專利名稱：包含煙堿的貼劑制品的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及貼劑制品，在其中將含有煙堿的膠粘層提供到載體的至少ー個面上。[發(fā)明背景]
通常，用于經(jīng)皮給予煙堿的貼劑制品是已知的。因為煙堿易于氧化，因此，取決于配方，包含煙堿的貼劑制品會引起一些問題例如煙堿降解和貼劑制品的著色(黃變)。為了應對這些問題，JP-A-2008-208084描述了ー種方法，其包括通過將包含煙堿的貼劑制品容納和密封在以氮氣填充的包裝中來貯存它。但是，該方法在所述包裝中帶有小孔時不能防止煙堿的降解。[現(xiàn)有技術(shù)的參考]
專利文獻 I JP-A-2008-208084。[發(fā)明內(nèi)容]
由于上述的情況而產(chǎn)生了本發(fā)明，并且其ー個目標是提供包含煙堿的貼劑制品，其能夠防止煙堿降解、貼劑制品著色等。[解決問題的手段]
因此，本發(fā)明提供
1.貼劑制品，該制品包含載體和提供在該載體的至少ー個表面上的膠粘層，其中該膠粘層包含膠粘聚合物、煙堿和穩(wěn)定劑，且該穩(wěn)定劑是選自丁基羥基苯甲醚(BHA)、沒食子酸丙酷(PGA)、ニ丁基羥基甲苯(BHT)和2-巰基苯并咪唑(MBI)中的至少ー種；
2.根據(jù)上述I的貼劑制品，其中該膠粘聚合物包含丙烯酸類聚合物；
3.根據(jù)上述I或2的貼劑制品，其中該膠粘層還包含增塑劑；
4.根據(jù)上述1-3中任ー項的貼劑制品，其中該膠粘層還包含多元醇化合物；
5.根據(jù)上述1-4中任ー項的貼劑制品，其中該膠粘層是交聯(lián)的；和
6.根據(jù)上述1-5中任ー項的貼劑制品，其是用以在氧濃度為5-25%體積的氣氛中貯存。[發(fā)明效果]
本發(fā)明能夠通過在包含煙堿的貼劑制品中包含特定的穩(wěn)定劑，來抑制煙堿降解和煙堿類似物的生成。由此能夠保持該包含煙堿的貼劑制品中的煙堿含量，并且能夠抑制該包含煙堿的貼劑制品的著色(黃變)。作為此處使用的，“煙堿類似物”表示衍生自煙堿的物質(zhì)。當本發(fā)明的包含煙堿的貼劑制品是通過在包裝中容納和密封而貯存時，即使所述包裝破裂，也能夠抑制煙堿的降解和該貼劑制品的著色。[具體實施方式
]
本發(fā)明將參考下面的優(yōu)選實施方案來解釋。但是，對于該優(yōu)選實施方案的解釋僅僅是示例性的，并且不應當解釋為限制本發(fā)明，以及其應用和用途。在本發(fā)明的貼劑制品中，膠粘層包含煙堿。煙堿可以是任何形式例如游離堿或者鹽(例如鹽酸鹽)。為了經(jīng)皮吸收，游離堿形式的煙堿(下文有時候稱作“煙堿游離堿”)是優(yōu)選的。
煙堿的量可以例如是0. 1-40重量％，優(yōu)選0. 5-20重量％，更優(yōu)選I. 0-15重量％，另外優(yōu)選5. 0-10重量％，基于該膠粘層的總重量。當該量小于0. I重量％時，不能釋放足夠量的煙堿來提供足夠的療效。當該量大于40重量％時，療效會受到限制，并且在經(jīng)濟上可能是不利的。在本發(fā)明的貼劑制品中，膠粘層包含穩(wěn)定劑。該穩(wěn)定劑是選自下面的至少ー種丁基羥基苯甲醚(BHA)，沒食子酸丙酯(PGA)，ニ丁基羥基甲苯(BHT)和2-巰基苯并咪唑(MBI)。這里，丁基羥基苯甲醚(BHA)是2-叔丁基-4-羥基苯甲醚和3-叔丁基-4-羥基苯甲醚混合物的俗名，ニ丁基羥基甲苯(BHT)是3，5- ニ叔丁基-4-羥基甲苯的俗名。在它們中，丁基羥基苯甲醚(BHA)，沒食子酸丙酯(PGA)和ニ丁基羥基甲苯(BHT)是優(yōu)選的。丁基羥基苯甲醚(BHA)是更優(yōu)選的，因為其僅僅少量就會表現(xiàn)出足夠的煙堿穩(wěn)定作用。穩(wěn)定劑的量沒有具體限制，只要該量對于膠粘層的物理性能沒有不利影響就行。當該量過大時，膠粘層的性能例如粘著性會降低。當該量過小時，不能發(fā)生足夠的穩(wěn)定作用。因此，基于該膠粘層的總重量，穩(wěn)定劑的量優(yōu)選是0. 001-10重量％，更優(yōu)選0. 