包括雙覆蓋件的微針注射設(shè)備的制造方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本公開整體涉及用于將微針施用到皮膚并且/或者將活性劑遞送到皮膚的微針 注射裝置。
【背景技術(shù)】
[0002] 活性劑（或藥物）通常經(jīng)口或通過注射來施用。令人遺憾的是，當(dāng)口服時，許多制 劑可能無效或具有從根本上降低的藥效，因為制劑不被吸收或在進入血流之前受到不利的 影響并因此不具有期望的活性。此外，口服制劑可能不如注射制劑見效快。另一方面，將制 劑直接注射到血流中，同時確保制劑在施用期間不改性為困難的、不方便的、痛苦的和不舒 服的過程，這有時導(dǎo)致不良的患者依從性。
[0003] 透皮遞送可提供施用原本需要通過皮下注射或靜脈輸注遞送的活性劑的方法。此 外，相比于經(jīng)口遞送，透皮遞送避免了消化道的惡劣環(huán)境，繞過了胃腸道藥物代謝，降低了 首過效應(yīng)，并且通過消化酶和肝酶避免了可能的失活。
[0004] 然而，在一些情況下，可使用透皮遞送來有效地遞送的分子數(shù)可受限于皮膚的阻 隔性質(zhì)。通過皮膚輸送分子的主要障礙為角質(zhì)層（皮膚的最外層）。
[0005] 已提出了多種不同的皮膚處理方法，以便提高諸如角質(zhì)層等最外皮膚層的滲透性 或孔隙率，從而增強通過那些層或至那些層中的遞送。角質(zhì)層為由脂域分開的緊湊角化細 胞殘余物的復(fù)雜結(jié)構(gòu)。角質(zhì)層是由失去其細胞核并且變?yōu)榻琴|(zhì)的角化細胞形成，該角化細 胞構(gòu)成大多數(shù)上皮細胞。這些死細胞包括角質(zhì)層，該角質(zhì)層具有僅約10微米到30微米的 厚度并且防止身體由外源性物質(zhì)侵入并防止內(nèi)源性流體和溶解分子向外迀移。各種皮膚處 理方法包括使用微針、激光消融、射頻消融、熱消融、超聲導(dǎo)入、離子導(dǎo)入、或它們的組合。
[0006] 微針或微釘陣列（有時也被稱為微結(jié)構(gòu)透皮系統(tǒng)（MTS)提供對原本不穿透角質(zhì)層 的活性劑的皮內(nèi)遞送。鋒利的微針末端被設(shè)計成能夠穿透皮膚的角質(zhì)層，但足夠短而不穿 透神經(jīng)末梢，從而減少或消除插入時的疼痛。然而，將微針穿透達到皮膚組織內(nèi)的精確程度 且具有良好的重復(fù)性通常為一項具有挑戰(zhàn)性的任務(wù)。因此，與施用傳統(tǒng)的基于補片的遞送 系統(tǒng)不同，一些現(xiàn)有的MTS需要外部能量的輔助來確保微針有效地和可重復(fù)地穿入生物組 織達期望的深度。這種輔助可通過利用一種設(shè)備裝置來實現(xiàn)，所述設(shè)備裝置可在將微針陣 列定位于皮膚表面上之后使用，或所述設(shè)備裝置可與一系列微針整合在一起，并在啟動時， 可將微針陣列遞送到皮膚中。微針有助于在皮膚中形成微通道，所述微通道在一些實施例 中可有利于遞送活性成分。在一些實施例中，一個或多個活性組分可涂布在微針陣列上且 在角質(zhì)層被微針刺破時直接通過皮膚遞送。MTS系統(tǒng)與其他皮膚處理方法相比的一個優(yōu)點 在于減少疼痛的遞送模式。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本公開的一些實施例提供一種微針注射設(shè)備，所述設(shè)備可包括外殼，所述外殼具 有基部和腔，所述腔延伸穿過所述基部以在所述基部中限定開口，其中所述外殼的所述基 部被構(gòu)造成朝皮膚表面定位。所述設(shè)備還可包括微針陣列，所述微針陣列包括第一側(cè)，所述 第一側(cè)包括多根微針。