一種治療紅斑狼瘡或銀屑病的環(huán)孢菌素乳膏及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物技術(shù)領(lǐng)域，更具體地，涉及一種治療紅斑狼瘡或銀肩病的環(huán)孢菌素乳膏及其制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]紅斑狼瘡(LE)是一種典型的自身免疫性結(jié)締組織病，多見于15?40歲女性。紅斑狼瘡是一種疾病譜性疾病，可分為盤狀紅斑狼瘡(DLE)、亞急性皮膚型紅斑狼瘡(SCLE)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(31^)、深在性紅斑狼瘡(1^?)、新生兒紅斑狼瘡@1^)、藥物性紅斑狼瘡(DIL)等亞型。紅斑狼瘡的治療原則為消除炎癥的抗炎療法和糾正病理過程使用免疫抑制或促進(jìn)二方面藥物進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)。
[0003]銀肩病俗稱牛皮癬，是一種慢性炎癥性皮膚病，病程較長(zhǎng)，有易復(fù)發(fā)傾向，有的病例幾乎終生不愈。該病發(fā)病以青壯年為主，對(duì)患者的身體健康和精神狀況影響較大。臨床表現(xiàn)以紅斑、鱗肩為主，全身均可發(fā)病，以頭皮，四肢伸側(cè)較為常見，多在冬季加重?？煞譃閷こＰ豌y肩病、膿皰型銀肩病、紅皮病型銀肩病、關(guān)節(jié)病型銀肩病。本病目前尚無(wú)特效療法，但并非不治之癥。適當(dāng)?shù)膶?duì)癥治療可以控制癥狀。由于本病是一種慢性復(fù)發(fā)性疾病，不少患者需要長(zhǎng)期醫(yī)治，而各種療法都有一定的不良反應(yīng)。主要有聯(lián)合療法、交替療法、序貫和間歇療法等。外用藥有維生素D3類似物、糖皮質(zhì)激素、蒽林、維A酸凝膠和霜?jiǎng)⒔褂皖愃幬?、他克莫司和匹美莫司等免疫抑制劑，取得了一定的療效，但是維生素D3類似物對(duì)有骨質(zhì)疾病、鈣代謝障礙和腎功能不全的患者應(yīng)慎用，以免引起高血鈣；糖皮質(zhì)激素，初期療效顯著，突然停藥往往出現(xiàn)“反跳”現(xiàn)象，需要長(zhǎng)期用藥者宜采用間斷療法，與其他藥并用；維A酸凝膠和霜?jiǎng)?，因起效較慢，一般不作為一線藥物單獨(dú)使用，而且孕婦，哺乳期及近期有生育要求婦女禁用；焦油類藥物禁用于孕婦，膿皰型和紅皮病型銀肩病。
[0004]環(huán)孢素和醋酸地塞米松是治療紅斑狼瘡和銀肩病的主要用藥。其中，環(huán)孢素(Cyclosporine、Cyclosporine A、Ciclosporin)也稱為“環(huán)抱菌素”或“環(huán)抱霉素”，是一種被廣泛用于預(yù)防器官移植排斥的免疫抑制劑。它借由抑制T細(xì)胞的活性跟生長(zhǎng)而達(dá)到抑制免疫系統(tǒng)的活性。環(huán)孢素于1969年由挪威Sandoz制藥公司科學(xué)家于土壤樣本中的真菌--多孔木霉(Tolypocladium inflatum)中首次分離出來(lái)。雖然大部分的多肽都是由核糖體合成的，但環(huán)孢素這種具有11個(gè)氨基酸并非由核糖體合成，且其中含有一個(gè)在自然界非常少見的D-氨基酸。其由環(huán)孢菌素合成酶(ciclosporin synthetase)--一種非核糖體多肽合成酶合成的。
