一種高穩(wěn)定性卡培他濱片劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，涉及一種高穩(wěn)定性卡培他濱片劑及其 制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 卡培他濱（Capecitabine)是一種可以在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成5-FU的抗代謝氟啼啶脫氧核 苷氨基甲酸酯類藥物，由羅氏公司研制，商品名稱為希羅達(dá)，能夠抑制細(xì)胞分裂和干擾RNA 和蛋白質(zhì)合成，主要用于晚期原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，直腸癌、結(jié)腸癌和胃癌的治療。
[0003] 卡培他濱的化學(xué)名為5'-脫氧-5-氟-N-[(戊氧基）羰基]胞啶，分子式 C15H22O6N3F,分子量359. 35,結(jié)構(gòu)式如下：
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[0005] 該化合物的穩(wěn)定性較差，在高溫高濕條件下酰胺鍵易發(fā)生水解，生成雜質(zhì)A和正 戊酸，進(jìn)而氧化成雜質(zhì)B。雜質(zhì)A和雜質(zhì)B是卡培他濱最主要的降解產(chǎn)物，也是最難控制的 雜質(zhì)。
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[0007] 對(duì)于易水解藥物，保證藥物穩(wěn)定性的最有效手段就是避免采用濕法制粒工藝、選 用吸濕性小的輔料、控制原輔料水分及采用防潮包裝等方法。但是，卡培他濱存在規(guī)格較大 (上市制劑有〇. 15g、0. 5g兩種規(guī)格）、流動(dòng)性差、易于粘沖等問題，難以使用直接壓片的工 -H- 〇
[0008] 另外，卡培他濱屬于高溶解性，在20°C水中的溶解度約為26mg/ml。對(duì)于高溶解性 且規(guī)格較大的藥物而言，片劑加速試驗(yàn)及長(zhǎng)期存儲(chǔ)過程中會(huì)出現(xiàn)溶出度下降現(xiàn)象，特別是 加速試驗(yàn)影響更為明顯。主要原因在于卡培他濱水溶性較好，片表面原料遇水后迅速溶解 并在表面形成一層薄膜，類似于親水凝膠骨架材料形成的凝膠層，阻止水分進(jìn)入片芯，崩解 劑難以迅速發(fā)揮作用，導(dǎo)致片劑崩解緩慢，進(jìn)而影響溶出。而且，片劑存儲(chǔ)過程中吸濕，也會(huì) 在片劑表面形成一層致密的膜，進(jìn)一步影響崩解及溶出。因此，為了保證藥物在有效期內(nèi)溶 出度符合要求，通常會(huì)加大崩解劑的用量，或加入二氧化硅等來改善崩解。眾所周知，崩解 劑及二氧化硅等極易吸濕，藥物發(fā)生水解導(dǎo)致雜質(zhì)A超標(biāo)，進(jìn)而雜質(zhì)B超標(biāo)。
[0009] CN103830259A公開了一種含有卡培他濱藥物組合物及其制備方法，其制備方法的 步驟為：將處方量卡培他濱，填充劑，干粘合劑，崩解劑混合，氣流式粉碎機(jī)將上述混合物粉 碎，過篩，混合機(jī)混合過篩后的物料，再加入潤(rùn)滑劑，混合機(jī)混合均勻，壓片，制備成卡培他 濱素片，將胃溶性的薄膜包衣組合物配成包衣溶液，噴霧，緩慢干燥，得到卡培他濱薄膜包 衣片。氣流粉碎后比表面積增大，流動(dòng)性更差，難以直接壓片；且藥物吸濕性增加，導(dǎo)致藥物 水解加快。
[0010] CN102302466A公開了一種可粉末直接壓片的卡培他濱藥用組合物及其應(yīng)用，其由 平均粒徑為100~200 μ m的卡培他濱和藥學(xué)上可接受的賦形劑組成?？ㄅ嗨麨I微粉制備 方法如下：原料溶解于有機(jī)溶劑中，得到澄清溶液；b)減壓蒸餾，至溶液稍變渾濁；c)加入 正庚烷，攪拌混合，得到懸浮液；d)降溫至0~5°C，離心分離，過濾，干燥，即得。一定程度 上改善了藥物的穩(wěn)定性，但制備工藝復(fù)雜，且使用大量有機(jī)溶劑，不利于環(huán)保。