所述設(shè)備還可包括微針陣列保持件，所述微針陣列保持件被構(gòu)造成 保持微針陣列且位于所述外殼中。所述微針陣列保持件可相對于所述外殼的所述基部中的 所述開口在（i)回縮位置和（ii)伸出位置之間移動，在所述回縮位置中，所述微針陣列放 置于所述外殼內(nèi)部，使得當(dāng)所述設(shè)備定位于所述皮膚表面上時，所述微針陣列不接觸所述 皮膚表面并且所述微針陣列聯(lián)接到所述微針陣列保持件，在所述伸出位置中，所述微針陣 列的至少一部分被定位成當(dāng)所述設(shè)備定位于所述皮膚表面上并且所述微針陣列聯(lián)接到所 述微針陣列保持件時經(jīng)由所述開口接觸所述皮膚表面。所述設(shè)備還可包括覆蓋件，所述覆 蓋件被構(gòu)造成被定位以覆蓋所述外殼的所述基部中的所述開口。所述覆蓋件可包括（i)第 一部分和（ii)第二部分，所述第一部分被構(gòu)造成覆蓋所述外殼的所述基部的鄰近所述開 口的至少一部分，所述第二部分被構(gòu)造成被容納在所述外殼的所述腔中并且還被構(gòu)造成當(dāng) 所述微針陣列保持件處于所述回縮位置時覆蓋所述微針陣列上的所述多根微針。
[0008] 參考詳細說明和附圖，本公開的其他特征和方面將變得顯而易見。
【附圖說明】
[0009] 圖1為根據(jù)本公開的一個實施例的微針注射設(shè)備的正面組裝頂部透視圖，所述設(shè) 備包括覆蓋件與注射組件和輸注組件。
[0010] 圖2為圖1中的設(shè)備的側(cè)視圖。
[0011] 圖3為圖1和圖2中的設(shè)備的側(cè)面剖視圖。
[0012] 圖4為圖1到圖3中的設(shè)備的正面、頂部、局部分解透視圖。
[0013] 圖5為圖1到圖4中的設(shè)備的正面、底部、局部分解透視圖。
[0014] 圖6為圖1到圖5中的設(shè)備的正面、頂部分解透視圖。
[0015] 圖7為圖1到圖6中的設(shè)備的近距離側(cè)面剖視圖，所述設(shè)備示出為處于其中覆蓋 件被移除的第一狀況。
[0016] 圖8為圖1到圖7中的設(shè)備的近距離側(cè)面剖視圖，所述設(shè)備示出為處于第二狀況。
[0017] 圖9為圖1到圖8中的設(shè)備的近距離側(cè)面剖視圖，所述設(shè)備示出為處于第三狀況。
[0018] 圖10為圖1-6中的覆蓋件的頂部透視圖。
[0019] 圖11為圖1到圖6和圖9中的覆蓋件的底部透視圖。
[0020] 圖12為可與圖1到圖11中的設(shè)備一起使用的示例性微針陣列的近距離側(cè)面剖視 圖，所述微針陣列示出為其中微針朝上。
【具體實施方式】
[0021] 在詳細解釋本公開的任何實施例之前，應(yīng)當(dāng)了解，本公開在其應(yīng)用中不僅限于下 文說明中所提及或下文附圖中所示出的構(gòu)造細節(jié)和部件布置方式。本公開容許其他實施例 并且容許以各種方式實施或執(zhí)行。另外，應(yīng)當(dāng)了解，本文使用的措詞和術(shù)語是用于說明目的 而不應(yīng)被視為限制性的。本文使用"包括"、"包含"或"具有"及它們的變型形式意在涵蓋 其后所列出的項目及它們的等同形式以及附加項目。除非另有規(guī)定或限制，否則術(shù)語"安 裝"、"支撐"和"聯(lián)接"及它們的變型形式被廣義地使用且涵蓋直接和間接安裝、支撐和聯(lián) 接。應(yīng)當(dāng)了解，可利用其他實施例，以及可在不背離本公開的范圍的情況下作出結(jié)構(gòu)或邏輯 改變。此外，例如"前"、"后"、"頂部"、"底部"等用語僅用于當(dāng)元件彼此相關(guān)的時候描述元 件，而決非意在陳述設(shè)備的具體取向，以指示或暗示設(shè)備的必要或所需取向，或指定在使用 中將如何使用、安裝、顯示或定位本文所述發(fā)明。
