口腔護理組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及口腔組合物，該口腔組合物包含選擇的聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷嵌段 共聚物表面活性劑。本發(fā)明還公開了使用這些組合物的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 膠態(tài)分散體系的形成和穩(wěn)定已得到廣泛研究。這些體系的穩(wěn)定性可通過添加表面 活性試劑或表面活性劑來修改體系組分之間的界面相互作用而得到增強。
[0003] 在選擇用于此類體系的表面活性劑中，習慣上考慮表面活性劑的親水-親脂平衡 (HLB)。HLB標度是基于表面活性劑分子中親水基團與親脂基團的相對百分比。例如，水包 油型（0/W)乳液需要高的HLB值（例如，10-18)以將分子溶解于水中。
[0004] 然而，HLB標度本身不能指示特定的表面活性劑是否能夠有效用作用于活性成分 的遞送劑。在膠態(tài)分散體系包括活性成分的這種情況下，還應(yīng)考慮表面活性劑分子的結(jié)構(gòu)。
[0005] 當存在時，膠態(tài)分散體系中的膠束以動態(tài)平衡存在，其中表面活性劑在連續(xù)相和 膠束相之間交換（或運動）的速率根據(jù)表面活性劑分子的結(jié)構(gòu)而變化。這速率繼而影響活 性成分擴散進入/離開膠束的能力。不受理論的束縛，據(jù)信活性成分的效力與活性成分擴 散出膠束的能力有關(guān)；更具體地，據(jù)信表面活性劑的疏水鏈（針對油包水體系）或親水鏈 (針對水包油體系）的尺寸控制溶解于膠束核中的活性成分擴散進入或離開膠束的能力。
[0006] 美國專利公布2012/0003163A1提出泊洛沙姆負面地影響用作活性成分的精油的 生物利用率。這種負面影響的非限制性理論涉及這種泊洛沙姆中嵌段單元的數(shù)目以及聚環(huán) 氧乙烷（PEO)和聚環(huán)氧丙烷（PPO)嵌段的比率，即具有更高的PPO嵌段數(shù)目和大于30個單 元（嵌段）的共聚物長度的泊洛沙姆產(chǎn)生PPO嵌段和活性成分之間的強締合（或增加締合 強度），從而將活性成分鎖在膠束核中并且降低生物利用率。
[0007] 由于對活性成分生物利用率的這種負面影響，通常用陰離子表面活性劑諸如月桂 基硫酸鈉（SLS)取代泊洛沙姆。這種陰離子表面活性劑，當它們用作用于精油的分散劑而 不是乳化劑時，對活性成分生物利用率具有極小的影響，這允許它們對生物利用率具有更 小的影響。但是，在某些情況下，鑒于SLS的皮膚/粘膜刺激特性，SLS的使用可能會被限 制。在另一方面，泊洛沙姆不刺激皮膚或粘膜表面。因此，仍存在對增加或以其它方式改善 類似精油的活性成分的生物利用率的泊洛沙姆的需要。
[0008] 本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)具有大于4比1的PEO和PPO的嵌段比率以及小于30個單元的 共聚物長度的PEO-PPO嵌段共聚物降低PPO嵌段和活性成分之間的締合，從而改善了生物 利用率。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 已發(fā)現(xiàn)通過本文所提供的組合物，可實現(xiàn)上述目標。在一個實施例中，本發(fā)明提供 了口腔組合物，該口腔組合物包含：
[0010] i.以下式的聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷嵌段聚合物表面活性劑：
[0011] HO-- (C H^CHsOHJx-(CHCH2〇)v-(CH^CH^O)^-H GH3 J
[0012] 其中"x"表示PEO單元的平均數(shù)目并且是10到100的整數(shù)；
[0013] "y"表示PPO單元的平均數(shù)目并且是小于或等于30的整數(shù)；并且"X"與"y"的比 率不大于4:1 (或約4:1);
[0014] ii. 一種或多種具有大于約2的log P的非陰離子生物活性劑；以及
[0015] iii.至少一種口腔可接受的溶劑。
[0016] 在另外的實施例中，本發(fā)明涉及用于治療牙斑、齒齦炎、齒齦疾病或口腔惡臭的方 法，該方法包括以下步驟：將有效減輕或預(yù)防齲齒和/或減輕或預(yù)防與牙斑、齒銀炎和齒 齦疾病有關(guān)的癥狀的量的本發(fā)明組合物施用到有此類治療需要的哺乳動物的口腔的組織 (即，軟的和硬的）。
[0017] 在另外的實施例中，本發(fā)明涉及治療或減輕與發(fā)炎組織有關(guān)的癥狀的方法，該方 法包括以下步驟：將有效減輕與炎癥有關(guān)的癥狀的量的本發(fā)明組合物施用到有此類治療需 要的哺乳動物的組織。
[0018] 在另外的實施例中，本發(fā)明涉及用于降低引起牙斑、齒齦炎、齒齦疾病或口腔惡臭 的口腔微生物的數(shù)目的方法，該方法包括以下步驟：將有效降低此類口腔微生物的數(shù)目的 量的本發(fā)明組合物施用到具有此類微生物的哺乳動物的口腔的組織。
