一種碘-131纖維蛋白及其制備方法與應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種艦-131纖維蛋白及其制備方法與應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 目前臨床上常用的定點放療技術(shù)是艦-125粒子植入術(shù)。艦-125粒子植入治療是 在CT和超聲引導(dǎo)下，將發(fā)出低能量伽馬射線的艦-125粒子直接植入腫瘤組織內(nèi)，對腫瘤組 織進(jìn)行持續(xù)性的照射。艦-125粒子是用鐵管封閉一定量的艦-125,在術(shù)中或通過介入手段 在瘤體內(nèi)植入艦-125粒子，并使粒子永久留在植入處，利用艦-125的伽馬（丫）射線對周 圍瘤體進(jìn)行長時間放療。與常規(guī)的放射治療相比，艦-125粒子植入治療具有放射劑量小、 作用時間更長、治療定位更準(zhǔn)確等優(yōu)勢。但艦-125粒子植入治療同樣也還存在一些不足， 如治療成本高，并且由于艦-125粒子為永久植入，艦-125的福射穿透力較強(qiáng)，植入處周圍 正常組織也會受到長期照射，雖然劑量較低，但福射危害與福射劑量遵循線性無域的規(guī)律， 長期的照射是應(yīng)該盡量避免的。
[0003] 與艦-125相比，艦-131衰變產(chǎn)生的電離福射為高能貝塔（P)及伽馬（丫）射線， 其福射效應(yīng)要大大強(qiáng)于艦-125的低能丫射線，因此具有更好及更快的治療效果。目前 艦-131主要用于甲狀腺亢進(jìn)及甲癌的治療，但對于實體腫瘤的定點放療尚未見有報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的之一是提供一種艦-131纖維蛋白原。 陽0化]本發(fā)明的目的之二是提供艦-131纖維蛋白原的制備方法，通過親電取代反應(yīng)，將 艦-131結(jié)合到纖維蛋白原上。
[0006] 本發(fā)明的目的之=是提供艦-131纖維蛋白原用于制備實體腫瘤定點放療藥物的 應(yīng)用。所述用于實體腫瘤定點放療的藥物可W是手術(shù)切除腫瘤后涂敷于創(chuàng)面的藥物，和/ 或通過介入手段從體外注入瘤體的藥物。
[0007] 為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用下述技術(shù)方案：
[0008] 一種艦-131纖維蛋白原，是在纖維蛋白原分子的絡(luò)氨酸或組氨酸殘基上通過親 電取代反應(yīng)引入艦-131。
[0009] 艦-131纖維蛋白原的制備方法，步驟如下：
[0010] Wlodogen為氧化劑，制備lodogen涂管，向涂管中加入濃度為5-lOmg/ml的纖維 蛋白原水溶液及所需放射量的艦-131 (化"II水溶液），室溫反應(yīng)一段時間如12-17min，取 樣，測定標(biāo)記率，即得。
[0011] 所述化"II水溶液的濃度約為lOOmci/ml(市售商品的濃度），或按需稀釋到所需 濃度。
[0012] 所述纖維蛋白水溶液濃度在一定范圍如5-lOmg/ml，纖維蛋白水溶液的濃度過低 會影響標(biāo)記速率，過高則纖維蛋白原易自聚。本申請所采用的纖維蛋白水溶液的濃度是經(jīng) 過多次試驗篩選得到的，采用該濃度的纖維蛋白水溶液，標(biāo)記速率快，而且不容易發(fā)生自聚 現(xiàn)象。
[0013] 纖維蛋白原溶液和艦-131溶液為相同溶劑，加樣時對體積比無特定要求；
[0014] 在該標(biāo)記反應(yīng)中，相對于艦-131，纖維蛋白原和lodogen都是過量的。所W可按需 加入艦-131。
[0015] 優(yōu)選的，室溫反應(yīng)的時間為15min;反應(yīng)的時間過短會影響標(biāo)記率，反應(yīng)的時間過 長則導(dǎo)致纖維蛋白原失活。
