具有電壓門控性鈉通道選擇性活性的n-取代的吲唑磺酰胺化合物的制作方法
【專利說明】具有電壓門控性鈉通道選擇性活性的N-取代的吲唑磺酰 胺化合物
【背景技術】
[0001] 電壓門控性鈉通道就在電可興奮細胞中引發(fā)和傳播動作電位而言發(fā)揮核心作用， 參見例如Yu and Catterall, Genome Biology 4:207(2003)及其中參考文獻。電壓門控 性鈉通道為多聚體復合物，其特征在于圍繞傳導離子用水性孔即所述通道必要特征部位的 α-亞基和至少一個對通道門控的動力學和電壓依賴性進行調節(jié)的β-亞基。這些結構在 中樞和外周神經系統中是普遍存在的且據信就在神經系統中引發(fā)和傳播電信號而言發(fā)揮 核心作用。
[0002] 已經在神經性疼痛的人類患者及動物模型中證實了對初級傳入感覺神經元的損 害可引起神經瘤形成和自發(fā)性活動及在應答正常無害刺激時的誘發(fā)性活動[Carter，G. T. and Galerj B. S., Advances in the Management of Neuropathic Pain, Physical Medicine and Rehabilitation Clinics of North America，2001，12(2) :pp 447-459]〇 外周神經系統的損傷常常引起在初始損傷消退后持續(xù)很長時間的神經性疼痛。神經性疼痛 的實例包括例如皰瘆后神經痛、三叉神經痛、糖尿病性神經病、慢性下腰痛、幻肢痛、由于癌 癥和化療而引起的疼痛、慢性骨盆痛、復雜性區(qū)域疼痛綜合征及相關神經痛。據信正常靜默 的感覺神經元的異位活性促成神經性疼痛的產生和維持，這通常被假設為與受損神經中鈉 通道活性的提高相關[Baker, M.D. and Wood, J.N·，Involvement of Na Channels in Pain Pathways, TRENDS in Pharmacological Sciences,2001，22(1):pp27_31]〇
[0003] 已經在哺乳動物電壓門控性鈉通道中鑒定和表征了 9種不同的a-亞基。這 些結構根據當前接受的命名實踐而被稱為NavL X鈉通道（X = 1至9)，其表明了它們 的離子選擇性（Na)、生理學調節(jié)對象（'V'，電位即電壓）和對它們進行編碼的基因亞 家族（1.X)，其中數字標識X(1至9)就存在于結構中的α-亞基來指定（參見Aoldin 等人，Neuron, 28:365-368 (2000))。NavL 7電壓門控性鈉離子通道（本申請在一些 情況下出于方便原因將其稱為"Navl. 7通道"）主要在感覺和交感神經元中表達。據 信它們在傷害感受中發(fā)揮作用且具體在炎性疼痛感受中具有核心作用（參見Wood等 人，J. Neurobiol. 61 :pp55_71 (2004)和 Nassar 等人，Proc. Nat. Acad. Sci. 101(34): ppl2706-12711(2004))。因此，據信對相互作用以阻斷Nav1.7電壓門控性鈉離子通道的 物質進行的鑒定和給藥代表了合理的措施，以對由于NavL 7電壓門控性鈉離子通道的 功能異常而引起的傷害感受障礙提供處置或治療（參見Clare等人，Drug Discovery Today, 5:ρρ506~520(2000))〇