【具體實施方式】
[0019] 本發(fā)明的組合物可包含本文所述的要素及限制、或由本文所述的要素及限制組成 或基本上由本文所述的要素及限制組成，以及任何本發(fā)明所述的另外或可任選的成分、組 分或限制。本文所用的術(shù)語"包含（及其語法上的變型）"是以"具有"或"包括"的涵括意 義而非以"僅包含"的排他意義使用。
[0020] 本文所用的術(shù)語"一種"和"所述"應(yīng)該理解為涵蓋復(fù)數(shù)形式以及單數(shù)形式。
[0021] 除非另外指明，否則將所有引用的文獻的相關(guān)部分以引用的方式并入本文；對任 何文獻的引用不應(yīng)該理解為是承認就本發(fā)明而言其為現(xiàn)有技術(shù)。此外，僅將所有以引用方 式全文并入本文的文獻以它們與本說明書一致的程度并入本文。
[0022] 短語" 口腔可接受的"是指載體適合施用于口腔表面或被活體（包括但不限于哺 乳動物和人類）攝取，而沒有不適當?shù)亩拘?、不相容性、不穩(wěn)定性、變應(yīng)性反應(yīng)等。
[0023] "口腔護理組合物"是指這樣的產(chǎn)品：其在一般使用過程中不是為了全身給藥特定 治療劑而被故意吞咽，而是為了口腔活性而在口腔中保留足夠長的時間以基本上接觸所有 的牙齒表面和/或口腔組織?？谇蛔o理組合物可為多種形式，包括牙膏、潔齒劑、牙膠、齒齦 膠、漱口液、漱口水、摩絲、泡沫、義齒護理產(chǎn)品、口噴劑、錠劑或咀嚼片?？谇蛔o理組合物還 可摻入到牙線、牙貼或膜上以直接施用或粘附到口腔表面或整合到諸如牙刷或滾涂式器具 的裝置或施用器中。這種施用器可單次或多次使用。
[0024] 短語"低水平的"醇或"基本上不含"醇意指以總組合物的體積計，最多10%體積 /體積（或約10 %體積/體積）、任選地最多5 %體積/體積（或約5 %體積/體積）、任選 地最多I. 0%體積/體積（或約I. 0%體積/體積）、任選地最多0. 1%體積/體積（或約 0. 1 %體積/體積）的c2-c4-元醇量。任選地，本發(fā)明的組合物不含c 2-c4-元醇。
[0025] 術(shù)語"分配系數(shù)"意指辛醇-水分配系數(shù)（KJ。Kciw是辛醇-水雙相體系中在平衡 時且在特定溫度下，辛醇相中油或油性組分的重量濃度和水相中油或油性組分的重量濃度 之比。Kciw的對數(shù)稱為log P。用于計算Kciw的實驗值通常是在20°C至25°C之間的溫度下測 得的。
[0026] 另選地，log P值可方便地用"C LOG P"程序計算，該程序也可得自Daylight CIS。 當實驗log P值存在于P〇mona92數(shù)據(jù)庫中時，該程序還列出了這些值。"計算log P值"(C log P)是通過Hansch和 Leo 的碎片法（fragment approach)(參見 A. Leo 的 Comprehensive Medicinal Chemistry，第 4 卷，C. Hansch，P. G. Sammens，J. B. Taylor 和 C. A. Ramsden 編輯， 第295頁，Pergamon Press，1990,該文獻以引用方式并入本文）測定。這種碎片法是基 于每種油或油性組分的化學結(jié)構(gòu)，并且考慮了原子的數(shù)目和類型、原子連接性和化學鍵合。 C log P值，可用于替代用來測量log P值的實驗Kciw方法，該C log P值被視為是對這種 物化特性的可靠且廣泛使用的估計。在某些實施例中，使用由Charles M. Hansen、Steven Abbott 和 Hiroshi Yamamoto 授權(quán)且可在 "http://www. hansen-solubility. com/index. php? id = 16"在線檢索的 Hansen Solubility Parameters in Practice(HSPiP)軟件第 3版（v3. I. 20)獲得計算log P值。該軟件使用將分子斷裂為官能團（即，甲基或羰基）以 估計 log P 值的 Yamamoto Molecular Break(Y-MB)法來計算 log P 值。
[0027] 化合物或組分（例如，非陰離子生物活性劑）的log P越高，化合物或組分的疏水 性程度越高。
[0028] 如本文所用，術(shù)語"非陰離子"意指生物活性劑不含帶負電的部分。
[0029] 除非另外說明，否則所有百分比、份數(shù)和比率均是以本發(fā)明組合物的總重量計。除 非另外指明，否則所有與所列成分相關(guān)的這類重量均是基于所描述的具體成分的水平，因 此不包括可能包含在市售原料中的載體或副產(chǎn)物。
[0030] 本發(fā)明的組合物形式可以是漱□劑、漱□液、潔齒劑、牙膏、膠、漱□水或牙貼諸如 非過氧化物牙齒增白貼等。
[0031] 聚環(huán)氣乙烷-聚環(huán)氣丙烷嵌段共聚物表而活件劑
[0032] 泊洛沙姆是由一個中心疏水聚環(huán)氧丙烷鏈和側(cè)面的兩個親水聚環(huán)氧乙烷鏈組成 的非離子三嵌段共聚物