[0016] 標(biāo)記率的測定方法為紙層析法，展開劑為0. 1N肥1溶液，經(jīng)展開劑展開后，標(biāo)記的 蛋白原留在原點，游離的艦-131在前沿。不同的展開劑會影響色譜分離的效果，直接影響 到標(biāo)記率的測定結(jié)果。本發(fā)明嘗試了多種展開劑的組合，大多難W將標(biāo)記蛋白和游離的艦 分開，分離效果不理想，而采用0. 1NHC1溶液作為展開劑，能夠較好的將標(biāo)記蛋白和游離的 艦分離開來。
[0017] 制備的艦-131纖維蛋白原需盡快使用，W避免標(biāo)記物的活性降低和自發(fā)凝聚。
[0018] lodogen涂管的制備方法為現(xiàn)有技術(shù)常規(guī)的方法，如將lodogen溶于二氯甲燒溶 液，配制成濃度為Img/ml的二氯甲燒溶液，然后將溶液定量的加入到玻璃或塑料試管中， 用氮氣將二氯甲燒吹干，即制得lodogen涂管。制備好的lodogen涂管于4°C冰箱中保存。
[0019] 由于游離的艦-131在服用盧戈氏液的生物體內(nèi)基本不被吸收，所W，本發(fā)明制備 的艦-131纖維蛋白原標(biāo)記液可直接用于服用盧戈氏液后的病人而不用純化，未標(biāo)記的游 離艦會很快排除體外，不會對機(jī)體產(chǎn)生明顯的副作用。
[0020] 本發(fā)明的艦-131纖維蛋白原可W用于制備手術(shù)切除腫瘤后用于創(chuàng)面涂敷W清除 殘留癌組織的藥物；還可W用于制備通過介入手段從體外注入瘤體進(jìn)行放療的藥物。
[0021] 上述藥物即為艦-131纖維蛋白膠，是由艦-131纖維蛋白原與輔助試劑凝血酶、抑 膚酶及巧離子混合，并在目標(biāo)處形成的膠狀聚合物。
[0022] 艦-131纖維蛋白膠的具體成膠條件可參照市售生物蛋白膠的要求。實際使用時 可將所需量的標(biāo)記的艦-131纖維蛋白原滲入生物蛋白膠試劑盒的纖維蛋白原溶液，按試 劑盒的使用要求操作即可。
[0023] 艦-131纖維蛋白膠的作用原理：
[0024] 艦-131纖維蛋白原與輔助試劑凝血酶、抑膚酶及巧離子混合并在目標(biāo)處形成膠 狀聚合物。纖維蛋白聚合物具有良好的粘合性及生物兼容性，在臨床上已用于止血及封閉 微小腔體。由于纖維蛋白聚合物在體內(nèi)降解緩慢，在施用區(qū)有幾周的留滯時間。艦-131可 隨纖維蛋白聚合物留滯在目標(biāo)區(qū)，對目標(biāo)區(qū)實施持續(xù)的放療，最終會完全降解而排出體外。 [00巧]本發(fā)明的有益效果：
[0026] (1)本發(fā)明的艦-131纖維蛋白原制備方法簡單，標(biāo)記率高，能夠?qū)嶓w腫瘤進(jìn)行 定點、持續(xù)性放射治療，具有更好更快的治療效果，而且使用簡單，費用更低。
[0027] (2)本發(fā)明標(biāo)記后的艦-131纖維蛋白原標(biāo)記液可直接使用，而無需進(jìn)一步的純 化，未標(biāo)記的游離艦會很快排除體外，不會對機(jī)體產(chǎn)生明顯的副作用。
[0028] (3)本發(fā)明的艦-131纖維蛋白原主要W艦-131纖維蛋白膠的形式發(fā)揮作用。使 艦-131纖維蛋白原在目標(biāo)區(qū)形成纖維蛋白膠，艦-131即可隨纖維蛋白膠留滯在目標(biāo)區(qū)，對 目標(biāo)區(qū)實施持續(xù)的放療。
【具體實施方式】
[0029] 下面通過具體實例對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的闡述，應(yīng)該說明的是，下述說明僅是為 了解釋本發(fā)明，并不對其內(nèi)容進(jìn)行限定。
[0030] 實施例1 :艦-131纖維蛋白原的制備
[0031] W50uglodogen制備涂管。在涂管中加入lOOul纖維蛋白原水溶液巧mg/ml)，再 加入lOul化"4水溶液化Imci/ml)，室溫反應(yīng)15分鐘。取樣，W紙層析法測定標(biāo)記率，所 用濾紙為新華1號濾紙，展開劑為0. 1NHC1溶液；標(biāo)記的蛋白原在原點，游離的艦-131在 前沿，經(jīng)計算得標(biāo)記率為89. 8 %。
