紙、食物粘附/包裹后放入口中，再用水、牛奶、中藥湯劑、飲料或果汁送服，粘附或包裹蟾酥的食物包括米飯、面條、餛飩、糕點、蔬菜、水果、糕點、糖果中的任何一種。
[0024]由于本發(fā)明采用了冷凍干燥、真空干燥等先進(jìn)干燥工藝，尤其是冷凍干燥，干燥溫度低，對于活性成分的破壞最小，最大限度地保留了蟾酥的活性成分，由冷凍干燥方法制備的蟾酥中華蟾酥毒基和脂蟾毒配基的總量達(dá)到8.5%以上，比傳統(tǒng)晾干方法含量更高。同時防止了鮮蟾酥在長時間自然干燥過程中因氧化、微生物滋生等原因引起的產(chǎn)品變質(zhì)，保證了產(chǎn)品的新鮮度。而且，通過精密稱量和單劑量包裝嚴(yán)格控制了華蟾酥毒基和脂蟾毒配基的總量，有效解決蟾酥的使用安全性問題，為蟾酥的臨床應(yīng)用破除了最后一道屏障。
【具體實施方式】
[0025]下面給出本發(fā)明較佳實施例，以詳細(xì)說明本發(fā)明的技術(shù)方案。
[0026]實施例1
[0027]取蟾酥100g，粉碎過100目，得蟾酥最細(xì)粉。按照中華人民共和國藥典一部蟾酥項下標(biāo)準(zhǔn)檢驗，檢測蟾酥粉有效成分華蟾酥毒基和脂蟾毒配基含量為6.67 %。用精度為0.0lmg的分析天平，按照華蟾酥毒基和脂蟾毒配基的總量為1.0Omg精密稱取蟾酥粉15.0Omg，分裝于小玻璃瓶中，旋蓋密封，檢查裝量差異限度為-4.27 %?+5.80 %，即得單劑量包裝蟾酥。
[0028]實施例2
[0029]取蟾酥100g，粉碎過80目，得蟾酥細(xì)粉。按照中華人民共和國藥典一部蟾酥項下標(biāo)準(zhǔn)檢驗，檢測有效成分華蟾酥毒基和脂蟾毒配基的總量為7.62%。用精度為0.0lmg的分析天平，按照華蟾酥毒基和脂蟾毒配基的總量為3.Slmg稱取蟾酥粉50.0Omg，分裝于小塑料瓶中，旋蓋密封，檢查裝量差異限度為-2.36%?+4.34%，即得單劑量包裝蟾酥。
[0030]實施例3
[0031]取蟾酥100g，粉碎過65目，得蟾酥中粉，再用氣流粉碎機(jī)粉碎得蟾酥超細(xì)粉。按照中華人民共和國藥典一部蟾酥項下標(biāo)準(zhǔn)檢驗，檢測蟾酥粉有效成分華蟾酥毒基和脂蟾毒配基含量為7.30%,用精度為0.0lmg的析分天平，按照華蟾酥毒基和脂蟾毒配基的總量為0.73mg精密稱取蟾酥粉10.0Omg，分裝于雙層復(fù)合鋁箔中，密封，檢查裝量差異限度為_2.80%?+6.70%,BP得單劑量包裝蟾酥。
[0032]實施例4
[0033]取中華大蟾蜍耳后腺的白色漿液200g，過120目篩除去雜質(zhì)。置冷凍干燥機(jī)中于預(yù)冷速率0.2 0C/min，預(yù)冷溫度-40 °C，干燥室壓力10帕，物料厚度I厘米，加熱板溫度35 °C條件下凍干12小時，粉碎過80目，得蟾酥細(xì)粉。檢測活性成分華蟾酥毒基和脂蟾毒配基含量為9.13%，按照華蟾酥毒基和脂蟾毒配基的總量為2.74mg計算蟾酥粉的單次服用劑量為30.0Omg，采用高精度自動粉末分裝機(jī)分裝于塑料瓶內(nèi)，密封，檢查裝量差異限度為-2.93%?+5.57%,BP得單劑量包裝蟾酥。
[0034]實施例5
[0035]取中華大蟾蜍耳后腺的白色漿液200g，加入2倍體積95%乙醇水溶液，攪拌均勻，過150目篩除去雜質(zhì)。置冷凍干燥機(jī)中減壓除去大部分乙醇，于預(yù)冷速率0.7°C/min，預(yù)冷溫度-20°C，干燥室壓力20帕，物料厚度0.1厘米，加熱板溫度30°C條件下凍干6小時，粉碎過120目，得蟾酥細(xì)粉。檢測活性成分華蟾酥毒基和脂蟾毒配基含量為10.00%，按照華蟾酥毒基和脂蟾毒配基的總量為10.0Omg計算蟾酥粉的單次服用劑量100.0Omg，采用高精度自動粉末分裝機(jī)分裝于玻璃瓶內(nèi)，密封，檢查裝量差異限度為-4.70 %?+6.68 %，即得單劑量包裝蟾酥。
