一種鹽酸決奈達隆組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種含苯并呋喃衍生物的固體制劑組合物及其新的制備工藝，屬于醫(yī) 藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]決奈達?。―ronedarone)，化學(xué)名為2-正丁基-3- [4- (3-二-正丁基-氨基丙氧 基）苯甲?；鵠-5-甲基磺胺苯并呋喃，分子式為C31H44N205S，分子量為556. 765。
[0003] 鹽酸決奈達隆是法國賽諾菲_先德納寶公司（Sanofi-Synthelabo)最先開發(fā)的治 療心律失常藥物。結(jié)構(gòu)上與胺碘酮相似，但不含碘，增加了甲磺酰基，親脂性弱，減少了其碘 源性的器官毒性，縮短了半衰期，并減少了藥物的組織蓄積作用。
[0004] 鹽酸決奈達隆片的活性成分含量為400mg，屬于大規(guī)格的藥物。為了方便吞咽，一 般要控制片重，即將片重控制在盡可能小的范圍內(nèi)，這就必然造成賦形劑加入量或加入品 種的減少。
[0005] 實際工作中發(fā)現(xiàn)，片重600mg或更低的鹽酸決奈達隆片，脆碎度檢查有裂片的情 況，在運輸或儲存的過程中會出現(xiàn)裂片、碎片現(xiàn)象，影響藥物的安全、有效使用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于提供一種符合藥典規(guī)定，且安全、有效的鹽酸決奈達隆片，克服 現(xiàn)有技術(shù)中的裂片、碎片情況。
[0007] 本發(fā)明的技術(shù)方案是： 一種鹽酸決奈達隆片劑組合物，其特征在于，鹽酸決奈達隆與表面活性劑共微粉碎，其D90在 5-10um范圍。
[0008] 所述共微粉的方式包括：低溫粉碎、氣流粉碎、球磨粉碎等。
[0009] 所述表面活性劑選自十二烷基硫酸鈉、非離子表面活性劑聚乙二醇類。
[0010] 本發(fā)明片劑組合物，還包括崩解劑。所述崩解劑選自：交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián) 聚維酮、羧甲基淀粉鈉中的任一種或兩種以上混合物。優(yōu)選交聯(lián)聚維酮。
[0011] 本發(fā)明片劑組合物，還包括崩解劑填充劑。所述填充劑選自：甘露醇、山梨醇、乳 糖、微晶纖維素、淀粉中的任一種或兩種以上的混合物。
[0012] 所述藥物組合物的粘合劑包括但不限于聚維酮、羥丙甲基纖維素。優(yōu)選羥丙甲基 纖維素。
[0013] 本發(fā)明所述的藥物組合物，其特征在于，每1000片中含有鹽酸決奈達隆400g， 表面活性劑2-5g，稀釋劑90-120g，崩解劑10g，粘合劑16. 8g，助流劑6. 3-6. 5g，潤滑劑 6. 3-6. 5g〇
[0014] 本發(fā)明優(yōu)選的技術(shù)方案是一種藥物組合物，其特征在于，每1000片含鹽酸決奈達 隆400g，十二烷基硫酸鈉2g，乳糖90g，交聯(lián)聚維酮10g，羥丙甲基纖維素水溶液16. 8g，二氧 化硅6.48g，硬脂酸鎂6.48g。
[0015] 本發(fā)明優(yōu)選的技術(shù)方案是一種藥物組合物，其特征在于，每1000片含鹽酸決奈達 隆426g，聚乙二醇4000 5g，乳糖120g，微晶纖維素50g，羥丙甲基纖維素16.8g，交聯(lián)聚維 酮10g，二氧化硅6. 41g，硬脂酸鎂6. 41g。
[0016] 本發(fā)明鹽酸決奈達隆片的制備方法，其特征在于： 第一步采用氣流粉碎機將原料藥鹽酸決奈達隆與十二烷基硫酸鈉微粉化處理，微粉化 后的粒徑D90在5-10um范圍，備用。
[0017] 第二步稱取處方量羥丙甲基纖維素加入處方量純化水中，配制成7%輕丙甲基纖 維素水溶液(W/W)，攪拌溶解至混合均勻，備用。
