一種治療淋巴瘤的藥物組合物及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，涉及一種化合物的治療活性，尤其涉及一種 治療淋巴瘤的藥物組合物及其應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 淋巴瘤又稱惡性淋巴瘤，是起源于淋巴造血系統(tǒng)的惡性腫瘤，主要表現(xiàn)為無(wú)痛性 淋巴結(jié)腫大，肝脾腫大，全身各組織器官均可受累，伴發(fā)熱、盜汗、消瘦、瘙癢等全身癥狀。惡 性淋巴瘤是具有相當(dāng)異質(zhì)性的一大類腫瘤，雖然好發(fā)于淋巴結(jié)，但是由于淋巴系統(tǒng)的分布 特點(diǎn)，使得淋巴瘤屬于全身性疾病，幾乎可以侵犯到全身任何組織和器官。因此，惡性淋巴 瘤的臨床表現(xiàn)既具有一定的共同特點(diǎn)，同時(shí)按照不同的病理類型、受侵部位和范圍又存在 著很大的差異。
[0003] 淋巴瘤的治療方法主要由以下幾種，但具體患者還應(yīng)根據(jù)患者實(shí)際情況具體分 析：1.放射治療，某些類型的淋巴瘤早期可以單純放療。放療還可用于化療后鞏固治療及 移植時(shí)輔助治療；2.化學(xué)藥物治療，淋巴瘤化療多采用聯(lián)合化療，可以結(jié)合靶向治療藥物 和生物制劑。近年來(lái)，淋巴瘤的化療方案得到了很大改進(jìn)，很多類型淋巴瘤的長(zhǎng)生存都得到 了很大提高；3.骨髓移植，對(duì)60歲以下患者，能耐受大劑量化療的中高危患者，可考慮進(jìn)行 自體造血干細(xì)胞移植。部分復(fù)發(fā)或骨髓侵犯的年輕患者還可考慮異基因造血干細(xì)胞移植； 4.手術(shù)治療，僅限于活組織檢查或并發(fā)癥處理；合并脾機(jī)能亢進(jìn)而無(wú)禁忌證，有切脾指征 者可以切脾，以提高血象，為以后化療創(chuàng)造有利條件。
[0004] 目前淋巴瘤的治療以化療為主，但幾乎現(xiàn)有的化療藥物都有骨髓抑制、脫發(fā)、胃腸 道反應(yīng)、肝腎功能損傷等副反應(yīng)，只是發(fā)生程度和側(cè)重面不同而已。因此，研發(fā)新的杜甫作 用小的抗淋巴瘤藥物具有重要意義。萜類化合物是分子式為異戊二烯單位的倍數(shù)的烴類及 其含氧衍生物，是廣泛存在于自然界的一類天然化合物，是許多常用中草藥的主要有效成 分，具有廣泛的生物活性。CN103665087A公開(kāi)了一種萜類化合物或其異構(gòu)體及其制備方法， 并公開(kāi)了所述化合物在治療腎/腎臟病（RKD)、胰島素抵抗、糖尿病、糖尿病相關(guān)的并發(fā)癥 的用途。目前，尚沒(méi)有文獻(xiàn)報(bào)道這類化合物具有治療淋巴瘤的生物活性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明人在研究化合物SD-905的藥理試驗(yàn)中意外地發(fā)現(xiàn)，該化合物具有抗淋巴 瘤細(xì)胞增殖的作用；在進(jìn)一步的深入研究中發(fā)現(xiàn)，SD-905對(duì)多種留疤劉細(xì)胞的增殖均具有 顯著的抑制作用。
[0006] 基于發(fā)明人的研究成果，本發(fā)明的目的在于提供一種有效治療淋巴瘤的藥物組合 物。具體地，根據(jù)本領(lǐng)域的常規(guī)技術(shù)知識(shí)，本發(fā)明的技術(shù)方案概況如下：
[0007] -種治療淋巴瘤的藥物組合物，由活性成分和藥學(xué)上可接受的輔料制備而成，所 述的活性成分包括SD-905。優(yōu)選地，如上所述治療淋巴瘤的藥物組合物，其中所述的活性成 分由SD-905為唯一組分組成。該化合物SD-905的結(jié)構(gòu)式如下式所示：
[0008]
[0009]該化合物SD-905的結(jié)構(gòu)鑒定氫譜數(shù)據(jù)為=1HNMR(400MHz，CDCl3) : S 7. 96 (s，1H)，5. 93 (s，1H)，3. 74 (s，3H)，3. 41-3. 53 (m，1H)，1. 16-2. 12 (m，36H) ? MS (m/z) : 524 (MH+)。