[0036]實施例6
[0037]取黑框蟾蜍耳后腺的白色漿液200g，加入10倍體積白酒，攪拌均勻，過100目篩除去雜質(zhì)。置冷凍干燥機(jī)中減壓除去大部分乙醇，于預(yù)冷速率1.0 °C/min，預(yù)冷溫度-50 °C，干燥室壓力60帕，物料厚度3厘米，加熱板溫度40 °C條件下凍干24小時，粉碎過100目，得蟾酥最細(xì)粉。檢測活性成分華蟾酥毒基和脂蟾毒配基的含量為8.74%，按照華蟾酥毒基和脂蟾毒配基的總量為4.37mg計算蟾酥粉的單次服用劑量為50.0Omg，精密稱取單次服用劑量的蟾酥粉，分裝于雙層復(fù)合鋁箔內(nèi)，密封，檢查裝量差異限度為-3.26 %?+3.82 %，即得單劑量包裝蟾酥。
[0038]實施例7
[0039]取中華大蟾蜍耳后腺的白色漿液200g，加入5倍體積50%乙醇水溶液，攪拌均勻，過200目篩除去雜質(zhì)。檢測活性成分華蟾酥毒基和脂蟾毒配基的含量為0.25%，按照華蟾酥毒基和脂蟾毒配基的總量為3.0mg計算蟾酥液的單次服用劑量為1.2ml，精密稱取單次服用劑量的蟾酥液，采用自動分裝機(jī)分裝于鋁罐內(nèi)，置冷凍干燥機(jī)中減壓除去大部分乙醇，于預(yù)冷速率2.0 0C/min，預(yù)冷溫度_35 °C，干燥室壓力150帕，加熱板溫度50 °C條件下凍干72小時，密封，檢查裝量差異限度為-3.81 %?+6.74%，S卩得單劑量包裝蟾酥。
[0040]實施例8
[0041]取黑框蟾蜍耳后腺的白色漿液200g，加入4倍體積2飲用水，攪拌均勻，過150目篩除去雜質(zhì)。置真空干燥機(jī)中于物料厚度I厘米，溫度60 °C，真空度0.09兆帕條件下真空干燥，粉碎過100目，得蟾酥最細(xì)粉。檢測活性成分華蟾酥毒基和脂蟾毒配基的含量為8.00%，按照華蟾酥毒基和脂蟾毒配基的總量為0.0Smg計算蟾酥粉的單次服用劑量為1.0Omg，精密稱取單次服用劑量的蟾酥粉，分裝于鋁塑包裝內(nèi)，密封，檢查裝量差異限度為-11.03%?+9.47%,BP得單劑量包裝蟾酥。
[0042]實施例9
[0043]取中華大蟾蜍耳后腺的白色漿液200g，加入5倍體積60%乙醇水溶液，攪拌均勻，過150目篩除去雜質(zhì)。置真空干燥機(jī)中于物料厚度0.1厘米，溫度80°C，真空度0.06兆帕條件下真空干燥，粉碎過100目，得蟾酥最細(xì)粉。檢測活性成分華蟾酥毒基和脂蟾毒配基的含量為7.20%，按照華蟾酥毒基和脂蟾毒配基的總量為7.20mg計算蟾酥粉的單次服用劑量為100.00mg，精密稱取單次服用劑量的蟾酥粉，采用高精度自動分裝機(jī)分裝于玻璃瓶內(nèi)，密封，檢查裝量差異限度為-5.28%?+4.34%，即得單劑量包裝蟾酥。
[0044]實施例10
[0045]取中華大蟾蜍耳后腺的白色漿液200g，加入4倍體積50%乙醇水溶液，攪拌均勻，過120目篩除去雜質(zhì)。置真空干燥機(jī)中于物料厚度3厘米，溫度40°C，真空度0.1兆帕條件下真空干燥，粉碎過120目，得蟾酥最細(xì)粉。檢測活性成分華蟾酥毒基和脂蟾毒配基的含量為7.60%，按照華蟾酥毒基和脂蟾毒配基的總量為3.04mg計算蟾酥粉的單次服用劑量為40.0Omg，精密稱取單次服用劑量的蟾酥粉，采用高精度自動分裝機(jī)分裝于玻璃瓶內(nèi)，密封，檢查裝量差異限度為-6.27%?+5.38%，即得單劑量包裝蟾酥。
[0046]實施例11對照實施例
[0047]取蟾蜍耳后腺的白色漿液200g，過150目篩除去雜質(zhì)，置玻璃板上于陰涼處晾干，粉碎過100目，得蟾酥最細(xì)粉。檢測活性成分華蟾酥毒基和脂蟾毒配基的含量為6.43%。
