一種快速溶出的米格列奈鈣制劑及其制備和檢測方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及藥品制劑領(lǐng)域，特別是一種快速溶出的米格列奈巧制劑及其制備和檢 測方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 近年發(fā)現(xiàn)，早時(shí)相膜島素分泌能力的損害為2型糖尿病發(fā)展的重要因素，因此可恢 復(fù)餐后膜島素早期分泌并降低餐后血糖的藥物成為治療2型糖尿病有效藥物。目前臨床用 于治療2型糖尿病的口服藥主要有橫酷脈類(SU)、雙脈類、a-葡萄糖巧酶抑制劑、嚷挫燒二 酬類(TZD)和列奈類等。其中，橫酷脈類藥物除了首次治療失敗率較高外，約有10%的病人 對(duì)隨后的治療沒有應(yīng)答，其主要不良反應(yīng)是低血糖癥和使體重嚴(yán)重增加;雙脈類藥物雖在 50年代末已用于治療糖尿病，但明顯的消化道副作用使其在某些患者的應(yīng)用受到限制;a-葡萄糖巧酶抑制劑主要的不良反應(yīng)也出現(xiàn)在胃腸道副作用;嚷挫燒二酬類藥物近年來發(fā)展 較快，但水腫和屯、衰的擔(dān)憂嚴(yán)重影響了患者對(duì)此類藥物的信屯、。
[0003] 格列奈類藥物是新型結(jié)構(gòu)的口服速效型餐后降血糖藥。米格列奈于1992年由Sato F等人合成，是繼瑞格列奈、那格列奈后的第3個(gè)新型苯甲酸衍生物類降糖藥。臨床試驗(yàn)表 明，米格列奈是迄今為止在療效和安全性方面均優(yōu)于其它的降糖藥，是新型速效促膜島細(xì) 胞分泌膜島素的"餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑"。對(duì)于治療2型糖尿病，需要起效快，能夠快速降低餐后 血糖。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的主要目的在于提高產(chǎn)品質(zhì)量，提高米格列奈巧制劑溶出速率，達(dá)到快速 溶出目的；保證產(chǎn)品膽存期間質(zhì)量符合要求，提供一種快速溶出的米格列奈巧制劑及其制 備和檢測方法。
[0005] -種快速溶出的米格列奈巧制劑，所述制劑包括按重量份計(jì)的W下組分：
[0006] 米格列奈巧原料藥4-6份;乳糖25-45份;微晶纖維素15-35份，淀粉15-35份，徑丙 甲纖維素 E3或徑丙甲纖維素 E5 1.5-5.5份;簇甲基淀粉鋼3-10份;硬脂酸儀0.05-0.3份。
[0007] 所述制劑包括按重量份計(jì)的W下組分：
[000引米格列奈巧原料藥4.5-5.3份;乳糖30-40份;微晶纖維素20-30份，淀粉20-30份， 徑丙甲纖維素 E3或徑丙甲纖維素 E5 2-5份;簇甲基淀粉鋼4-5份;硬脂酸儀0.1 -0.2份。
[0009] 所述米格列奈巧原料藥粒徑D(0.5) < 10皿，D(0.9) <40皿。
[0010] 所述方法包括W下步驟：
[0011] 1)米格列奈巧和乳糖混合，得到物料1;
[0012] 2)物料1中加入微晶纖維素，淀粉，30%-40%簇甲基淀粉鋼，混合均勻，得到物料 2;
[0013] 3)將徑丙甲纖維素 E3或E5配制成濃度的水溶液，將物料巧日入其中，制粒 得到物料3;
[0014] 4)物料3干燥得物料4;
[001引 5)將物料4過1.0-2. Omm孔徑篩網(wǎng)整粒，整粒后加入60 % -70 %簇甲基淀粉鋼、硬脂 酸儀，混合均勻，得到物料5;
[0016] 6)將物料5壓片或灌裝膠囊；
[0017] 完成米格列奈巧制劑的制作。
[0018] 所述步驟1)混合時(shí)間為5-15min。
[0019] 所述步驟2)混合條件為50-150巧m/min攬拌速度混合3-8min。
[0020] 所述步驟4)干燥溫度含70°C。
[0021] 還包括對(duì)米格列奈巧片的溶出度檢測方法為：取米格列奈巧片，參照中國藥典 2015版四部通則0931第二法溶出度測定法-漿法，W水，抑=1.2鹽酸緩沖液，抑=4.5醋酸 鹽緩沖液，pH = 6.如溝酸鹽緩沖液分別作為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，經(jīng)10分鐘時(shí)，取續(xù) 濾液作為供試品溶液；另精密稱取米格列奈巧標(biāo)準(zhǔn)品適量，加甲醇適量，振搖使溶解，并加 溶出介質(zhì)稀釋制成每1ml中含米格列奈巧5.化g的溶液作為標(biāo)準(zhǔn)品溶液，用十八烷基硅烷鍵 合硅膠為填充劑，WO. 〇25mol/L憐酸二氨鐘：乙臘=55:45為流動(dòng)相，所述0.025mol/L憐酸 二氨鐘采用用憐酸調(diào)pH為3.0,檢測波長為210nm，理論板數(shù)按米格列奈巧峰計(jì)應(yīng)不低于 2000色譜條件，取供試品溶液和標(biāo)準(zhǔn)品溶液各20iU，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按 外標(biāo)法W峰面積計(jì)算出每片的溶出量，限度為標(biāo)示量的90%。
