一種介入治療磁導(dǎo)向藥物載體的制備工藝的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及介入治療載體，特別是一種用于介入治療磁導(dǎo)向藥物載體的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]介入治療是非手術(shù)治療原發(fā)性肝癌的主要方法，主要包括肝動脈化療栓塞術(shù)(TACE)。目前的TACE操作多為經(jīng)過導(dǎo)管將化療藥物和碘油的混合乳劑直接注入到腫瘤的供血血管內(nèi)，在阻斷腫瘤的供血、誘發(fā)腫瘤壞死的同時，栓塞劑內(nèi)的化療藥物緩慢釋放，持續(xù)性地殺傷腫瘤。隨著“腫瘤靶向治療”技術(shù)的不斷提高，“藥物微球栓塞”逐漸進(jìn)入臨床實踐中，藥物微球通過動脈插管注入腫瘤供血動脈后，對腫瘤毛細(xì)血管網(wǎng)的栓塞較為完全，與常規(guī)栓塞劑相比更不易形成側(cè)枝循環(huán)，癌組織壞死更徹底，既可產(chǎn)生栓塞效應(yīng)，又可作為抗癌藥物的載體，使腫瘤區(qū)的藥物長時間地維持在較高濃度水平。但單純依靠介入方法對于“藥物微球”的導(dǎo)向，操作復(fù)雜，掌握不變，近年來，又提出來介入配合磁導(dǎo)向增加藥物靶向性能的治療方案，即通過介入將體積微小、具有超順磁性的磁性納米顆粒注入腫瘤區(qū)附近，然后在外磁場引導(dǎo)(如:核磁共振)下，將帶有藥物或者不帶有藥物的磁性納米顆粒導(dǎo)向并限定到腫瘤區(qū)毛細(xì)血管網(wǎng)，進(jìn)一步可實現(xiàn)磁熱療、靶向化療、放療及熱化療、熱放療等，發(fā)揮治療的最大功效和減少副作用。
[0003]在眾多的磁性材料中對鐵磁材料的研究更為廣泛，而在鐵磁材料中又以納米四氧化三鐵(Fe3O4)研究最普遍，其生物相容性良好、無溶血活性、遺傳毒性以及超順磁性等特性，是一種良好的介入治療磁導(dǎo)向藥物載體。但是在實際應(yīng)用時，一般要求磁性納米顆粒尺寸均一、化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定、生物相容性和分散性好。由于磁性四氧化三鐵納米粒子的特殊結(jié)構(gòu)決定了其自身分散能力差，容易發(fā)生團(tuán)聚，很難長時間穩(wěn)定懸浮在溶液中，且具有在空氣中不能穩(wěn)定存在的缺陷，近年來，多主張進(jìn)行包覆處理。碳化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，碳包覆下的納米顆粒具有生物親和性和獨特的光譜特性，被公認(rèn)為是理想的包覆材料。由于碳?xì)た梢栽诤苄〉目臻g禁錮金屬物質(zhì)，可避免環(huán)境對納米材料的影響，減小粒子間的相互作用，因此解決了磁性四氧化三鐵納米粒子易團(tuán)聚和在空氣中不能穩(wěn)定存在的問題。另外由于碳包覆層的存在，提高磁性四氧化三鐵與生物體之間的相容性，因而碳包覆磁性四氧化三鐵納米材料在醫(yī)學(xué)方面具有廣闊的應(yīng)用前景。
[0004]目前國內(nèi)外文獻(xiàn)所報道的碳包覆Fe3O4磁性微球的合成方法，基本上都是采用兩步或者多步法合成，基本上都包括兩步:即先合成磁性微球，然后用碳包覆磁性微球。而在Fe3O4磁性微球制備過程之中，為了控制微球大小，則不得不放棄簡單的直接合成方法，而采用熱解法、反向共沉淀法等方法，如《碳包覆四氧化三鐵磁性納米復(fù)合材料的制備方法》(申請?zhí)?201110303081.9)中所公開:通過調(diào)節(jié)反應(yīng)溫度和添加表面活性劑來控制顆粒大小。添加表面活性劑(SAA)的機(jī)理在于利用SAA組分在界面(表面)的兩親性由其一端官能團(tuán)的吸附或反應(yīng)與CNTs之間、CNTs微粒表面之間、CNTs微粒與其他材料之間形成“橋”，起到偶聯(lián)和增容的作用。經(jīng)SAA表面改性處理后，CNTs表現(xiàn)出很好的分散性和可加工性，上述，但在基因治療領(lǐng)域使用時，需要把藥物和高分子材料結(jié)合，使用SAA改性的Fe3O4磁性微球，①其對于聚合物的粘度有負(fù)面效應(yīng)，不利于藥物的結(jié)合與附著；②要反復(fù)驗證SAA與藥物活性是否沖突，同一 SAA改性后的Fe3O4磁性微球并不能用于所有的藥物載體；③要充分評估表面活性劑的體內(nèi)毒性，做出審慎選擇SAA改性成本較高。綜上，步驟多、不能安全的降低合成過程中的“粒子團(tuán)聚”是目前合成方法的最大弊病。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的技術(shù)任務(wù)是針對以上現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種操作簡單、生產(chǎn)成本低的介入治療磁導(dǎo)向藥物載體的制備工藝。
