一種治療白血病的含艾德拉尼的藥物組合物及應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體設(shè)及一種治療白血病的藥物組合物及應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 目前，癌癥是當(dāng)前嚴(yán)重影響人類(lèi)健康、威脅人類(lèi)生命的主要疾病之一。癌癥與屯、腦 血管疾病和意外事故一起，構(gòu)成當(dāng)今世界所有國(guó)家Ξ大死亡原因。因此，世界衛(wèi)生組織和各 國(guó)政府衛(wèi)生部口都把攻克癌癥列為一項(xiàng)首要任務(wù)。世界上治療白血病的方法主要有Ξ種， 一是采用手術(shù)切除法，切除病變組織，防止癌細(xì)胞擴(kuò)散；而是采用化療或放療，W殺死癌細(xì) 胞；Ξ是用藥物治療。采用手術(shù)切除的方法增加了病人的痛苦，傷其元?dú)?，費(fèi)用巨大。用放 療的方法，在殺死癌細(xì)胞的同時(shí)，也傷及紅細(xì)胞和白細(xì)胞，病人苦不堪言。
[0003] 白血病是嚴(yán)重危害人類(lèi)生命健康的造血系統(tǒng)惡性腫瘤，是一類(lèi)起源于造血（或淋 己）干細(xì)胞的惡性疾病。由于干細(xì)胞受損，白血病細(xì)胞失去進(jìn)一步分化成熟的能力，或者增 值與分化能力不平衡，而停止在細(xì)胞發(fā)育的不同階段，具體表現(xiàn)為細(xì)胞在體內(nèi)無(wú)限增值，而 其分化成熟和調(diào)亡受阻。因此，白血病的治療可從Ξ個(gè)方面入手：誘導(dǎo)細(xì)胞調(diào)亡、誘導(dǎo)細(xì)胞 分化及干細(xì)胞移植重建造血功能。迄今白血病的治療仍主要采用傳統(tǒng)的聯(lián)合化療，但此療 法副作用甚大，復(fù)發(fā)率高，尤其對(duì)機(jī)體免疫與造血系統(tǒng)有較大的損害。
[0004] 艾德拉尼被用于治療復(fù)發(fā)性慢性淋己細(xì)胞白血病、復(fù)發(fā)性濾泡性B細(xì)胞非霍奇金 淋己瘤和復(fù)發(fā)性小淋己細(xì)胞性淋己瘤。Ξ期臨床試驗(yàn)支持艾德拉尼的安全性和有效性。單 臂的臨床2期試驗(yàn)101-09評(píng)估艾德拉尼片的有效性，共125名惰性非霍奇金淋己瘤患者參 與，運(yùn)些受試者曾經(jīng)接受過(guò)治療?。所有患者持續(xù)口服150mg劑量藥物，每天2次。主要 有效性終點(diǎn)為獨(dú)立評(píng)估委員會(huì)（IRC)設(shè)定的總體應(yīng)答率（0RR)。關(guān)鍵的一項(xiàng)次級(jí)有效性終 點(diǎn)是響應(yīng)持續(xù)時(shí)間值OR)。對(duì)于所有參與試驗(yàn)的患者，0RR為55% (95%的置信區(qū)間：46， 64)DOR中位值為12. 5個(gè)月。根據(jù)淋己瘤類(lèi)型，關(guān)鍵的有效性終點(diǎn)如下：對(duì)于濾泡性淋己瘤 患者，0RR為54% (72名患者中有39名有響應(yīng)），DOR中位值不可估計(jì)，隨訪時(shí)間中位值為 8. 1個(gè)月；對(duì)于小淋己細(xì)胞淋己瘤患者，0RR為58% (26名患者中有15名有響應(yīng)），DOR中 位值為11. 9個(gè)月；而對(duì)于化和化L人群，因藥物暴露時(shí)間相對(duì)短，應(yīng)答持續(xù)時(shí)間也短，導(dǎo)致 有效性數(shù)據(jù)具有局限性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]目前治療白血病的藥物中，艾德拉尼的治療效果較好，但其毒副作用較大，且對(duì)白 血病的治療效果并不十分令人滿(mǎn)意。為了降低艾德拉尼的毒副作用，并增強(qiáng)其對(duì)白血病的 治療效果，本發(fā)明提供一種治療白血病的藥物組合物。本發(fā)明人在長(zhǎng)期的一線臨床用藥中 意外地發(fā)現(xiàn)，梓醇對(duì)白血病患者具有一定的治療作用。但令人驚奇的是，將其與艾德拉尼組 成藥物組合物用于白血病的治療時(shí)，兩種藥物活性成分在治療白血病方面具有顯著的協(xié)同 作用，并且可W大大減低藥物的毒副作用。運(yùn)在臨床白血病治療方面具有重要意義，適合在 臨床實(shí)踐中進(jìn)行推廣。
[0006] 為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明上述目的，發(fā)明人通過(guò)大量試驗(yàn)研究，最終獲得了如下技術(shù)方案： 本發(fā)明提供一種治療白血病的藥物組合物，其藥物活性成分含有艾德拉尼和梓醇。優(yōu)選地， 上述治療白血病的藥物組合物，其中所述的艾德拉尼與梓醇的重量比為1 : 0.5-60。