005-5. 0重量％，最優(yōu)選0. 01-1. 05重量％。 在本發(fā)明中，該膠粘層包含膠粘聚合物。該膠粘聚合物的例子包括橡膠聚合物，丙烯酸類聚合物等。另外，增粘劑和無粘著性的聚合物(例如橡膠聚合物)的共混物也可以用作膠粘聚合物。大部分的橡膠聚合物不具有高反應性官能團。因此，煙堿傾向于相對穩(wěn)定地保持在該含有橡膠聚合物作為膠粘聚合物的膠粘層中，并且煙堿類似物較不易于在該膠粘層中產(chǎn)生。橡膠聚合物的例子包括硅橡膠，聚異戊ニ烯，聚異丁烯，苯こ烯-丁ニ烯嵌段共聚物，苯こ烯-異戊ニ烯-苯こ烯嵌段共聚物，苯こ烯-丁ニ烯-苯こ烯嵌段共聚物等。丙烯酸類聚合物在控制它的粘著性或者藥物溶解性方面具有相對高的自由度，這取決于進行共聚的單體的種類和比率。但是，丙烯酸類聚合物在它的聚合物鏈中可以具有表現(xiàn)出與煙堿的反應性的官能團，并且保持在其中的単體或者聚合引發(fā)劑會與煙堿反應。因此，在含有丙烯酸類聚合物作為它的膠粘聚合物的膠粘層中，煙堿的降解或者煙堿類似物的生成會増加。在這方面，本發(fā)明可以有利地在使用丙烯酸類聚合物的實施方案中進行，因為本發(fā)明的貼劑制品能夠通過穩(wěn)定劑來有效地抑制煙堿降解和煙堿類似物的生成。含有(甲基)丙烯酸烷基酯的丙烯酸類聚合物是優(yōu)選的，和含有(甲基)丙烯酸烷基酯作為主要成分(主構(gòu)成單元)的丙烯酸類聚合物是更優(yōu)選的。作為此處使用的，主要成分表示丙烯酸類聚合物中的(甲基)丙烯酸烷基酯的量不小于50重量％。考慮到易于交聯(lián)處理、對人皮膚的粘著性和可操作性(例如藥物溶解性)，特別優(yōu)選的是作為主要成分的(甲基)丙烯酸烷基酯(第一単體成分)和具有能夠參與交聯(lián)反應的官能團的こ烯基單體(第二単體成分)的共聚物，以及該第一単體成分、第二単體成分和其它單體(第三単體成分)的共聚物。(甲基)丙烯酸烷基酯(第一単體成分)的烷基的例子包括具有1-18個碳原子的線性、支化鏈或者環(huán)烷基(例如甲基，こ基，丙基，丁基，戊基，己基，環(huán)己基，庚基，辛基，
2-こ基己基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基，十三烷基等)。在這些中，具有4-18個碳原子的線性、支化鏈或者環(huán)烷基(例如丁基，戊基，己基，環(huán)己基，庚基，辛基，2-こ基己基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基，十三烷基等)是優(yōu)選的。用于降低聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的単體成分優(yōu)選用于在室溫下提供聚合物粘著性。為此目的，具有4-8個碳原子的線性、支化鏈或者環(huán)烷基(例如丁基，戊基，己基，環(huán)己基，庚基，辛基，2-こ基己基等)是更優(yōu)選的，丁基，2-こ基己基，環(huán)己基是進ー步優(yōu)選的，并且2-こ基己基是特別優(yōu)選的。具體地，(甲基)丙烯酸烷基酯包括丙烯酸丁酷，丙烯酸2-こ基己基酷，甲基丙烯酸2-こ基己基酷，丙烯酸環(huán)己酷，甲基丙烯酸環(huán)己酷，并且丙烯酸2-こ基己基酯是更優(yōu)選的。這些(甲基)丙烯酸烷基酯(第一単體成分)可以單獨使用或者其兩種或者更多種組合使用。能夠參與こ烯基單體(第二單體成分)的交聯(lián)反應的官能團的例子包括羥基，羧基，こ烯基等，并且在它們中，羥基或者羧基是優(yōu)選的。具有能夠參與交聯(lián)反應的官能團的こ烯基單體的例子包括(甲基)丙烯酸羥基こ基酷，(甲基)丙烯酸羥基丙基酷，(甲基)丙烯酸，衣康酸，馬來酸，馬來酸酐，甲基阿康酸(methaconic acid),朽1康酸和戍ニ酸等。在它們中，丙烯酸，甲基丙烯酸，或者丙烯酸羥基こ基酯(例如丙烯酸2-羥基こ基酷)是優(yōu)選的，并且丙烯酸是更優(yōu)選的。具有能夠參與交聯(lián)反應的官能團的こ烯基單體可以單獨使用或者其兩種或者更多種組合使用。