[0010] 上述結(jié)構(gòu)式化合物中連接氟代基的碳原子具有手性，其構(gòu)型是S-或R-構(gòu)型，或者 是S-構(gòu)型和R-構(gòu)型的混合物。另外，化合物SD-905的異構(gòu)體包括互變異構(gòu)體、順?lè)串悩?gòu) 體、構(gòu)象異構(gòu)體、內(nèi)消旋化合物和具有對(duì)映或非對(duì)映關(guān)系的光學(xué)異構(gòu)體。
[0011] 本發(fā)明的藥物組合物通過(guò)口服、直腸或者腸胃外給藥的方式施用于淋巴瘤患者。 用于口服時(shí)，可將其制成常規(guī)的固體制劑如片劑、顆粒劑、膠囊等。制成液體制劑如水或油 懸浮劑或者其它液體制劑如糖漿劑等；用于腸胃外給藥時(shí)，可將其制成注射用的溶液、水或 油性懸浮劑等。本發(fā)明藥物組合物的各種劑型可以按照藥學(xué)領(lǐng)域的常規(guī)生產(chǎn)方法制備。例 如使活性成分與一種或多種載體混合，然后將其制成所需的劑型。
[0012] 另外，本發(fā)明還提供一種化合物新用途，S卩：SD-905在制備抗淋巴瘤細(xì)胞增殖的 藥物中的應(yīng)用。所述的淋巴瘤細(xì)胞包括人Burkitt淋巴瘤細(xì)胞株Raji和Namalwa。
[0013] 本發(fā)明涉及的活性成分SD-905具有顯著的抑制多種侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞株 增殖的作用，同時(shí)可顯著抑制小鼠移植瘤的生長(zhǎng)，提示SD-905極有潛力會(huì)成為臨床上有效 并且安全的新的抗淋巴瘤治療藥物，具有極大的社會(huì)價(jià)值和經(jīng)濟(jì)價(jià)值。
【附圖說(shuō)明】
[0014] 圖1 :試驗(yàn)組和對(duì)照組淋巴瘤小鼠模型的腫瘤生長(zhǎng)曲線圖。
【具體實(shí)施方式】
[0015] 以下是體外試驗(yàn)例，對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案和技術(shù)效果做進(jìn)一步作描述，但是本發(fā) 明的保護(hù)范圍并不限于該試驗(yàn)例。凡是不背離本發(fā)明構(gòu)思的改變或等同替代均包括在本發(fā) 明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
[0016] 試驗(yàn)例I:MTT法檢測(cè)SD-905對(duì)人Burkitt淋巴瘤細(xì)胞株Raji和Namalwa增殖的 影響
[0017] 人Burkitt淋巴瘤細(xì)胞株Raji和Namalwa，以3X105/ml密度接種于10%胎牛血 清的RPMI1640培養(yǎng)基中，置37 °C、5 %CO2，95 %濕度的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)，每48h換液，試驗(yàn)采用 對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期細(xì)胞。將密度為3XIO5Ail的對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期細(xì)胞懸液接種于96孔板中。SD-905 終濃度分別設(shè)置為5,10, 20,40,80ymol處理細(xì)胞，設(shè)置不加藥空白組，每個(gè)藥物濃度設(shè)置 三組復(fù)孔。48h后每孔加入20IilMTT(5mg/ml)，繼續(xù)培養(yǎng)4h后，2000rpm離心5min，棄上 清。每孔加入200yIDMSO使結(jié)晶充分溶解。酶標(biāo)儀測(cè)定在490nm波長(zhǎng)下吸光光度值。計(jì) 算SD-905處理細(xì)胞的增殖抑制率：生長(zhǎng)抑制率=(1 一藥物處理組吸光度值/對(duì)照組吸光 度值）X100%。用MTT法分別檢測(cè)不同濃度SD-905 (5,10, 20,40,80yM)對(duì)Burkitt淋巴 瘤細(xì)胞株Raji和Namalwa的作用，結(jié)果提示隨著藥物濃度增加，SD-905對(duì)Raji和Namalwa 淋巴瘤細(xì)胞株增殖的抑制作用逐漸增強(qiáng)，見(jiàn)表1。