[0011] CN103156877A公開了一種卡培他濱速釋微丸及其制備方法，所述卡培他濱速釋微 丸的組成成份包括卡培他濱、賦形劑、崩解劑和粘合劑，所述微丸粒徑為0.1 -IOmm ;使用擠 出式造粒技術(shù)來制備卡培他濱速釋微丸并直接灌膠囊。未對(duì)有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行考察，濕法制粒 過程、崩解劑的大量使用及膠囊殼較高的含水量均會(huì)影響制劑的穩(wěn)定性。
[0012] CN104644601A公開了一種卡培他濱片劑，由卡培他濱和崩解劑混勻制粒后，包衣， 再與崩解劑、填充劑、潤(rùn)滑劑壓制而成，包衣所用材料含有聚維酮、速溶山梨醇、醋酸纖維 素；該片劑利用滲透壓差，促進(jìn)藥物溶出，取得了良好的技術(shù)效果。與現(xiàn)有技術(shù)相比，溶出 快，基本不受濕度影響；工藝簡(jiǎn)單，適合大生產(chǎn)需要。該發(fā)明制備工藝復(fù)雜，且未對(duì)藥物的穩(wěn) 定性劑型考察。
[0013] CN102961342A公開了一種新型的納米級(jí)卡培他濱顆粒，以二氧化硅氣凝膠作為卡 培他濱的載體，將卡培他濱溶解于無水乙醇中，再按配比加入二氧化硅氣凝膠，待吸附完全 后，干燥，之后加入純凈水，并送入乳化機(jī)中乳化，再經(jīng)高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)，所得均質(zhì)液干燥后 即得納米級(jí)卡培他濱顆粒。制備工藝繁瑣，而且二氧化硅容易吸濕，導(dǎo)致藥物穩(wěn)定性變差。
[0014] 通過仔細(xì)檢索并研究國(guó)內(nèi)外的文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有技術(shù)均未能提供一種穩(wěn)定性好、溶 出迅速的卡培他濱片劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0015] 鑒于現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種溶出迅速且穩(wěn)定性好的卡培他 ?兵片劑。
[0016] 基于對(duì)卡培他濱片劑相關(guān)特性的研究發(fā)現(xiàn)，影響卡培他濱片穩(wěn)定性的關(guān)鍵因素為 濕度，因此鑒于卡培他濱本身的物料特性難以直接壓片或采用干法制粒工藝，發(fā)明人嘗試 使用各種吸濕性小的輔料，以及將制劑采用不同的防潮包裝，均難以從根本上解決以上問 題。
[0017] 由化學(xué)反應(yīng)動(dòng)力學(xué)原理可知，產(chǎn)物濃度的增加會(huì)減慢反應(yīng)的進(jìn)程?；诖?，發(fā)明人 對(duì)卡培他濱的降解反應(yīng)進(jìn)程進(jìn)行研究，設(shè)想若在制劑中加入反應(yīng)產(chǎn)物正戊酸，或許會(huì)減緩 卡培他濱的降解。但考慮到正戊酸本身的毒性，不適合作為藥用輔料使用；同時(shí)其具有揮發(fā) 性，在制粒干燥過程中會(huì)有損失，因此發(fā)明人考慮用其它結(jié)構(gòu)類似物替代。通過篩選眾多正 戊酸的結(jié)構(gòu)類似物并進(jìn)行大量的試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，L-蛋氨酸能夠較好地抑制卡培他濱的降解。分 析原因可能為：一方面，L-蛋氨酸作為正戊酸的結(jié)構(gòu)類似物，可抑制卡培他濱水解為雜質(zhì)A 的進(jìn)程；另一方面，L-蛋氨酸具有抗氧化作用，可抑制雜質(zhì)A向雜質(zhì)B的轉(zhuǎn)變，不僅減少了 雜質(zhì)B產(chǎn)生，而且反過來抑制卡培他濱的水解。
[0018] 除了在制劑處方中加入L-蛋氨酸外，發(fā)明人還對(duì)其它輔料進(jìn)行了篩選。試驗(yàn)中發(fā) 現(xiàn)聚克立林鉀較其它崩解劑具有更大的優(yōu)勢(shì)。一方面因?yàn)榫劭肆⒘肘涊^交聯(lián)聚維酮、羧甲 基淀粉鈉等常用崩解劑具有更小的引濕性；最為重要的原因在于聚克立林鉀具有較強(qiáng)的還 原性，能夠抑制雜質(zhì)A的氧化，與L-蛋氨酸合用具有協(xié)同作用。
[0019] 進(jìn)一步地，發(fā)明人對(duì)粘合劑、填充劑及潤(rùn)滑劑的種類進(jìn)行了篩選，進(jìn)一步提高了制 劑的穩(wěn)定性及溶出度。