使用其它單體(第三単體成分)來調(diào)整該膠粘層的粘結(jié)性和調(diào)整煙堿的溶解性 或者釋放。其它單體(第三単體成分)的例子包括こ烯基酯例如こ酸こ烯酯，丙酸こ烯酯等；こ烯基醚例如甲基こ烯基醚，こ基こ烯基醚等；こ烯基酰胺例如N-こ烯基-2-吡咯烷酮，和N-こ烯基己內(nèi)酰胺；(甲基)丙烯酸烷氧基酯例如(甲基)丙烯酸甲氧基こ酷，(甲基)丙烯酸こ氧基こ酷，(甲基)丙烯酸四氫糠基酯等；包含酰胺基團的(甲基)丙烯酸衍生物例如(甲基)丙烯酰胺，ニ甲基(甲基)丙烯酰胺，N-丁基(甲基)丙烯酰胺，N-羥甲基(甲基)丙烯酰胺等；(甲基)丙烯酸氨基烷基酯例如(甲基)丙烯酸氨基こ酷，(甲基)丙烯酸ニ甲基氨基こ酷，(甲基)丙烯酸叔丁基氨基こ酯等；(甲基)丙烯酸烷氧基亞烷基ニ醇酯例如甲氧基こニ醇(甲基)丙烯酸酷，甲氧基ニ甘醇(甲基)丙烯酸酷，甲氧基聚こニ醇(甲基)丙烯酸酷，甲氧基聚丙ニ醇(甲基)丙烯酸酯等；(甲基)丙烯腈；含磺基的単體例如苯こ烯磺酸，烯丙基磺酸，磺基丙基(甲基)丙烯酸酷，(甲基)丙烯酰氧基萘磺酸，2-丙烯酰氨基-2-甲基丙烷磺酸等；含こ烯基的単體例如こ烯基哌啶酮，こ烯基嘧啶，こ烯基哌嗪，こ烯基吡咯，こ烯基咪唑，こ烯基噁唑，こ烯基嗎啉等。在它們中，こ烯基酯和こ烯基酰胺是優(yōu)選的。在こ烯基酯中こ酸こ烯酯是更優(yōu)選的，和在こ烯基酰胺中N-こ烯基-2-吡咯烷酮是更優(yōu)選的。該其它単體(第三単體成分)可以單獨使用或者其兩種或者更多種組合使用。當該丙烯酸類聚合物是(甲基)丙烯酸酯烷基酯(第一単體成分)和具有能夠進行交聯(lián)反應的官能團的こ烯基單體(第二単體成分)的共聚物時，該第一単體成分與該第ニ單體成分的重量比(第一單體成分第二單體成分)優(yōu)選是99-85 :1-15，更優(yōu)選99-90 ト10。當該丙烯酸類聚合物是(甲基)丙烯酸酯烷基酯(第一単體成分)，具有能夠進行交聯(lián)反應的単體(第二単體成分)，和其它單體(第三単體成分)的共聚物時，第一単體成分、第二單體成分和第三單體成分的重量比(第一單體成分第二單體成分第三單體成分)優(yōu)選是 40-94 1-15 :5-50，更優(yōu)選 50-89 :ト 10 :10_40。聚合反應沒有具體限制，并且可以根據(jù)本身已知的方法來進行。該反應的例子是將聚合引發(fā)劑(例如過氧化苯甲酰，偶氮ニ異丁臆)加入到在溶劑(例如こ酸こ酷)中的前述單體中，并且將它們在50-70°C下反應5-48小時。優(yōu)選的丙烯酸類聚合物可以例如是丙烯酸2-こ基己基酷/丙烯酸/N-こ烯基-2-吡咯烷酮的共聚物，丙烯酸2-こ基己基酷/丙烯酸2-羥基こ基酷/こ酸こ烯酯的共聚物，和丙烯酸2-こ基己基酷/丙烯酸共聚物，并且丙烯酸2-こ基己基酷/丙烯酸/N-乙烯基-2-吡咯烷酮的共聚物是更優(yōu)選的。 該膠粘聚合物的平均分子量沒有具體限制。但是，該膠粘聚合物(特別是丙烯酸類聚合物)的重均分子量(Mw)例如是500000-5000000，優(yōu)選1000000-3000000。該重均分子量可以通過使用多角光散射測量儀(MALS)來測量。具體地，該重均分子量可以通過使用的MALS在這樣的條件下測量，即，Wyatt Technology, DAWN DSP洗脫液THF,流速0. 6mL/min，激光波長632. 8nm和多角度擬合方法Berry方法。聚苯こ烯(PS，29，810)用于測量MALS的校正因子。該膠粘聚合物的濃度優(yōu)選是30-70重量％，更優(yōu)選40-70重量％，最優(yōu)選50_60重