[0006]本發(fā)明解決其技術(shù)問題的技術(shù)方案是:一種介入治療磁導(dǎo)向藥物載體的制備工藝，其特征在于:其制備方法包括以下工藝步驟:
[0007](I)將摩爾濃度1.0?1.3mol/L的NaOH溶液中加入淀粉，攪拌至糊化，形成混合液；將混合液加入到反應(yīng)釜中，密封反應(yīng)釜，使用高純氮氣通過進(jìn)氣閥吹掃反應(yīng)釜，排出內(nèi)部空氣；
[0008](2)按照摩爾比 OH:Fe 3+:Fe 2+= 8.0:1.0 ?1.8:1.0，稱取 FeCl 3.6H20、FeCl2.4H20分別溶于去氧純水，并混合均勻得混合液；
[0009](3)通過進(jìn)料閥向步驟(I)中所得氫氧化鈉淀粉糊化混合液滴加步驟(2)中所得混合液；將反應(yīng)釜升溫至180?240°C，保溫6?10h，自然降溫后，洗滌，干燥，得到碳包覆納米磁性四氧化三鐵。上述步驟(I)中的淀粉加入量為每摩爾NaOH加入淀粉10.0?20.0g0
[0010]與現(xiàn)有技術(shù)相比較，本發(fā)明具有以下突出的有益效果:
[0011]1、使用本發(fā)明法生產(chǎn)碳包覆納米Fe3O4材料，將碳包覆過程整合在Fe3O4的生成過程中，而不是在Fe3O4的生成過程后，簡化了工藝流程，節(jié)省了時間和成本。
[0012]2、首先將NaOH和淀粉混合溶液進(jìn)行糊化處理，增加溶液粘度，再加入鐵離子、亞鐵離子溶液，鐵離子、亞鐵離子被糊化溶液環(huán)境所包裹，OH一與鐵離子、亞鐵離子反應(yīng)放緩，最終抑制了生成四氧化三鐵的顆粒尺寸(< 10nm)以及團(tuán)聚性，提高最終產(chǎn)物的分散性，降低最終產(chǎn)物顆粒尺寸，改善材料的性能。
[0013]3、雜質(zhì)Fe2O3含量小，終產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定效果好。
[0014]4、碳包覆溫度低，極大程度的降低了生產(chǎn)成本。
【附圖說明】
[0015]圖1為本發(fā)明實施例碳包覆Fe3O4掃描電鏡圖片。
【具體實施方式】
[0016]下面結(jié)合說明書附圖和【具體實施方式】對本發(fā)明進(jìn)說明。
[0017]對比例:
[0018](I)首先分別稱取0.2摩爾FeCl3.6Η20，0.I摩爾FeCl2.4Η20溶于0.3L去氧純水，攪拌混勻，形成混合的溶液。
[0019](2)將步驟(I)制得的溶液加入到反應(yīng)釜中，密封反應(yīng)釜，使用高純氮氣通過進(jìn)氣閥吹掃反應(yīng)釜，排出內(nèi)部空氣。
[0020](3)再稱取0.8摩爾NaOH，溶于去氧純水形成1.0moI/L的溶液，攪拌溶解，通過進(jìn)料閥向含鐵溶液中滴加氫氧化鈉溶液。其中加入物質(zhì)的配比為摩爾比Fe3+:Fe 2+:0H—=2.0:1.0:8.0，將反應(yīng)釜升溫至150°C，保溫6h，自然降溫后，洗滌，干燥，得到初始產(chǎn)物。
[0021](4)再將初始產(chǎn)物與23g葡萄糖混勻，氮氣保護(hù)條件下，500°C保溫6h，即得到碳包覆四氧化三鐵。
[0022]實施例1:
[0023](I)稱取8摩爾NaOH，溶解在去氧純水中，形成1.3mol/L的溶液，加入IlOg水溶性淀粉，25°C下攪拌至完全溶解；形成混合液；將混合液加入到反應(yīng)釜中，密封反應(yīng)釜，使用高純氮氣通過進(jìn)氣閥吹掃反應(yīng)釜，排出內(nèi)部空氣；由于可溶性淀粉加入到熱的NaOH溶液中發(fā)生糊化反應(yīng)，顆粒內(nèi)的淀粉分子向各方向伸展擴(kuò)散，溶出顆粒體外，擴(kuò)展開來的淀粉分子之間會互相聯(lián)結(jié)、纏繞，形成一個網(wǎng)狀的含水膠體。當(dāng)?shù)矸圻M(jìn)入糊化反應(yīng)的顆粒解體階段時，溶液粘度最大，使淀粉分子能夠包覆在NaOH的周圍，抑制了 NaOH與鐵離子、亞鐵離子反應(yīng)速度，并且抑制了二者生成的Fe3O4的顆粒尺寸以及團(tuán)聚性，提高最終產(chǎn)物的分散性，降低最終產(chǎn)物顆粒尺寸；
[0024](2)稱取1.8摩爾FeCl3.6H20，I摩爾FeCl2.4H20溶于去氧純水形成混合溶液；其濃度為每升溶液中含有1.8mol Fe3+和1.0mol Fe 2+。
[0025](3)通過進(jìn)料