具有tslp分泌抑制性能及過敏性疾病改善性能的組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種作為有效成分含有由化學(xué)式1表示的化合物或其藥學(xué)上可接受 的鹽，并具有TSLP(Thymicstromallymphopoietin)分泌抑制性能，且通過上述TSLP分泌 抑制性能對(duì)包括特應(yīng)性皮膚炎、哮喘、過敏性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎、過敏性皮膚炎、過敏性接 觸性皮膚炎、蕁麻疹和食物過敏的過敏性疾病具有改善效果的藥物組合物、化妝材料組合 物和保健功能食品組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 近年來，隨著工業(yè)發(fā)展帶來的新型環(huán)境污染物，以及隨著人造纖維等的大量普及 帶來的室內(nèi)生活化學(xué)物質(zhì)的增加，皮膚疾病也明顯增加。特別是，近年來隨著生活環(huán)境的變 化，城市居民暴露在室內(nèi)地毯螨蟲、因濕度下降而增加的灰塵、寵物毛發(fā)、花粉、新型水果和 食物、食品添加劑等誘發(fā)免疫過敏反應(yīng)（hypersensitivity)的各種過敏原（allergens)中 的機(jī)會(huì)越來越高。其中，最近特應(yīng)性皮膚炎、哮喘、過敏性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎、過敏性皮膚 炎、過敏性接觸性皮膚炎、蕁麻疹和食物過敏等的過敏性疾病明顯增加而成為社會(huì)性問題， 受到了各方關(guān)注。
[0003] 過敏性疾病是指因免疫過敏反應(yīng)而引起的疾病，包括特應(yīng)性皮膚炎、哮喘、過敏性 鼻炎、過敏性結(jié)膜炎、過敏性皮膚炎、過敏性接觸性皮膚炎、蕁麻疹和食物過敏。
[0004] 過敏性鼻炎是最常見的過敏性疾病，其患者數(shù)量也逐漸增加，不僅影響生活品質(zhì)， 還導(dǎo)致生產(chǎn)能力減少和治療費(fèi)用負(fù)擔(dān)的增加，因此成為了社會(huì)經(jīng)濟(jì)方面的問題，但是尚未 發(fā)現(xiàn)有效的治療方法。目前使用的藥物療法是過敏性鼻炎的基本治療方法，但是，當(dāng)停止藥 物時(shí)，經(jīng)常會(huì)復(fù)發(fā)，而且有可能引起嚴(yán)重的副作用。免疫療法是唯一能夠恢復(fù)已變形的免疫 系統(tǒng)的根本性治療方法，但是存在費(fèi)用方面的問題。
[0005] -方面，與過敏性鼻炎同樣地，哮喘也是代表性的過敏性疾病，其是因氣道的慢性 炎癥引起呼吸道過敏，并發(fā)生間歇性的氣道收縮，從而誘發(fā)呼吸困難癥狀的慢性疾病。對(duì)哮 喘而言，外部環(huán)境中存在的灰塵、螨蟲以及花粉等成為過敏誘發(fā)物質(zhì)（過敏原），表現(xiàn)出過 度的免疫反應(yīng)（過敏反應(yīng)），引起呼吸道粘膜組織的炎癥，由此導(dǎo)致咳嗽，呼吸困難等哮喘 癥狀（LemanskeRFJr.JAMA1997, 278,1855-1873)。最近，隨著免疫學(xué)及分子遺傳學(xué)的發(fā) 展，對(duì)哮喘病理機(jī)制的認(rèn)識(shí)加深，并開發(fā)了新的治療劑，但實(shí)際上哮喘的發(fā)病率還在不斷地 增加。特別是，作為現(xiàn)有的治療藥物使用的類固醇劑或支氣管擴(kuò)張劑并不是根本上治療疾 病的藥物，而是調(diào)節(jié)癥狀和預(yù)防的藥物，需要終生使用，因此，存在個(gè)人和社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)大 的問題。
[0006] 此外，被稱為文明病或發(fā)達(dá)國家疑難癥的特應(yīng)性皮膚炎，是在任何年齡段都有可 能發(fā)病的世界上常見的疾病，其中的70 %~95 %是在5歲以下的幼兒時(shí)期發(fā)病。在韓國國 內(nèi)，過敏性皮膚炎問題在社會(huì)上和醫(yī)學(xué)上均處于嚴(yán)峻的形勢(shì)。根據(jù)各方面報(bào)告，韓國全體國 民的15%是特應(yīng)性皮膚炎的患者，其中0歲至4歲嬰幼兒100名之中18名至20名是特應(yīng) 性皮膚炎的患者。而且，特應(yīng)性皮膚炎患者的50%以上中出現(xiàn)了發(fā)病過敏性鼻炎和哮喘的 "特應(yīng)性病程（atopicmarch)"現(xiàn)象。