[0022] 本公開整體涉及微針注射設(shè)備及其使用方法。本公開的設(shè)備可包括微針陣列，所 述微針陣列可施用到皮膚（或生物膜）以處理皮膚（即，在皮膚中形成小孔或穿孔或微孔） 且還可向皮膚遞送活性劑。本公開的設(shè)備還包括"雙覆蓋件"，所述'雙覆蓋件'可包括（i) 第一部分和（ii)第二部分，所述第一部分被構(gòu)造成覆蓋將聯(lián)接（例如，通過皮膚接觸粘合 劑）到患者皮膚的基部的至少一部分，所述第二部分被構(gòu)造成被容納在所述設(shè)備的外殼的 腔中并且還被構(gòu)造成在使用之前（即，當(dāng)所述微針處于回縮位置時）覆蓋并保護微針。所 述覆蓋件的所述第二部分可提供被構(gòu)造成在使用之前容納微針的無菌室的至少一部分，所 述無菌室可保持微針以及包括微針或與微針流體連通的任何流體路徑（例如，在采用板上 輸注裝置和空心微針的實施例中）的無菌狀態(tài)。
[0023] 短語"空心微針"是指包括在其中形成的管腔的特定微針結(jié)構(gòu)。本公開的空心微 針被設(shè)計用于刺穿角質(zhì)層以有利于通過皮膚（例如，通過每一個管腔）的活性劑遞送。以 舉例的方式，微針可包括針或針狀結(jié)構(gòu)、以及能夠刺穿角質(zhì)層并遞送活性劑的其他結(jié)構(gòu)。下 文更詳細描述關(guān)于可與本公開的設(shè)備一起使用的微針的其他細節(jié)。
[0024] 本公開的設(shè)備的一些實施例可被構(gòu)造成適當(dāng)?shù)赜嬎憷^致動之后的一系列事件的 時間和階段，使得例如，微針保持在適當(dāng)?shù)奈恢?，以在活性劑開始被從板上輸注裝置分配或 釋放之前穿透皮膚。例如，在一些實施例中，本公開的設(shè)備可包括：注射組件或裝置，所述 注射組件或裝置包括微針陣列保持件；和輸注組件或裝置，所述輸注組件或裝置包括藥筒， 所述藥筒限定被構(gòu)造成容納活性劑的貯存器?？芍聞又聞悠饕允棺⑸溲b置將微針注射到皮 膚中并且引發(fā)活性劑從注射裝置通過注射裝置到皮膚中的輸注。在一些實施例中，輸注裝 置的至少一部分可使注射裝置保持處于回縮位置，直到致動器使輸注裝置移動并釋放注射 裝置。僅以舉例的方式，并且如下文更詳細描述，致動器可從第一位置移動到第二位置，從 而釋放用于保持并攜帶藥筒的注射裝置的穿梭件，而此又釋放注射裝置的至少一部分（例 如，微針陣列保持件）。在一些實施例中，穿梭件可在注射裝置穿透皮膚之后繼續(xù)移動，以使 藥筒移動到其中藥筒的貯存器與流體路徑（例如，包括穿透皮膚的空心微針）流體連通的 輸注位置。然后，活性劑可被擠出藥筒的貯存器并進入流體路徑，以將活性劑遞送到皮膚。
[0025] 本公開的設(shè)備可在作為"預(yù)處理"步驟被施用到皮膚（即，在被施用到皮膚以破壞 皮膚的角質(zhì)層時）然后被移除時為可用的。皮膚的破壞區(qū)域然后可用于實現(xiàn)對包含施用到 破壞區(qū)域的活性劑的局部用組合物（例如，溶液、乳膏、洗劑、凝膠、軟膏等）或貼片的增強 遞送。本公開的設(shè)備也可在微針設(shè)置有干燥涂層時為可用的，該干燥涂層包含在微針插入 皮膚中之后從微針溶解的活性劑。因此，本公開的設(shè)備可具有用于增強諸如在皮膚病治療、 疫苗遞送中或在增強疫苗佐劑的免疫響應(yīng)中的分子到皮膚的遞送的實用性。此外，在一些 實施例中，活性劑可在施用本公開的設(shè)備的微針之前施用到皮膚（例如，以擦拭到皮膚表 面上的溶液的形式或以擦涂到皮膚表面中的乳膏、洗劑、凝膠、軟膏等形式）。