[0020] 基于以上研究結(jié)果，本發(fā)明的目的最終通過如下技術(shù)方案得以實(shí)現(xiàn)：
[0021] -種高穩(wěn)定性卡培他濱片劑，該片劑中含有L-蛋氨酸、聚克立林鉀及其它藥學(xué)上 可接受的吸濕性小的輔料。
[0022] 優(yōu)選地，如上所述的高穩(wěn)定性卡培他濱片劑，該片劑中卡培他濱與L-蛋氨酸的重 量比為500 :1_5。
[0023] 進(jìn)一步優(yōu)選地，如上所述的高穩(wěn)定性卡培他濱片劑，該片劑中卡培他濱與L-蛋氨 酸的重量比為500 :2_3。
[0024] 優(yōu)選地，如上所述的高穩(wěn)定性卡培他濱片劑，該片劑中卡培他濱與聚克立林鉀的 重量比為500 :10-80。
[0025] 進(jìn)一步優(yōu)選地，如上所述的高穩(wěn)定性卡培他濱片劑，該片劑中卡培他濱與聚克立 林鉀的重量比為500 :20-40。
[0026] 再進(jìn)一步優(yōu)選地，如上所述的高穩(wěn)定性卡培他濱片劑，其中藥學(xué)上可接受的吸濕 性小的輔料包括填充劑、粘合劑及潤(rùn)滑劑，其中填充劑選自甘露醇、乳糖和山梨醇中的一種 或多種，粘合劑為共聚維酮，潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣和硬質(zhì)富馬酸鈉中的一種或多 種。
[0027] 本發(fā)明還提供了上述高穩(wěn)定性卡培他濱片劑的制備方法，該方法采包括如下步 驟：
[0028] (1)稱取L-蛋氨酸溶解于水中，備用；
[0029] (2)將卡培他濱粉碎過40-120目篩，稱取卡培他濱、聚克立林鉀、填充劑、粘合劑 混合均勻，加入L-蛋氨酸水溶液制粒，過篩，干燥，整粒，干顆粒備用；
[0030] (3)取干顆粒與潤(rùn)滑劑混合均勾，壓片即得。
[0031] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明制備的卡培他濱片劑具有以下優(yōu)點(diǎn)和進(jìn)步：
[0032] (1)有關(guān)物質(zhì)穩(wěn)定性好，加速試驗(yàn)6個(gè)月，雜質(zhì)A、雜質(zhì)B基本不變；
[0033] (2)溶出迅速，5min即可溶出完全；加速試驗(yàn)后溶出度基本不會(huì)降低；
[0034] (3)制備工藝簡(jiǎn)單，采用最普通的濕法制粒工藝即可，易于工業(yè)化大生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0035] 現(xiàn)通過以下實(shí)施例來進(jìn)一步描述本發(fā)明的制備過程和實(shí)施效果，實(shí)施例僅用于例 證的目的，不限制本發(fā)明的范圍，同時(shí)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明所做的顯而易見的 改變和修飾也包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
[0036] 實(shí)施例1
[0037] 卡培他濱 500g
[0038] 聚克立林鉀 15g 共聚維酮 IOg 乳糖 100g L-蛋氨酸 Ig 純化水 3:0ml 硬脂酸富馬酸鈉 6g:
[0039] 制備工藝：
[0040] (1)處方量稱取L-蛋氨酸加入純化水中，攪拌至完全溶解，備用；
[0041] (2)將卡培他濱粉碎過80目篩，處方量稱取卡培他濱、聚克立林鉀、乳糖、共聚維 酮混合均勻，加入L-蛋氨酸水溶液制粒，過20目篩，50°C干燥，過20目篩整粒，干顆粒備 用；
[0042] (3)取干顆粒與硬脂酸富馬酸鈉混合均勾，用Φ12πιπι斜平?jīng)_壓片，控制硬度 80Ν-120Ν，即得。
[0043] 實(shí)施例2
[0044] 卡培他濱 500g 聚克立林鉀 40g 共聚維酮 ]0g 甘露醇 100g L-蛋氨酸 3g 純化水 55ml 硬脂酸鎂 ％
[0045] 制備工藝：
[0046] (1)處方量稱取L-蛋氨酸加入純化水中，攪拌至完全溶解，備用；
[0047] (2)將卡培他濱粉碎過80目篩，處方量稱取卡培他濱、聚克立林鉀、甘露醇、共聚 維酮