[0007] 如上所述的特應(yīng)性皮膚炎等過敏性疾病的準(zhǔn)確的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，但認(rèn)為 其可能與遺傳因素和免疫學(xué)、環(huán)境學(xué)上的因素有關(guān)，特別是，哮喘、過敏性鼻炎、特應(yīng)性皮膚 炎等過敏性疾病患者的共同點(diǎn)是均出現(xiàn)免疫失調(diào)現(xiàn)象，因此許多研究是基于免疫學(xué)的觀點(diǎn) 進(jìn)行。
[0008]另外，特應(yīng)性皮膚炎中占大多數(shù)的外源性特應(yīng)性皮膚炎是基于IgE(免疫球蛋白 E)有關(guān)的免疫機(jī)制發(fā)生，在多數(shù)報(bào)告中，認(rèn)為：與針對(duì)特定過敏原的即時(shí)型免疫反應(yīng)相比， 基于T細(xì)胞異常的延遲型免疫反應(yīng)的關(guān)聯(lián)度更高。特應(yīng)性皮膚炎的主要皮膚癥狀是濕疹病 變，并不是在皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)中出現(xiàn)的紅斑和風(fēng)團(tuán)（wheal)，所以，僅憑作為即時(shí)型免疫反應(yīng) 檢查的皮膚點(diǎn)刺檢查結(jié)果來評(píng)價(jià)特應(yīng)性皮膚炎直接的關(guān)聯(lián)性，還存在許多爭議。另外，隨著 證實(shí)了特應(yīng)性皮膚炎患者中細(xì)胞介導(dǎo)的免疫功能障礙與IgE的增加有關(guān)聯(lián)，有報(bào)告認(rèn)為基 于T細(xì)胞異常引起的延遲型免疫反應(yīng)與特應(yīng)性皮膚炎有關(guān)，而并不是即時(shí)型免疫反應(yīng)。
[0009] 已知在特應(yīng)性皮膚炎患者中，細(xì)胞介導(dǎo)性免疫障礙發(fā)生率約達(dá)80%，對(duì)由病毒和 皮膚真菌（Dermatophytes)等引起的皮膚感染的敏感性增加，而對(duì)接觸過敏原的敏感性降 低的傾向。因此，雖然過去有過T細(xì)胞缺乏成熟、CD8+抑制T細(xì)胞的數(shù)量減少等方面的報(bào)道， 但是最近已查明了⑶4+T細(xì)胞的作用更重要。即，分泌：誘導(dǎo)從B細(xì)胞生成IgE的IL-4、促進(jìn) 從B細(xì)胞生成IgE的IL-5、擴(kuò)增IgE生成的IL-6等的T細(xì)胞的是⑶+T細(xì)胞中的Th2細(xì)胞， 而從特應(yīng)性皮膚炎患者的外周血和皮膚病灶分離的抗原特異性T細(xì)胞克隆被查明為Th2， 有報(bào)告稱由該細(xì)胞分泌的IL-4、IL-3能夠促進(jìn)IgE生成，而IL-5提高嗜堿細(xì)胞（basophil) 反應(yīng)（出處：過敏性皮膚炎的免疫病理機(jī)制，李光勛）。根據(jù)最近的報(bào)告，因特應(yīng)性皮膚炎的 狀態(tài)不同免疫反應(yīng)也不同，急性特應(yīng)性皮膚炎與Th2關(guān)聯(lián)，慢性過敏性皮膚炎與Thl關(guān)聯(lián)。 初期由Th2分泌的IL-4,IL-3起重要作用，開始瘙癢而抓撓后就轉(zhuǎn)移到Thl細(xì)胞。
[0010] 最近不僅是兒童，成人特應(yīng)性皮膚炎患者的增加也很嚴(yán)峻，嚴(yán)重時(shí)對(duì)就職和結(jié)婚 等社會(huì)生活也帶來障礙，成為了嚴(yán)重的社會(huì)問題。在這種情況下，嚴(yán)重時(shí)因過重的精神壓力 會(huì)導(dǎo)致交際恐懼癥和憂郁癥。如此地，盡管特應(yīng)性皮膚炎成了嚴(yán)重的社會(huì)和醫(yī)學(xué)問題，但目 前的狀況是尚未發(fā)現(xiàn)有效的治療劑。
