可吞咽的n-乙酰半胱氨酸片劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及具有高含量N-乙酰半胱氨酸（NAC)的可吞咽的片劑，特別是不存在硫 磺氣味的片劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 已知NAC是具有粘液溶解作用的物質(zhì)，其降低粘液的粘度，破壞糖蛋白中的二硫 鍵。
[0003] NAC通常通過局部或口服以氣霧劑、糖漿劑、顆?；蚱瑒┑男问绞┯?。
[0004] NAC是酸性分子，其特征在于令人不愉快的味道和硫磺氣味，即在包含NAC的藥物 生產(chǎn)階段和在主要容器中的儲存過程中變得較為強(qiáng)烈的氣味。
[0005] 在口服施用后，在男性中，NAC快速和完全地被胃腸道吸收（DeCaro，L.，Ghizzi，A .,Costa,R.等人Pharmacokinetics and bioavailability of oral acetylcysteine in healthy volunteers. Arzneim. Forsch.1989 ；39:382-385)〇
[0006] 這種用于肺部組織和支氣管分泌物的分子的特定趨向性使得它能夠在服用藥物 后約3小時達(dá)到藥理學(xué)活性濃度。NAC及其代謝物的消除主要通過腎進(jìn)行。
[0007] NAC可以用于呼吸道的慢性疾病過程中，所述呼吸道慢性疾病在意大利是第三位 最常見的死亡原因，并且在歐盟中是疾病的主要原因。慢性阻塞性肺?。–0PD)是主要原 因；將其定義為可預(yù)防的和可治療的肺部疾病，其特征在于持續(xù)性的氣流支氣管阻塞，通常 與顯著的肺外癥狀相關(guān)，其可以促成個體患者的嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)。
[0008] 20%的年齡超過65歲的意大利人群具有C0PD，但是在年輕人中也并非是可忽略 不計的問題，即已經(jīng)從流行病學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)，10 %的20至44歲的年輕人在不曾發(fā)生支氣管 阻塞的情況下存在咳嗽和咳痰，而3. 6%存在晚期支氣管阻塞的癥狀。
[0009] 與任何邏輯性預(yù)期無關(guān)，C0PD的總發(fā)生率在發(fā)展中國家中吸煙習(xí)慣（發(fā)生所述疾 病的主要危險因素）的后果明顯時顯著地增加，并且已經(jīng)很高的成本與人群老齡化成正比 例地增加，增加了發(fā)生率和現(xiàn)有醫(yī)學(xué)治療和公共衛(wèi)生成本。
[0010] coro是一種復(fù)雜的疾病，其中許多要素牽涉其起源，包括粘膜分泌過多、氧化性應(yīng) 激以及氣道和肺炎癥。
[0011] 吸煙和其它危險因素（職業(yè)性地暴露于粉塵、氣體和吸煙；環(huán)境污染，且特別是在 發(fā)展中國家；家庭污染物）引發(fā)支氣管肺和全身性的炎癥應(yīng)答，并且甚至能夠在一旦除去 刺激劑（例如在停止吸煙習(xí)慣之后）仍然能維持其自身。近期研究明確地顯示，在C0PD 中，炎癥不限于肺，而是能在全身發(fā)現(xiàn)，因此，產(chǎn)生肺外臨床征候，包括肌無力、心血管系統(tǒng) 疾病、骨質(zhì)疏松癥、高血壓、抑郁癥、認(rèn)知功能衰退、睡眠障礙、性功能障礙和糖尿病。
[0012] 氧化性應(yīng)激顯然在疾病的發(fā)病機(jī)制中起重要作用；在吸煙者和具有C0PD的患者 中，在氧化劑與抗氧化劑之間存在有利于前者的失衡。C0PD的發(fā)病機(jī)制的重要特征還在于 吸香煙帶來的作為重要抗氧化劑的谷胱甘肽（GSH，還原型谷胱甘肽）在肺泡和肺中的產(chǎn)生 減少。
[0013] 在受coro侵害的患者中，還存在杯狀細(xì)胞和粘膜下腺過度產(chǎn)生粘液，其蓄積在氣 道中產(chǎn)生大量的功能性后果：粘膜纖毛清除減少、氣道阻塞和傾向于反復(fù)呼吸道感染。
[0014] 實(shí)際上，C0PD的特征通常在于其中癥狀再次變成急性的發(fā)作，在此過程中，存在炎 癥和氧化性過程的擴(kuò)增，這通常導(dǎo)致住院，尤其是在具有多種嚴(yán)重疾病的患者中，結(jié)果是死 亡率的顯著增加（在2年時，為49%，與肺癌類似），導(dǎo)致生活質(zhì)量惡化并且增加直接和間 接花費(fèi)。