量％。當該濃度低于30重量％時，對皮膚的粘著性會降低。當它高于70重量％時，在剝離時會刺激皮膚。增塑劑可以包含在本發(fā)明的膠粘層中來賦予該膠粘層柔軟的感覺，來減少由于從皮膚上剝離該膠粘貼劑時膠粘力引起的疼痛和減少皮膚刺激。增塑劑的例子包括中鏈甘油三酸酯；植物油例如橄欖油，蓖麻等；角鯊烯，羊毛月旨。該增塑劑可以単獨使用或者其兩種或者更多種組合使用。中鏈脂族酸甘油三酸酯是優(yōu)選作為增塑劑。該中鏈脂族酸甘油三酸酯能夠適度調(diào)整煙堿的經(jīng)皮吸收速率，并且是適于本發(fā)明的。作為此處使用的，中鏈脂族酸甘油三酸酯表示具有9-12個碳原子的飽和或者不飽和的脂族酸的甘油三酸酷。該中鏈甘油脂肪酸三酸酯的脂族酸成分的例子包括辛酸(辛酸，CS)，壬酸(壬酸，C9)，癸酸(癸酸，C10)，月桂酸(C12)等。脂肪酸成分可以單獨使用或者其兩種或者更多種組合使用。當使用增塑劑時，其量優(yōu)選是基于該膠粘層的總重量10-70重量％，更優(yōu)選20-60重量％，另外優(yōu)選30-50重量％。當該量低于10重量％時，可能難以減少皮膚上的疼痛和刺激，該疼痛和刺激是由于從皮膚上剝離貼劑制品時對于皮膚的粘著性造成。該量高于70重量％，可能必需考慮采用初始給予量的煙堿來加速煙堿的經(jīng)皮給予速率。多元醇化合物可以包含在該膠粘層中，來賦予該膠粘層柔軟的感覺和穩(wěn)定該膠粘層的交聯(lián)結(jié)構(gòu)抗汗液中的乳酸。作為此處使用的，多元醇化合物表示分子中具有兩個或者更多個羥基的化合物。多元醇化合物的例子包括ニ醇(ニ元醇)例如こニ醇，ニ甘醇，三甘醇，ニ丙ニ醇，1,3-丁ニ醇，I，4-丁ニ醇，2-こ基-1，3-己ニ醇，丙ニ醇等；三醇例如甘油，1，2，6-己三醇等；具有兩個或者更多個羥基的氨基醇例如ニこ醇胺，三こ醇胺，ニ異丙醇胺，三異丙醇胺等；具有兩個或者更多個羥基的多羥基醇例如甘油単脂肪酸酷，脫水山梨糖醇脂肪酸酷，蔗糖脂肪酸酷等。該多元醇化合物可以單獨使用或者其兩種或者更多種組合使用。三醇例如甘油和1，2，6_己三醇是優(yōu)選的多元醇化合物，因為它們一般作為添加劑和已經(jīng)使用以及易于獲得和具有經(jīng)濟優(yōu)勢的。當使用多元醇化合物時，其的量優(yōu)選是基于該膠粘層的總重量0.01-10重量％，更優(yōu)選0. 05-5. 0重量％，最優(yōu)選0. 1-1. 0重量％。當該量低于0. 01重量％時，它不足以穩(wěn)定該膠粘層的交聯(lián)結(jié)構(gòu)。該量高于10重量％時，它難以賦予該膠粘層足夠的粘結(jié)性(cohesiveness)，這歸因于可能發(fā)生的不足的所述交聯(lián)反應或者對煙堿的釋放的不利影響。本發(fā)明的貼劑制品的膠粘層可以是交聯(lián)的。為了交聯(lián)該膠粘層，可以使用本身公知的和本領域通常使用的步驟或者方法，例如化學交聯(lián)處理(例如使用交聯(lián)劑的交聯(lián)處理)或者物理交聯(lián)處理(例如通過電子束例如Y射線照射或者紫外線照射的交聯(lián)處理)。取決于化學交聯(lián)處理或者物理交聯(lián)處理，可以提高貼劑制品的生產(chǎn)或者貯存過程中煙堿的降解或者煙堿類似物的生成。其中該膠粘層是交聯(lián)的的實施方案是特別有利的，因為該穩(wěn)定劑能夠有效地抑制本發(fā)明的貼劑制品中的煙堿的降解和煙堿類似物的生成。鑒于對于煙堿的更小的不利影響，化學交聯(lián)處理是優(yōu)選的。用于化學交聯(lián)處理的交聯(lián)劑的例子沒有特別限制，只要交聯(lián)結(jié)構(gòu)的形成不受煙堿的抑制就行，并且包括過氧化物(例如過氧化苯甲酰(BPO)等)，金屬氧化物(例如偏硅 酸鋁酸鎂等)，多官能異氰酸酯化合物，有機金屬化合物(例如丙氨酸鋅和丙氨酸鋯，乙酸鋅，甘氨酸鋅，銨化合物，鈦化合物等)，金屬醇化物化合物(例如四乙基鈦酸酯，四異丙基鈦酸酯，異丙酸鋁，仲丁酸鋁等)，和金屬螯合物化合物(例如二丙氧基雙(乙?；?鈦，四辛二醇鈦，異丙酸招，乙酰乙酸乙基招二異丙酸酯(ethyl acetoacetate aluminumdiisopropylate)，三(乙基乙酰乙酸)鋁，三(乙?；?鋁等)。在它們中，鑒于在煙堿存在下有效的形成交聯(lián)結(jié)構(gòu)，金屬醇化物化合物和金屬螯合物化合物是優(yōu)選的。金屬螯合物化合物是更優(yōu)選的，因為能夠容易的獲得適當密度的交聯(lián)結(jié)構(gòu)。在金屬螯合物化合物中，乙酰乙酸乙基鋁二異丙酸酯是特別優(yōu)選的。