[0018] 第三步按規(guī)格比例稱取第一步制得的共微粉物料和其他輔料，投入一步制粒機 中，開啟風機并加熱，使物料在流化狀態(tài)下均勻升溫，開啟噴霧按鈕，噴入粘合劑，調(diào)整進液 速度、霧化壓力、進風溫度、物料溫度，直至粘合劑全部噴入，干燥，降溫出料，得顆粒物。
[0019] 第四步第三步得到的顆粒與處方量的二氧化硅、硬脂酸鎂加入到三維運動混合機 中，總混lOmin。
[0020] 第五步將步驟四制得的顆粒物置于壓片機中壓片，得成品，平均硬度在90-120N 之間。
[0021] 有益效果：通過鹽酸決奈達隆與表面活性劑的共微粉化技術(shù)，及合理的配方和制 備方法，獲得了穩(wěn)定的片劑。為臨床提供了一種片重適中，方便運輸和儲存的片劑。
[0022] 實施例1:鹽酸決奈達隆400g，十二烷基硫酸鈉2g，乳糖90g，羥丙甲基纖維素 16. 8g，交聯(lián)聚維酮10g，二氧化硅6. 48g，硬脂酸鎂6. 48g，按以下方法制備1000片。
[0023] (1)采用氣流粉碎機將鹽酸決奈達隆和十二烷基硫酸鈉共微粉化處理，微粉化后 的粒徑D90在5um，備用。
[0024] (2)稱取處方量羥丙甲基纖維素加入處方量純化水中，配制成7%輕丙甲基纖維素 水溶液(W/W)，攪拌溶解至混合均勻，備用。
[0025] (3)按規(guī)格比例稱取第一步制得的共微粉物料與其他輔料，投入一步制粒機中，開 啟風機并加熱，使物料在流化狀態(tài)下均勻升溫，開啟噴霧按鈕，噴入粘合劑，調(diào)整進液速度、 霧化壓力、進風溫度、物料溫度，直至粘合劑全部噴入，干燥，降溫出料，得顆粒物。
[0026] (4)第三步得到的顆粒與處方量的二氧化硅、硬脂酸鎂加入到三維運動混合機中， 總混lOmin。
[0027] (5)將步驟四制得的顆粒物置于壓片機中壓片，得成品。
[0028] 實施例2:鹽酸決奈達隆400g，聚乙二醇4000 5g，乳糖120g，羥丙甲基纖維素 16. 8g，交聯(lián)聚維酮10g，二氧化硅6. 41g，硬脂酸鎂6. 41g。按實施例1將鹽酸決奈達隆和聚 乙二醇4000共微粉化處理，微粉化后的粒徑D90為10um，制備方法制備1000片。
[0029] 實施例3、鹽酸決奈達隆400g，十二烷基硫酸鈉3g，乳糖100g，交聯(lián)聚維酮10g，羥 丙甲基纖維素16. 8g，二氧化硅6. 4g，硬脂酸鎂6. 4g，按實施例1制備方法將鹽酸決奈達隆 與十二烷基硫酸鈉微粉化處理，微粉化后的粒徑D90為8um，制備1000片。
[0030] 對照例1:處方同實施例1，區(qū)別是沒有與表面活性劑共同粉碎。具體如下： (1)采用氣流粉碎機將原料藥鹽酸決奈達隆處理處理，微粉化后的粒徑D90為5um，備 用。
[0031] (2)稱取處方量羥丙甲基纖維素加入處方量純化水中，配制成7%輕丙甲基纖維素 水溶液(W/W)，攪拌溶解至混合均勻，備用。
[0032] (3)按規(guī)格比例稱取第一步制得的原料藥和包括十二烷基硫酸鈉在內(nèi)的其他輔 料，投入一步制粒機中，開啟風機并加熱，使物料在流化狀態(tài)下均勻升溫，開啟噴霧按鈕，噴 入粘合劑，調(diào)整進液速度、霧化壓力、進風溫度、物料溫度，直至粘合劑全部噴入，干燥，降溫 出料，得顆粒物。
[0033] (4)第三步得到的顆粒與處方量的二氧化硅、硬脂酸鎂加入到三維運動混合機中， 總混lOmin。
[0034] (5)將步驟四制得的顆粒物置于壓片機中壓片，得成品。
[0035] 對照例2:處方同實施例2,制備方法同對照例1，鹽酸決奈達隆微粉化后粒徑為10um〇
[0036] 對照例3:處方同實施例3,制備方法同對照例1，鹽酸決奈達隆微粉化后粒徑為8 um〇
[0037] 試驗例1、溶出度對比試驗 參照中國藥典2010年版附錄XC，采用槳法，溫度為37°C±0. 5°C，水+0. 1%SDS1000ml為介質(zhì)，于15、30、45、60、90分鐘取樣，并用紫外分光光度法測定4值，計算累積溶出百分 率。結(jié)果記錄于表1. 表1.溶出度對比試驗結(jié)果
表1溶出度數(shù)據(jù)可以看出，將鹽酸決奈達隆與表面活性劑共同微粉碎，與其他輔料一 起沸騰一步制粒，顯著提高了鹽酸決奈達隆的溶出度，取得了滿意的效果。