[0032] 實施例2 :艦-131在施用處的留滯效果
[003引取上述標(biāo)記夜50ul，加入501ul纖維蛋白原水溶液（20mg/ml)，再加入加1凝血酶 水溶液（lOOOU/ml)，混勻后立即對小鼠大腿肌肉處進(jìn)行注射，實際注入約20uci。72小時 后處死小鼠，利用伽馬計數(shù)儀測定艦-131在各組織的分布。
[0034] 表1肌肉組織注射艦-131纖維蛋白原72h后的組織分布
[0035]
[003^_注：單位為cpm/mg;頸部組織含甲狀腺。
[0037] 由表1可W看出，施用纖維蛋白原標(biāo)記溶液后，游離及纖維蛋白膠降解后產(chǎn)生的 艦-131會迅速排出體外，所W體內(nèi)的艦-131都集中在施用處，對施用處進(jìn)行定點、持續(xù)性 放射治療。
【主權(quán)項】
1. 一種碘-131纖維蛋白原，其特征在于，是在纖維蛋白原分子的絡(luò)氨酸或組氨酸殘基 上通過親電取代反應(yīng)引入碘-131。2. 權(quán)利要求1所述的碘-131纖維蛋白原的制備方法，其特征在于，步驟如下： 以Iodogen為氧化劑，制備Iodogen涂管，向Iodogen涂管中加入濃度為5-10mg/ml的 纖維蛋白原水溶液及所需放射量的碘-131，室溫反應(yīng)12-17min，取樣，測定標(biāo)記率，即得。3. 如權(quán)利要求2所述的碘-131纖維蛋白原的制備方法，其特征在于，碘-131以Nal31I 水溶液的形式加入。4. 如權(quán)利要求2所述的碘-131纖維蛋白原的制備方法，其特征在于，室溫反應(yīng)的時間 為 15min〇5. 如權(quán)利要求2所述的碘-131纖維蛋白原的制備方法，其特征在于，標(biāo)記率的測定方 法為紙層析法，展開劑為0.1 N HCl溶液。6. 權(quán)利要求1所述的碘-131纖維蛋白原作為制備實體腫瘤定點放療藥物的應(yīng)用。7. 如權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于，所述實體腫瘤定點放療藥物為手術(shù)切除腫 瘤后涂敷于創(chuàng)面上的藥物，和/或通過介入手段從體外注入瘤體進(jìn)行放療的藥物。8. 如權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于，所述實體腫瘤定點放療藥物的作用形式為 碘-131纖維蛋白膠。9. 一種碘-131纖維蛋白膠，其特征在于，是由權(quán)利要求1所述的碘-131纖維蛋白原與 凝血酶、抑肽酶及鈣離子混合，并在目標(biāo)處形成的膠狀聚合物。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種碘-131纖維蛋白原及其制備方法，以及該碘-131纖維蛋白原作為制備實體腫瘤定點放療藥物的應(yīng)用，其中所述實體腫瘤定點放療藥物為手術(shù)切除腫瘤后用于涂布創(chuàng)面以清除殘留的癌組織的藥物，和/或通過介入手段從體外注入瘤體進(jìn)行放療的藥物。本發(fā)明的碘-131纖維蛋白原制備方法簡單，標(biāo)記率高，對實體腫瘤進(jìn)行定點、持續(xù)性放射治療，具有更好的治療效果，而且使用簡單，費用更低。
【IPC分類】A61K101/02, A61K51/08
【公開號】CN105148293
【申請?zhí)枴緾N201510471238
【發(fā)明人】孫自平, 倪以成, 孟斌, 朱偉, 張健
【申請人】山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射醫(yī)學(xué)研究所
【公開日】2015年12月16日
【申請日】2015年8月4日