[0026] 當(dāng)貼片施用到處理的或破壞的部位時，貼片可以各種形式提供且可包括藥物貯存 器，所述藥物貯存器包含用于遞送到處理部位的活性劑。可使用適用于連續(xù)透皮遞送在治 療上有效量的適當(dāng)藥物的任何透皮貼劑。合適的透皮貼片包括膠體或流體貯存器，諸如在 美國專利4, 834, 979 (Gale)中所謂的"貯存器"貼片；通過鄰近粘合劑層附著到皮膚的包含 基質(zhì)貯存器的貼片，例如在美國專利6, 004, 578(Lee等人）中，所謂的"基質(zhì)"貼片；和包 含壓敏粘合劑（PSA)貯存器的貼片，例如在美國專利6, 365, 178(Venkateshwaran等人）、 6, 024, 976 (Miranda 等人）、4, 751，087 (Wick)和 6, 149, 935 (Chiang 等人）中，所謂的"粘 合劑中藥物"貼片，所述專利的公開內(nèi)容以引用方式并入本文。在一些實施例中，藥物貯存 器能夠以包含藥物的基質(zhì)層的形式提供，所述基質(zhì)層附著到貼片的皮膚接觸粘合劑。這樣 的基質(zhì)可為粘合劑層。另選地，基質(zhì)層可為非粘合性的或弱粘合性的且依賴于粘合劑貼片 上的皮膚接觸粘合劑的周圍邊緣來將貼片固定在適當(dāng)?shù)奈恢貌⑹顾幬镔A存器與皮膚表面 保持接觸。
[0027] 在另一個實施例中，藥物貯存器能夠以嵌入在表面上或貼片的皮膚接觸粘合劑內(nèi) 的固態(tài)粒子的形式提供。具體地講，這些粒子可為親水性的，使得與暴露在處理過的皮膚的 表面處的含水流體的接觸將導(dǎo)致它們?nèi)芙饣蛩榱眩纱藢⑺幬镝尫诺狡つw內(nèi)。
[0028] 在另一個實施例中，藥物貯存器可提供在貼片的皮膚接觸粘合劑內(nèi)。藥物可在 形成貼片之前與皮膚接觸粘合劑混合或藥物可在單獨的過程步驟中施用到貼片的皮膚 接觸粘合劑。用于將藥物施用到粘合劑層的合適方法的實例可見于美國專利申請公布 2003/054025 (Cantor等人）和美國專利5, 688, 523 (Garbe等人），所述專利的公開內(nèi)容以 引用方式并入本文。
[0029] (i)用微針處理皮膚以增加滲透性與（ii)將活性劑放置成與處理過的皮膚區(qū)域 接觸之間的時間長度可能有所不同。在一些實施例中，此時間長度可保持在最低限度，以避 免在整個愈合過程中重新形成的皮膚屏障的任何可能性。最小時間長度通常可取決于從皮 膚移除本公開的設(shè)備并例如通過在溶液上擦拭、在乳膏或洗劑中擦涂來施用活性劑、移除 貼片的襯件并在處理過的部位之上施用貼片的粘合劑（例如，在采用貼片的情況下）等所 需的時間。此時間可為小于約1分鐘、小于約30秒、小于約10秒、或小于約5秒。然而，如 果需要，沒有理由不能將此時間延長到許多分鐘或小時。通常已知，在處理之后皮膚將保持 越發(fā)可滲透的時間長度取決于處理類型和皮膚在處理之后是否被遮蔽。在一些情況下，增 加的滲透性可保持達最多若干天，只要處理過的部位保持遮蔽且甚至在不存在遮蔽的情況 下皮膚也可具有增加的滲透性達最多若干小時。因此，如果其提供某一便利或臨床益處，則 可處理所述部位并通過在處理過的部位之上佩戴某一類型的裝飾來延遲對活性劑/成分 的遞送，直到如期望開始遞送活性劑的時間，在此時間活性劑可施用到處理過的皮膚。
[0030] 在討論本公開的設(shè)備時，有時使用用語"向下"及其變型形式來描述微針被按壓到 皮膚中的方向，并使用"向上"來描述相反的方向。然而，所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員將理解，所述 設(shè)備可在微針與地球引力的方向成一角度或甚至沿與地球引力的方向相反的方向按壓到 皮膚中的情況下使用，并且這些用語僅為簡明和清晰起見而被用來描述相對方向。