[0018] 表1不同濃度SD-905對(duì)淋巴瘤細(xì)胞株的抑制率比較
[0019]
[0020] 試驗(yàn)例2 :SD_905抑制小鼠移植腫瘤生長(zhǎng)的試驗(yàn)研究
[0021] 4周齡雌性BALB/c裸鼠，飼養(yǎng)于屏障設(shè)施動(dòng)物層流室，飼養(yǎng)條件為：溫度24~ 26°C，相對(duì)濕度40~60%。室內(nèi)采用人工照明，自由采食，飼料和水均經(jīng)高溫消毒處理。每 只裸鼠的右側(cè)肩部皮下接種5XIO6個(gè)人Burkitt淋巴瘤細(xì)胞株Namalwa細(xì)胞，接種細(xì)胞后 每?jī)商煊^察腫瘤生長(zhǎng)情況，約10天左右在注射部位可見(jiàn)腫瘤形成。根據(jù)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，在接種 第10d，將荷瘤小鼠進(jìn)行隨機(jī)分組，即對(duì)照組和試驗(yàn)組，其中對(duì)照組注射相同容積的生理鹽 水，試驗(yàn)組腹腔注射SD-905,劑量為8. 2mg/kg/d。兩組均每日給藥一次，給藥干預(yù)治療14d， 給藥期間觀察并測(cè)定小鼠腫瘤體積。
[0022] 通過(guò)觀察發(fā)現(xiàn)，接種Namalwa細(xì)胞后，裸鼠接種部位形成皮下移植腫瘤，對(duì)照組與 SD-905處理組相比腫瘤體積增長(zhǎng)快，自給藥第6d起，對(duì)照組與SD-905處理組腫瘤體積大小 相比具有顯著性差異（P〈〇. 05)，見(jiàn)圖1。以上結(jié)果提示SD-905可以顯著抑制小鼠移植瘤的 生長(zhǎng)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種治療淋巴瘤的藥物組合物，該組合物由活性成分和輔料制備而成，其特征在于： 所述的活性成分包括SD-905,SD-905的結(jié)構(gòu)式如下式所示：2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述治療淋巴瘤的藥物組合物，其特征在于：所述的活性成分由 SD-905作為唯一組分組成。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述治療淋巴瘤的藥物組合物，其特征在于：所述的活性成分 中SD-905是S-或R-構(gòu)型，或者是S-構(gòu)型和R-構(gòu)型的混合物。 4. SD-905在制備抗淋巴瘤細(xì)胞增殖的藥物中的應(yīng)用。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的淋巴瘤細(xì)胞包括人Burkitt淋巴瘤 細(xì)胞株Raji和Namalwa。
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種治療淋巴瘤的藥物組合物及其應(yīng)用，該藥物組合物所涉及的活性成分SD-905具有顯著的抑制多種侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞株增殖的作用，同時(shí)可顯著抑制小鼠移植瘤的生長(zhǎng)，提示SD-905極有潛力會(huì)成為臨床上有效并且安全的新的抗淋巴瘤治療藥物，具有極大的社會(huì)價(jià)值和經(jīng)濟(jì)價(jià)值。
【IPC分類】A61K31/56, A61P35/00
【公開(kāi)號(hào)】CN105079003
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510394930
【發(fā)明人】不公告發(fā)明人
【申請(qǐng)人】蘭毅
【公開(kāi)日】2015年11月25日
【申請(qǐng)日】2015年7月8日