該交聯(lián)劑可以單獨使用或者其兩種或者更多種組合使用。當使用交聯(lián)劑時，其量可以根據(jù)交聯(lián)劑或者膠粘聚合物的種類而變化，并且優(yōu)選是基于該膠粘層的總重量0. 01-10重量％，更優(yōu)選0. 05-5. 0重量％。當該量低于0. 01重量％時，交聯(lián)點的數(shù)目不能為該膠粘層提供足夠的粘結(jié)性，導致粘結(jié)失效引起的膠殘留或者剝離時強的皮膚刺激。當該量大于10重量％時，皮膚粘著性會變得不足，雖然粘結(jié)性會是高的。由于殘留的未反應的交聯(lián)劑會引起皮膚刺激。該化學交聯(lián)處理可以例如通過如下來進行將交聯(lián)劑加入到膠粘層中，隨后在交聯(lián)反應溫度或者更高的溫度下加熱(老化)該膠粘層。加熱溫度(其可以根據(jù)交聯(lián)劑的種類來選擇)優(yōu)選是60-90°C，更優(yōu)選60-80°C。加熱時間優(yōu)選是12-96小時，更優(yōu)選24-72小時。本發(fā)明的貼劑制品的膠粘層的厚度優(yōu)選是20_300Mm，更優(yōu)選25_250Mffl，最優(yōu)選50-200Mm。當厚度低于20Mm時，難以提供足夠的粘著性和包含有效量的煙堿。當厚度高于300Mm時，施用膠粘組合物會是困難的。本發(fā)明中載體沒有具體的限制。但是，優(yōu)選的是這樣的載體，其不允許膠粘層中的煙堿通過以降低它的量(即，煙堿不能透過的載體)。如下面將要提到的，優(yōu)選的是這樣的實施方案，在其中該膠粘層包含有機液體成分，并且煙堿和該有機液體成分將不通過載體來降低其比率(即，有機液體成分和煙堿不能透過的載體)。煙堿或者有機液體成分不能透過的載體的例子包括聚酯膜(例如聚對苯二甲酸乙二醇酯(PET)等)，尼龍，聚氯乙烯，聚乙烯，聚丙烯，乙烯-乙酸乙烯酯共聚物，聚四氟乙烯和離聚物樹脂；和金屬箔等。該載體可以是單層或者多層層合體。非多孔層(其是煙堿不能透過的，并且由膜或者金屬箔(優(yōu)選膜)組成)和多孔層(其能夠改進該膠粘層的粘著性(錨定性能))的組合優(yōu)選作為層合體。如果改進了該膠粘層的錨定性能，則對于多孔層沒有具體限制。該多孔層的例子包括紙張，機織織物，非織造織物(例如聚酯(例如PET)非織造織物)等。另外，非多孔膜(例如以下材料的單層或者多層膜聚酯，尼龍，saran(商標名)，聚乙烯，聚丙烯，乙烯-乙酸乙烯酯共聚物，聚氯乙烯，乙烯-丙烯酸乙基酯共聚物，聚四氟乙烯，聚對苯二甲酸乙二醇酯等)；非多孔金屬箔；以及其已經(jīng)機械穿孔的層合體可以用作多孔層的那些。在它們中，從柔韌性的觀點來說，優(yōu)選的是紙張，機織織物，非織造織物(例如聚酯(例如PET)非織造織物))。對整個載體的厚度沒有具體限制，但是優(yōu)選2-500Mm，更優(yōu)選10_50Mm。當厚度小于2 Mm時，處理性能例如自負載性能會變得更差。當厚度大于500 iim時，柔順性會變得更差，當貼劑制品粘附到皮膚上時引起皮膚不適。當該載體是層合體時，鑒于改進載體的錨定性能和柔韌性，該多孔層的厚度例如是10-200 u m。在薄型貼劑制品例如膏藥類型或者膠粘 帶(adhesive tape)類型的情況中，該多孔層的厚度例如是1_200 ii m。當將機織織物或者非織造織物用作多孔層時，鑒于改進錨定性能，其基重各優(yōu)選是5-30g/m2。當該載體是層合體時，該非多孔層的厚度例如是0. 5-6 u m。在本發(fā)明的貼劑制品中，該膠粘表面(與層合到載體上的面的相對的面)優(yōu)選是在即將使用前，通過附著防粘襯里(release liner)來保護。該防粘襯里在本發(fā)明中沒有具體限制，并且可以使用公知的任何防粘襯里。防粘襯里的例子包括例如(i)在基底的表面上具有由防粘劑制成的防粘層的防粘襯里；(ii)由高度防粘塑料制成的膜；和(iii)在基底的表面上具有由聞度防粘塑料制成的防粘層的防粘襯里。該防粘層可以在基底的一個面或者兩個面上形成。