[0022] 取米格列奈巧膠囊，參照中國藥典2015版四部通則0931第一法溶出度測定法-藍(lán) 法，W水、pH=l. 2鹽酸緩沖液，pH = 4.5醋酸鹽緩沖液，抑=6.如溝酸鹽緩沖液分別作為溶出 介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，經(jīng)10分鐘時(shí)，取續(xù)濾液作為供試品溶液;另精密稱取米格列奈巧 標(biāo)準(zhǔn)品適量，加甲醇適量，振搖使溶解，并加溶出介質(zhì)稀釋制成每1ml中含米格列奈巧5.化g 的溶液作為標(biāo)準(zhǔn)品溶液，用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，WO. 〇25mol/L憐酸二氨鐘：乙 臘= 55: 45為流動(dòng)相，所述0.025mol/L憐酸二氨鐘采用用憐酸調(diào)pH為3.0,檢測波長為 210nm，理論板數(shù)按米格列奈巧峰計(jì)應(yīng)不低于2000色譜條件，取供試品溶液和標(biāo)準(zhǔn)品溶液各 2化1，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法W峰面積計(jì)算出每粒的溶出量，限度為 標(biāo)示量的90 %。
[0023] 本發(fā)明提供一種快速溶出的米格列奈巧制劑及其制備和檢測方法，有益效果如 下：
[0024] 1、本發(fā)明生產(chǎn)過程密閉，制備工藝簡單，不易產(chǎn)生粉塵，避免藥粉對(duì)生產(chǎn)人員造成 不利影響，生產(chǎn)過程效率高；
[0025] 2、預(yù)混前將米格列奈巧原料藥與乳糖混合，改善總混顆粒的混合均勻性和提高米 格列奈巧制劑溶出度；
[0026] 3、本發(fā)明通過控制米格列奈巧原料藥粒徑及處方配比，生產(chǎn)出來米格列奈巧片或 膠囊能在水、PH= 1.2鹽酸緩沖液，pH = 4.5醋酸鹽緩沖液，pH=6.8憐酸鹽緩沖液介質(zhì)中 IOmin溶出度達(dá)到90% W上；
[0027] 4、本發(fā)明制作的米格列奈巧制劑中的有關(guān)物質(zhì)2年有效期內(nèi)未知單雜不超過 0.08%，總雜不超過0.32 %;
[0028] 5、本發(fā)明優(yōu)化了制劑制作過程混料的攬拌速度和時(shí)間，攬拌速度和時(shí)間對(duì)米格列 奈巧制劑預(yù)混混合均勻性有顯著影響:攬拌獎(jiǎng)轉(zhuǎn)速過低，混合效率低，物料無法充分混合； 轉(zhuǎn)速過高，米格列奈巧會(huì)漂浮在濕法制粒機(jī)表面，亦影響產(chǎn)品物料混合均勻性；
[0029] 6、本發(fā)明的制劑方法中制粒條件適宜，制得的顆粒顆粒成型性好，性質(zhì)均勻，避免 了制粒時(shí)間和攬拌轉(zhuǎn)速過低，濕顆粒未攬拌均一，制粒時(shí)間和攬拌獎(jiǎng)過高，物料發(fā)熱，將產(chǎn) 生異物點(diǎn)，影響產(chǎn)品性狀。
【附圖說明】
[0030] 圖1:多向運(yùn)動(dòng)總混桶取樣點(diǎn)位置圖。
【具體實(shí)施方式】
[0031] 實(shí)施例1 一種快速溶出的米格列奈巧片
[0032] 米格列奈巧5份;乳糖40份;微晶纖維素30份;淀粉20份;徑丙甲纖維素 E55份;簇甲 基淀粉5份;硬脂酸儀0.1份。
[0033] 所述米格列奈巧原料藥粒徑D(0.5) < 10皿，D(0.9) <40皿。
[0034] 制備權(quán)利所述的米格列奈巧制劑的方法，所述方法包括W下步驟：
[0035] 1)米格列奈巧與乳糖混合IOmin，得物料1;
[0036] 2)物料1與乳糖、微晶纖維素、淀粉、30%簇甲基淀粉鋼一起投入濕法混合制粒機(jī) 中，120巧m/min攬拌速度混合Smin，得到物料2;
[0037] 3)將徑丙甲纖維素 E3或E5配制成濃度的水溶液，將物料巧日入其中，制粒 得到物料3，其制粒條件為攬拌速度100巧m/min，切割速度1500巧m/min，制粒4min;
[0038] 4)在物料溫度不超過65°C條件下，使用流化床干燥，控制水分1%-4%之間，停止 干燥，得到物料4;
[0039] 5)干燥后顆粒用粉碎整粒機(jī)用2. Omm孔徑篩網(wǎng)整粒，加入外加70 %簇甲基淀粉鋼 和硬脂酸儀，混合5min，得到物料5;
[0040] 6)將物料5壓片。
[0041 ]完成米格列奈巧巧片的制作。
[0042] 實(shí)施例2 -種快速溶出的米格列奈巧膠囊
[0043] -種米格列奈巧制劑，其特征在于，所述制劑包括按重量份計(jì)的W下組分：
[0044] 米格列奈巧5份;乳糖30份;微晶纖維素20份;淀粉30份；內(nèi)加簇甲基淀粉鋼1.5份； 徑丙甲纖維素 E32份;外加簇甲基淀粉鋼4份;硬脂酸儀0.1份。
[0045] 所述米格列奈巧原料藥粒徑D(0.5) < 10皿，D(0.9) <40皿。
[0046] 制備權(quán)利所述的米格列奈巧制劑的方法，所述方法包括W下步驟：
[0047] 1)米格列奈巧與乳糖混合5min，得物料1;
[0048] 2)物料1與乳糖、微晶纖維素、淀粉、40%簇甲基淀粉鋼一起投入濕法混合制粒機(jī) 中，100巧m/min攬拌速度混合5min，得到物料2;
[0049] 3)將徑丙甲纖維素 E3或E5配