[0004] 由于電壓門控性鈉離子通道在中樞和外周神經系統中是普遍存在的且電壓門控 性鈉離子通道特征所在的各種α-亞基的結構保守性暗示了當使用以阻斷電壓門控性鈉 離子通道為目的的治療劑時可能產生嚴重的副作用，因此適用于處理傷害感受障礙的治療 劑需要它們的作用是特異性的，例如就阻斷NavL 5鈉離子通道（據信所述通道在調節(jié)心臟 功能中是重要的）而言具有低活性同時就阻斷NavL 7鈉離子通道（據信所述通道在為炎性 傷害感受和由于功能異常的NavL 7鈉離子通道而引起的障礙提供療法中是核心性的）而 言顯示出強效活性。應該認識到的是，選擇性地以NavL 7鈉離子通道為靶標同時不顯著地 影響其它NavL X通道的活性在開發(fā)針對上述障礙的治療劑中通常會是有利的。
[0005] 國際申請公開文本W009/012242(' 242公開文本）描述了具有式PA結構的化合 物：
[0006]
【主權項】
1.化合物或其鹽，所述化合物具有式AA或式A B結構： 兵屮
"HetD"為雜芳基部分，所述雜芳基部分包含5-7個環(huán)原子和1-3個在每次出現時獨 立為硫或氮的雜原子，且所述雜芳基部分可任選取代有烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳 基、芳條基、雜芳烷基、烷基雜芳基、雜芳條基、羥基、羥基烷基、烷氧基、芳基氧基、芳燒氧 基、醜基、芳醜基、鹵素、硝基、氛基、幾基、烷氧基幾基、芳基氧基幾基、芳烷氧基幾基、烷基 磺?；⒎蓟酋；㈦s芳基磺?；⑼榛鶃喕酋；?、芳基亞磺?；?、雜芳基亞磺?；⑼榛?硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、芳烷基硫基、雜芳烷基硫基、環(huán)烷基、環(huán)條基、雜環(huán)基、雜環(huán)條 基、R 6°R65N-、R6qR65N-烷基-、R6qR 65NC (O)-和 R6qR65NSO2-，其中 R6ci和 R65各自獨立為氫、烷基、 芳基和芳烷基； "Rai"或"f"中的一個為_H且另一個獨立為_H、Q 4烷基或鹵素； Rbi為-H或C卜6烷基，所述C卜6烷基任選取代有C卜2(|烷基、鹵素、-烷氧基、-OH、-CN、烷 基硫基_、氨基、-NH(直鏈或支鏈烷基）、-NH(環(huán)烷基）、-N(烷基）2、-(C = 0)-OH、-C(O) 0-烷基、-S (烷基）、-S (0) 2_烷基、-芳基或環(huán)烷基，所述任選的取代基本身各自可取代有 烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、芳烯基、雜芳烷基、烷基雜芳基、雜芳烯基、羥基（當 作為取代基部分單獨出現時也稱為"羥基"）、羥基烷基、烷氧基、芳基氧基、芳烷氧基、?；?芳醜基、鹵素、硝基、氛基、幾基、烷氧基幾基、芳基氧基幾基、芳烷氧基幾基、烷基橫醜基、芳 基磺?；?、雜芳基磺?；?、烷基亞磺酰基、芳基亞磺酰基、雜芳基亞磺?；?、烷基硫基、芳基 硫基、雜芳基硫基、芳烷基硫基、雜芳烷基硫基、環(huán)烷基、環(huán)條基、雜環(huán)基、雜環(huán)條基、R 6ciR65N-、 R6qR65N-烷基-、RkiR65NC(0)-和R 6°R65NS02-，其中R6tl和R65各自獨立為氫、烷基、芳基和芳烷 基；和 (A)下式取代基：
其中Rd任選為1-3個取代基，所述取代基獨立為： ⑴鹵素； (ii) 式[H2N-(CH2)n-CH = CH-]的氨基-烯基部分，其中"η"為整數1-4 ; (iii) 具有下式的雜環(huán)烷基：
其中"η"和"m"獨立為1-4 ;且"Ri"為Ch-烷基或-H ;
(iv)具有下式的部分： 其中"m"為1_4 ; (V)芳基部分，其取代有二烷基氨基-Cp3-烷基-NH-C (O)-部分； (vi) 具有下式的雜二環(huán)部分： (vii) 下式取代基：