用于形成模塑層的防粘劑的例子包括但不限于例如包含長鏈烷基的聚合物，有機硅聚合物(有機硅防粘劑)，氟化聚合物(氟防粘劑)。用于形成所述膜或者防粘層的高度防粘塑料的例子包括例如乙烯-a -烯烴共聚物(無規(guī)共聚物或者嵌段共聚物)例如聚乙烯(例如低密度聚乙烯，線性低密度聚乙烯)，聚丙烯，乙烯-丙烯共聚物；聚烯烴樹脂或者其混合物Jeflon (注冊商標)等。具有防粘層的防粘襯里的基底的例子包括例如塑料膜例如聚對苯二甲酸乙二醇酯(PET)膜，聚酰亞胺膜，聚丙烯膜，聚乙烯膜，聚碳酸酯膜，聚酯(不包括PET)膜等；金屬化塑料膜，其中金屬沉積到上述塑料膜上；紙張例如日本紙，西方紙，牛皮紙，玻璃紙，細紙(fine paper);纖維狀材料例如非織造織物,和織物；和金屬箔。該防粘襯里的厚度沒有具體限制，但是通常是200 U m或者更低，優(yōu)選25-100 U m。本發(fā)明的貼劑制品是例如通過如下來制造的(i)制備用于施加的膠粘組合物，其至少含有膠粘聚合物和穩(wěn)定劑；(ii)由用于施加的該膠粘組合物形成膠粘層；(iii)將煙堿施加到該膠粘層的膠粘表面上，使得煙堿浸透到該膠粘層中以形成含有煙堿的膠粘層；和(iv)在載體的至少一個表面上層合該膠粘層。制造本發(fā)明貼劑制品的一種實施方案將在下面解釋。首先，將該膠粘聚合物和穩(wěn)定劑溶解或者分散到溶劑中，來制備用于施加的膠粘組合物(用于形成該膠粘層的組合物)。交聯(lián)劑可以包含在該用于施加的膠粘組合物中。該膠粘層可以通過將該用于施加的膠粘組合物施加到載體上并且干燥來形成?？蛇x擇地，該膠粘層可以通過將該用于施加的膠粘組合物施加到防粘襯里上并且干燥來形成。用于該施加的膠粘組合物的溶劑的例子包括例如乙酸乙酯，甲苯，己烷，2-丙醇，甲醇，乙醇和水。當該膠粘層化學交聯(lián)時，即，當該膠粘層是通過交聯(lián)劑交聯(lián)時，優(yōu)選進行加熱(老化)來促進所形成的膠粘層的交聯(lián)。該加熱溫度優(yōu)選60-90°C，更優(yōu)選60-80°C。加熱時間優(yōu)選是12-96小時，更優(yōu)選24-74小時。本發(fā)明的貼劑制品(即，載體/包含煙堿的膠粘層的層合體)可以通過如下來制造將煙堿施加和浸透到該載體上的因此所獲得的膠粘層上。然后，可以通過將防粘襯里附著到該貼劑制品的膠粘表面上來制造處于載體/包含煙堿的膠粘層/防粘襯里層合體形式的貼劑制品?？蛇x擇地，可以通過將煙堿施加和浸透到在該防粘襯里上的因此所獲得的膠粘層上，和然后將該載體層合到該膠粘層上，來制造載體/包含煙堿的膠粘層/防粘襯里的層合體形式的貼劑制品。
本發(fā)明的貼劑制品形狀的例子沒有具體的限制，但是包括例如帶形，片形，骨架型(matrix-type),儲庫型(reservoir-type),膜控釋型(membrane-controlled releasetype)等。在它們中，帶形貼劑制品和片形貼劑制品傾向于受氧的影響。在這方面，本發(fā)明的帶形或者片形貼劑制品的實施方案可以有利地進行使得煙堿的降解和煙堿類似物的生成能夠通過穩(wěn)定劑有效地抑制。該貼劑制品的劑量可以根據(jù)所用的膠粘劑種類或者量以及患者的年齡、體重或者體質(zhì)而變化。例如，將含有2-150mg煙堿的貼劑制品粘附到成年人的大約5-120cm2的皮膚上大約1-7天來給予。本發(fā)明的貼劑制品可以在含氧氣氛下貯存，因為煙堿被前述的穩(wěn)定劑完全穩(wěn)定。例如，本發(fā)明的貼劑制品可以在含有5-25體積％氧氣的氣氛下貯存。本發(fā)明的貼劑制品可以容納和密封在用于貯存的包裝中。煙堿的降解和煙堿類似物的生成能夠被有效抑制，即使該包裝上存在著小孔或者密封失效和空氣進入到該包裝中，這是因為本發(fā)明的貼劑制品包含了前述的穩(wěn)定劑。另外，當本發(fā)明的貼劑制品容納和密封在包裝中時，不需要用惰性氣體例如氮氣來置換該包裝中的空氣和/或進行處理例如脫氣。該包裝優(yōu)選是由層合體制成的，其具有不透氣膜例如聚酯膜，聚丙烯腈樹脂膜或者金屬箔。用于該包裝的膜厚度通常是10-200 ym。該包裝的形狀沒有具體限制，只要它可以容納和密封本發(fā)明的貼劑制品就行。例如，該包裝的例子包括在它們的外圍區(qū)域通過熱封或者膠粘劑來密封的片或者膜的層合體和成形為袋狀形狀的小袋(pouch)。[實施例]