[0005]環(huán)孢素最主要的作用是降低T細(xì)胞的活性及T細(xì)胞所產(chǎn)生的免疫反應(yīng)，能與淋巴球(尤其是T細(xì)胞)細(xì)胞質(zhì)中的蛋白質(zhì)--親環(huán)蛋白(cyclophilin)結(jié)合。包含環(huán)孢素與親環(huán)蛋白的結(jié)合蛋白會(huì)抑制鈣調(diào)磷酸酶(在正常情況下，會(huì)活化白細(xì)胞介素2 (interleukin2，IL-2)的轉(zhuǎn)錄)。活化T細(xì)胞受體會(huì)增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，經(jīng)由鈣調(diào)蛋白將鈣調(diào)磷酸酶去活化，接著去活化進(jìn)一步將活化T細(xì)胞核因子(nuclear factor of activated T-cells，NFATc)去磷酸化，它便會(huì)進(jìn)入T細(xì)胞的細(xì)胞核促使IL-2及相關(guān)細(xì)胞因子轉(zhuǎn)錄。環(huán)孢素與親環(huán)蛋白相結(jié)合后，能抑制NFATc的去磷酸化；此外，環(huán)孢素還會(huì)抑制淋巴因子的生成及白細(xì)胞介素的釋放。
[0006]醋酸地塞米松是一種腎上腺皮質(zhì)激素類藥，其抗炎、抗過敏、抗休克作用比潑尼松更顯著，而對(duì)水鈉潴留和促進(jìn)排鉀作用很輕，對(duì)垂體-腎上腺抑制作用較強(qiáng)。目前醋酸地塞米松有片劑和乳膏劑，發(fā)揮抗炎作用、免疫抑制作用抗過敏作用，能抑制結(jié)締組織的增生，降低毛細(xì)血管壁和細(xì)胞膜的通透性，減少炎性滲出量，抑制組胺及其他毒性物質(zhì)的形成和釋放。
[0007]但是全身用藥毒副作用大，局部應(yīng)用相關(guān)藥物治療紅斑狼瘡和銀肩病成為研宄重點(diǎn)。乳膏劑是局部用藥的較佳選擇。
[0008]如前所述，環(huán)孢菌素是由11個(gè)氨基酸構(gòu)成的環(huán)狀寡肽，是由10個(gè)脂肪族氨基酸組成的疏水性化合物。理論上不易透過皮膚，需要尋找科學(xué)合理的配伍才能制備得到使用方便、療效顯著的乳膏劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]本發(fā)明要解決的一個(gè)技術(shù)問題是針對(duì)現(xiàn)有治療紅斑狼瘡或銀肩病乳膏劑的不足，提供一種新的治療紅斑狼瘡或銀肩病的乳膏。
[0010]本發(fā)明要解決的另一技術(shù)問題是提供所述乳膏的制備方法。
[0011]本發(fā)明的目的通過以下技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn):
提供一種治療紅斑狼瘡或銀肩病乳膏，以組分A、組分B和組分C和組分D經(jīng)微乳化或乳化制備得到；
乳膏1:所述組分A包括乙醇、1，2丙二醇、乳化劑、氮酮和油相I ;所述組分B包括卡波姆、去離子水、尿素、尼泊金乙酯，用碳酸氫鈉調(diào)pH至7.0 ;所述組分C包括薄荷腦和樟腦；其中，乙醇10?100g，I, 2丙二醇10?100g，油相I 3?320g，乳化劑:38?380g ;組分D中，環(huán)孢菌素10?100g，醋酸地塞米松O?50g。
[0012]或者，乳膏2:所述組分A包括乳化劑、油相2、油相3、氮酮和去離子水；所述組分B包括卡波姆、去離子水，尿素、尼泊金乙酯，用碳酸氫鈉調(diào)pH至7.0 ;所述組分C包括薄荷腦和樟腦；其中，乳化劑:30?50g ;組分D中，環(huán)孢菌素10?100g，醋酸地塞米松O?50g。
[0013]或者，乳膏3:所述組分A包括油相2、油相3、氮酮、白凡士林、單硬脂酸甘油酯；所述組分B包括乳化劑、甘油、尿素、尼泊金乙酯和去離子水；所述組分C包括薄荷腦和樟腦；其中，乳化劑:30?50g ;組分D中，環(huán)孢菌素10?100g，醋酸地塞米松O?50g。
[0014]優(yōu)選地，所述乳化劑為聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油、吐溫80、聚氧乙烯硬脂酸酯、卞澤35或泊洛沙姆188的其中一種或幾種；
所述油相I為中鏈植物油、大豆油、花生油、棕櫚油、油酸或油酸乙酯的一種或多種；