其任選取代有一個或多個獨立的以下部分：鹵素或q_4-烷基； (vi i i) Cp6-烷基部分，其任選取代有Cp2tl烷基、鹵素、-烷氧基、-OH、-CN、烷基硫基-、氨 基、-NH (直鏈或支鏈烷基）、-NH (環(huán)烷基）、-N (烷基）2、- (C = 0) -OH、-C (0) 0-烷基、-S (烷 基）、-S (0) 2-烷基、-芳基或環(huán)烷基，所述任選的取代基本身各自可取代有烷基、芳基、雜芳 基、芳烷基、烷基芳基、芳烯基、雜芳烷基、烷基雜芳基、雜芳烯基、羥基（當作為取代基部分 單獨出現時也稱為"羥基"）、羥基烷基、烷氧基、芳基氧基、芳烷氧基、醜基、芳醜基、鹵素、硝 基、氛基、幾基、烷氧基幾基、芳基氧基幾基、芳烷氧基幾基、烷基橫醜基、芳基橫醜基、雜芳 基磺酰基、烷基亞磺?；⒎蓟鶃喕酋；?、雜芳基亞磺酰基、烷基硫基、芳基硫基、雜芳基硫 基、芳烷基硫基、雜芳烷基硫基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、R 6°R65N-、RfwR65N-烷基-、 R6qR65NC(O)-和R6qR65NSO 2-，其中R6tl和R 65各自獨立為氫、烷基或芳基； (ix) Cp6-烷氧基，其任選取代有Cp2tl烷基、鹵素、-烷氧基、-OH、-CN、烷基硫基-、氨 基、-NH (直鏈或支鏈烷基）、-NH (環(huán)烷基）、-N (烷基）2、- (C = 0) -OH、-C (0) 0-烷基、-S (烷 基）、-S (0) 2-烷基、-芳基或環(huán)烷基，所述任選的取代基本身各自可取代有烷基、芳基、雜芳 基、芳烷基、烷基芳基、芳烯基、雜芳烷基、烷基雜芳基、雜芳烯基、羥基（當作為取代基部分 單獨出現時也稱為"羥基"）、羥基烷基、烷氧基、芳基氧基、芳烷氧基、醜基、芳醜基、鹵素、硝 基、氛基、幾基、烷氧基幾基、芳基氧基幾基、芳烷氧基幾基、烷基橫醜基、芳基橫醜基、雜芳 基磺?；?、烷基亞磺酰基、芳基亞磺酰基、雜芳基亞磺?；⑼榛蚧?、芳基硫基、雜芳基硫 基、芳烷基硫基、雜芳烷基硫基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、R 6°R65N-、RfwR65N-烷基-、 R6qR65NC(O)-和R6qR65NSO 2-，其中R6tl和R 65各自獨立為氫、烷基、芳基和芳烷基； (x) -CN；^ (xi) Q_4-炔基部分，其任選取代有Cp2tl烷基、鹵素、-烷氧基、-OH、-CN、烷基硫基-、氨 基、-NH (直鏈或支鏈烷基）、-NH (環(huán)烷基）、-N (烷基）2、- (C = 0) -OH、-C (0) 0-烷基、-S (烷 基）、_S(0)2-烷基、-芳基或環(huán)烷基、所述任選的取代基本身各自可取代有烷基、芳基、雜芳 基、芳烷基、烷基芳基、芳烯基、雜芳烷基、烷基雜芳基、雜芳烯基、羥基（當作為取代基部分 單獨出現時也稱為"羥基"）、羥基烷基、烷氧基、芳基氧基、芳烷氧基、醜基、芳醜基、鹵素、硝 基、氛基、幾基、烷氧基幾基、芳基氧基幾基、芳烷氧基幾基、烷基橫醜基、芳基橫醜基、雜芳 基磺?；?、烷基亞磺?；?、芳基亞磺酰基、雜芳基亞磺酰基、烷基硫基、芳基硫基、雜芳基硫 基、芳烷基硫基、雜芳烷基硫基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、R 6°R65N-、RfwR65N-烷基-、 R6qR65NC(O)-和R6qR65NSO 2-，其中R6tl和R 65各自獨立為氫、烷基、芳基和芳烷基； (B) 下式取代基：
其任選取代有一個或多個獨立的以下部分：鹵素或q_4-烷基；或 (C) 下式取代基：
其中"η"為0-3的整數且Re為：⑴-N(R %，其中"紀"獨立為-H或任選取代有-CN、0H 或_烷氧基的-Cp6-烷基。
2.權利要求1的化合物或其鹽，其