[0048]以上顯示和描述了本發(fā)明的基本原理、主要特征和本發(fā)明的優(yōu)點。本行業(yè)的技術(shù)人員應(yīng)該了解，本發(fā)明不受上述實施例的限制，上述實施例和說明書中描述的只是說明本發(fā)明的原理，在不脫離本發(fā)明精神和范圍的前提下本發(fā)明還會有各種變化和改進(jìn)，這些變化和改進(jìn)都落入要求保護(hù)的本發(fā)明范圍內(nèi)。
【主權(quán)項】
1.一種單劑量包裝蟾酥，其特征在于，按照華蟾酥毒基和脂蟾毒配基總量0.08?1mg的成人單次服用劑量進(jìn)行單劑量包裝，裝量差異限度以單劑量包裝中蟾酥凈重量I?10mg計小于等于±15 %。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的單劑量包裝蟾酥，其特征在于，按照蟾酥中華蟾酥毒基和脂蟾毒配基的總量為0.5?5mg進(jìn)行單劑量包裝，裝量差異限度以單劑量包裝中蟾醉凈重量10?50mg計小于等于± 10%。3.權(quán)利要求1或2所述的單劑量包裝蟾酥的制備方法，其特征在于，包括如下步驟: 1)取中藥材蟾酥，按國家標(biāo)準(zhǔn)檢測有效成分華蟾酥毒基和脂蟾毒配基含量； 2)取檢驗合格的蟾酥，粉碎得蟾酥粉，加入小于等于蟾酥粉重量10倍的水、白酒或乙醇水溶液，攪拌均勻，得蟾酥膏； 3)根據(jù)華蟾酥毒基和脂蟾毒配基含量以及稀釋倍數(shù)計算蟾酥膏的服用劑量，精密量取相應(yīng)體積的蟾酥膏，分裝于單劑量包裝容器內(nèi)，低溫干燥，即得單劑量包裝蟾酥;或，取蟾酥膏，低溫干燥，粉碎，得蟾酥粉，檢測蟾酥粉中華蟾酥毒基和脂蟾毒配基的總量，計算蟾酥粉的服用劑量，分裝于單劑量包裝容器內(nèi)，即得單劑量包裝蟾酥。4.權(quán)利要求1或2所述的單劑量包裝蟾酥的制備方法，其特征在于，包括如下步驟: 1)取中華大蟾蜍或黑框蟾蜍耳后腺、皮膚腺的白色漿液，得鮮蟾酥。取鮮蟾酥過100?200目篩除去雜質(zhì)，得蟾酥膏；或取鮮蟾酥，加入小于等于蟾酥重量10倍量的水、白酒或乙醇水溶液，過100?200目篩除去雜質(zhì)，的蟾酥膏； 2)檢測蟾酥膏中華蟾酥毒基和脂蟾毒配基的總量，計算蟾酥膏的服用劑量，精密量取相應(yīng)體積的蟾酥膏，分裝于單劑量包裝容器內(nèi)，低溫干燥，即得單劑量包裝蟾酥;或，取蟾酥膏低溫干燥，粉碎，得蟾酥粉，檢測蟾酥粉中華蟾酥毒基和脂蟾毒配基的總量，計算蟾酥粉的服用劑量，分裝于單劑量包裝容器內(nèi)，即得單劑量包裝蟾酥。5.權(quán)利要求3或4所述的單劑量包裝蟾酥的制備方法，其特征在于，乙醇水溶液中乙醇的體積濃度小于等于95 %。6.權(quán)利要求3或4所述的單劑量包裝蟾酥的制備方法，其特征在于，所述蟾酥膏的低溫干燥為冷凍干燥、真空干燥和晾干中的一種或幾種。7.權(quán)利要求6所述的單劑量包裝蟾酥的制備方法，其特征在于，冷凍干燥的關(guān)鍵工藝條件為預(yù)冷速率0.2?2.0°C/min，預(yù)冷溫度-15?-50°C，干燥室壓力10?150帕，加熱板溫度30?50°C，物料厚度0.1?3厘米，干燥時間6?72小時。8.權(quán)利要求6所述的單劑量包裝蟾酥的制備方法，其特征在于，真空干燥的關(guān)鍵工藝條件為溫度40?-80°C，真空度0.06?0.1兆帕，物料厚度0.1?3厘米，干燥時間6?48小時。9.權(quán)利要求3或4所述的單劑量包裝蟾酥的制備方法，其特征在于，所述蟾酥粉的細(xì)度為粗粉、中粉、細(xì)粉、最細(xì)粉、極細(xì)粉、超細(xì)粉中的任何一種。
【文檔編號】A61K35/65GK105902574SQ201610397030
【公開日】2016年8月31日
【申請日】2016年6月3日
【發(fā)明人】茅仁剛, 代向向, 吳獻(xiàn)榮
【申請人】四川仟源中藥飲片有限公司, 山西仟源醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司