本發(fā)明將通過具體的實施例來更詳細的解釋，并且本發(fā)明不應當局限于此。下面的措詞“％”和“份”應當分別表示“重量％”和“重量份”。[貼劑制品的評價]
如下來評價由實施例和對比例所獲得的貼劑制品。貯存后的煙堿比率將貯存前和在下述條件下貯存后的貼劑制品用甲醇萃取。將萃取物按照下面的條件通過HPLC來分析。-HPLC-柱Inertsil (注冊商標)0DS-3V (4. 6mm I. D. xl5 cm, 5 u m),由 GLScience 制造
-柱溫40°C
-流動相磷酸鹽緩沖液/甲醇=7/3 (vol/vol)
_分析時間12分鐘 -流速大約2. OmL/min -檢測UV(260nm) -保持時間10分鐘。貯存后的煙堿比率是通過下式，由基于HPLC峰面積所計算的煙堿重量來計算的。
貯存后的煙堿比率(%) =IOOx (貯存后貼劑制品的煙堿重量)/ (貯存前貼劑制品的煙堿
重量)。(2)貯存前貼劑制品中的雜質(zhì)比率
將貯存前的貼劑制品和在下述條件下貯存后的貼劑制品用甲醇萃取。將萃取物按照下面的條件通過HPLC來分析。-HPLC-柱InertsiI (注冊商標)0DS-3 (4. 6mm I. D. xl5 cm, 3 u m),由 GL Science制造
-柱溫45°C
-流動相濃度梯度控制是通過改變下表I所示的流動相A(磷酸鹽緩沖液/甲醇=9/1 (v/v))和流動相B (磷酸鹽緩沖液/甲醇=3/7 (v/v))的混合比例來進行的(在50分鐘之后是后運行(after 50 minutes was post-run) )
-流速1. OmL/min -檢測UV(260nm)
-保持時間
煙酸2. I分鐘 可替寧10. 8分鐘 麥斯明煙草堿17. 7分鐘 煙堿21. I分鐘 & -尼可他因24. 6分鐘 雜質(zhì)A :29. 9分鐘。[表 I] ___
分析時間(min) 流云力相A(v/v%) 流云力相B(v/v%)
0-10100 —0
10-45TOO ^ 0 _ 0 — 100
45-50~ ^ 100
50-52100 ^100 — 0
52-60IlOO |o
流動相A :磷酸鹽緩沖液/甲醇=9/1 (v/v)
流動相B :磷酸鹽緩沖液/甲醇=3/7 (v/v)。貯存后雜質(zhì)(煙酸，可替寧，麥斯明煙草堿，￠-尼可他因和雜質(zhì)A)的比率是通過下式，基于HPLC峰面積來計算的。
貯存后雜質(zhì)的比率(%) =IOOx (貯存后制品中雜質(zhì)的HPLC峰面積)/ (貯存后貼劑制品中煙堿的HPLC峰面積)。(3)貼劑制品的著色
存如的貼劑制品和在下述條件下存后的貼劑制品的變色是根據(jù)CIE1976 L*a*b*顏色體系(L-星，A-星，B-星顏色體系，JIS Z8729 :2004)通過顏色色度坐標(L*，a*，b*)來測量的。下表表示了 b*值和通過下式計算的比 率(%)。b*值是黃度指數(shù)。
存后貼劑制品的b*值比率(%) =100 X (存后貼劑制品的b*值)/ (存如貼劑制品的b*值)。[膠粘聚合物的制備]
在惰性氣氛中，將75份的丙烯酸2-乙基己基酯，3份的丙烯酸，22份的N-乙烯基-2-吡咯烷酮和0. 2份的偶氮二異丁腈在60°C下的乙酸乙酯中進行溶液聚合，來產(chǎn)生丙烯酸類聚合物在乙酸乙酯中的溶液(聚合物固含量28%)。在下文中，這將縮寫為“膠粘聚合物溶液”。[膠粘層成分]
使用下面的成分來形成膠粘層。⑴煙堿
煙堿游離堿
(2)膠粘聚合物
如上所述制備的丙烯酸類聚合物(丙烯酸2-乙基己基酯(第一單體成分)，丙烯酸(第二單體成分)和N-乙烯基-2-吡咯烷酮(第三單體成分)的共聚物；第一單體成分第二單體成分第三單體成分=75 3 22 ;重均分子量(Mw) 2X IO6)
(3)增塑劑
癸酸和/或辛酸與甘油的甘油三酸酯
(4)多元醇化合物甘油