[0031] 圖1到圖11示出了根據(jù)本公開的一個實施例的微針注射設(shè)備100。如所示，在一 些實施例中，設(shè)備100可包括注射組件（或裝置）101和輸注組件（或裝置）103,所述輸注 組件（或裝置）103可為板上輸注裝置。即使所示實施例包括注射組件102和輸注組件103 兩者，但在一些實施例中，設(shè)備100可只包括注射組件101，而不包括板上輸注裝置諸如輸 注組件103,該板上輸注裝置容納待通過空心微針遞送到皮膚的活性劑。
[0032] 短語"板上輸注裝置"通常是指能夠向注射組件101的微針遞送活性劑以遞送到 患者的皮膚的組件或裝置，所述組件或裝置形成注射組件101的一部分，或聯(lián)接到注射組 件101并可與注射組件101 -起操作。
[0033] 在一些實施例中，設(shè)備100可被稱為"受控流體釋放設(shè)備"。此外，注射組件101也 可被稱為"施用裝置"或"微針施用裝置"，并且輸注組件103也可被稱為"流體儲存與遞送 系統(tǒng)或組件"。
[0034] 設(shè)備100還可包括：外殼102 ;致動器104 ;微針陣列保持件106,所述微針陣列保 持件被構(gòu)造成保持并攜帶包含多根微針108的微針陣列107 ;藥筒110,所述藥筒110限定 被構(gòu)造成容納活性劑的貯存器111 ;和覆蓋件113。如圖1、圖2、圖3、圖4和圖5所示，在 一些實施例中，外殼102可包括帶脊或帶紋理的表面或部分117以有利于手動抓握和/或 調(diào)控設(shè)備100。
[0035] 在一些實施例中，藥筒110可由制造商、組裝者或使用者安裝。此外，藥筒110和 微針陣列107可更換，從而容許對設(shè)備100的再利用。相比于具有與其一體形成的固定或 專用藥筒的微針裝置，可更換藥筒可提供能夠被清潔、消毒、填充和再填充的優(yōu)點。
[0036] 如圖3所示，注射組件101可包括微針陣列保持件106和微針陣列107(即，當(dāng)聯(lián) 接到微針陣列保持件106時），并且輸注組件103可包括藥筒110。在一些實施例中，設(shè)備 100還可包括流體路徑123,所述流體路徑123在微針陣列107聯(lián)接到微針陣列保持件106 時與微針陣列107 (例如，微針陣列107的任何表面或歧管、以及空心微針108)流體連通或 包括微針陣列107。因此，流體路徑123可向或通過空心微針108遞送活性劑。此類流體路 徑123可提供注射組件101與輸注組件103之間的流體連通，并因此在一些實施例中，可描 述為形成任一組件的一部分，或描述為所述組件之間的連接件。
[0037] 在一些實施例中，流體路徑123的至少一部分可由被定位成用于流體連接藥筒 110與微針108的導(dǎo)管或通道形成。在一些實施例中，所述導(dǎo)管或通道可由撓性管路129 (參 見圖3、圖4和圖6)提供。在一些實施例中，此管路的一端可聯(lián)接到微針陣列107并可與微 針陣列107 (和微針陣列保持件106) -起移動。此撓性管路129可允許刺穿元件175在外 殼102內(nèi)保持處于固定位置，所述刺穿元件175與流體路徑123流體連通并被構(gòu)造成刺穿 或刺破藥筒100。由此，刺穿元件175不需要與微針陣列107和保持件106 -起移動。此管 路129可由各種材料形成，包括但不限于例如聚丙烯、聚乙烯、硅氧烷、其他合適的聚合物 材料、或它們的組合等聚合物材料。然而，在一些實施例中，刺穿元件175可固定地聯(lián)接到 保持件106,設(shè)備100不需要包括撓性管路129,并且刺穿元件175可在外殼102中與微針 陣列107和保持件106 -起移動。
[0038] 輸注組件103還可包括穿梭件125,所述穿梭件被構(gòu)造成將藥筒110保持并攜帶 成與流體路徑123流體連通。致動器104可操作以致動注射，并且在一些實施例中還可致 動穿梭件125 (和相應(yīng)地，藥筒110)的移動以及活性劑進入流體路徑123和退出空心微針 108的輸注。
[0039] 在一些實施例中，微針