[0011] 作為現(xiàn)有的特應(yīng)性皮膚炎治療劑，已經(jīng)開發(fā)并使用通過抑制鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶 (calcineurin)而降低細(xì)胞因子表達(dá)的環(huán)孢菌素（cyclosporin)和FK506 (tacrolimus)等， 但是長期使用這些藥物時(shí)會(huì)消弱免疫系統(tǒng)，降低二次感染的抵抗力。對(duì)緩解皮膚發(fā)癢和瘙 癢的類固醇（steroid)系列的外用治療劑而言，當(dāng)幼兒長期使用時(shí)，存在降低免疫力、抑制 成長等問題。因此，目前的狀況是，需要即使長期使用也安全，且能夠有效緩解或消除特應(yīng) 性皮膚炎的根源的治療劑。
[0012] 鑒于上述情況，目前在韓國許多研究人員對(duì)用于改善特應(yīng)性皮膚炎的改善劑進(jìn)行 研究并使之產(chǎn)品化，但是重復(fù)著所開發(fā)產(chǎn)品的大部分在進(jìn)入市場的初期就消失的現(xiàn)象。其 原因在于，目前所開發(fā)的產(chǎn)品的大多數(shù)并不是與誘發(fā)和惡化特應(yīng)性皮膚炎的病理機(jī)制相對(duì) 應(yīng)而開發(fā)的產(chǎn)品，而是茫然地將強(qiáng)化皮膚保濕效果或?qū)ζつw低刺激性的化妝品作為特應(yīng)性 的改善產(chǎn)品來開發(fā)的緣故。
[0013] 另一方面，已知過敏性疾病的根本原因?yàn)槊庖呤д{(diào)，其是多種生物信號(hào)傳遞的產(chǎn) 物。而這種異常信號(hào)傳遞的最上位蛋白質(zhì)就是TSLP(胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素，Thymic stromallymphopoietin)細(xì)胞因子。當(dāng)過敏原滲透體內(nèi)時(shí)，TSLP等物質(zhì)會(huì)刺激樹突狀細(xì)胞 而進(jìn)行反應(yīng)，并在此過程中出現(xiàn)過敏性皮膚炎，哮喘等過敏性疾病癥狀。
[0014] 根據(jù)公知文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)在特應(yīng)性皮膚炎患者的病灶中增加TSLP蛋白質(zhì)和mRNA，在 皮膚上增加了TSLP表達(dá)的人和動(dòng)物模型（小鼠）中出現(xiàn)了嚴(yán)重的過敏性疾?。⊿teven F.Ziegleretal.，JAllergyClinImmunol，2012;130 :845-52)。另外，在哮喘患者的支 氣管清洗液中檢查出了TSLP，且已有報(bào)道疾病的感覺性與氣道表皮細(xì)胞中TSLP表達(dá)的增 加有關(guān)聯(lián)，查明了因皮膚細(xì)胞分泌的TSLP而抗原暴露時(shí)，會(huì)加深過敏性炎癥反應(yīng)，并促進(jìn) 哮喘的發(fā)?。↗uanetal·，JournalofInvestigativeDermatology，2012)〇
[0015] TSLP(胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素，Thymicstromallymphopoietin)是IL-7 類 似的細(xì)胞因子，最早發(fā)現(xiàn)于胸腺基質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)液中。TSLP是在身體和環(huán)境的界面（皮膚、 呼吸器、消化器、眼球等）中調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的重要因子，主要在皮膚表皮細(xì)胞、皮膚上皮細(xì) 胞中分泌。根據(jù)最近的研究表明，除了上皮細(xì)胞和表皮角質(zhì)細(xì)胞之外，在肥大細(xì)胞（mast cells)、氣道平滑?。╝irwaysmoothmuscle)、成纖維細(xì)胞（fibroblasts)、樹突狀細(xì)胞 (dendriticcells)等中也分泌TSLP而調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，如果過度表達(dá)會(huì)引起免疫失調(diào)。
[0016] 作為促進(jìn)TSLP分泌的原因，有：病毒（virus)、細(xì)菌和細(xì)菌副產(chǎn)物（bacteriaand