(5)交聯(lián)劑乙酰乙酸乙基鋁二異丙酸酯
(6)穩(wěn)定劑
丁基羥基苯甲醚(BHA) (2-叔丁基-4-羥基苯甲醚和3-叔丁基-4-羥基苯甲醚的混合
物)
沒食子酸丙酯(PGA)
二丁基羥基甲苯(BHT) (3，5- 二叔丁基-4-羥基甲苯)
2-巰基苯并咪唑(MBI)
乙酸(±) a-生育酚(a-TL)。[實施例1-4和對比例I和2]
將前述膠粘聚合物溶液、增塑劑、多元醇化合物、交聯(lián)劑和穩(wěn)定劑混合(但是，對比例I中沒有混合穩(wěn)定劑)，來提供施加用的膠粘組合物。將聚酯膜(其表面之一進行了剝離處理)用作各防粘襯里。將施加用膠粘組合物施加到該防粘襯里的剝離處理的表面上，以使得每個膠粘層在干燥后的厚度是90 u m，并且在100°C下干燥3分鐘來形成膠粘層。將通過擠出聚酯非織造織物(12g/m2的基重)和聚對苯二甲酸乙二醇酯膜(2 y m厚度)所獲得的層合體用作各載體。該載體的非織造織物表面粘附到前述膠粘層的膠粘表面上。該膠粘層是通過將它在60°C下保持48小時來交聯(lián)的，以提供不包含煙堿的對照劑(placebo)貼劑制品。然后，剝離掉該對照劑貼劑制品的防粘襯里來暴露出該膠粘表面。將其置于桌面口模涂布機(desktop die coater)的模頭(30 ii m狹縫寬度,65小模頭(65 small of diehead))上，并且將煙堿直接和均勻地施加到該膠粘表面上。在煙堿浸透該膠粘層之后，將該膠粘表面用另外的聚酯膜防粘襯里覆蓋，來提供具有防粘襯里的包含煙堿的貼劑制品。下表2中表示了各比率和種類的穩(wěn)定劑的因此所獲得的包含煙堿的貼劑制品。將因此所獲得的包含煙堿的貼劑制品容納和密封到包裝中，該包裝是由聚對苯二甲酸乙二醇酯膜(12 Pm厚)/鋁箔厚)/聚丙烯腈樹脂膜(30 厚)的層合體制成。包裝中的氣氛是空氣(21體積％的氧氣濃度)。將容納和密封在所述包裝中的各包含煙堿的貼劑制品在50°C下貯存2個月，然后測量貯存后的煙堿濃度，貯存后的雜質(zhì)濃度，b* 值及其比率。結(jié)果表示在下表3中。
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權(quán)利要求
1.貼劑制品，該制品包含載體和提供在該載體的至少一個表面上的膠粘層，其中該膠粘層包含膠粘聚合物、煙堿和穩(wěn)定劑，且該穩(wěn)定劑是選自丁基羥基苯甲醚(BHA)、沒食子酸丙酯(PGA)、二丁基羥基甲苯(BHT)和2-巰基苯并咪唑(MBI)中的至少一種。
2.根據(jù)權(quán)利要求I的貼劑制品，其中該膠粘聚合物包含丙烯酸類聚合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2的貼劑制品，其中該膠粘層還包含增塑劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項的貼劑制品，其中該膠粘層還包含多元醇化合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項的貼劑制品，其中該膠粘層是交聯(lián)的。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項的貼劑制品,其是用以在氧濃度為5-25%體積的氣氛中貯存。
全文摘要
本發(fā)明的目的是提供包含煙堿的貼劑制品，其能夠抑制煙堿的降解和貼劑制品的著色。本發(fā)明提供貼劑制品，該制品包含載體和提供在該載體的至少一個表面上的膠粘層，其中該膠粘層包含膠粘聚合物、煙堿和穩(wěn)定劑，且該穩(wěn)定劑是選自丁基羥基苯甲醚(BHA)、沒食子酸丙酯(PGA)、二丁基羥基甲苯(BHT)和2-巰基苯并咪唑(MBI)中的至少一種。
文檔編號A61K31/455GK102727465SQ20121007951
公開日2012年10月17日 申請日期2012年3月23日 優(yōu)先權(quán)日2011年4月1日
發(fā)明者中村光史, 榎本和美, 瀧田智仁, 里田史朗, 黑田英利 申請人:日東電工株式會社