[0015] 粘膜活性劑（Mucoactiveagents)能夠改變支氣管分泌物的物理和化學(xué)特性，有 助于其咳出或減少其產(chǎn)生。在患有coro的個體中，還證實(shí)長期應(yīng)用的大量粘液溶解藥和粘 液調(diào)節(jié)劑能夠顯著地減少反復(fù)急性發(fā)作的次數(shù)。
[0016]NAC的粘膜活性、抗炎和抗氧化特性使得這種藥物適合于治療慢性支氣管炎（CB) 和C0PD，特別是在具有中度至重度級別的疾病的個體中，其頻繁存在需要住院的急性發(fā)作。
[0017] 實(shí)際上已經(jīng)證實(shí)，當(dāng)以1200mg/天（2片，每片600mg)的劑量施用時，NAC在C0PD 長期治療中是有效和安全的。
[0018] 高劑量NAC也用作對乙酰氨基酚中毒中的解毒藥且控制使用異環(huán)磷酰胺和環(huán)磷 酰胺的化療帶來的尿路病變。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0019] 大部分包含NAC的商購藥物的包裝說明書都提及可能存在的硫磺氣味并不意味 著制劑中存在任何變質(zhì)，而是其中包含的活性成分的特定特性。
[0020] 過去，這種令人不愉快的效果阻礙了包含高劑量NAC的固體可吞咽口服劑型的制 備，例如600mg片劑，這歸因于需要掩蔽因存在少量降解產(chǎn)物導(dǎo)致的令人不愉快的硫磺氣 味，所述降解產(chǎn)物具有使用大量賦形劑的硫氣味。
[0021] 必須用于該目的的賦形劑的量通常很高使得制備的片劑非常大，由此使得它們吞 咽困難且令人不愉快。
[0022] 高劑量NAC實(shí)際上通常被配制成泡騰和非吞咽的形式；按照這種方式，高含量的 賦形劑（包括矯味劑）可以提供對片劑釋放的硫磺氣味的更好掩蔽。
[0023] 在任何情況下，將泡騰片溶于水，結(jié)果是患者感覺到NAC非常重的酸味和令人不 愉快的味道。
[0024] 在嘗試克服這些缺陷的過程中，申請人已經(jīng)在歐洲專利EP1165065中描述了包含 高劑量NAC的片劑，其特征在于硫磺氣味減少，其大小使得它們易于吞咽，并且避免殘留在 口腔中的NAC的令人不愉快的味道。在這些片劑中，用粘合劑溶液，通過濕法將NAC制粒， 包括加熱階段，以消除添加到物質(zhì)團(tuán)中的水。然后將由此得到的顆粒與適合的功能性賦形 劑混合并且轉(zhuǎn)化成片劑。
[0025] 為了盡可能地包含不良?xì)馕恫⑶蚁拗破溽尫?，隨后用薄膜給所述片劑包衣，以生 成抵抗硫磺氣味從片劑內(nèi)部中擴(kuò)散出來的屏障。EP1165065中所述的片劑包含相對于該片 劑總重80% -95%重量的NAC和相對于NAC重量0. 5% -4%重量的粘合劑，并且具有較小 的尺寸易于吞咽。
[0026] 盡管申請人做了嘗試，但是問題仍然沒有以完全令人滿意的方式得以解決，因?yàn)?令人不愉快的氣味在施用片劑前當(dāng)打開泡罩時仍然可能被患者感覺到，這歸因于硫磺氣味 在儲存過程中通過包衣薄膜緩慢地擴(kuò)散。
[0027] 本發(fā)明的發(fā)明人出人意料地發(fā)現(xiàn)，通過以簡單、但極其有效的方式改變包含高劑 量NAC的可吞咽的片劑的制備操作，能夠得到這樣的片劑，其中硫磺氣味不再存在。
[0028] 得到這種結(jié)果甚至更令人驚奇，即已經(jīng)在不必借助于添加制藥領(lǐng)域已知的掩蔽劑 和矯味劑的情況下獲得這一結(jié)果，從而改善了嗅覺。
[0029] 進(jìn)行這種生產(chǎn)過程的改變意味著，首先不再必須使用不同藥學(xué)上可接受的賦形劑 的復(fù)雜的組合，且在金錢和時間方面昂貴的生產(chǎn)過程階段，例如濕法制粒，可以變成更為簡 便和更為經(jīng)濟(jì)的階段，例如干法制粒。
[0030] 實(shí)際上，作為這種主要改變的結(jié)果，能夠消除片劑外部薄膜包衣階段，這是另一個 在金錢和時間方面昂貴的生產(chǎn)階段，然而，這不會損害吞咽的便利性。
[0031] 本發(fā)明的發(fā)明人已經(jīng)通過制備在不添加粘合劑的水溶液的情況下（其必須在壓 制前與制劑的其余部分混合）得到的僅包含NAC的顆粒實(shí)現(xiàn)了這一令人驚奇的結(jié)果。通過 在單一步驟中對NAC進(jìn)行干法壓制得到該顆粒，由此避免了活性成分接觸水以及除去水所 必須的熱。
[0032] 由此得到的NAC顆粒具有良好的可壓制特性且適合于生產(chǎn)具有例如80% -95%重 量的高含量活性成分的片劑。然后通過將這種顆粒與藥學(xué)上可接受的賦形劑、優(yōu)選與適合 的粘合劑混合并且壓制該混合物，能夠有利地在沒有成膜階段的情況下得到片劑，它們實(shí) 際上甚至在泡罩中在延長的貯存時間后仍然無味。避免成膜實(shí)際上能夠在過程中省去其