[0038] 以上所述實施例僅表達了本發(fā)明的幾種實施方式，其描述較為具體和詳細，但并 不因此理解為對本發(fā)明專利范圍的限制。應(yīng)當指出的是，對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，在不 脫離本發(fā)明構(gòu)思的前提下，還可以做出若干變形和改進，這些都屬于本發(fā)明的保護范圍。
[0039] 試驗例2:脆碎度對比較試驗 根據(jù)《中國藥典》2010版附錄XG的規(guī)定，分別取實施例1-3和對照例1-3的樣品各15 片，進行脆碎度檢測，轉(zhuǎn)速25±1轉(zhuǎn)，時間4分鐘。結(jié)果記錄于表2。
[0040] 表2脆碎度檢測結(jié)果
表2數(shù)據(jù)說明，本發(fā)明技術(shù)方案所得片劑，其片的強度好于對照例。經(jīng)脆碎度試驗證 明，本發(fā)明產(chǎn)品符合脆碎度試驗要求，在正常運輸情況下，不會出現(xiàn)碎片、裂片的情況。
【主權(quán)項】
1. 一種鹽酸決奈達隆片劑組合物，其特征在于，鹽酸決奈達隆與表面活性劑共微粉碎 至D90在5-lOum范圍。2. 權(quán)利要求1所述組合物，其特征在于，所述表面活性劑選自十二烷基硫酸鈉、非離子 表面活性劑聚乙二醇類。3. 權(quán)利要求1所述組合物，其特征在于，每1000片中含有鹽酸決奈達隆400g，表面活 性劑2-5g，稀釋劑90-120g，崩解劑10g，粘合劑16. 8g，助流劑6. 3-6. 5g，潤滑劑6. 3-6. 5g。4. 權(quán)利要求1所述組合物，其特征在于，每1000片含鹽酸決奈達隆400g，十二烷基硫 酸鈉2g，乳糖90g，交聯(lián)聚維酮10g，羥丙甲基纖維素水溶液16. 8g，二氧化硅6. 48g，硬脂酸 鎂 6. 48g。5. 權(quán)利要求1所述組合物，其特征在于，每1000片含鹽酸決奈達隆426g，聚乙二醇 4000 5g，乳糖120 g，微晶纖維素50g，輕丙甲基纖維素16. 8g，交聯(lián)聚維酮10g，二氧化娃 6.418，硬脂酸鎂6.418。6. 權(quán)利要求1所述組合物的制備方法，其特征在于： 第一步采用氣流粉碎機將原料藥鹽酸決奈達隆與十二烷基硫酸鈉微粉化處理，微粉 化后的粒徑D90在5-10um范圍，備用； 第二步稱取處方量羥丙甲基纖維素加入處方量純化水中，配制成7%羥丙甲基纖維素 水溶液(W/W)，攪拌溶解至混合均勻，備用； 第三步按規(guī)格比例稱取第一步制得的共微粉物料和其他輔料，投入一步制粒機中，開 啟風機并加熱，使物料在流化狀態(tài)下均勻升溫，開啟噴霧按鈕，噴入粘合劑，調(diào)整進液速度、 霧化壓力、進風溫度、物料溫度，直至粘合劑全部噴入，干燥，降溫出料，得顆粒物； 第四步第三步得到的顆粒與處方量的二氧化硅、硬脂酸鎂加入到三維運動混合機中， 總混IOmin ; 第五步將步驟四制得的顆粒物置于壓片機中壓片，得成品，平均硬度在90-120N之 間。
【專利摘要】<b>本發(fā)明涉及一種含苯并呋喃衍生物的固體制劑組合物及其制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明的技術(shù)方案是：一種鹽酸決奈達隆組合物，其特征在于，鹽酸決奈達隆與表面活性劑共微粉碎至</b><b>D90？5-10um</b><b>。通過鹽酸決奈達隆與表面活性劑的共微粉化技術(shù)，及合理的配方和制備方法，獲得了穩(wěn)定的片劑。為臨床提供了一種片重適中，方便運輸和儲存的片劑。</b>
【IPC分類】A61K31/343, A61K47/20, A61K47/34, A61P9/06, A61J3/06, A61K9/20
【公開號】CN105106152
【申請?zhí)枴緾N201510587624
【發(fā)明人】張麗麗, 蔡亞輝, 鄒元華
【申請人】迪沙藥業(yè)集團有限公司
【公開日】2015年12月2日
【申請日】2015年9月16日