[0007] 進(jìn)一步優(yōu)選地，上述治療白血病的藥物組合物，其中所述的艾德拉尼與梓醇的重 量比為1 : 1-16。
[0008] 再進(jìn)一步優(yōu)選地，上述治療白血病的藥物組合物，其中所述的艾德拉尼與梓醇的 重量比為1 : 4。
[0009] 本發(fā)明藥物組合物可W制備成合適的藥物制劑用于白血病的治療，如其可W制備 成液體制劑、半固體制劑或固體制劑給藥，本發(fā)明優(yōu)選為口服固體制劑，所述口服固體制劑 優(yōu)選為含有藥物活性成分的片劑、膠囊劑、顆粒劑等。上述制劑的制備均可參照現(xiàn)有技術(shù)中 所對(duì)應(yīng)劑型的制備方法制得。
[0010] 本發(fā)明的藥物組合物，其中活性成分艾德拉尼與梓醇聯(lián)合后具有抗白血病的協(xié)同 作用，即不僅可W抑制人急性早幼粒白血病NK4細(xì)胞和慢性粒細(xì)胞白血病K562細(xì)胞的生 長(zhǎng)，更令人驚喜的是，其可W抑制維甲酸耐藥早幼粒白血病MR-2細(xì)胞的生長(zhǎng)。因此，本發(fā)明 提供一種上述所述藥物組合物的應(yīng)用，即上述藥物組合物在制備治療白血病的藥物中的應(yīng) 用。
[0011] 更優(yōu)選地一種技術(shù)方案是：上述藥物組合物在制備治療急性早幼粒白血病的藥物 中的用途。
[0012] 更優(yōu)選地另一種技術(shù)方案是：上述藥物組合物在制備治療慢性粒細(xì)胞白血病的藥 物中的用途。
[0013] 更優(yōu)選地另一種技術(shù)方案是：上述藥物組合物在制備治療維甲酸耐藥早幼粒白血 病的藥物中的用途。
[0014] 本發(fā)明實(shí)施例1表明，本發(fā)明的組合物A組、B組和C組與單藥組（艾德拉尼組和 梓醇組）相比具有顯著性差異（P< 0.05)或極顯著性差異（P< 0.01)，運(yùn)表明，艾德拉尼 與梓醇可W協(xié)同抑制人急性早幼粒白血病NK4細(xì)胞和慢性粒細(xì)胞白血病K562細(xì)胞的生長(zhǎng)， 甚至可W抑制維甲酸耐藥早幼粒白血病MR-2細(xì)胞的生長(zhǎng)，運(yùn)個(gè)結(jié)果對(duì)于臨床上急性早幼 粒白血病、慢性粒細(xì)胞白血病和維甲酸耐藥早幼粒白血病有著深刻的指導(dǎo)意義。本發(fā)明實(shí) 施例2表明，本發(fā)明藥物組合物可W大大延緩腫瘤接種后白細(xì)胞的數(shù)量增長(zhǎng)，其在數(shù)量增 長(zhǎng)方面無(wú)論與空白對(duì)照組相比還是梓醇組相比具有極其顯著性差異，與艾德拉尼組也具有 顯著性差異。本發(fā)明藥物組合物在接種腫瘤后0-9天內(nèi)有效地控制了白細(xì)胞的增長(zhǎng)趨勢(shì)， 控制了病情的發(fā)展，其中組合物C組在抑制白細(xì)胞增長(zhǎng)方面更具有優(yōu)勢(shì)；同時(shí)本發(fā)明藥物 組合物可W大大延緩白血病病情進(jìn)展，增加動(dòng)物的壽命，其在延長(zhǎng)小鼠生存時(shí)間方面方面 無(wú)論與空白對(duì)照組相比還是梓醇組相比具有極其顯著性差異，與艾德拉尼組也具有顯著性 差異。其中組合物C組在延長(zhǎng)白血病小鼠生存時(shí)間方面更具有優(yōu)勢(shì)。
[0015] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明藥物組合物具有如下技術(shù)優(yōu)勢(shì)：
[0016] 1)本發(fā)明設(shè)及的藥物組合物抑制腫瘤生長(zhǎng)率的活性更高，兩種藥物活性成分在抑 制白血病白細(xì)胞的增殖和延長(zhǎng)白血病患者生存率方面具有顯著的協(xié)同治療效果。
[0017] 2)本發(fā)明藥物組合物不僅可W抑制人急性早幼粒白血病NK4細(xì)胞和慢性粒細(xì)胞 白血病K562細(xì)胞的生長(zhǎng)，還可W抑制維甲酸耐藥早幼粒白血病MR-2細(xì)胞的生長(zhǎng)，運(yùn)對(duì)于臨 床上急性早幼粒白血病、慢性粒細(xì)胞白血病和維甲酸耐藥早幼粒白血病有著深刻的指導(dǎo)意 義。
[0018] 3)本發(fā)明藥物組合物組分明確，其用于白血病治療時(shí)可W發(fā)揮其協(xié)同治療效果， 大大減少了兩種成分的用量，從而降低了艾德拉尼在治療白血病的過(guò)程中的毒副作用，并 增強(qiáng)了其治療效果。
【具體實(shí)施方式】
[0019] 實(shí)施例1本發(fā)明藥物組合物對(duì)白血病細(xì)胞株的抑制作用
[0020] 將人急性早幼粒白血病NK4細(xì)胞，慢性粒細(xì)胞白血病K562細(xì)胞，維甲酸耐藥早幼 粒白血病MR-2細(xì)胞分別接種于RPMI-1640培養(yǎng)液中，于37°C含