所述油相2為十六醇、十八醇或硬脂酸的一種或多種；
所述油相3為大豆油、花生油、液體石蠟、二甲基硅油或棕櫚油的一種或多種；
優(yōu)選地，所述組分D中，環(huán)孢菌素10?100g，醋酸地塞米松10?50g ;
進(jìn)一步優(yōu)選地，乳膏I的原料組成為:
環(huán)孢菌素50g ;無(wú)水乙醇50g ；
1，2 丙二醇50g ；
聚氧乙烯(40)氫化蓖麻油200g ；
中鏈植物油160g ；
氮酮6g ；
卡波姆30g ；
碳酸氫鈉適量；
樟腦1g ；
薄荷腦1g ；
尼泊金乙酯2g ；
尿素1g ；
去離子水加至100g ； 或者乳膏I的組成為:
環(huán)孢菌素50g ;
醋酸地塞米松1g ；
無(wú)水乙醇50g ；
1，2 丙二醇50g ；
聚氧乙烯(40)氫化蓖麻油200g ；
中鏈植物油160g ；
氮酮6g ；
卡波姆30g ；
碳酸氫鈉適量；
樟腦1g ；
薄荷腦1g ；
尼泊金乙酯2g ；
尿素1g ；
去離子水1000g。
[0015]進(jìn)一步優(yōu)選地，乳膏2的原料組成為:
環(huán)孢菌素1g ;
聚氧乙烯(40)氫化蓖麻油 50g ；
十六醇70g ；
液體石錯(cuò)50g ；
氮酮3g ；
卡波姆30g ；
碳酸氫鈉適量；
樟腦1g ；
薄荷腦1g ；
尼泊金乙酯Ig ；
尿素1g ； 去離子水加至1000 (g); 或者，進(jìn)一步優(yōu)選地，乳膏2的原料組成為:
環(huán)孢菌素1g ;
醋酸地塞米松1g ；
聚氧乙烯(40 )氫化蓖麻油50g ；
十六醇70g ；
液體石錯(cuò)50g ；
氮酮3g ；
卡波姆30g ；
碳酸氫鈉適量；
樟腦1g ；
薄荷腦1g ；
尼泊金乙酯Ig ；
尿素1g ；
去離子水加至1000 (g)o
[0016]進(jìn)一步優(yōu)選地，乳膏3的原料組成為:
環(huán)孢菌素50g ;
聚氧乙烯(40 )氫化蓖麻油50g ；
液體石錯(cuò)50g ；
十八醇70g ;
單硬酸甘油酯30g ；
白凡士林30g ;
氮酮6g ；
甘油50g ；
樟腦1g ；
薄荷腦1g ；
尼泊金乙酯2g ；
尿素1g ；
去離子水加至1000g。
[0017]或者，進(jìn)一步優(yōu)選地，乳膏3的原料組成為:
環(huán)孢菌素1g ;
醋酸地塞米松1g ；
聚氧乙烯(40 )氫化蓖麻油50g ；
液體石錯(cuò)50g ；
十八醇70g ;
單硬酸甘油酯30g ；
白凡士林30g ;
氮酮6g ；
甘油50g ；樟腦1g ；
薄荷腦1g ；
尼泊金乙酯2g ；
尿素1g ；
去離子水加至1000g。
[0018]本發(fā)明同時(shí)提供所述治療紅斑狼瘡或銀肩病乳膏I的制備方法，包括以下步驟:
511.將組分D用乙醇溶解，加入I,2丙二醇混合均勻，加入乳化劑、氮酮和油相I混合均勻，得混合組分；
512.將卡波姆混懸于去離子水中，加入尿素、尼泊金乙酯，用碳酸氫鈉調(diào)pH值至7.0，得組分B;
513.將薄荷腦和樟腦混合均勻，得組分C;
514.將S13步驟所得組分C和S12步驟所得組分B混合均勻，加入Sll步驟所得混合組分，在抽真空環(huán)境下攪拌均勻即得。
[0019]本發(fā)明同時(shí)提供所述治療紅斑狼瘡或銀肩病乳膏2的制備方法，包括以下步驟:
521.將乳化劑、油相2、油相3、氮酮加入去離子水，加熱至80°C攪拌乳化，冷卻至50?55°C，得組分A ;
522.將卡波姆混懸于去離子水中，加入尿素、尼泊金乙酯，用碳酸氫鈉調(diào)pH值至7.0，得組分B;
523.將薄荷腦和樟腦混合均勻，得組分C;
524.將S23步驟所得組分C和S22步驟所得組分B混合均勻，加入組分D和S21步驟所得組分A，在抽真空環(huán)境下攪拌均勻，冷卻，即得。
[0020]優(yōu)選地，S24所述抽真空是在溫度50?55°C下，所述冷卻是冷卻至室溫。
[0021]本發(fā)